TWI541030B - 用於糖尿病協同治療之調配物 - Google Patents

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Description

用於糖尿病協同治療之調配物
本發明係關於一種醫藥組成物，其用於例如第二型糖尿病及X症候群之葡萄糖相關性失調的協同治療及預防。
糖尿病係用於說明有血糖升高存在的醫學名詞。患有糖尿病的人無法產生胰島素、產生的胰島素過少或對胰島素無反應，導致血中葡萄糖的增加。最常見的糖尿病類型為第二型糖尿病，過去係指成年發病型糖尿病(adult onset diabetes)或非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin dependent diabetes)(NIDDM)，佔成年人糖尿病中的>90%。然而，隨年輕族群體重過重或肥胖的增加，第二型糖尿病在青少年及孩童中變得普遍。糖尿病亦可指妊娠糖尿病、第一型糖尿病或自體免疫糖尿病，過去係指幼年發病型糖尿病(juvenile onset diabetes)及第1.5型糖尿病，亦指成年遲發型自體免疫糖尿病(latent-autoimmune diabetes in adults)或LADA。糖尿病亦可能因為不良膳食習慣或缺少身體活動(例如，久坐生活型態(sedentary lifestyle))、基因突變、胰臟受損、藥物(例如，愛滋病療法)或化學品(例如，類固醇)暴露或疾病(例如，囊腫纖維化、唐氏症、庫欣氏症候群)而發生。兩種導致糖尿病之罕見的遺傳缺陷類型係被稱為年輕人成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young)(MODY)及非典型糖尿病(ADM)。
第二型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)是涉及葡萄糖代謝調控異常及胰島素抗性的代謝失調，以及涉及眼、腎、神經及血管之長期併發症。第二型糖尿病通常在成年(中年或之後)時出現，且描述為身體無法製造足夠胰島素(胰島素分泌異常)或其無法有效使用胰島素(標的器官及組織對胰島素作用之抗性)。尤其，罹有第二型糖尿病的病患具有胰島素相對性缺乏。也就是說，雖然這些病患的血漿胰島素量的絕對數值是正常至高量，但低於針對存在的血漿葡萄糖量之預期量。
下列為第二型糖尿病臨床徵象或症狀特徵：持續升高之血漿葡萄糖濃度或高血糖症；多尿症；多渴症及/或多食症；慢性微血管併發症，例如視網膜病變、腎病變及神經病變；以及大血管併發症，例如高血脂症及高血壓，其可造成失明、末期腎臟病、截肢及心肌梗塞。
X症候群又名胰島素抗性症候群(IRS)、代謝症候群或代謝X症候群，是一種失調症，為包括葡萄糖失耐、高胰島素血症及胰島素抗性、高三酸甘油酯血症、高血壓及肥胖症之第二型糖尿病及心血管疾病發生的風險因子。
第二型糖尿病的診斷包括症狀評估及測量尿液與血液中的葡萄糖。測定血糖量對於精確診斷是必要的。更具體地說，空腹血糖值測定為採用之標準方式。然而，口服耐糖試驗(OGTT)被認為較空腹血糖值靈敏。第二型糖尿病與口服耐糖(OGT)不良有關。因此，OGTT可有助於第二型糖尿病的診斷，但一般而言並非糖尿病診斷所必需(Emancipator K,Am J Clin Pathol 1999 Nov;112(5):665-74;Type 2 Diabetes Mellitus,Decision Resources Inc.,March 2000)。OGTT能評估胰臟β細胞分泌功能及胰島素敏感度，其有助於第二型糖尿病的診斷，以及評估疾病的嚴重性或進展狀態(例如Caumo A,Bergman RN,Cobelli C.,J Clin Endocrinol Metab 2000,85(11): 4396-402)。尤其，OGTT極有助於確認未被診斷為糖尿病之具有多重邊界型空腹血糖值的病患之高血糖症程度。此外，OGTT在必須明白確認或反駁可能的異常醣代謝診斷時，可助於測試具有第二型糖尿病症狀病患。
因此，空腹血糖值低於診斷為第二型糖尿病所需之值、但在OGTT時血漿葡萄糖反應在正常與糖尿病之間的個體，則診斷為葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)。葡萄糖耐受不良被視為一種糖尿病前期病況，且葡萄糖耐受不良(經OGTT界定)是第二型糖尿病發生的有力預測因子(Haffner SM,Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S12-8)。
第二型糖尿病是一種漸進性疾病，其與胰臟功能的降低和/或其他與胰島素相關之隨血漿葡萄糖量增加而惡化的過程有關。因此，第二型糖尿病通常具有較久的糖尿病前期，且各種病理生理機轉可導致病理性高血糖症及葡萄糖耐受不良，舉例而言，糖尿病前期之葡萄糖利用及有效性、胰島素作用和/或胰島素製造的異常(Goldberg RB,Med Clin North Am 1998 Jul;82(4):805-21)。
與葡萄糖失耐相關的糖尿病前期亦與腹部肥胖素因、胰島素抗性、高血脂症及高血壓、即X症候群有關(Groop L,Forsblom C,Lehtovirta M,Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S;Haffner SM,J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr;11(2):69-76;Beck-Nielsen H,Henriksen JE,Alford F,Hother-Nielson O,Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84)。
因此，醣代謝不佳對第二型糖尿病及葡萄糖耐受不良致病機轉至關重要(Dinneen SF,Diabet Med 1997 Aug;14 Suppl 3:S19-24)。事實上，存在一從葡萄糖耐受不良及空腹血糖值不良至確定為第二型糖尿病的情況之連續(Ramlo-Halsted BA,Edelman SV,Prim Care 1999 Dec;26(4):771-89)。
對於有第二型糖尿病發病風險的個體著重在降低病理性高血糖症或葡萄糖耐受不良的早期介入，可避免或延遲朝向第二型糖尿病及相關併發症和/或X症候群之進程。因此，藉由有效治療口服葡萄糖耐受不良和/或血糖值升高，吾人可預防或抑制第二型糖尿病或X症候群失調之疾病進展狀態。
典型的葡萄糖失調(包括第二型糖尿病及X症候群)治療著重在盡可能維持血糖值接近正常，以及包括節食及運動，且於必要時，以抗糖尿病劑、胰島素或其組合治療。無法藉由膳食管理控制的第二型糖尿病係以口服性抗糖尿病劑治療，其包括但不限於磺醯脲類(sulfonylureas)(例如但不限於第一代：氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)；第二代：格列苯脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)；以及第三代：格列美脲(glimepiride))、雙胍類(biguanides)(例如：二甲雙胍(metformin))、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)(例如：羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如：阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、美格替耐類(meglitinides)(例如：瑞格列奈(repaglinide))、其他胰島素敏感性化合物及/或其他抗肥胖劑(例如：奥利斯特(orlistat)或西布曲明(sibutramine))。針對X症候群，抗糖尿病劑另與治療伴隨共病的藥理學藥劑結合(例如：用於高血壓之抗高血壓藥物、用於高血脂症之降血脂劑)。
第一線療法通常包括二甲雙胍及磺醯脲類以及噻唑烷二酮類。二甲雙胍單一藥物治療為第一線選擇，特別針對第二型糖尿病且為肥胖及/或血脂異常之病患。對二甲雙胍缺乏適當反應，則常接著以二甲雙胍併以磺醯脲類、噻唑烷二酮類或胰島素進行治療。磺醯脲單一藥物治療(包括所有世代的藥物)也是常用第一線選擇。另一個第一線療法選擇可為噻唑烷二酮類。對口服抗糖尿病單一藥物治療無適當反應的病患，則施以這些藥劑的組合。當無法只以口服抗糖尿病維持血糖控制時，則使用胰島素療法作為單一藥物治療或併以口服抗糖尿病劑。這些相同策略，視情況下，併以其他策略(例如：抗高血壓)可用於X症候群之治療。
抗糖尿病劑包括但不限於：
(a)　磺醯脲類，其藉由刺激胰臟β細胞增加胰島素產量，且因此作為胰島素促泌素。磺醯脲類作用的主要機轉為關閉β細胞的細胞膜上之ATP敏感性鉀通道，起始一連串事件，使胰島素釋出。適當的磺醯脲類實例包括但不限於氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列苯脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)及類似者。
(b)　美格替耐類，為另一類胰島素促泌素，其具有與磺醯脲類不同的作用機轉。適當的美格替耐類實例包括但不限於瑞格列奈(repaglinide)。
(c)　調節胰島素分泌的藥劑，如：第一型類升糖素胜肽(GLP-1)及其類似物、葡萄糖促胰島素胜肽(GIP)及其類似物、唾液素(exendin)及其類似物以及雙胜肽蛋白酶抑制劑(DPPIV)。
(d)　雙胍類，其降低肝臟葡萄糖製造以及增加葡萄糖的攝取。適當的實例包括但不限於二甲雙胍。
(e)　噻唑烷二酮類，為胰島素增敏藥物，其藉由強化胰島素在標的器官及組織的作用，以降低周邊胰島素抗性。這些藥物結合並活化核受體「過氧化體增殖劑活化受體-γ(PPAR-γ)」，其增加特定的胰島素反應基因的轉錄作用。適當的PPAR-γ促效劑實例為噻唑烷二酮類，其包括但不限於羅格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)(即MCC-555)、2-[2-[(2R)-4-己基-3,4-二氫-3-側氧-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]乙氧基]苯乙酸及類似物。此外，非噻唑烷二酮類亦作為胰島素增敏藥物，且包括但不限於GW2570及類似物。
(f)　類視色素-X受體(RXR)調節劑，亦為胰島素增敏藥物，其包括但不限於塔革雷汀(targretin)、9-順式-視網酸及類似物。
(g)　其他胰島素增敏藥物包括但不限於INS-1、PTP-1B抑制劑、GSK3抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶抑制劑及類似物。
(h) α-葡萄糖苷酶抑制劑，其作用抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶轉換果糖為葡萄糖，因此這些抑制劑延遲碳水化合物的消化。未被消化的碳水化合物接著在腸中被分解，因此減少餐後的葡萄糖峰值。適當的實例包括但不限於阿卡波糖(acarbose)及米格列醇(miglitol)。
(i)　胰島素，包括一般或短期作用、中期作用及長期作用胰島素、吸入型胰島素及胰島素同功異構物，例如在原來胺基酸序列中具有些許差異的胰島素分子。這些經修飾之胰島素會具有較快的作用開始和/或較短的作用期間。
(j)　胰島素之小分子模擬物，其包括但不限於L-783281、TE-17411及類似物。
(k)　鈉-葡萄糖共運輸蛋白抑制劑，其抑制腎臟的葡萄糖再吸收，如：T-1095、T-1095A、根皮苷(phlorizen)及類似物。
(l)　澱粉素促效劑，其包括但不限於普蘭林肽(pramlintide)及類似物。
(m)　升糖素拮抗劑，如：AY-279955及類似物。
除了抗糖尿病劑，治療可包括併以抗肥胖劑之附加治療，例如奥利斯特(orlistat)，其為胰脂酶抑制劑，預防脂肪分解和吸收；或是西布曲明(sibutramine)，其為食慾抑制劑與腦中血清素、正腎上腺素及多巴胺之再吸收抑制劑。其他可能的附加抗肥胖劑包括但不限於經由腎上腺素機轉作用之食慾抑制劑，例如苄非他明(benzphetamine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、苯丁胺(phentermine)、安非拉酮(diethylpropion)、馬吲哚(mazindol)、西布曲明(sibutramine)、苯丙醇胺或麻黃鹼；經由血清基能機轉作用之食慾抑制劑，例如喹哌嗪(quipazine)、氟西丁(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、氟苯丙胺(fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)；經由多巴胺機轉作用之食慾抑制劑，例如變嗎啡鹼(apomorphine)；經由組織胺性機轉作用之食慾抑制劑(例如組織胺類似物、H3受體調節劑)；如β-3腎上腺素促效劑之能量消耗增進劑，以及解偶聯蛋白質功能刺激劑；瘦素及瘦素類似物；神經胜肽Y拮抗劑；黑細胞促素皮促素(melanocortin)-1、3及4受體調節劑；膽囊收縮素促效劑；類升糖素胜肽-1(GLP-1)類似物與同功異構物(例如，唾液素(Exendin))；雄性激素(例如，去氫表雄固酮及衍生物，如本膽烷醇二酮(etiocholandione)、睪固酮、同化類固醇(例如，氧雄龍(oxandrolone))及類固醇荷爾蒙；甘丙胺素受體拮抗劑；細胞介素劑，例如睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)；澱粉酶抑制劑；腸體制素(enterostatin)促效劑/類似物；食慾素(orexin)/下丘腦泌素(hypocretin)拮抗劑；尿促皮素(urocortin)拮抗劑；鈴蟾肽(bombesin)促效劑；蛋白質激酶A調節劑；促皮質素釋放因子類似物；古柯鹼-及安非他命-調控之轉錄因子類似物；降鈣素基因相關胜肽類似物；以及脂肪酸合成酶抑制劑。
目前仍有針對如血糖升高、第二型糖尿病、X症候群及類似之葡萄糖相關失調提供有效治療之需要。也仍有針對葡萄糖相關失調並減緩或預防第二型糖尿病進程和/或疾病發生提供有效治療之需要。
本發明係關於一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物係一錠劑，包含：
(a)一緩釋層，包含二甲雙胍或一其醫藥上可接受之鹽類；以及
(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物
或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明係進一步關於如後文中所詳述用於製備本發明之醫藥組成物的方法。
本發明係進一步關於用於治療和/或預防葡萄糖相關失調之協同療法的方法，該方法包含針對有其需要之受試者施予任一如本文中所述之醫藥組成物。
本發明係關於一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物係一錠劑，包含
(a)一緩釋層，包含二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類，較佳的是鹽酸二甲雙胍；以及
(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物
或其醫藥上可接受的鹽類。
式(I-X)化合物展現對鈉離子依賴型葡萄糖運輸蛋白(sodium-dependent glucose transporter)，例如SGLT2，的抑制活性。式(I-X)化合物可依Nomura,S.等人於2005年10月20日公開之美國專利公開第US 2005/0233988 A1號所揭露之製程製備，其納入本文作為參考。式(I-X)化合物亦可稱為1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯
在部分較佳實施例中，該式(I-X)化合物，如WO 2008/069327所述，為式(I-X)化合物之半水合物的晶形，該專利說明書揭露之全部內容在此併入本案作為參考資料。式(I-X)化合物之半水合物亦可稱為半水合1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯。
式(I-X)化合物的醫藥上可接受之鹽類，舉例而言，包括具有如鋰、鈉、鉀等等之鹼金屬的鹽類；具有如鈣、鎂等等之鹼土金屬的鹽類；具有鋅或鋁之鹽類；具有如銨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、三級丁胺、三級辛胺、參(羥甲基)胺基甲烷、N-甲基葡萄胺糖、三乙醇胺以及去氫松酯胺的有機鹼的鹽類；具有如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等之無機酸的鹽類；或具有如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等等之有機酸的鹽類；或具有如天門冬胺酸、麩胺酸等等之酸性胺基酸的鹽類。
式(I-X)化合物亦包括立體異構物或各自純的或大體上為純的異構物之混合物。此外，式(I-X)化合物包括一分子內鹽類、其之水合物、溶劑合物或同質多晶形性。
二甲雙胍，更特定言之，鹽酸二甲雙胍(商標名為庫魯化、RIOMET、FORTAMET、GLUMETZA、OBIMET及其他)係一雙胍類口服降血糖藥物。二甲雙胍為第二型糖尿病，特別針對過重及肥胖人們，的第一線治療。在美國及部分其他國家中，通常二甲雙胍的起始劑量(舉例而言，如鹽酸二甲雙胍錠劑)為500 mg每日兩次，或850 mg每日一次，隨餐服用。每日劑量可以每週500 mg或每2週850 mg的增加量提高，至多到每日總劑量共為2000 mg，分數次服用。亦可讓病患在2週後從每日500 mg兩次被漸進式給藥到每日850 mg兩次。針對需要額外血糖控制的病患，二甲雙胍可給予至最高每日建議劑量，例如每日2550 mg。劑量高於2000 mg，最好一日隨餐用藥三次，會有較佳耐受性。較佳地，該二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類為鹽酸二甲雙胍鹽酸。
在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中該二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類為鹽酸二甲雙胍。在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中該鹽酸二甲雙胍係存在於一範圍從約100 mg至約2000 mg的劑量含量，較佳地，從約250 mg至約2000 mg，較佳地，從約500 mg至約1000 mg，或任何其中之含量或範圍。在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中該鹽酸二甲雙胍係存在於一選自於由250 mg、500 mg、750 mg、850 mg、1000 mg、1700 mg及2000 mg所組成群組之劑量含量。
在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中該式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類係存在於一範圍從約1 mg至約1000 mg的劑量含量，較佳地，約10 mg至約500 mg，較佳地，約25 mg至約500 mg，或任何其中之含量或範圍。在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中該式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類係存在於一範圍從約25 mg至約300 mg的劑量含量，較佳地，選自於由50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg及500 mg所組成的群組。
在另一實施例中，本發明係關於一種雙層錠劑，包含：
(a)一緩釋層，包含二甲雙胍或一其醫藥上可接受之鹽類(較佳地，鹽酸二甲雙胍)；其中該二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類係以約100 mg至約2000 mg之含量範圍存在，較佳地，以約500 mg至約1000 mg，或任何其中之含量或範圍存在；以及
(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類；其中該式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類係以約1 mg至約1000 mg之含量範圍存在，或任何其中之含量或範圍存在(較佳地，以約10 mg至約500 mg之含量，或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，係以約50 mg至約500 mg之含量，或任何其中之含量或範圍存在。
在部分實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，較佳地，一固體口服劑型，更佳地，一錠劑，更佳地，一雙層錠劑，包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍；以及(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
在一實施例中，本發明係關於一種雙層錠劑，包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍，以及(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物的一結晶半水合物形式。
在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍；(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類；且其中該緩釋層及該速釋層，如本文中詳述，各進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於崩解劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧化劑、滲透劑(osmotic agent)、著色劑、塑化劑、塗覆及類似物。尤其，適合的醫藥用賦形劑包含一或多種下列物質：(i)稀釋劑，如：乳糖、微晶型纖維素、磷酸氫鈣、澱粉及類似物；(ii)黏合劑，如：聚乙烯吡咯啶酮(例如聚维酮(POVIDONE))、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如美多秀(METHOCEL)TM E-5))及類似物；(iii)崩解劑，如澱粉甘醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscamellose sodium)、交聚維酮(crospovidone)及類似物；(iv)潤濕劑，如：界面活性劑，像是十八酸月桂酯鈉、聚山梨醇酯20及類似物；(v)潤滑劑，如：硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及類似物；(vi)促流劑或助流劑，如：膠態二氧化矽、滑石及類似物；以及其他已知可用於製備醫藥組成物之賦形劑。其他適合的醫藥用賦形劑及其等之性質可見於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients之文章中，該書由R.C. Rowe,P.J. Sheskey & P.J. Weller編輯，第四版(Pharmaceutical Press,a Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain發行)。
用於本發明之醫藥組成物的填充劑或稀釋劑包括通常用於醫藥品調配物之填充劑或稀釋劑。依據本發明使用之填充劑或稀釋劑實例包括但不限於糖，如：乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、澱粉及碳水化合物衍生物、多醣類(包括葡萄糖結合劑(dextrates)及麥芽糊精)、聚醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶型纖維素、其等之組合及類似物。在部分較佳實施例中，該填充劑或稀釋劑係乳糖、微晶型纖維素或其之組合。數種適合用於本文所述調配物之微晶型纖維素，舉例而言，係選自於由艾維素(Avicel)型號：PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301以及例如矽化微晶型纖維素之其他種微晶型纖維素所組成群組之微晶型纖維素。數種適合用於本文所述調配物之乳糖，舉例而言，係選自於由無水乳糖、一水合乳糖、直接壓片用乳糖(lactose fast flo)、可直接壓縮無水乳糖以及經改質一水合乳糖所組成群組之乳糖。
用於本發明醫藥組成物中之黏合劑包括常用於醫藥品調配物之黏合劑。依據本發明使用之黏合劑實例包括但不限於纖維素衍生物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羧甲纖維素鈉)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多醣類(包括阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠(guar)、藻酸鹽(alginates)及澱粉)、玉米澱粉、預糊化澱粉、經改質玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯、聚乙二醇、其等之組合及類似物。
用於本發明之醫藥組成物的崩解劑包括常用於醫藥品調配物之崩解劑。依據本發明使用之崩解劑實例包括但不限於澱粉、以及交聯澱粉、纖維素和聚合物、其等之組合以及類似物。代表性崩解劑包括微晶型纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、藻酸、藻酸鈉、交聚維酮、纖維素、洋菜及相關的膠、澱粉甘醇酸鈉(sodium starch glycolate)、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉甘醇酸鈉(sodiumstarch glycolate)、Veegum HV、甲基纖維素、洋菜、膨土、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、藻酸、瓜爾膠、其等之組合及類似物。
用於本發明之醫藥組成物的潤滑劑、助流劑或抗黏劑包括常用於醫藥品調配物之潤滑劑、助流劑或抗黏劑。依據本發明使用之實例包括但不限於碳酸鎂、月桂硫酸鎂、矽酸鈣、滑石、煙燻二氧化矽、其等之組合及類似物。其他可用的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、聚乙二醇、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、苯甲酸鈉、膠態二氧化矽、氧化鎂、矽酸鎂、礦油、氫化植物油、蠟、甘油二十二酸酯、聚乙二醇、其等之組合及類似物。
用於本發明之醫藥組成物的介面活性劑包括常用於醫藥品調配物之介面活性劑。依據本發明使用之介面活性劑實例包括但不限於常用於醫藥品調配物之離子及非離子介面活性劑或潤濕劑，如：乙氧化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙醯化單甘油酯、脂肪酸山梨醇酐酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧化乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯衍生物、一酸甘油酯或其等之乙氧化衍生物、二酸甘油酯或其等之聚氧乙烯衍生物、琥珀辛酯鈉(sodium docusate)、十二烷基硫酸鈉、膽酸或其等之衍生物、卵磷脂、磷脂質、其等之組合及類似物。
其他在醫藥組成物中常作為賦形劑之聚合物包括但不限於甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羧甲基纖維素鈉(NaCMC)及類似物。這些聚合物可單獨或以各種組合，供多種用途，其包括但不限於控制本發明調配物之化合物的釋放。
本文中揭露之醫藥組成物可進一步包含抗氧化劑和螯合劑。舉例而言，該醫藥調配物可包含丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯(PG)、偏二亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、偏二亞硫酸鉀、EDTA二鈉(乙二胺四醋酸；亦稱為依地酸二鈉)、EDTA、酒石酸、檸檬酸、檸檬酸單水合物及亞硫酸鈉。
本文中所揭示的醫藥組成物可進一步包含一或多種流動調控劑(flow regulator)(或助流劑)。流動調控劑可以粉末或顆粒形式存在，且可經摻入以提高製造過程的組成物之流動性，特別是在藉由壓縮粉末或顆粒製備錠劑時。可使用之流動調控劑包括但不限於高度分散之二氧化矽(Aerosil)或乾燥澱粉。
本發明之錠劑組成物可進一步包含一塗覆。適合的塗覆為成膜聚合物，例如舉例而言，來自下列群組者：纖維素衍生物之群組、糊精、澱粉、天然膠，例如舉例而言，阿拉伯膠、三仙膠、藻酸鹽、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及其等之衍生物，例如，尤特奇(Eudragit)，其可呈溶液或懸浮液，藉由各種例如塗膜之習知製藥方法應用於錠劑。該塗料通常呈溶液/懸浮液來使用，除了任何現成的成膜聚合物之外，可進一步包含一或多種佐劑，例如親水劑、塑化劑、介面活性劑、染料和白色顏料，例如，二氧化鈦。
熟諳此藝者可輕易瞭解，合適的醫藥上可接受之賦形劑係選自可與其他賦形劑兼容且不會與藥物化合物(活性成分)結合或造成藥物降解之賦形劑。
在本發明的部分實施例中，該醫藥組成物較佳地是包含介於約5重量%和約50重量%的稀釋劑(相對於錠劑或任何單獨的緩釋或速釋層的總重量)，更佳地是介於約5重量%和約25重量%的稀釋劑，又更佳地是約7%的稀釋劑。
在本發明的額外實施例中，該醫藥組成物較佳地是包含介於約1重量%和約10重量%的黏合劑(相對於錠劑或任何單獨的緩釋或速釋層的總重量)，更佳地是介於約3重量%和約5重量%的黏合劑，又更佳地是約4%的黏合劑。
在本發明的額外實施例中，該醫藥組成物較佳地是包含介於約1重量%和約10重量%的崩解劑(相對於錠劑或任何單獨的緩釋或速釋層的總重量)，更佳地是介於約2重量%和約5重量%的崩解劑，又更佳地是約3%的崩解劑。
在本發明的額外實施例中，該醫藥組成物較佳地是包含介於約0重量%和約5重量%的潤濕劑(相對於錠劑或任何單獨的緩釋或速釋層的總重量)，更佳的是介於約0.1重量%和約2重量%的潤濕劑，又更佳地是約0.3%的潤濕劑。
在本發明的額外實施例中，該醫藥組成物較佳地是包含介於約0重量%和約3重量%的潤滑劑(相對於錠劑或任何單獨的緩釋或速釋層的總重量)，更佳地是介於約0.1重量%和約2重量%的潤滑劑，又更佳地是約0.5%的潤滑劑。
雙層/雙層調配物
速釋層：
在本發明的一實施例中，該速釋層包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，較佳地，於一範圍從約50 mg至約500 mg中的含量或任何其之含量或範圍，更佳地，於一範圍從約100 mg至約300 mg中的含量或任何其中之含量或範圍，更佳地，於一約50 mg或約150 mg中的含量。在本發明的一實施例中，該式(I-X)化合物係以其對應之半水合物存在；且進一步以約50 mg至約500 mg之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地以約100 mg至約300 mg之含量或任何其中之含量或範圍存在。較佳地，以約51 mg、約102 mg、約153 mg、約204 mg或約306 mg，更佳地是以約51 mg或約153 mg之含量或範圍存在。熟諳此藝者可理解其中該式(I-X)化合物係以其對應之半水合物存在，化合物1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯半水合物的量係被調整以提供所欲相等量當的1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯。因此，舉例而言，使用約153 mg的半水合1-(β-D-葡萄吡喃糖苷4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯以提供包含約150 mg的1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯之組成物。在本發明的另一實施例中，該速釋層進一步包含一或多種下列額外組分/賦形劑：(a)一或多種填充劑，(b)一或多種黏合劑，(c)一或多種崩解劑和/或(d)一或多種潤滑劑。
填充劑：在本發明的一實施例中，該填充劑(在速釋層中)為微晶型纖維素、無水乳糖或一其之混合物。在本發明的另一實施例中，該填充劑係以約25重量%至約55重量%(相對於速釋層總重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約35重量%至約45重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約40重量%的含量或範圍存在。
黏合劑：在本發明的一實施例中，該黏合劑(在速釋層中)為羥丙基纖維素。在本發明的另一實施例中，該黏合劑係以約1重量%至約5重量%(相對於速釋層總重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約2重量%至約4重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約3重量%的含量或範圍存在。
崩解劑：在本發明的一實施例中，該崩解劑(在速釋層中)為交聯羧甲基纖維素鈉(croscamellose sodium)。在本發明的另一實施例中，該崩解劑係以約2重量%至約10重量%(相對於速釋層總重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約4重量%至約7.5重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約6重量%的含量或範圍存在。
潤滑劑：在本發明的一實施例中，該潤滑劑(在速釋層中)為硬脂酸鎂。在本發明的另一實施例中，該潤滑劑係以約0.1重量%至約2重量%(相對於速釋層總重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約0.5重量%至約1重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約0.75重量%的含量或範圍存在。
溶離：在本發明的一實施例中，該速釋層展現之溶離速率(以USP儀器I測量，200 rpm轉速，900 mL的0.5%聚山梨醇酯20水溶液)為45分鐘內釋出大於或等於約60%式(I-X)化合物，較佳地是45分鐘內釋出大於或等於約75%式(I-X)化合物，更佳地是45分鐘內釋出大於或等於約90%式(I-X)化合物，更佳地是45分鐘內釋出大於或等於約98%式(I-X)化合物。
緩釋層：
在本發明的一實施例中，該緩釋層包含一內相顆粒，包含鹽酸二甲雙胍及一或多種適合的醫藥上可接受之賦形劑(較佳地為一黏合劑)；以及一顆粒外相(extra-granular phase)，包含一或多種適合的醫藥上可接受之賦形劑(且較佳地是不含鹽酸二甲雙胍)。在另一實施例中，該緩釋層包含一壓縮混合物，其為內相顆粒及顆粒外相摻和物之產物。
在本發明的一實施例中，該緩釋層包含鹽酸二甲雙胍及一或多種適合的醫藥上可接受之賦形劑。在另一實施例中，該緩釋層包含一內相顆粒，其包含鹽酸二甲雙胍；其中該內相顆粒與一或多種適合的賦形劑摻和(為部分顆粒外相)以獲得一壓縮混合物。在本發明的另一實施例中，該內相顆粒進一步包含一或多種黏合劑。在本發明的另一實施例中，該內相顆粒包含鹽酸二甲雙胍及羥丙基甲基纖維素。在本發明的另一實施例中，顆粒外相包含一或多種下列醫藥上可接受之賦形劑：(a)一或多種黏合劑，(b)一或多種控制釋放賦形劑，(c)一或多種填充劑，(d)一或多種流動調控劑(或助流劑)和/或(e)一或多種潤滑劑。較佳地，該顆粒外相包含一或多種控制釋放賦形劑。
內相顆粒：在本發明的一實施例中，該內相顆粒包含鹽酸二甲雙胍及一或多種黏合劑，較佳地是羥丙基甲基纖維素以及視情況下為一或多種填充劑。較佳地，該黏合劑係以約1重量%至約10重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，(相對於存於內相顆粒中的鹽酸二甲雙胍重量)，較佳地，以約1重量%至約4重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約1.5重量%至約2重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在。
顆粒外相：在本發明的一實施例中，該顆粒外相包含一或多種下列組分/賦形劑：(a)一或多種控制釋放賦形劑，(b)一或多種黏合劑，(c)一或多種填充劑，(d)一或多種流動調控劑和(e)一或多種潤滑劑。在本發明的另一實施例中，該顆粒外相係以約30重量%至約75重量%之含量或任何其中之含量或範圍(相對於內相顆粒重量)存在，較佳地，以約50重量%至約65重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約57重量%至約61重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在。(熟諳此藝者將可理解，一相對於內相顆粒重量之約57重量%的含量相當於一相對於緩釋層總重量之約36重量%的含量)。在本發明的一實施例中，該顆粒外相與內相顆粒比較係以約12:1至約1:6之比例或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約5:1至約1:5之比例或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約2.5:1至約1:2.5之比例或任何其中之含量或範圍存在。
控制釋放賦形劑：在本發明的一實施例中，該一或多種控制釋放賦形劑(緩釋層的顆粒外相中)係一或多種聚合物(其中該等聚合物包括但不限於卡波聚合物及羥丙基甲基纖維素(hypomellose)及類似物)，較佳地，是一或多種卡波姆(carbomer)。較佳地，一或多種控制釋放賦形劑為卡波聚合物及羥丙基甲基纖維素之混合物。在另一實施例中，該一或多種控制釋放賦形劑以約10重量%至約35重量%(相對於緩釋壓縮混合物總重量的重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約15重量%至約28重量%的含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約28重量%的含量或範圍存在。
在本發明的另一實施例中，顆粒外相中的一或多種控制釋放賦形劑為一兩種卡波聚合物的混合物，其中兩種卡波聚合物(carbopolymer)含量約相等(即為一50/50 w/w混合物)。在本發明的另一實施例中，顆粒外相混合物中的一或多種控制釋放賦形劑為一兩種卡波聚合物的混合物，其中兩種卡波聚合物係存在於一w/w比例中或約3:1。在本發明的另一實施例中，顆粒外相中的一或多種控制釋放賦形劑為一兩種卡波聚合物的混合物以及一高分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在本發明的另一實施例中，顆粒外相中的控制釋放賦形劑為一兩種卡波聚合物的混合物，其中卡波聚合物係存在於約1:1的比例中，以及高分子量HPMC。在本發明的另一實施例中，HPMC與一或多種卡波聚合物的比例係以約1:1至約3:1或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約1.6:1至約2.5:1或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，該比例為約1.9:1。
顆粒外相中的HPMC：在本發明的一實施例中，該顆粒外相進一步包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在另一實施例中，該顆粒外相中的HPMC係以約25重量%至約75重量%(相對於顆粒外相的重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約45重量%至約65重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約55重量%的含量或範圍存在。在本發明的另一實施例中，該羥丙基甲基纖維素係一高分子量羥丙基甲基纖維素，且係以約20重量%至約30重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約25重量%的含量或範圍存在。
在本發明的一實施例中，該顆粒外相包含一線狀及網狀聚合物之混合物。在本發明的另一實施例中，該線狀聚合物為HPMC，較佳地，一高分子量HPMC。在本發明的另一實施例中，該網狀聚合物為一或多種卡波聚合物。較佳地，該一或多種卡波聚合物為一兩種卡波聚合物的混合物。
填充劑：在本發明的一實施例中，該填充劑(在顆粒外相中)為矽化微晶型纖維素、微晶型纖維素或其混合物。在另一實施例中，該填充劑係以約10重量%至約40重量%(相對於顆粒外相的重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約15重量%至約25重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約20.5重量%的含量或範圍存在。在本發明的另一實施例中，該填充劑(在顆粒外相中)為一矽化微晶型纖維素和微晶型纖維素之混合物，且係以約50重量%至約75重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約55重量%至約65重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約61%的含量或範圍存在。
流動調控劑(或助流劑)：在本發明的一實施例中，該流動調控劑(在顆粒外相中)為膠態無水二氧化矽。在另一實施例中，該流動調控劑係以約0.1重量%至約2.5重量%(相對於顆粒外相重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約0.5重量%至約1.5重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約0.8重量%至約1.1重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在。
潤滑劑：在本發明的一實施例中，該潤滑劑(在顆粒外相中)為硬脂酸鎂。在本發明的另一實施例中，該潤滑劑係以約0.1重量%至約3重量%(相對於顆粒外相總重量)之含量或任何其中之含量或範圍存在，較佳地，以約0.4重量%至約2重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約0.8重量%至約1.1重量%之含量或任何其中之含量或範圍存在。
溶離：在本發明的一實施例中，該緩釋層展現之溶離速率(以USP儀器II測量，100 rpm槳軸轉速(paddle speed)，1,000 mL的pH6.8磷酸鹽緩衝液，對應USP方法n°8)為約1小時後釋放約25%至約45%的二甲雙胍；約3小時後釋放約50%至約70%的二甲雙胍；而約10小時後釋放至少80%的二甲雙胍。
在本發明之部分較佳實施例中，該緩釋層展現之溶離速率(以USP儀器II測量，100 rpm槳軸轉速(paddle speed)，1,000 mL的pH6.8磷酸鹽緩衝液，對應USP方法n°8)為約1小時後釋放約20%至約40%的二甲雙胍；約2小時後釋放約30%至約50%的二甲雙胍；約6小時後釋放約65%至約85%的二甲雙胍；而約10小時後釋放至少85%的二甲雙胍。
在本發明的一實施例中，該速釋層包含(a)該呈一結晶半水合物狀態之式(I-X)的化合物，含量約153 mg；(b)微晶型纖維素，含量約59 mg；(c)無水乳糖，含量約59 mg；(d)交聯羧甲基纖維素鈉，含量約18 mg；(e)羥丙基纖維素，含量約9 mg；以及(f)硬脂酸鎂，含量約2.2 mg。
在本發明的一實施例中，該速釋層包含(a)該呈一結晶半水合物狀態之式(I-X)的化合物，含量約51 mg；(b)微晶型纖維素，含量約20 mg；(c)無水乳糖，含量約20 mg；(d)交聯羧甲基纖維素鈉，含量約6 mg；(e)羥丙基纖維素，含量約3 mg；以及(f)硬脂酸鎂，含量約0.74 mg。
在本發明的另一實施例中，該緩釋層包含(a)一內相顆粒，包含鹽酸二甲雙胍，含量約500 mg，及羥丙基甲基纖維素5 mPa.s，含量約7.5 mg；以及(b)一顆粒外相，包含卡波姆971P，含量約78 mg；卡波姆71G，含量約26 mg；以及羥丙基甲基纖維素100,000 mPa.s，含量約195 mg。
在本發明的另一實施例中，該緩釋層包含(a)一內相顆粒，包含鹽酸二甲雙胍，含量約500 mg，及羥丙基甲基纖維素5 mPa.s，含量約7.5 mg；以及(b)一顆粒外相，包含卡波姆971P，含量約78 mg；卡波姆71G，含量約26 mg；羥丙基甲基纖維素100,000 mPa.s，含量約195 mg；矽化微晶型纖維素，含量約448 mg；微晶型纖維素，含量約32.5 mg；膠態無水二氧化矽，含量約6.5 mg；以及硬脂酸鎂，含量約6.5 mg。
製備
本發明係進一步關於製備如本文所述之醫藥組成物的製程，較佳地是製備如本文所述之雙層錠劑組成物的製程。在一實施例中，本發明係關於雙層錠劑的製備；其中該雙層錠劑包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍以及(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，較佳地是該呈一結晶半水合物狀態之式(I-X)的化合物。
在本發明的一實施例中，本發明係關於一種用於製備如本文所述之雙層錠劑的製程，包含(a)製備一用於緩釋層(包含鹽酸二甲雙胍)之壓縮混合物，並壓製該壓縮混合物，以形成一錠劑層；(b)製備速釋層(包含式(I-X)化合物)顆粒，並將該顆粒與包含鹽酸二甲雙胍之預成形錠劑層一起壓製，以形成一雙層錠劑。較佳地，該雙層錠劑依已知方法而被塗覆。
在另一實施例中，本發明係關於一種用於製備一雙層錠劑之製程，包含
(a)製備一內相顆粒，包含鹽酸二甲雙胍及一低分子量羥丙基甲基纖維素；
(b)將該內相顆粒與一或多種卡波聚合物以及一羥丙基甲基纖維素摻和，以產生一壓縮混合物；
(c)壓製該壓縮混合物，以產生一第一錠劑層；
(d)製備式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類與一或多種賦形劑之一顆粒；
(e)將該顆粒與該第一錠劑層壓製；以產生一雙層錠劑；以及
(f)視情況塗覆該雙層錠劑。
在本發明的一實施例中，該速釋層經製備為所需組分之顆粒，更特定言之為藉由混合式(I-X)的化合物或其醫藥上可接受之鹽類與一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如一或多種填充劑、一或多種崩解劑、一或多種黏合劑和/或一或多種潤滑劑，以產生顆粒；其顆粒視情況下以適當選用之網篩過篩。該等顆粒，較佳地，是接著以已知方法被壓製，以形成一錠劑狀層。
在本發明的一實施例中，該緩釋層係自一壓縮混合物製備，其中該壓縮混合物係藉由將一內相顆粒與一顆粒外相摻和而被製備。在本發明的另一實施例中，該內相顆粒含活性成分，較佳地，是鹽酸二甲雙胍。在本發明的另一實施例中，該顆粒外相含一或多種賦形劑，其提供緩釋層的緩釋特性。
在本發明的一實施例中，該緩釋層係依下列步驟而被製備：
步驟A：依已知方法視情況將鹽酸二甲雙胍與黏合劑摻和，以產生一內相顆粒；
步驟B：視情況以一適當選用之網篩過篩該內相顆粒；
步驟C：將顆粒外組分(較佳地，一或多種控制釋放賦形劑、一或多種填充劑和/或一或多種流動調控劑)與步驟A中所製備的內相顆粒摻和，以形成一未潤滑之混合物；
步驟D：將潤滑劑摻和至未潤滑之混合物，以產生一壓縮混合物；以及
步驟E：壓製該壓縮混合物，以形成一錠劑層。
錠劑大小：在本發明的一實施例中，該醫藥組成物(較佳地，是固體口服劑型，更佳地，是雙層錠劑，包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍，以及(b)速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，係呈一總重量少於約2,000 mg，其即可易於讓病患吞服。較佳地，該錠劑係以約500 mg至約2000 mg之總重量或任何其中之含量或範圍存在，更佳地，以約800 mg至約2000 mg之總重量或任何其中之含量或範圍存在。
本發明之醫藥組成物的速釋及緩釋層可進一步依已知方法並利用已知的製程及設備而被製備，例如下列資料所揭露者：Pharmaceutical Sciences,Remington，第17版，1585-1594頁(1985)；Chemical Engineers Handbook,Perry，第6版，21-13至21-19頁(1984)；Journal of Pharmaceutical Sciences,Parrot,Vol. 61,No. 6,813-829頁(1974)；以及Chemical Engineer,Hixon,94-103頁(1990)。
製造用於本發明醫藥組成物之速釋的顆粒/粒子可藉由例如粉碎作用進行，其產生有效成分所需大小以及任何併用的醫學上可接受之賦形劑所需大小。適合用於產生所需粒子的方法包括但不限於粒化、噴霧乾燥、篩分、冷凍乾燥、壓碎、磨碎、噴射研磨、微粉化以及搗切，以產生所需粒子大小。該製程可藉由粉碎設備進行，例如超微粉碎機、流體能量研磨機、研磨機、輥磨機、鎚碎機、盤磨機、滾碾機、球磨機、振動球磨機、衝擊粉碎機、離心粉碎機、粗壓碎機及細壓碎機。粒子大小可藉由過篩確定，包括柵篩、平面篩、振動篩、旋轉篩、搖動篩、震盪篩及往復篩。
在一實施例中，本發明醫藥組成物之速釋可根據例如濕式造粒技術製造。濕式造粒技術中，固體粒子經潤濕並藉由主要由造粒溶劑，通常為一黏合劑，所組成的黏合劑溶劑以及視情況之其他成分黏合一起。通常藥物或有效成分(舉例而言，式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類)係與(或未與)固體賦形劑一起粒化為固體粒子，或部分溶於黏合劑溶液中。該固體粒子可藉由機械攪拌(低或高切力混合器)混合或藉由氣體(如在流床造粒法)流體化。加入該粒化流體，直到產生濕摻和物，然後，施力於該濕團摻和物，使其通過一預設篩，並於流床乾燥器中乾燥。該摻合物於強制通風烘箱中在從約24℃至約35℃的溫度範圍下乾燥約18至約24小時。接著依照已知方法將經乾燥之顆粒分粒級。然後，將經乾燥之顆粒分粒級。之後，加入硬脂酸鎂或另一適合的潤滑劑(如有需要)及其他賦形劑材料(在適當時)至顆粒，且將顆粒置入磨罐砂(milling jar sand)，於罐磨機上混合10分鐘。獲得之組成物於，例如，曼內斯蒂(Manesty)壓床或Korsch LCT壓床中壓縮成層。在一實例中，壓床速度設定在15 rpm，且最大負載設定在約4噸。
在另一實施例中，該有效成分及其他醫藥上可接受之賦形劑可被摻合並壓縮成固體層，該等賦形劑包含本發明組成物之速釋或緩釋層，。該層具有相當於該層於劑型中所占內部範圍大小的尺寸。該有效成分及其他醫藥上可接受之賦形劑亦可摻以溶劑，並以習知方法混和成固體或半固體形，如：球磨、壓延、攪拌或輥磨，並接著壓縮成預選之形狀。
在本發明的另一實施例中，該製程包含在流床造粒機摻合粉末狀之成分(有效成分及其他醫藥上可接受之賦形劑)。在粉末狀成分於造粒機中乾燥摻合後，粒化流體，例如聚乙烯吡咯啶酮水溶液，係被噴霧至粉末上，而使粒子黏聚在一起。接著將已黏聚之原料於造粒機中乾燥。此製程在加入粒化流體時粒化所有存於其中之成分。在顆粒乾燥後，使用像是V型摻合機或運送(tote)摻合機之摻合機將一潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂混至顆粒中。接著壓縮該顆粒並依上述方式塗覆。
適合用於製造該醫藥組成物組分之例示性溶劑包含水性或惰性有機溶劑，其對用於系統中之原料並無不利地損害。該溶劑廣泛性包括選自於由水性溶劑、醇、酮、酯、醚、脂族烴、鹵化溶劑、環脂族、芳烴、雜環溶劑及其之混合物所組成群組之成員。典型溶劑包括丙酮、二丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、醋酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝乙烷、硝丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、石腦油、1,4-二噁烷、四氫呋喃、二甘二甲醚、水、含有例如氯化鈉、氯化鈣等無機鹽之水性溶劑及其混合物，例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇及二氯乙烷和甲醇。
用於本發明之例示性液體載劑包括介面活性劑及親水性溶劑。舉例而言，例示性介面活性劑包括但不限於維生素E TPGS、克林莫佛(Cremophor)(等級EL、EL-P及RH40)、Labrasol、吐温(Tween)(等級20、60、80)、普朗尼克(Pluronic)(等級L-31、L-35、L-42、L-64及L-121)、Acconon S-35、Solutol HS-15及斯潘(Span)(等級20和80)。舉例而言，例示性親水性溶劑包括但不限於異山梨醇二甲基醚(Isosorbide Dimethyl Ether)、聚乙二醇(PEG等級300、400、600、3000、4000、6000及8000)以及丙二醇(PG)。
雙層錠劑形成：
通常係自微粒固體壓縮進行成為錠劑的形狀。此固體狀可藉由摻合、碾磨、噴霧乾燥、乾式-、濕式-或熔式-造粒或其之組合獲得。在其他情況中，該錠劑可藉由模製(例如射出成形)形成、藉由從溶液被置於模具中之溶劑蒸發而固化形成，其中該產物通常在熱溫時形成，並於冷卻時能固化。經塑形之產物同樣可藉由將經加熱團倒至板上並使溶劑蒸發，形成薄膜狀或片狀。
針對雙層錠劑，第一層(例如緩釋層)及第二層(例如速釋層)的顆粒或粉末係依序置於適當大小模具，並先對第一層施予中間壓縮步驟，在第二層加入模具後接以最後壓縮步驟，以形成雙層核心。該中間壓縮通常在不大於數百kg/cm2壓力下進行。最後階段壓縮通常於常用壓縮力下進行，該壓縮力取決於該壓製品之組成物及大小。
當需要時，缽式包覆(pan coating)便於使用以提供完成之劑型。在缽式包覆系統中，該塗覆組成物藉由連續噴至經壓縮之錠劑上並於旋轉缽中滾動而被沈積。一缽式塗布器(pan coater)因其在工業規模的可用性而常被使用。可使用其他技術將錠劑塗覆。錠劑一旦經塗膜，則錠劑例如會於相同的包覆缽式設備、或強制通風烘箱或溫度及濕度經控制的烘箱中乾燥，以去除製造劑型中使用之溶劑。乾燥條件通常以可取得之設備、環境條件、溶劑、塗膜、塗膜厚度等作選擇。
亦可使用其他塗覆技術。舉例而言，一替代技術使用一空氣懸浮(air-suspension)步驟。此步驟由在氣流中懸浮及滾動錠劑直到塗覆完成的步驟所組成。該空氣懸浮步驟係被描述於，例如，美國專利第2,799,241號；J. Am. Pharm. Assoc.,Vol. 48，第451-459頁(1959)；及同上之Vol. 49，第82-84頁(1960)中。該錠劑亦可使用，例如，以二氯甲烷甲醇作為塗膜原料之共溶劑，以渥斯特(Wurster)空氣懸浮塗布器進行塗覆。利用共溶劑可使用Aeromatic空氣懸浮塗布器。
錠劑可進一步印刷字樣以提供辨識，或美感因素上蠟。
如本文所用，除非另外提出，則術語「速釋」係指醫藥組成物或層於投藥後短時間週期內，較佳地，少於約1小時內，更佳地，約45分鐘內，有效成分釋放至少約75%(較佳地，至少約80%，更佳地，至少約90%，更佳地，至少約95%，更佳地，至少約98%)。
在部分實施例中，本發明係關於雙層錠劑組成物，包含(a)一緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍；以及(b)一速釋層，包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類(較佳地，一結晶半水合物形式的式(I-X)化合物；其中至少約75%的式(I-X)化合物於投藥約45分鐘內自雙層錠劑被釋放。較佳地，至少約90%的式(I-X)化合物於投藥約45分鐘內自雙層錠劑被釋放。
如本文所用，除非另外提出，則術語「緩釋」係指醫藥組成物或層的有效成分大體上持續釋放至少約4小時，較佳地，至少約12小時，更佳地，約5至約24小時。在一實施例中，本發明之緩釋組成物和/或層展現T70值(即有效成分釋放約70%的時間)在從約4小時至約24小時範圍內或任何其中之含量或範圍，較佳地，在從約5小時至約24小時範圍內或任何其中之含量或範圍。在本發明的一實施例中，該醫藥組成物或層的有效成分之釋放係大體上持續從約5小時至約16小時或任何其中之含量或範圍。
在部分實施例中，本發明係關於雙層錠劑組成物，包含一速釋層，該速釋層包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類(較佳地，一結晶半水合物形式的式(I-X)化合物)及一緩釋層，該緩釋層包含鹽酸二甲雙胍，其中至少約85%的鹽酸二甲雙胍於投藥後約10小時內被釋放。
在部分實施例中，本發明係關於雙層錠劑組成物，包含一速釋層，該速釋層包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類(較佳地，一結晶半水合物形式的式(I-X)化合物)及一緩釋層，該緩釋層包含鹽酸二甲雙胍，其中在約25%與約45%之間的鹽酸二甲雙胍係於投藥約1小時內被釋放；其中在約50%與約70%之間的鹽酸二甲雙胍係於投藥約3小時內被釋放；且其中至少80%的鹽酸二甲雙胍係投藥約10小時內被釋放。
在部分實施例中，本發明係關於雙層錠劑組成物，包含一速釋層，該速釋層包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類(較佳地，一結晶半水合物形式的式(I-X)化合物)及一緩釋層，該緩釋層包含鹽酸二甲雙胍，其中在約30%與約50%之間的鹽酸二甲雙胍係於投藥約1小時內釋放；其中在約60%與約80%之間的鹽酸二甲雙胍係於投藥約3小時內釋放；且其中至少85%(更佳地，至少約90%)的鹽酸二甲雙胍係於投藥約10小時內被釋放。
如本文所用，除非另外提出，則術語「大體上一致的釋放速率」係指以已知方法測得之平均每小時釋放速率不同於先前或後續之平均每小時釋放速率的正或負不超過約30%，較佳地，不超過約25%，更佳地，不超過10%。
在本發明的一實施例中，本發明醫藥組成物之速釋層以大體上一致的釋放速率釋放式(I-X)化合物。在本發明的另一實施例中，本發明醫藥組成物之緩釋層以大體上一致的釋放速率釋放鹽酸二甲雙胍。
治療方法
本發明進一步係關於用於治療及預防(較佳地，預防發生)葡萄糖相關失調的方法，包含針對其之有需要的受試者施以治療有效量之任何如本文所述的醫藥組成物，較佳，該等雙層錠劑包含(a)一緩釋層，該緩釋層包含二甲雙胍或其醫藥上可接受的鹽類，較佳地，鹽酸二甲雙胍；以及(b)一速釋層，該速釋層包含式(I-X)化合物或其醫藥上可接受的鹽類，較佳地，結晶半水合物形式的式(I-X)化合物。
本發明之方法係關於「葡萄糖相關失調」之治療和/或預防(包括延遲進展或發作)。如本文所用，術語「葡萄糖相關失調」應定義為任何特徵為或疾病發生結果為血糖量升高的失調。葡萄糖相關失調包括糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血糖量升高、餐後高血糖症、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈粥狀硬化、高血壓、高膽固醇血症、混合性異常血脂症、脂肪肝和/或非酒精性脂肪肝疾病。特別是，「葡萄糖相關失調」係糖尿病(第一型和第二型糖尿病等等)、糖尿病併發症(如：糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、肥胖症或餐後高血糖症。
在本發明的一實施例中，該葡萄糖相關失調係選自於由糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈粥狀硬化及高血壓所組成的群組。
在本發明的另一實施例中，葡萄糖相關失調係選自於由第一型糖尿病、第二型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、肥胖及餐後高血糖症所組成的群組。在本發明的另一實施例中，該葡萄糖相關失調係選自於由第一型糖尿病、第二型糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、肥胖及傷口癒合延遲所組成的群組。在本發明的另一實施例中，該葡萄糖相關失調係選自於由血糖控制不良、第二型糖尿病、X症候群、妊娠糖尿病、胰島素抗性及高血糖症所組成的群組。在本發明的另一實施例中，該葡萄糖相關失調係第二型糖尿病。
在另一實施例中，該葡萄糖相關失調係選自於由血糖值升高、前期糖尿病、口服葡萄糖耐受不良、血糖控制不良、第二型糖尿病、X症候群(亦稱為代謝症候群)、妊娠糖尿病、胰島素抗性及高血糖症所組成的群組。
葡萄糖相關失調的治療可包含降低血糖值、改善血糖控制、降低胰島素抗性和/或預防葡萄糖相關失調的發生(舉例而言，預防罹有口服葡萄糖耐受不良或血糖值升高病患的第二型糖尿病發生)。
如本文所用，術語「X症候群」、「代謝症候群」及「代謝X症候群」係指呈現具有第二型糖尿病及心血管疾病發生的風險因子的失調，其特徵在於胰島素抗性及高胰島素血症，且可能會伴隨下列一或多種：(a)葡萄糖失耐、(b)第二型糖尿病、(c)異常血脂症、(d)高血壓以及(e)肥胖。
如本文所用，術語「受試者」係指動物，較佳地，哺乳動物，更佳地，人類，為治療、觀察或試驗對象。
如本文所用，除非另有說明，術語「治療」及其相似詞語包括對於一受試者或病患(較佳地，哺乳動物，更佳地，人類)的管理及照護，以達到防治疾病、病況或失調的目的，以及包括投予本發明之化合物以預防症狀或併發症的發作、減輕症狀或併發症或消除疾病、病況或失調。
如本文所用，除非另有說明，術語「預防」應包括(a)降低一或多種症狀的頻率；(b)降低一或多種症狀的嚴重性；(c)延緩或避免其他症狀的發生；和/或(d)延緩或避免失調或病況的發生。
熟諳此藝者將可理解，其中，本發明係關於預防方法，其之有需要的受試者(即有預防需要之受試者)應包括任何受試者或病患(較佳地，哺乳動物，更佳地，人類)，其經歷或呈現至少一種欲預防之失調、疾病或病況的症狀。另外，其之有需要的受試者可能另外係未呈現任何欲預防之失調、疾病或病況症狀之受試者(較佳地，哺乳動物，更佳地，人類)，但已被醫師、臨床醫師或其他醫學專家認為有發生該失調、疾病或病況的風險。例如：由於該受試者的病史包括但不限於家族病史、易罹病的素質、並存(共病)的失調或病況、遺傳檢定及類似者，該受試者可能被認為會發生失調、疾病或病況的風險(並因此需要預防或預防性治療)。
如本文所用，術語，「治療有效量」意指為研究人員、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所認為在一組織系統、動物或人類中引起，包括正在接受治療之疾病或失調症狀的減輕的生物或藥效反應之活性化合物或藥劑量。
其中，本發明係關於協同療法或合併療法，包含投予(a)二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類，以及(b)式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，「治療有效量」應意指合起來之藥劑組合的量，以致組合效果引起所欲生物或藥效反應。舉例而言，該協同療法之治療有效量，包含投予(a)二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類，以及(b)式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，為(a)該二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類，以及(b)該式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，當一起或依序用藥時，具有療效的結合效果之量。另外，熟諳此藝者將可理解，在以治療有效量進行如上述實例之協同療法時，(a)二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類的量，和/或(b)式(I-X)化合物或其醫藥上可接受之鹽類的量個別可為或不為治療有效量。
欲投藥之最佳劑量可由熟悉該項技藝者迅速決定，並可依，例如，投藥模式、製劑強度、投藥模式以及疾病狀況進展而變化。除此之外，與正在接受治療之特定病患相關的因素，包括，病患年齡、體重、膳食和用藥時間，將使劑量需要調整。
熟悉該項技術領域者將理瞭，在使用合適、已知及普遍接受的細胞及/或動物模式之體內及體外兩種試驗，係可預測一試驗化合物或協同療法以治療或預防一特定失調的能力。熟諳此藝者將進一步明瞭，包括針對健康病患和/或罹有特定失調病患之人體首次使用(first-in-human)的劑量範圍和效能試驗的人體臨床試驗，可根據臨床和醫學領域中之習知方法完成。
為提供更簡明敘述，本文中某些量化表示係以從約X數量至約Y數量之範圍表示。應可理解的是，其中當敘述一個範圍時，該範圍並不限定於所敘述的上限與下限，而是包括從約X數量到約Y數量之整個範圍，或任何其中的數量或範圍。
為提供更簡明敘述，本文中某些特定量化表示不符術語「約」表示。應可理解的是，不論是否明確地使用術語「約」，本文中每個提及之數量意在指涉實際給定數值，也指該領域具通常技術者根據該給定數值可合理推及之近似值，包括由實驗和/或測量條件測得之特定數值的近似值。
如本文所用，術語「組成物」意欲涵蓋一包含特定含量之特定成分的產物，以及由特定含量之特定成分的組成所直接或間接形成之任何產物。
下列實例係提出用以協助了解本發明，意非旨在也不應理解為以任何方式限制文後本發明所提出的申請專利範圍。
本文的實例1-4說明醫藥組成物。除非另外說明，則其中製備之醫藥組成物經測量以測定組成物內的鹽酸二甲雙胍溶離曲線，該溶離曲線係依標準USP程序使用儀器II測量。同樣地，除非另外說明，則其中製備之醫藥組成物經測量以決定式(I-X)化合物的溶離曲線，該溶離曲線係依標準USP程序使用儀器I測量。
實例1 單層及雙層錠劑醫藥組成物 單層醫藥組成物/錠劑
如下文詳述，自一經結合的內相顆粒及一顆粒外相所製備的五種包含鹽酸二甲雙胍之單層緩釋錠劑組成物。下表1A提供組分列表及該等組分出現的含量。
緩釋壓縮混合物製備：
將平均粒徑(d50)198 μm(由雷射繞射測定)/74.9% w/w且存於200網目篩網(供應商資訊)上的鹽酸二甲雙胍(購自格萊紐(Granules)印度)以0.95 mm的篩過篩，並裝載至格拉特(Glatt) GPCG1或格拉特GPCG30流床造粒機(格拉特)中。接著鹽酸二甲雙胍係被併以羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910 15 mPa.s；黏合劑濃度5.66% w/w固體)的水溶液，經由1 mm(用於TAB-6-1及TAB-6-2)或1.8 mm噴嘴(用於TAB-6-3、TAB-6-4、TAB-6-5及TAB-6-6)被噴霧粒化；針對TAB-6-1調配物，於造粒機中加入卡波聚合物971P至鹽酸二甲雙胍，並以純水粒化粉末。過程中的進氣、出氣及成品床(product bed)溫度受到監控。因此，所獲得的顆粒係於相同設備中乾燥。當使用格拉特GPGC1流床造粒機時，則乾燥至目標水分含量0.5% w/w(乾燥失重)；而當使用格拉特GPGC30流床造粒機時，則乾燥至目標水分含量約0.1-0.2% w/w(乾燥失重)。讓顆粒冷卻，接著以0.95 mm篩子過篩。
分別將獲得之顆粒及顆粒外相組分稱重，並以0.95 mm的篩子一起過篩。將已過篩之原料於脫步勒(Turbula)混合機中摻合5分鐘或於槽式摻合機(bin blender)中摻合10分鐘，以產生緩釋壓縮混合物。
錠劑形成：
錠劑製造於裝設有長橢圓形穿孔的單衝打錠機(Courtoy)上進行。藉由壓縮上述製備之緩釋壓縮混合物，製備該錠劑。
雙層醫藥組成物/錠劑
另外，包含具有相當於150 mg式(I-X)化合物的速釋層以及含鹽酸二甲雙胍的緩釋層之雙層錠劑組成物則如下文詳述方式製備。下表1B提供速釋和緩釋層的組分列表以及含量。
緩釋壓縮混合物製備：
用於雙層錠劑TAB-6-2之緩釋壓縮混合物如前文說明TAB-6-1的方式製備。
速釋顆粒製備：
式(I-X)化合物，呈一半水合物、微晶型纖維素(艾維素PH 102)、無水乳糖及交聯羧甲基纖維素鈉(AC-Di-SOL)，以篩子過篩，並裝載於格拉特GPCG60流床造粒機(格拉特)中。粉末併以羥丙基纖維素(KLUCEL EXF；黏合劑濃度5% w/w固體)水溶液，經由1.8 mm噴嘴噴霧粒化。過程中監控濕度，且每10分鐘取一次樣品。使用水分天平以測定乾燥失重(LOD)。因此，該等顆粒係於相同設備中乾燥至目標水分含量1.8% w/w(乾燥失重)。讓顆粒冷卻，接著與硬脂酸鎂一起過篩。獲得的材料於博樂(Bohle)混合機中摻合5分鐘。
雙層錠劑形成：
錠劑製造於裝設有長橢圓形穿孔的單衝打錠機(Courtoy)上進行。經壓製之第一層為使用如上所述方式製備之壓縮混合物的緩釋(含鹽酸二甲雙胍)層。一旦壓縮緩釋層，則加入如上所述製備之速釋顆粒(含式(I-X)化合物)，並將結合之原料壓縮，以形成雙層錠劑。
溶離特性
對上述製備之錠劑(取樣錠劑數為n=3錠劑)的鹽酸二甲雙胍溶離曲線係使用USP儀器II測量，槳軸轉速為100 rpm，使用1,000 mL的pH6.8磷酸鹽緩衝液，對應USP方法n°8，並與市售取得之一或二個庫魯化緩釋500 mg錠劑溶離速率比較，如圖1所示。結果於下表1C以平均測量值表示，顯示製備之錠劑與庫魯化緩釋比較錠劑有相似平均溶離曲線。
實例2 雙層錠劑醫藥組成物
包含一具有相當於150 mg式(I-X)化合物的速釋部分以及一含鹽酸二甲雙胍的緩釋部分之三種雙層錠劑組成物則如下文詳述方式製備。該錠劑之緩釋(含鹽酸二甲雙胍)部分進一步包含一內相顆粒及一顆粒外相，其等係被結合以形成該緩釋壓縮混合物。在錠劑調配物及層之內的調配物/層組分以及各組分之含量列於下表2A及2B中。
緩釋顆粒製備：
將平均粒徑(d50)198 μm(由雷射繞射測定)/74.9% w/w且存於200網目篩網(供應商資訊)上的鹽酸二甲雙胍(購自格萊紐印度)以0.95 mm的篩過篩，並裝載至格拉特GPCG1或格拉特GPCG30流床造粒機(格拉特)中。接著，鹽酸二甲雙胍係以羥丙基甲基纖維素(HPMC 2910 15 mPa.s；黏合劑濃度5.66% w/w固體)水溶液，經由1 mm或1.8 mm噴嘴噴霧粒化。過程中的進氣、出氣及成品床(product bed)溫度受到監控。因此，該等顆粒係於相同設備中乾燥。當使用格拉特GPGC1流床造粒機時，則乾燥至目標水分含量0.5% w/w(乾燥失重)；而當使用格拉特GPGC30流床造粒機時，則乾燥至目標水分含量約0.1-0.2% w/w(乾燥失重)。讓顆粒冷卻，接著以0.95 mm篩子過篩。
分別將獲得之顆粒、卡波姆971P、卡波姆71G、羥丙基甲基纖維素(HPMC 2208100000 mPa.s)、微晶型纖維素、矽化微晶型纖維素、膠態無水二氧化矽及硬脂酸鎂稱重並以0.95 mm的篩子一起過篩。將已過篩之原料於脫步勒混合機中摻合5分鐘或於槽式摻合機中摻合10分鐘。
速釋顆粒製備：
式(I-X)化合物，呈一半水合物)、微晶型纖維素(艾維素PH 102)、無水乳糖及交聯羧甲基纖維素鈉(AC-Di-SOL)，以篩子過篩，並裝載於格拉特GPCG60流床造粒機(格拉特)中。粉末併以羥丙基纖維素(KLUCEL EXF；黏合劑濃度5% w/w固體)水溶液，經由1.8 mm噴嘴噴霧粒化。過程中監控濕度，且每10分鐘取一次樣品。使用水分天平以測定乾燥失重(LOD)。因此，該顆粒係於相同設備中乾燥至目標水分含量1.8% w/w(乾燥失重)。讓顆粒冷卻，接著與硬脂酸鎂一起過篩。獲得的材料於博樂混合機中摻合5分鐘。
錠劑形成：
錠劑製造於裝設有長橢圓形穿孔的單衝打錠機(Courtoy)上進行。經壓製之第一層為使用如上所述方式製備之顆粒的緩釋(含鹽酸二甲雙胍)層，接著加入如上所述製備且用於速釋層(含式(I-X)化合物)之顆粒，將結合之原料壓縮，以形成錠劑。
錠劑塗覆
雙層錠劑TAB-7-1及TAB-7-2以白色塗覆粉末(以PVA為基礎的歐巴代(Opadry) II，卡樂康(Colorcon))塗覆，塗覆重量為核心重量的3%(w/w)。將塗覆粉末懸浮於純水，濃度為20%(w/w)固體於懸浮液中。接著在包覆缽式中將該懸浮液噴霧於錠劑上，缽式床(pan bed)溫度為42℃，並乾燥所獲得之錠劑。
溶離特性
本文中下圖2係描繪上述製備之雙層錠劑的測得溶離曲線(使用儀器II以及如前面實例1中所述之相同條件)，並將雙層錠劑的鹽酸二甲雙胍部分與庫魯化緩釋對照錠劑溶離曲線作比較。結果係以經測試的錠劑(n=6)之平均值被顯示。
亦測量上述製備之雙層錠劑的溶離曲線(使用儀器I)，以測定雙層錠劑的式(I-X)化合物部分之溶離，其結果如下圖3所示。式(I-X)化合物的溶離係使用USP儀器I、以200 rpm轉速、於900 mL的0.5%聚山梨醇酯20水溶液中測量。結果係以經測試的錠劑(n=6)之平均值被顯示。
實例3 雙層錠劑醫藥組成物
包括一含有式(I-X)化合物半水合物的速釋部分及一含有鹽酸二甲雙胍的緩釋部分之二種雙層錠劑組成物係如上述實例2之方式製備，取代如下表中所示之組分及含量。該錠劑之緩釋(含鹽酸二甲雙胍)部分，進一步，包含一內相顆粒及一顆粒外相，其等係被結合以形成該緩釋壓縮混合物。在錠劑調配物及層之內的調配物/層組分以及各組分之含量係被列於下表3A及3B中。
溶離特性
測量上述製備之雙層錠劑的溶離曲線(使用儀器II，依實例1所示之條件)，並將雙層錠劑的鹽酸二甲雙胍部分之溶離與1種500 mg庫魯化 XR作比較，如本文下圖4所示。圖4及表3C中呈現之數據顯示所製備之錠劑及庫魯化緩釋500 mg比較錠劑有相似的平均溶離曲線。
實例4 雙層錠劑醫藥組成物
製備二種雙層錠劑組成物，其等包括一含式(I-X)化合物之速釋層以及一含鹽酸二甲雙胍之緩釋層。速釋及緩釋層的組成列於下表4A及4B中。
包含鹽酸二甲雙胍之緩釋層製備方式如下。將鹽酸二甲雙胍、乳糖及卡波普971P置於流床造粒機，並進行粒化及乾燥，以產生內相顆粒。接著，將獲得之內相顆粒以#20網篩過篩。然後，將卡波普71G及硬脂酸鎂加至已過篩之內相顆粒，且摻合獲得之混合物，以產生緩釋壓縮混合物。接著，壓製該壓縮混合物，以產生一緩釋錠劑層。
藉由將式(I-X)化合物、乳糖、微晶型纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合，並接著將獲得之混合物過篩，以製備包含式(I-X)化合物的速釋層。將已過篩之混合物接著加至流床造粒機，並加入羥丙基纖維素(以水溶液形式加入)。所獲得之顆粒係於造粒機中被乾燥，接著碾磨。經碾磨之顆粒接著藉由潤滑劑摻合與預過篩之硬脂酸鎂摻合。接著，將該速釋顆粒與先前製備之緩釋錠劑層壓縮，以形成一雙層錠劑組成物。
接著，該雙層錠劑組成物係被塗覆以歐巴代 II水懸浮液，以產生最終經塗覆之雙層錠劑組成物。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。
圖1描繪由實例1中所述方式製備之鹽酸二甲雙胍單層及雙層錠劑組合物之測得溶離曲線，該等曲線係與2個500 mg庫魯化(GLUCOPHAGE)緩釋錠劑比較。
圖2描繪由實例2中所述方式製備之鹽酸二甲雙胍雙層錠劑之測得溶離曲線，該等曲線係與1和2個500 mg庫魯化緩釋錠劑比較。
圖3描繪由實例2中所述方式製備之式(I-X)化合物雙層錠劑之測得溶離曲線。
圖4描繪由實例3中所述方式製備之鹽酸二甲雙胍雙層錠劑之測得溶離曲線，該等曲線係與1個500 mg庫魯化緩釋錠劑比較。

Claims (14)

  1. 一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物為雙層錠劑，包含(a)緩釋層，包含鹽酸二甲雙胍(metformin)及控制釋放賦形劑，其包含兩種卡波姆(carbomer)之混合物；以及(b)速釋層，包含結晶半水合物形式之式(I-X)化合物
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該鹽酸二甲雙胍係以約250mg至約1500mg之含量範圍存在。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該速釋層進一步包含一或多種選自於由微晶型纖維素、無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂所組成群組之賦形劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該速釋層包含 (a)該結晶半水合物形式之式(I-X)化合物其對應之結晶半水合物，含量約153mg；(b)微晶型纖維素，含量約59mg；(c)無水乳糖，含量約89mg(d)羥丙基纖維素，含量約9mg；(e)交聯羧甲基纖維素鈉，含量約18mg；以及(f)硬脂酸鎂，含量約2.2mg。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該緩釋層進一步包含(a)一內相顆粒，包含該鹽酸二甲雙胍及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；以及(b)一顆粒外相，包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑，且無鹽酸二甲雙胍。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該兩種卡波姆係為卡波姆971P(CARBOMER 971P)，含量約78mg以及卡波姆71G，含量約26mg。
  7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該緩釋層之顆粒外相進一步包含矽化微晶型纖維素，含量約448mg；微晶型纖維素，含量約32.5mg；膠態無水二氧化矽，含量約6.5mg；以及硬脂酸鎂，含量約6.5mg。
  8. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中利用1000ml 0.05M的pH6.6磷酸鹽緩衝液，以儀器II(槳軸)在100rpm下測量(USP測試方法no.8)，約75%的該鹽酸二甲雙胍係在約5小時之內被釋放；且其中大於約90%的該鹽酸二甲雙胍係在約12小時之內被釋放。
  9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中利用1000ml 0.05M的pH6.6磷酸鹽緩衝液，以儀器II(槳軸)在100rpm下測量(USP測試方法no.8)，至少約85%的該鹽酸二甲雙胍係在約10小時之內被釋放。
  10. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中利用1000ml 0.05M的pH6.6磷酸鹽緩衝液，以儀器II(槳軸)在100rpm下測量(USP測試方法no.8)，在約25%與約45%之間的該鹽酸二甲雙胍係在約1小時之內被釋放；其中在約50%與約70%之間的該鹽酸二甲雙胍係在約3小時之內被釋放；且其中至少約80%的該鹽酸二甲雙胍係在約10小時之內被釋放。
  11. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該緩釋層包含一內相顆粒，其包含約500mg的鹽酸二甲雙胍及約7.5mg的羥丙基甲基纖維素5mPa.s；以及一顆粒外相，其包含該兩種卡波姆之混合物以及約195mg的羥丙基甲基纖維素100,000mPa.s；以及 其中該速釋層包含該結晶半水合物形式的式(I-X)化合物，含量約153mg，以及其中利用1000ml 0.05M的pH6.6磷酸鹽緩衝液，以儀器II(槳軸)在100rpm下測量(USP測試方法no.8)，至少約80%的該鹽酸二甲雙胍係在約10小時之內被釋放。
  12. 一種申請專利範圍第1項之醫藥組成物於製造用於治療葡萄糖相關失調之醫藥品的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該葡萄糖相關失調係選自於由糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血糖值升高、高血脂症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈粥狀硬化及高血壓所組成的群組。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該葡萄糖相關失調係第二型糖尿病。
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