JP2013530243A - 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、２型糖尿病及びシンドロームＸなどのブドウ糖関連障害を、コ−セラピー治療及び予防するための医薬組成物を目的とする。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１０年７月６日出願の米国仮出願第６１／３６１，５４３号の利益を主張する。

（発明の分野）
本発明は、２型糖尿病及びシンドロームＸなどのブドウ糖関連障害を、コ−セラピー治療及び予防するための医薬組成物を目的とする。

糖尿病は高血糖の存在を指す医療用語である。糖尿病に罹患している人は、インスリンを産生しないか、産生できたとしても非常に少量のインスリンしか産生しないか、あるいはインスリンに対し反応しないかのいずれかにより、結果として血中のブドウ糖濃度が上昇している。最も一般的な形態の糖尿病は２型糖尿病であり、一頃には成人発症型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれ、糖尿病の９０％超が成人で発症している。しかしながら、より若年層で太り過ぎ、すなわち肥満が増加するに従い、１０代の若者及び児童で２型糖尿病の発症が増加してきている。糖尿病は、妊娠糖尿病、かつては若年性糖尿病及び１ １／２型糖尿病と呼ばれ、成人ではまた、潜在性自己免疫性糖尿病、すなわちＬＡＤＡとも呼ばれた、１型糖尿病又は自己免疫性糖尿病も指す。糖尿病は、貧しい食生活又は運動不足（例えば、セデンタリー・ライフスタイル）、遺伝的変異、膵臓の損傷、薬剤（例えば、ＡＩＤＳ治療薬）又は化学物質（例えば、ステロイド）への曝露、あるいは疾患（例えば、嚢胞性線維症、ダウン症候群、クッシング症候群）により生じ得る。２つの稀な種類の遺伝的欠損により誘発される糖尿病は、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）及び非典型糖尿病（ＡＤＭ）と呼ばれる。

２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭ）はブドウ糖代謝不全及びインスリン抵抗性を包含する代謝障害であり、眼、腎臓、神経、及び血管に関係する長期合併症である。２型糖尿病は、通常、成人期（人生の中期から後期）で発症し、身体が十分な量のインスリンを分泌するよう機能しなくなるか（インスリン分泌の異常）又はインスリンを効果的に使用するよう機能しなくなる（標的器官及び組織でのインスリン作用に対する抵抗性）かのいずれかの身体の不能として記載される。より具体的には、２型糖尿病に罹患している患者は、インスリンを比較的欠乏している。すなわち、これらの患者では、血漿インスリン濃度は、絶対的意味では、正常から高い状態であるものの、存在する血漿ブドウ糖濃度に関して予測される濃度よりも低い。

２型糖尿病は、以下の臨床症状又は病徴により特徴づけられる：持続して高濃度の血漿ブドウ糖濃度、すなわち高血糖；多尿；多飲及び／又は過食；網膜症、腎障害及び神経障害などの慢性細小血管障害；並びに失明、末期腎不全、肢切断及び心筋梗塞を引き起こし得る、高脂血症及び高血圧などの大血管障害。

シンドロームＸ（インスリン抵抗症候群（ＩＲＳ）、代謝症候群、又はメタボリックシンドロームＸとも呼ばれる）は、２型糖尿病及び心疾患を発症するリスクファクターを表わす障害であり、耐糖能異常、高インスリン血症及びインスリン抵抗性、高トリグリセリド、高血圧並びに肥満が挙げられる。

２型糖尿病の診断には、病徴の評価と、尿中及び血中ブドウ糖の測定が挙げられる。正確な診断には、血糖値測定が必要不可欠である。より具体的には、空腹時の血糖値測定が標準的なアプローチとして使用されている。しかしながら、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の方が、空腹時の血糖値測定よりも高感度であると考えられる。２型糖尿病は、経口ブドウ糖負荷（ＯＧＴ）の障害と関連付けられる。したがって、ＯＧＴＴは２型糖尿病の診断の補助になり得るが、一般的には糖尿病の診断に必要なものではない（Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒ Ｋ，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １９９９ Ｎｏｖ；１１２（５）：６６５〜７４、Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｍａｒｃｈ ２０００）。ＯＧＴＴは、膵臓β細胞の分泌機能の評価及びインスリン感受性の評価を可能にすることから、２型糖尿病の診断並びに疾患の重症度又は進行度の評価を補助する（例えば、Ｃａｕｍｏ Ａ，Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ，Ｃｏｂｅｌｌｉ Ｃ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ２０００，８５（１１）：４３９６〜４０２）。より具体的には、ＯＧＴＴは、まだ糖尿病として診断されていない、空腹時血糖値に複数のボーダーラインを有する患者の、高血糖の程度の確認に非常に役立つ。加えて、ＯＧＴＴは、２型糖尿病の病徴を有する患者を試験するのに有用であり、糖代謝異常をはっきりと証明するかあるいは反証するような診断が可能である。

したがって、耐糖能異常は、２型糖尿病の診断に必要とされるよりも低い空腹時血糖値を有するが、ＯＧＴＴ時に正常から糖尿病の間の範囲の血漿ブドウ糖応答を有する固体で診断される。耐糖能異常は、前糖尿病性の状態であると考えられ、（ＯＧＴＴにより診断されるものとしての）耐糖能異常は、２型糖尿病の発症に関する強力な前兆である（Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７ Ａｕｇ；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１２〜８）。

２型糖尿病は、膵臓機能の低下に随伴する、並びに／あるいは血漿ブドウ糖濃度の上昇により増悪した、インスリンが関係する他のプロセスに関係する、進行性の疾患である。したがって、通常、２型糖尿病は、長期にわたる前糖尿病期を有し、様々な病態生理学的機序が、例えば、ブドウ糖利用及び有効性の異常、前糖尿病状態でのインスリン作用及び／又はインスリン産生などの、病理学的な高血糖及び耐糖能異常を引き起こし得る（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＲＢ，Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １９９８ Ｊｕｌ；８２（４）：８０５〜２１）。

耐糖能障害に関連する前糖尿病状態は、腹部肥満、インスリン抵抗性、高脂血症及び高血圧などの素因、すなわちシンドロームＸの素因にも関係し得る（Ｇｒｏｏｐ Ｌ，Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ，Ｌｅｈｔｏｖｉｒｔａ Ｍ，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９７ Ｓｅｐ；１０（９ Ｐｔ ２）：１７２Ｓ〜１８０Ｓ、Ｈａｆｆｎｅｒ ＳＭ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １９９７ Ｍａｒ〜Ａｐｒ；１１（２）：６９〜７６、Ｂｅｃｋ−Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｈ，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＪＥ，Ａｌｆｏｒｄ Ｆ，Ｈｏｔｈｅｒ−Ｎｉｅｌｓｏｎ Ｏ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９６ Ｓｅｐ；１３（９ Ｓｕｐｐｌ ６）：Ｓ７８〜８４）。

したがって、炭水化物代謝障害は、２型糖尿病及び耐糖能異常の主要な病因となる（Ｄｉｎｎｅｅｎ ＳＦ，Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９７ Ａｕｇ；１４ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ１９〜２４）。事実、耐糖能異常及び空腹時血糖異常と、２型糖尿病の存在の確定はつながっている（Ｒａｍｌｏ−Ｈａｌｓｔｅｄ ＢＡ，Ｅｄｅｌｍａｎ ＳＶ，Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ １９９９ Ｄｅｃ；２６（４）：７７１〜８９）。

個々における２型糖尿病の危険の初期診療は、病的な高血糖又は耐糖能異常の減少が、２型糖尿病及び糖尿病合併症並びに／又はシンドロームＸを阻害するか又はそれらの進行を妨げることに注目される。したがって、経口ブドウ糖負荷の障害及び／又は高血糖を効果的に処置することで、２型糖尿病又はシンドロームＸへの障害の進行を予防又は阻害することができる。

２型糖尿病及びシンドロームＸを含むブドウ糖障害の一般的な治療方法は、可能な限り正常値付近で血糖値を維持することに焦点を置いたものであり、血糖値の維持には食事療法及び運動療法を含み、必要とされる場合には、抗糖尿病薬、インスリン又はこれらの組み合わせにより処置することを含む。食生活の管理では制御することのできない２型糖尿病は、経口糖尿病薬で処置され、このような剤としては、限定するものではないが、スルホニル尿素（例えば、限定するものではないが第一世代：クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド；第二世代：グリブリド、グリピジド；及び第三世代：グリメピリド）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、他のインスリン感作化合物、及び／又は他の抗肥満剤（例えば、オルリスタット又はシブトラミン）が挙げられる。シンドロームＸに関しては、抗糖尿病薬は、随伴する症状の処置のために、更に医薬的な剤と組み合わされる（例えば、高血圧については降圧薬、高脂血症については脂質低下剤）。

典型的な第一選択治療薬としては、メトホルミン及びスルホニル尿素並びにチアゾリジンジオンが挙げられる。メトホルミン単剤療法は、特に、肥満及び／又は脂質異常症でもある２型糖尿病患者の治療に関する第一選択肢である。メトホルミンに対する適切な応答に欠く場合には、多くの場合、メトホルミンとスルホニル尿素、チアゾリジンジオン、又はインスリンの組み合わせによる処置が続く。スルホニル尿素単剤療法（全ての世代の剤を含む）もまた通常の第一選択肢である。その他の治療第一選択肢は、チアゾリジンジオンであり得る。糖尿病の経口単剤療法に適切な応答を示さない患者には、これらの剤を組み合わせて投与する。経口抗糖尿病剤だけでは血糖コントロールを維持できない場合には、インスリン治療が、単剤療法として又は経口糖尿病薬と組み合わせてのいずれかで使用される。場合により更なるストラテジー（例えば、降圧薬）と組み合わせた上記と同様のストラテジーを、シンドロームＸの処置に使用することができる。

抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、次のものが挙げられる：
（ａ）スルホニル尿素：膵臓β細胞を刺激することによりインスリン産生を増加させ、したがってインスリン分泌促進物質として作用する。スルホニル尿素の主な作用機序は、β細胞の細胞膜に存在するＡＴＰ感受性カリウムチャネルを閉じ、結果としてインスリン放出を生じる一連のイベントを開始するというものである。スルホニル尿素の好適な例としては、限定するものではないが、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及び同様物が挙げられる。
（ｂ）メグリチニド：スルホニル尿素とは独立した作用機序を有する、インスリン分泌促進物質の他の部類。メグリチニドの好適な例としては、限定するものではないが、レパグリニドが挙げられる。
（ｃ）インスリン分泌を緩和する剤：グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその模倣剤、ブドウ糖−インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）及びその模倣剤、エキセンディン及びその模倣剤、並びにジペプチルプロテアーゼ阻害薬（ＤＰＰＩＶ）など。
（ｄ）ビグアナイド：肝臓のブドウ糖産生を低下させ、ブドウ糖の取り込みを増加させる。好適な例としては、限定するものではないが、メトホルミンが挙げられる。
（ｅ）チアゾリジンジオン：標的器官及び組織でのインスリンの作用を増強させることにより、末端部のインスリン抵抗性を低下させる、インスリン感作剤。これらの剤は、核受容体であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）に結合し、この受容体を活性化させることで、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる。ＰＰＡＲ−γアゴニストの好適な例は、チアゾリジンジオンであり、限定するものではないが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５として既知）、２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］エトキシ］ベンゼン酢酸、及び同様物などが挙げられる。加えて、非チアゾリジンジオンもまた、インスリン感作剤として作用し、このような剤としては、限定するものではないが、ＧＷ２５７０、及び同様物が挙げられる。
（ｆ）レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター：同様にインスリン感作剤であり、このような剤としては、限定するものではないが、タルグレチン、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、及び同様物が挙げられる。
（ｇ）その他のインスリン感作剤：限定するものではないが、ＩＮＳ−１、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、及び同様物が挙げられる。
（ｈ）α−グルコシダーゼ阻害剤：α−グルコシダーゼを阻害するよう作用する。α−グルコシダーゼは、フルクトースをブドウ糖に転化させることから、これらの阻害剤は炭水化物の消化を遅らせる。未消化の炭水化物は続いて腸で分解され、それにより食後のブドウ糖ピークが減少することになる。好適な例としては、限定するものではないが、アカルボース及びミグリトールが挙げられる。
（ｉ）インスリン：通常の又は短時間作用性の、中間時間作用性の及び長時間作用性のインスリン、吸入インスリン及び天然のアミノ酸配列中にごくわずかな差異を有するインスリン分子などのインスリンアナログを含む。これらの改変インスリンはより速く作用を発現し、及び／又は作用の持続がより短いものであり得る。
（ｊ）インスリンの小分子模倣剤：限定するものではないが、Ｌ−７８３２８１、ＴＥ−１７４１１、及び同様物が挙げられる。
（ｋ）Ｎａ−ブドウ糖共輸送体阻害剤：腎臓でのブドウ糖再吸収を阻害する。Ｔ−１０９５、Ｔ−１０９５Ａ、フロリジン、及び同様物が挙げられる。
（ｌ）アミリン作動剤：限定するものではないが、プラムリンチド、及び同様物が挙げられる。
（ｍ）グルカゴン拮抗剤：ＡＹ−２７９９５５、及び同様物が挙げられる。

糖尿病薬に加え、治療には、抗肥満薬（オルリスタットなど）、脂肪の分解と吸収を防ぐ膵リパーゼ阻害剤；又は食欲抑制薬のシブトラミン、並びに脳でのセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの再取り込みの阻害剤による、追加治療を包含し得る。他の可能な追加の抗肥満薬としては、限定するものではないが、次のものが挙げられる；アドレナリン作動機構を介して食欲抑制作用を行う剤、例えばベンズフェタミン、フェンメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、シブトラミン、フェニルプロパノールアミン又はエフェドリンなど；セロトニン作動機構を介して食欲抑制作用を行う剤、例えばキパジン、フルオキセチン、セルトラリン、フェンフルラミン、又はデクスフェンフルラミンなど；ドーパミン作動機構を介して食欲抑制作用を行う剤、例えば、アポモルヒネ；ヒスタミン作動機構を介して食欲抑制作用を行う剤、（例えば、ヒスタミン模倣剤、Ｈ３受容体モジュレーター）；β−３アドレナリン作動アゴニストなどのエネルギー消費促進剤、及びタンパク質の脱共役機能促進剤；レプチン及びレプチン模倣剤；ニューロペプチドＹアンタゴニスト；メラノコルチン−１，３及び４受容体モジュレーター；コレシストキニンアゴニスト；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）模倣剤及び類似体（例えば、エキセンディン）；アンドロゲン（例えば、デヒドロエピアンドロステロン及びエチオコランジオンなどの誘導体）、テストステロン、タンパク質同化ステロイド剤（例えば、オキサンドロロン）、及びステロイドホルモン；ガラニン受容体アンタゴニスト；サイトカイン剤、例えば毛様体神経栄養因子など；アミラーゼ阻害剤；エンテロスタチンアゴニスト／模倣剤；オレキシン／ヒポクレチンアンタゴニスト；ウロコルチンアンタゴニスト；ボンベシンアゴニスト；プロテインキナーゼＡモジュレーター；副腎皮質刺激ホルモン放出因子模倣剤；コカイン−及びアンフェタミン−調節転写産物模倣剤；カルシトニン遺伝子関連ペプチド模倣剤；及び脂肪酸シンターゼ阻害剤。

高血糖、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び同様の状態などのブドウ糖関連障害に対して、効果的な治療方法を提供する必要が依然としてある。ブドウ糖関連障害に対して、同様に２型糖尿病の進行及び／若しくは発症を遅らせるか又は予防するような効果的な治療方法を提供する必要も依然としてある。

本発明は、
（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩を含む、長期放出層と、
（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。

本発明は、以下で更に詳述されるように、本発明の医薬組成物を調製するための方法を更に目的とする。

本発明は、ブドウ糖関連障害の治療及び／又は予防のためのコ−セラピーの方法を更に目的とし、その方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載される医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む。

５００ｍｇ ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲの２錠と比較して、実施例１に記載したように調製した単層及び二層錠剤組成物からのメトホルミンＨＣｌについて測定した溶解プロファイルを示す。 ５００ｍｇ ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲの１錠及び２錠と比較して、実施例２に記載したように調製した二層錠剤からのメトホルミンＨＣｌについて測定した溶解プロファイルを示す。 実施例２に記載したように調製した二層錠剤からの式（Ｉ−Ｘ）の化合物について測定した溶解プロファイルを示す。 ５００ｍｇ ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲの１錠と比較して、実施例３に記載したように調製した二層錠剤からのメトホルミンＨＣｌについて測定した溶解プロファイルを示す。

本発明は、
（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む、長期放出層と、
（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。

式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、ナトリウム依存性ブドウ糖輸送体（例えば、ＳＧＬＴ２）に対する阻害活性を呈する。式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、本明細書に参照により組み込まれる、Ｎｏｍｕｒａ，Ｓ．らにより開示される米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８（Ａ１）号（２００５年１０月２０日公開）に開示のような工程に従って調製されてよい。式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとも称され得る。

特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、その開示が参照によりその全文が本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０６９３２７号に記載の式（Ｉ−Ｘ）の化合物の半水和物の、結晶形態である。式（Ｉ−Ｘ）の化合物の半水和物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）とも称され得る。

式（Ｉ−Ｘ）の化合物の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属の塩；亜鉛又はアルミニウムの塩；アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン及びデヒドロアビエチルアミンのような有機塩基の塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸の塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような有機酸の塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などのような酸性アミノ酸の塩が挙げられる。

式（Ｉ−Ｘ）の化合物はまた、立体異性体の混合物、又はそれぞれの純粋な若しくは実質的に純粋な異性体を含む。加えて、式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、その分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形を含む。

メトホルミン、及びより具体的にはメトホルミン塩酸塩（商品名ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＲＩＯＭＥＴ（登録商標）、ＦＯＲＴＡＭＥＴ（登録商標）、ＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標）、ＯＢＩＭＥＴ（登録商標）及びその他のものとして既知）は、ビグアナイド類の経口抗糖尿病薬である。メトホルミンは、特に太り過ぎ及び肥満の人々の２型糖尿病の第一選択治療剤である。米国及び特定の他の国々での、メトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩錠として）の通常の初期投与量は、５００ｍｇを１日に２回か、又は８５０ｍｇを１日に１回、食事とともに投与するものである。１日の投与量は、週に５００ｍｇ又は２週毎に８５０ｍｇ増加させることができ、最大で１日当たり合計２０００ｍｇを分割投与することができる。患者は、２週間後には５００ｍｇを１日に２回から８５０ｍｇを１日に２回に用量設定され得る。血糖コントロールを必要とする患者については、例えば、最大推奨１日量２５５０ｍｇでメトホルミンを投与してもよい。２０００ｍｇを超える投与では、１日に３回の食事とともに投与することが、より良好に許容されるものであり得る。好ましくは、メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩はメトホルミン塩酸塩である。

一実施形態では、本発明は、メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩がメトホルミン塩酸塩である、医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、メトホルミン塩酸塩が約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の投与量で存在する医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、メトホルミン塩酸塩が、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１７００ｍｇ及び２０００ｍｇからなる群から選択された投与量で存在する医薬組成物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲又はこれらのうちの任意の量、若しくは範囲の投与量で存在する医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の投与量で存在し、好ましくは５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇからなる群から選択された投与量で存在する、医薬組成物を目的とする。

別の実施形態では、本発明は次の（ａ）及び（ｂ）を含む二層錠剤を目的とする：
（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩（好ましくは塩酸メトホルミン）を含む、長期放出層；メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、あるいは１０００ｍｇ、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。
（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層；約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。

ある実施形態において、本発明は、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含む即時放出層又はその医薬的に許容され得る塩と、を含む医薬組成物、好ましくは固体経口剤形、より好ましくは錠剤、より好ましくは二層錠剤を目的とする。

一実施形態において、本発明は、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む二層錠剤を目的とする。

一実施形態において、本発明は、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む医薬組成物を目的とし、長期放出層及び即時放出層は、それぞれ本明細書で更に詳述されるように、１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を更に含む。

医薬的に許容され得る賦形剤としては、限定するものではないが、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティング剤、及び同様物が挙げられる。より具体的には、好適な医薬的な賦形剤は、次の（ｉ）〜（ｖｉ）を１つ以上含む：（ｉ）希釈剤（ラクトース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、及び同様物など）；（ｉｉ）結合剤（ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥなど）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ−５など）、及び同様物）；（ｉｉｉ）崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、及び同様物）；（ｉｖ）湿潤剤（ラウリルステアリン酸ナトリウム、ポリソルベート２０、及び同様物などの界面活性剤）；（ｖ）潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及び同様物）；（ｖｉ）流動促進剤又は滑剤（コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及び同様物）；並びに医薬組成物の調製に有用であることが既知であるその他の賦形剤。更なる好適な医薬的な賦形剤及びその特性を、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ ＆ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第４版（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ出版、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）などの文献に見出すことができる。

本発明の医薬組成物に使用するための充填剤又は希釈剤としては、医薬的な処方に一般的に使用される充填剤又は希釈剤が挙げられる。本発明に従って使用するための充填剤又は希釈剤の例としては、限定するものではないが、ラクトース、デキストロース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、デンプン及び炭水化物誘導体、多糖（デキストレート及びマルトデキストリン）などの糖、ポリオール（マニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、充填剤又は希釈剤は、ラクトース、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである。数個のタイプの微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、及びケイ化微結晶セルロース等の他のタイプの微結晶セルロースからなる群から選択される微結晶セルロースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに好適である。数個のタイプのラクトース、例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースファストフロー、直接圧縮性無水ラクトース、及び修飾ラクトース一水和物からなる群から選択されるラクトースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに好適である。

本発明の医薬組成物において使用するための結合剤には、医薬的な処方において一般に使用される結合剤が挙げられる。本発明に従って使用するための結合剤の例としては、限定するものではないが、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、グリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖（アカシア、トラガカント、グアー、アルギン酸塩及びデンプンを含む）、トウモロコシデンプン、事前ゼラチン化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。

本発明の医薬組成物に使用するための崩壊剤としては、医薬的な処方に一般に使用される崩壊剤が挙げられる。本発明に従って使用するための崩壊剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、及び架橋デンプン、セルロース及びポリマー、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。代表的な崩壊剤としては、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロース、アガー及び関連するガム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。

本発明の医薬組成物に使用するための潤滑剤、流動促進剤又は抗粘着剤としては、医薬的な処方に一般に使用される潤滑剤、流動促進剤及び抗粘着剤が挙げられる。本発明に従って使用するための例としては、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、フュームド二酸化ケイ素、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。他の有用な潤滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、鉱油、水添ベジタブルオイル、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。

本発明の医薬組成物に使用するための界面活性剤としては、医薬的な処方に一般に使用される界面活性剤が挙げられる。本発明に従って使用するための界面活性剤の例としては、限定するものではないが、医薬的な処方に一般に使用されるイオン性及び非イオン性界面活性剤又は湿潤剤、例えばエトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、レシチン、リン脂質、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。

本発明の医薬組成物に賦形剤として一般的に使用され得る他のポリマーとしては、限定するものではないが、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、及び同様物が挙げられる。これらのポリマーは、単独で又は様々な組み合わせで、本発明の製剤の化合物の制御放出を含むがこれに限定されない多数の目的に役立ち得る。

本明細書に開示した医薬組成物は、更に抗酸化剤及びキレート化剤を含有し得る。例えば、医薬的な処方は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、メタ亜硫酸カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸；エデト酸２ナトリウムとしても既知）、ＥＤＴＡ、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、及び亜硫酸ナトリウムを含有し得る。

本明細書に開示した医薬組成物は、１つ以上の流動性調整剤（又は流動促進剤）を更に含有し得る。流動性調整剤は、粉末又は顆粒で存在してよく、特に粉末又は顆粒を押圧することにより製造される錠剤の調製時に、製造中の組成物の流動性を増加させるために混合される。使用することのできる流動性調整剤としては、限定するものではないが、高分散性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）又は乾燥デンプンが挙げられる。

本発明の錠剤組成物は、コーティングを更に含んでよい。好適なコーティングとしては、フィルム形成ポリマー（例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプンの部類のものなど）、天然ゴム（例えば、アラビアゴム、キサンタン、アルジネートゴム）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート及びこれらの誘導体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が挙げられ、これらは医薬的な分野での様々な従来の方法（例えば、フィルムコーティング）により溶液又は懸濁液として錠剤に適用することができる。存在する任意のフィルム形成ポリマーに加えて更に１種以上の補助薬（例えば、親水化剤）、可塑剤、界面活性剤、染料、及び（例えば、二酸化チタンなどの白色色素）を含み得るコーティングは、典型的には、溶液／懸濁液として適用される。

他の賦形剤と適合し、かつ薬物化合物（有効成分）と結合しない、又は薬物の分解を引き起こさないような、医薬的に許容され得る適切な賦形剤が選択されることを当業者は容易に認識するであろう。

本発明のある実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約５重量％〜約５０重量％の希釈剤（錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して）、より好ましくは約５重量％〜約２５重量％の希釈剤、更により好ましくは約７％の希釈剤を含む。

本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約１重量％〜約１０重量％の結合剤（錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して）、より好ましくは約３重量％〜約５重量％の結合剤、更により好ましくは約４％の結合剤を含む。

本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤（錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して）、より好ましくは約２重量％〜約５重量％の崩壊剤、更により好ましくは約３％の崩壊剤を含む。

本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約０重量％〜約５重量％の湿潤剤（錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して）、より好ましくは約０．１重量％〜約２重量％の湿潤剤、更により好ましくは約０．３％の湿潤剤を含む。

本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約０重量％〜約３重量％の潤滑剤（錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して）、より好ましくは約０．１重量％〜約２重量％の潤滑剤、更により好ましくは約０．５％の潤滑剤を含む。

二層／二層製剤
即時放出層：
本発明の一実施形態では、即時放出層は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又は、その医薬的に許容され得る塩を、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約５０ｍｇ若しくは約１５０ｍｇの量で含む。本発明の一実施形態では、式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、その対応する半水和物として存在し、更に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。好ましくは、約５１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約２０４ｍｇ、又は約３０６ｍｇ、より好ましくは約５１ｍｇ又は約１５３ｍｇの量で存在する。当業者であれば、式（Ｉ−Ｘ）の化合物が、その対応する半水和物として存在し、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物の化合物の量は、所望の量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンを提供するように調整される。したがって、例えば、約１５３ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物を使用して、約１５０ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンを含む組成物を提供する。本発明の別の実施形態では、即時放出層は、次の更なる成分／賦形剤：（ａ）１つ以上の充填剤、（ｂ）１つ以上の結合剤、（ｃ）１つ以上の崩壊剤、及び／又は（ｄ）１つ以上の潤滑剤のうちの１つ以上を更に含む。

充填剤：本発明の一実施形態では、充填剤（即時放出層中）は、微結晶セルロース、無水ラクトース又はそれらの混合物である。本発明の別の実施形態では、充填剤は、約２５重量％〜約５５重量％（即時放出層の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約３５重量％〜約４５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約４０重量％の量で存在する。

結合剤：本発明の一実施形態では、結合剤（即時放出層中）は、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明の別の実施形態では、結合剤は、約１重量％〜約５重量％（即時放出層の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約２重量％〜約４重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約３重量％の量で存在する。

崩壊剤：本発明の一実施形態では、崩壊剤（即時放出層中）は、クロスカルメロースナトリウムである。本発明の別の実施形態では、崩壊剤は、約２重量％〜約１０重量％（即時放出層の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約４重量％〜約７．５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約６重量％の量で存在する。

潤滑剤：本発明の一実施形態では、潤滑剤（即時放出層中）は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の別の実施形態では、潤滑剤は、約０．１重量％〜約２重量％（即時放出層の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．５重量％〜約１重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．７５重量％の量で存在する。

溶解：本発明の一実施形態では、即時放出層は、４５分以内に放出された式（Ｉ−Ｘ）の化合物の約６０％以上、より好ましくは４５分以内に放出された式（Ｉ−Ｘ）の化合物の約７５％以上、より好ましくは４５分以内に放出された式（Ｉ−Ｘ）の化合物の約９０％以上、より好ましくは４５分以内に放出された式（Ｉ−Ｘ）の化合物の約９８％以上の溶解率を呈する（ＵＳＰ装置Ｉによって、回転速度２００ｒｐｍ、９００ｍＬの０．５％水中ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ２０内で測定した）。

長期放出層：
本発明の一実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミン及び１つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤（好ましくは結合剤）を含む顆粒内部相、並びに１つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤（好ましくは塩酸メトホルミンを含有しない）を含む顆粒外部相を含む。別の実施形態では、長期放出層は圧縮混合物を含み、この圧縮混合物は、顆粒内部相及び顆粒外部相の混合による作製物である。

本発明の一実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミン及び１つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤を含む。別の実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミンを含む顆粒内部相を備え、この顆粒内部相を１つ以上の好適な賦形剤（顆粒外部相の一部として）と混合して、圧縮混合物を作製する。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、１つ以上の結合剤を更に含む。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、次の医薬的に許容され得る賦形剤：（ａ）１つ以上の結合剤、（ｂ）１つ以上の制御放出賦形剤、（ｃ）１つ以上の充填剤、（ｄ）１つ以上の流動性調整剤（又は流動促進剤）、及び（ｅ）１つ以上の潤滑剤のうちの１つ以上を含む。好ましくは、顆粒外部相は、１つ以上の制御放出賦形剤を含む。

顆粒内部相：本発明の一実施形態では、顆粒内部相は、塩酸メトホルミン及び１つ以上の結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び場合により１つ以上の充填剤を含む。好ましくは、結合剤は、約１重量％〜約１０重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量（顆粒内部相に存在する塩酸メトホルミンの重量に対して）、好ましくは約１重量％〜約４重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約１．５重量％〜約２重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。

顆粒外部相：本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、次の医薬的に許容され得る成分／賦形剤：（ａ）１つ以上の制御放出賦形剤、（ｂ）１つ以上の結合剤、（ｃ）１つ以上の充填剤、（ｄ）１つ以上の流動性調整剤及び（ｅ）１つ以上の潤滑剤のうちの１つ以上を含む。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、約３０重量％〜約７５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量（顆粒内部相の重量に対して）、好ましくは約５０重量％〜約６５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約５７重量％〜約６１重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。（当業者であれば、顆粒内部相の重量に対して約５７重量％の量が、長期放出層の総重量に対して約３６重量％の量に対応することを認識するであろう）。本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、顆粒内部相に対して、約１２：１〜約１：６の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比、好ましくは約５：１〜約１：５の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比、より好ましくは約２．５：１〜約１：２．５の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比で存在する。

制御放出賦形剤：本発明の一実施形態では、１つ以上の制御放出賦形剤（長期放出層の顆粒外部相中）は、１つ以上のポリマー（このポリマーとしては、限定するものではないが、カルボポリマー及びヒプロメロース、及び同様物が挙げられる）、好ましくは１つ以上のカルボマーである。好ましくは、１つ以上の制御放出賦形剤は、カルボポリマー及びヒプロメロースの混合物である。別の実施形態では、１つ以上の制御放出賦形剤は、約１０重量％〜約３５重量％（長期放出圧縮混合物の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約１５重量％〜約２８重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約２８重量％の量で存在する。

本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の１つ以上の制御放出賦形剤は、２つのカルボポリマーの混合物であり、この２つのカルボポリマーは、ほぼ等しい量で（すなわち、５０／５０重量／重量混合物として）存在する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の１つ以上の制御放出賦形剤は、２つのカルボポリマーの混合物であり、この２つのカルボポリマーは、約３：１の重量／重量比で存在する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の１つ以上の制御放出賦形剤は、２つのカルボポリマー、及び高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の混合物である。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の制御放出賦形剤は、２つのカルボポリマー（このカルボポリマーは、約１：１の比で存在する）及び高分子量ＨＰＭＣの混合物である。本発明の別の実施形態では、ＨＰＭＣ対１つ以上のカルボポリマーの比は、約１：１〜約３：１の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲であり、この比は、約１．６：１〜約２．５：１の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲であり、より好ましくはこの比は、約１．９：１である。

顆粒外部相のＨＰＭＣ：本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を更に含む。別の実施形態では、顆粒外部相のＨＰＭＣは、約２５重量％〜約７５重量％（顆粒外部相の重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約４５重量％〜約６５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約５５重量％の量で存在する。本発明の別の実施形態では、ヒドロプロピルメチルセルロースは、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約２０重量％〜約３０重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約２５重量％の量で存在する。

本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、線状及び網状ポリマーの混合物を含む。本発明の別の実施形態では、線状ポリマーは、ＨＰＭＣ、好ましくは高分子量ＨＰＭＣである。本発明の別の実施形態では、網状ポリマーは、１つ以上のカルボポリマーである。好ましくは、１つ以上のカルボポリマーは、２つのカルボポリマーの混合物である。

充填剤：本発明の一実施形態では、充填剤（顆粒外部相中）は、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース又はそれらの混合物である。別の実施形態では、充填剤は、約１０重量％〜約４０重量％（顆粒外部相の重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約１５重量％〜約２５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約２０．５重量％の量で存在する。本発明の別の実施形態では、充填剤（顆粒外部相中）は、ケイ化微結晶セルロース及び微結晶セルロースの混合物であり、約５０重量％〜約７５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約５５重量％〜約６５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約６１重量％の量で存在する。

流動性調整剤（又は流動促進剤）：本発明の一実施形態では、流動性調整剤（顆粒外部相中）は、コロイド状無水シリカである。別の実施形態では、流動性調整剤は、約０．１重量％〜約２．５重量％の範囲（顆粒外部相の重量に対して）、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．５重量％〜約１．５重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．８重量％〜約１．１重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。

潤滑剤：本発明の一実施形態では、潤滑剤（顆粒外部相中）は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の別の実施形態では、潤滑剤は、約０．１重量％〜約３重量％（顆粒外部相の総重量に対して）の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．４重量％〜約２重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．８重量％〜約１．１重量％の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。

溶解：本発明の一実施形態では、長期放出層は、１，０００ｍＬ ０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ６．８、装置ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）によって１００ｒｐｍでシンカー（ＵＳＰ法試験ｎ°８に対応する）を使用して測定されるように、約１時間後に放出されたメトホルミンの約２５％〜約４５％、約３時間後に放出されたメトホルミンの約５０％〜約７０％、約１０時間後に放出されたメトホルミンの少なくとも８０％の溶解率を呈する。

本発明のある好ましい実施形態では、長期放出層は、１，０００ｍＬ ０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ６．８、装置ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）によって１００ｒｐｍでシンカー（ＵＳＰ法試験ｎ°８に対応する）を使用して測定されるように、約１時間後に放出されたメトホルミンの約２０％〜約４０％、約２時間後に放出されたメトホルミンの約３０％〜約５０％、約６時間後に放出されたメトホルミンの約６５％〜約８５％、及び約１０時間後に放出されたメトホルミンの少なくとも８５％の溶解率を呈する。

本発明の一実施形態では、即時放出層は、（ａ）結晶性半水和物形態の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を約１５３ｍｇ、（ｂ）微結晶セルロースを約５９ｍｇ、（ｃ）無水ラクトースを約５９ｍｇ、（ｄ）クロスカメロースナトリウムを約１８ｍｇ、（ｅ）ヒドロキシプロピルセルロースを約９ｍｇ、及び（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを約２．２ｍｇの量で含む。

本発明の一実施形態では、即時放出層は、（ａ）結晶性半水和物形態の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を約５１ｍｇ、（ｂ）微結晶セルロースを約２０ｍｇ、（ｃ）無水ラクトースを約２０ｍｇ、（ｄ）クロスカメロースナトリウムを約６ｍｇ、（ｅ）ヒドロキシプロピルセルロースを約３ｍｇ、及び（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを約０．７４ｍｇの量で含む。

本発明の別の実施形態では、長期放出層は、（ａ）塩酸メトホルミンを約５００ｍｇ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍＰａ．ｓを約７．５ｍｇの量で含む顆粒内部相と、（ｂ）ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９７１Ｐを約７８ｍｇ、ＫＡＲＢＯＭＥＲ ７１Ｇを約２６ｍｇ、及びヒドロキシポリメチルセルロース１００，０００ｍＰａ．ｓを約１９５ｍｇの量で含む顆粒外部相と、を含む。

本発明の別の実施形態では、長期放出層は、（ａ）塩酸メトホルミンを約５００ｍｇ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍＰａ．ｓを約７．５ｍｇの量で含む顆粒内部相と、（ｂ）ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９７１Ｐを約７８ｍｇ、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ７１Ｇを約２６ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００，０００ｍＰａ．ｓを約１９５ｍｇ、ケイ化微結晶セルロースを約４４８ｍｇ、微結晶セルロースを約３２．５ｍｇ、コロイド状無水シリカを約６．５ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウムを約６．５ｍｇの量で含む、顆粒外部相と、を含む。

調製方法
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための工程、好ましくは本明細書に記載の二層錠剤組成物を調製するための工程を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、二層錠剤の調製を目的とし、この二層錠剤は、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは結晶性半水和物の形態の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含む即時放出層と、を含む。

本発明の一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の二層錠剤を調製するための工程を目的とし、（ａ）長期放出層（塩酸メトホルミンを含む）のための圧縮混合物を調製し、その圧縮混合物を圧縮して錠剤層を形成する工程と、（ｂ）即時放出層（式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含む）の顆粒を調製し、塩酸メトホルミンを含む予形成された錠剤層と一緒にその顆粒を圧縮して、二層錠剤を形成する工程と、を含む。好ましくは、二層錠剤は、既知の方法に従ってコーティングされる。

別の実施形態において、本発明は、二層錠剤を調製するための工程を目的とし、
（ａ）塩酸メトホルミン及び低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む顆粒内部相を調製する工程と、
（ｂ）顆粒内部相を、１つ以上のカルボポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、圧縮混合物を作製する工程と、
（ｃ）圧縮混合物を圧縮して、第１の錠剤層を作製する工程と、
（ｄ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、及び１つ以上の賦形剤の顆粒を調製する工程と、
（ｅ）顆粒を第１の錠剤層とともに圧縮して、二層錠剤を作製する工程と、
（ｆ）場合により二層錠剤をコーティングする工程と、を含む。

本発明の一実施形態では、即時放出層は、所望の成分の顆粒として調製され、より具体的には、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の結合剤及び／又は１つ以上の潤滑剤と混合することによって、顆粒を作製し、場合によりこの顆粒を好適に選択されたメッシュスクリーンを通してふるい分けする。次いで既知の方法に従って、顆粒を好ましくは圧縮して、錠剤形態層を形成する。

本発明の一実施形態では、長期放出層は、圧縮混合物から調製され、圧縮混合物は、顆粒内部相を顆粒外部相と混合することによって調製される。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、有効成分、好ましくは塩酸メトホルミンを含有する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、長期放出層の長期放出特性を提供する、１つ以上の賦形剤を含有する。

本発明の一実施形態では、長期放出層は、以下の工程に従って調製される。

工程Ａ：既知の方法に従って、塩酸メトホルミン及び場合により結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する。

工程Ｂ：その顆粒内部相を好適に選択されたメッシュスクリーンを通してふるい分けする。

工程Ｃ：外部顆粒成分（好ましくは、１つ以上の制御放出賦形剤、１つ以上の充填剤、及び／又は１つ以上の流動性調整剤）及び工程Ａで調製された顆粒内部相を混合して、非潤滑混合物を形成する。

工程Ｄ：潤滑剤を非潤滑混合物に混合して、圧縮混合物を作製する。

工程Ｅ：圧縮混合物を圧縮して、錠剤層を形成する。

錠剤サイズ：本発明の一実施形態では、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む、医薬組成物（好ましくは、固体経口剤形、より好ましくは二層錠剤）は、患者が容易に嚥下できるように、約２，０００ｍｇ未満の総重量で存在する。好ましくは、錠剤は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の総重量、より好ましくは約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の総重量で存在する。

本発明の医薬組成物の即時及び長期放出層は更に、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１５８５〜１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｐｅｒｒｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．２１〜１３ ｔｏ ２１〜１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐａｒｒｏｔ，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．６，ｐｐ．８１３〜８２９（１９７４）；並びにＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ，Ｈｉｘｏｎ，ｐｐ．９４〜１０３（１９９０）に開示されるような既知の方法に従い、既知のプロセス及び装置を使用することで調製することもできる。

本発明の医薬組成物の即時放出のための顆粒／粒子を製造することは、例えば、粉砕によって行われてもよく、所望のサイズの有効成分及び所望のサイズの任意の付随する医薬的に許容され得る賦形剤を製造する。所望される粒子を製造するための好適な手段としては、限定するものではないが、意図される粒径の粒子を製造するよう、造粒、スプレー乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、圧砕、磨砕、ジェットミリング、超微粉砕及びせん断することが挙げられる。プロセスは、超微粉砕ミル、流体エネルギーミル、磨砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、アトリッションミル、ねじ切りミル、ボールミル、振動ボールミル、圧砕ミル、超遠心粉砕ミル、粗砕クラッシャー及び細砕クラッシャーなどの、サイズを減少させる装置により行うことができる。粒径は、グリズリー式スクリーン、フラット式スクリーン、振動式スクリーン、回転式スクリーン、振とう式スクリーン、揺動式スクリーン及び往復式スクリーンが挙げられるスクリーニングにより確認することができる。

一実施形態では、本発明の医薬組成物の即時放出は、例えば、湿式造粒法に従って製造され得る。湿式造粒法では、固体粒子を湿潤させ、造粒溶媒、一般に結合剤及び場合によりその他の賦形剤から本質的になる結合剤溶液により互いに結合させる。一般に薬物又は有効成分（例えば、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩）は、固形賦形剤とともに（又は固形賦形剤を加えずに）固体粒子として造粒されるか、あるいは結合剤溶液に一部溶解される。固体粒子は、機械的撹拌手段により混合することができ（低せん断又は高せん断ミキサーを用いて）、あるいは気体により流動化され得る（流動床造粒など）。湿潤ブレンドが製造されるまで造粒流体を添加し、次いで予め設定したスクリーンにより湿潤ブレンド塊に力を加え造粒し、流動床乾燥機で乾燥させる。ブレンドを、強制対流式オーブン内で約２４℃から約３５℃範囲の温度で、約１８時間から約２４時間にわたって乾燥させる。次いで既知の方法により、乾燥させた顆粒の大きさを整える。次いで、乾燥させた顆粒の大きさを整える。次に、ステアリン酸マグネシウム又は他の好適な潤滑剤（所望される場合）及び他の賦形剤材料（必要に応じて）を顆粒に添加し、この顆粒を、ジャーミルで混合したミリングジャーサンドに１０分にわたって注入する。得られる組成物は、例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（登録商標）プレス機又はＫｏｒｓｃｈ ＬＣＴプレス機で一層へとプレスされる。例えば、プレス速度を１５ｒｐｍに設定し、最大負荷を約３６２８．７ｋｇ（４トン）に設定する。

別の実施形態では、有効成分及び本発明の組成物の即時放出又は長期放出層のいずれかを含む他の医薬的に許容され得る賦形剤は、ブレンドされ、固体層にプレスされてよい。この層は、層が剤形において占拠する面積の内部寸法に対応する寸法を有する。有効成分及び他の医薬的に許容され得る賦形剤はまた、溶媒とともにブレンドされ、ボールミリング、圧延、撹拌又はロールミリング等の従来の方法により固体又は半固体形態に混合された後、予め選択された形状にプレスされてもよい。

本発明の別の実施形態では、製造プロセスは、粉末材料（有効成分及び他の医薬的に許容され得る賦形剤）を流動床造粒機内でブレンドする工程を含む。粉末材料が造粒機内で乾燥ブレンドされた後、整粒液、例えば、水中のポリビニルピロリドンを粉末の上に噴霧して、粒子の凝集を誘発する。凝集材料を、次いで造粒機中で乾燥させる。このプロセスは、造粒流体を添加しつつ、造粒機中に存在する全ての材料を造粒する。顆粒を乾燥させた後、潤滑剤（ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなど）を、ブレンダ（例えば、Ｖブレンダ又はトートブレンダ）を用いて混合し造粒する。次いで顆粒を圧縮し、上記の方法でコーティングすることができる。

医薬組成物成分の製造に好適な代表的な溶媒は、系で使用する材料に悪影響を与えることのない水溶媒又は不活性な有機溶媒を含む。溶媒には、水溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式化合物、芳香族、複素環溶媒及びこれらの混合物からなる群から選択される部類が広範に含まれる。典型的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、テトラクロリデンニトロエタンカーボン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び同様物などの無機塩を含有する水溶媒、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノールなどの混合物が挙げられる。

本発明のための例示的な液体担体としては、界面活性剤、及び親水性溶媒が挙げられる。例示的な界面活性剤としては、限定するものではないが、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（等級ＥＬ、ＥＬ−Ｐ、及びＲＨ４０）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（等級２０、６０、８０）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（等級Ｌ−３１、Ｌ−３５、Ｌ−４２、Ｌ−６４、及びＬ−１２１）、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｓ−３５、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、及びＳｐａｎ（等級２０、及び８０）が挙げられる。例示的な親水性溶媒としては、例えば、イソソルビドジメチルエーテル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ等級３００、４００、６００、３０００、４０００、６０００及び８０００）及びプロピレングリコール（ＰＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。

二層錠剤の作製：
錠剤への成形は、一般に粒子固体の圧縮から行われる。この固体形態は、ブレンド、ミリング、スプレー乾燥、乾式−、湿式−、若しくは融解造粒、又はそれらの組み合わせによって得られてよい。他の場合では、錠剤は、モールディング（例えば射出成形）、鋳型に入れられた溶液からの溶媒の蒸発による固化によって形成されてよく、それらの場合、生成物は、通常熱い状態で形成され、冷却して固化させる。成形生成物は同様に、蒸発によって、又は加熱された塊をプレート上に注ぎ、溶媒を蒸発除去することによって、フィルム又はシート形態で生成されてよい。

二層錠剤の場合、第１層（例えば長期放出層）及び第２層（例えば即時放出層）の顆粒又は粉末は、第１層に適用される中間圧縮工程に従って、適切に寸法決定されたダイに連続して入れられた後、最終圧縮工程に従って、第２層がダイに追加されて二層コアを形成する。中間圧縮は、典型的に、わずか数百ｋｇ／ｃｍ²の圧力下で行う。最終段階の圧縮は、典型的に、圧縮物の組成及びサイズに応じた典型的な圧縮力で行う。

必要に応じて、パンコーティングが都合よく使用されて、完全な剤形を提供し得る。パンコーティングシステムでは、圧縮した錠剤を、回転パン中で回転させながら、コーティング組成物を連続的に噴霧し、錠剤上に堆積させる。工業規模で利用可能なことから、パンコーターが一般的に使用される。錠剤をコーティングするために他の技術を使用することもできる。コーティング後に、同様のコーティングパン装置の中で、例えば強制対流式オーブン又は温度及び湿度制御オーブンの中で、錠剤を、製造時に使用された溶媒を含まない剤形へと乾燥させる。乾燥条件は、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚、及び同様の事柄に基づいて従来通り選択される。

他のコーティング方法を選択することもできる。例えば、１つの代替的な方法は、空気懸濁法を使用する。この手順は、コーティングを適用している間、錠剤を気流に懸濁し、混合することからなる。空気懸濁手順は、例えば、米国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１〜４５９（１９５９）；及び同誌Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．８２〜８４（１９６０）に記載されている。錠剤はまた、例えば、コーティング材料の共溶媒として二塩化メチレンメタノールを用いて、Ｗｕｒｓｔｅｒ（登録商標）空気懸濁コーターによりコーティングすることもできる。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）空気懸濁コーターは、共溶媒を選択するのに使用することができる。

錠剤は、識別の向上のために更にプリントされ得るか、又は審美的理由からワックス処理されてもよい。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「即時放出」は、投与後短期間、好ましくは約１時間未満以内、より好ましくは約４５分以内に医薬組成物又は層の有効成分の少なくとも約７５％（好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９８％）を放出することを指す。

ある実施形態では、本発明は、（ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩（好ましくは式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態）を含む即時放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の少なくとも約７５％が、投与後約４５分以内に二層錠剤から放出される。好ましくは、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の少なくとも約９０％が、投与後約４５分以内に二層錠剤から放出される。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「長期放出」は、少なくとも約４時間、好ましくは少なくとも約１２時間、より好ましくは約５〜約２４時間、実質的に連続して医薬組成物又は層の有効成分を放出することを指す。一実施形態では、本発明の長期放出組成物及び／又は層は、約４時間〜約２４時間の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で、好ましくは約５時間〜約２４時間の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で、Ｔ₇₀値（すなわち有効成分の約７０％を放出するまでの時間）を呈する。本発明の一実施形態では、医薬組成物又は層の有効成分の放出は、約５時間〜約１６時間、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で実質的に連続する。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩（好ましくは、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態）を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの少なくとも約８５％が、投与後約１０時間以内に放出される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩（好ましくは式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態）を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの約２５％〜約４５％が、投与後約１時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの約５０％〜約７０％が、投与後約３時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの少なくとも８０％が、投与後約１０時間以内に放出される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩（好ましくは式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態）を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの約３０％〜約５０％が、投与後約１時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの約６０％〜約８０％が、投与後約３時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの少なくとも８５％（より好ましくは少なくとも約９０％）が、投与後約１０時間以内に放出される。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に均一な放出率」は、既知の方法に従って測定されるように、先行又は後次平均毎時放出率から約３０％、好ましくは約２５％、より好ましくは１０％だけ正又は負に変化する、平均毎時放出率を意味する。

本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物の即時放出層は、式（Ｉ−Ｘ）の化合物を実質的に均一な放出率で放出する。本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物の長期放出層は、塩酸メトホルミンを実質的に均一な放出率で放出する。

治療方法
本発明は、ブドウ糖関連障害の治療及び予防（好ましくは、進行の予防）のための方法を更に目的とし、それを必要とする対象に、本明細書に記載される、治療に有効な量の医薬組成物のうちのいずれか、好ましくは、（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む、二層錠剤を投与することを含む。

本発明の方法は、「ブドウ糖関連障害」の処置及び／又は予防（進行又は発症を遅らせることを含む）を目的とする。本明細書で使用するとき、用語「ブドウ糖関連障害」は、高血糖により特徴づけられるか、又は高血糖の結果として発症する、いずれかの障害として定義することができる。ブドウ糖関連障害としては、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、ブドウ糖の血中濃度の上昇、食後高血糖、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高コレステロール血症、混合脂質異常症、脂肪肝、及び／又は非アルコール性脂肪肝疾患が挙げられる。特に「ブドウ糖関連障害」は糖尿病（１型及び２型糖尿病など）、糖尿病合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症など）、肥満、又は食後高血糖である。

本発明の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧からなる群から選択される。

本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満及び食後高血糖からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満及び創傷治癒の遅延からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、血糖コントロール不良、２型糖尿病、シンドロームＸ、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、２型糖尿病である。

別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、血糖値の上昇、糖尿病前症、経口ブドウ糖負荷の障害、血糖コントロール不良、２型糖尿病、シンドロームＸ（代謝異常症候群としても既知）、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、及び高血糖からなる群から選択される。

ブドウ糖関連障害の処置は、ブドウ糖濃度の低減、血糖コントロールの改善、インスリン抵抗性の低減及び／又はブドウ糖関連障害の進行の予防（例えば、経口ブドウ糖負荷での耐糖能異常又は血糖値の上昇に苦しむ患者における２型糖尿病発症の予防）を含み得る。

本明細書で使用するとき、用語「シンドロームＸ」、「代謝異常症候群」及び「代謝性シンドロームＸ」は、２型糖尿病及び心血管疾患の進行に関する危険因子を表し、インスリン抵抗性及び高インスリン血症により特徴づけられ、次の（ａ）〜（ｅ）：（ａ）耐糖能障害、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）脂質異常症、（ｄ）高血圧及び（ｅ）肥満、のうちの１つ以上を伴う疾患を意味し得る。

用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含する。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含む。

本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の診療歴の結果として、患者は、障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。

本明細書で使用するとき、用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。

本発明は、（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、及び（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含むコ−セラピー又は組み合わせ治療を目的とし、「治療に有効な量」は、併用効果が所望の生体応答又は薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられた剤の量を意味し得る。例えば、（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、コ−セラピーに有効な量は、（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩及び（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、ともに又は連続的に服用した場合に、治療に有効な効果の組み合わせを有する量であり得る。更に、上記例におけるもののような、治療に有効な量でのコ−セラピーの場合、（ａ）メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩の量及び／又は（ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の量は、それぞれが治療に有効な量であっても、あるいは有効な量でなくてもよいことは、当業者により認識されるであろう。

投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、例えば、投与様式、製剤の強度、投与様式、及び疾病症状の進行度により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。

当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物又はコ−セラピーが所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与試験、用量範囲試験及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書でいくつかの量的表現は、約Ｘの量から約Ｙの量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量から約Ｙの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。

より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。

本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。

本明細書に記載の実施例１〜４は、医薬組成物について説明する。特に断りがない限り、調製された医薬組成物を測定して、組成物内の塩酸メトホルミンの溶解プロファイルを決定し、溶解プロファイルは、標準ＵＳＰ手順に従って装置ＩＩを使用して測定した。同様に、特に断りがない限り、調製された医薬組成物を測定して、式（Ｉ−Ｘ）の化合物の溶解プロファイルを決定し、その溶解プロファイルは、標準ＵＳＰ手順に従って、装置Ｉを使用して測定した。

（実施例１）
一層及び二層錠剤の医薬組成物
一層の医薬組成物／錠剤
塩酸メトホルミンを含む、５つの一層の長期放出錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように、顆粒内部相及び顆粒外部相の組み合わせから調製した。以下の表１Ａは、成分及び存在するその成分の量の一覧を提供する。

長期放出圧縮混合物の調製：
平均粒径（ｄ５０）１９８μｍ（レーザー回折によって測定）／７４．９％重量／重量の塩酸メトホルミン（Ｇｒａｎｕｌｅｓ Ｉｎｄｉａから購入）を、２００メッシュスクリーン（サプライヤー情報）上で維持し、０．９５ｍｍのふるいを通してふるい分けして、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１又はＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３０流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ）に装填した。次いで塩酸メトホルミンを、ヒドロプロピルメチルセルロースの水溶液（ＨＰＭＣ ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ、結合剤濃度５．６６％重量／重量固体）を１ｍｍノズル（ＴＡＢ−６−１及びＴＡＢ−６−２の場合）又は１．８ｍｍノズル（ＴＡＢ−６−３、ＴＡＢ−６−４、ＴＡＢ−６−５及びＴＡＢ−６−６）を通して噴霧して造粒し、製剤ＴＡＢ−６−１の場合は、カルボポリマー９７１Ｐを造粒機内の塩酸メトホルミンに添加し、粉末を精製水で造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。Ｇｌａｔｔ ＧＰＧＣ１流動床造粒機を使用したとき、０．５％重量／重量（乾燥減量による）の目標含水量まで乾燥したが、Ｇｌａｔｔ ＧＰＧＣ３０流動床造粒機を使用したとき、約０．１〜０．２％重量／重量（乾燥減量による）の目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、０．９５ｍｍふるいを通してふるい分けした。

得られた顆粒及び顆粒外部相成分を別個に計量し、０．９５ｍｍふるいを通して一緒にふるい分けした。ふるい分けした材料をＴｕｒｂｕｌａミキサー内で５分間、又はビンブレンダー内で１０分間ブレンドして、長期放出圧縮混合物を作製した。

錠剤の作製：
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス（Ｃｏｕｒｔｏｙ）で行った。錠剤は、上記調製された長期放出圧縮混合物を圧縮することによって調製した。

二層の医薬組成物／錠剤
加えて、１５０ｍｇ等量の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含有する即時放出層と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出層と、を含む二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。以下の表１Ｂは、即時放出層及び長期放出層の成分及び量の一覧を提供する。

長期放出圧縮混合物の調製：
二層錠剤ＴＡＢ−６−２の長期放出圧縮混合物は、ＴＡＢ−６−１について上述のとおり調製した。

即時放出顆粒の調製：
式（Ｉ−Ｘ）の化合物（半水和物として）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ−ＳＯＬ）を、ふるいを通してふるい分けし、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ６０流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ）内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ ＥＸＦ、結合剤濃度５％重量／重量固体）の水溶液を１．８ｍｍノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの１０分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量（ＬＯＤ）を測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量１．８％重量／重量（乾燥減量）まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をＢｏｈｌｅミキサー内で５分間ブレンドした。

二層錠剤の作製：
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス（Ｃｏｕｒｔｏｙ）で行った。圧縮された第１層は、上述のとおり調製された圧縮混合物を使用する、長期放出（塩酸メトホルミン含有）層であった。長期放出層を圧縮した後、上述のとおり調製された即時放出顆粒（式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含有する）を添加し、複合材料を圧縮して二層錠剤を作製した。

溶解特性
上記調製錠剤の塩酸メトホルミン溶解プロファイル（ｎ＝３錠でサンプリング）を１，０００ｍＬ ０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ ６．８装置ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）を使用して、１００ｒｐｍでシンカー（ＵＳＰ法試験ｎ°８に対応する）を用いて測定し、図１に示されるように、市販のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ ５００ｍｇ １錠又は２錠の溶解率と比較した。以下の表１Ｃで平均測定値として示される結果は、調製錠剤及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。

（実施例２）
二層錠剤の医薬組成物
１５０ｍｇ等量の式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む、３つの二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。錠剤の長期放出（塩酸メトホルミン含有）部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを組み合わして長期放出圧縮混合物を作製した。製剤／層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分中の量は、以下の表２Ａ及び２Ｂに列挙されるとおりである。

長期放出顆粒の調製：
平均粒径（ｄ５０）１９８μｍ（レーザー回折によって測定）／７４．９％重量／重量の塩酸メトホルミン（Ｇｒａｎｕｌｅｓ Ｉｎｄｉａから購入）を、２００メッシュスクリーン（サプライヤー情報）上で維持し、０．９５ｍｍのふるいを通してふるい分けして、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１又はＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３０流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ）に装填した。次いでヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ、結合剤濃度５．６６％重量／重量固体）の水溶液を１ｍｍ又は１．８ｍｍノズルを通して噴霧して、塩酸メトホルミンを造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。Ｇｌａｔｔ ＧＰＧＣ１流動床造粒機を使用したとき、０．５％重量／重量（乾燥減量による）の目標含水量まで乾燥したが、Ｇｌａｔｔ ＧＰＧＣ３０流動床造粒機を使用したとき、約０．１〜０．２％重量／重量（乾燥減量による）の目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、０．９５ｍｍふるいを通してふるい分けした。

得られた顆粒、Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９７１ Ｐ、Ｋａｒｂｏｍｅｒ ７１ Ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２２０８ １０００００ｍＰａ．ｓ）、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、コロイド状無水シリカ、及びステアリン酸マグネシウムを別個に計量し、０．９５ｍｍのふるいを通して一緒にふるい分けした。ふるい分けした材料をＴｕｒｂｕｌａミキサー内で５分間、又はビンブレンダー内で１０分間ブレンドした。

即時放出顆粒の調製：
式（Ｉ−Ｘ）の化合物（半水和物として）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ−ＳＯＬ）を、ふるいを通してふるい分けし、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ６０流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ）内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ ＥＸＦ、結合剤濃度５％重量／重量固体）の水溶液を１．８ｍｍノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの１０分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量（ＬＯＤ）を測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量１．８％重量／重量（乾燥減量）まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をＢｏｈｌｅミキサー内で５分間ブレンドした。

錠剤の作製：
錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレス（Ｃｏｕｒｔｏｙ）で行った。圧縮された第１層は、上述のとおり調製された顆粒を使用する、長期放出（塩酸メトホルミン含有）層であり、次いで上述のとおり調製された即時放出層（式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含有する）の顆粒を添加し、複合材料を圧縮して錠剤を作製した。

錠剤コーティング
二層錠剤ＴＡＢ−７−１及びＴＡＢ−７−２は、白色コーティング粉末（ＰＶＡ系Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を用いて、コーティング重量がコア重量の３％重量／重量になるまでフィルムコーティングした。コーティング粉末は、懸濁液中２０％重量／重量の固体濃度で精製水中に懸濁させた。次いで懸濁液をコーティングパン内の錠剤に４２℃のパン床温度で噴霧し、得られた錠剤を乾燥させた。

溶解特性
本明細書に記載の図２は、上記で調製された二層錠剤について（装置ＩＩを使用し、上記実施例１に記載されるものと同一の条件によって）測定された溶解プロファイルを示し、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解プロファイルをＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ参照錠剤と比較する。結果は、試験したｎ＝６錠の平均として表示される。

上記で調製された二層錠剤について溶解プロファイル（装置Ｉを使用）を測定し、二層錠剤の式（Ｉ−Ｘ）の化合物部分の溶解も測定し、結果は、本明細書に記載の図３に示される。式（Ｉ−Ｘ）の化合物の溶解は、ＵＳＰ装置Ｉを使用して、２００ｒｐｍの回転速度で、９００ｍＬの０．５％水中ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ２０内で測定した。結果は、試験したｎ＝６錠の平均として表示される。

（実施例３）
二層錠剤の医薬組成物
式（Ｉ−Ｘ）の化合物（半水和物）を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む２つの二層錠剤組成物を、上記実施例２に記載のとおり調製し、以下に表示されるとおり、成分及び量を代用した。錠剤の長期放出（塩酸メトホルミン含有）部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを複合して長期放出圧縮混合物を作製した。製剤／層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分の量は、以下の表３Ａ及び３Ｂに列挙されるとおりである。

溶解特性
溶解プロファイルは、上記で調製された二層錠剤について（装置ＩＩを使用し、実施例１について表示される条件に従って）測定し、本明細書に記載の図４に示されるように、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解を、１錠の５００ｍｇ ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲと比較した。図４及び表３Ｃに提示されるデータは、調製された錠剤及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ ５００ｍｇ比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。

（実施例４）
二層錠剤の医薬組成物
式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、２つの二層錠剤組成物を調製した。即時放出層及び長期放出層の組成は、以下の表４Ａ及び４Ｂに列挙されるとおりである。

塩酸メトホルミンを含む長期放出層を、次のように調製した。塩酸メトホルミン、ラクトース及びＣＡＲＢＯＰＯＬ ９７１Ｐを流動床造粒機に入れ、造粒及び乾燥させて、顆粒内部相を作製した。次いで得られた顆粒内部相を＃２０メッシュを通して、ふるい分けした。次に、ふるい分けした顆粒内部相に、ＣＡＲＢＯＰＯＬ ７１Ｇ及びステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物をブレンドして長期放出圧縮混合物を作製した。次に、圧縮混合物をプレスして、長期放出錠剤層を作製した。

式（Ｉ−Ｘ）の化合物を含む即時放出層を、式（Ｉ−Ｘ）の化合物、ラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを混合した後、得られた混合物をふるい分けすることによって調製した。次に、ふるい分けした混合物を、ヒドロプロピルセルロース（水溶液として添加）と一緒に流動床造粒機に添加した。得られた顆粒を造粒機内で乾燥させた後、粉砕した。次に、粉砕した顆粒を、潤滑ブレンドによって、事前にふるい分けされたステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次に、即時放出顆粒を、予め調製された長期放出錠剤層と圧縮して、二層錠剤組成物を形成した。

次に、二層錠剤組成物をＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩの水性懸濁液でコーティングして、最終のコーティングされた二層錠剤組成物を作製した。

例証する目的のために提供される実施例とともに、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。

Claims (20)

1. （ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、
   （ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む二層錠剤である、医薬組成物。
   

   
2. 前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記塩酸メトホルミンが、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記即時放出層が、微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記即時放出層が、
   （ａ）前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物をその対応する結晶性半水和物として約１５３ｍｇと、
   （ｂ）微結晶セルロース約５９ｍｇと、
   （ｃ）無水ラクトース約５９ｍｇと、
   （ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース約９ｍｇと、
   （ｅ）クロスカメロースナトリウム約１８ｍｇと、
   （ｆ）ステアリン酸マグネシウム約２．２ｍｇと、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記長期放出層が、
   （ａ）塩酸メトホルミン及び１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、顆粒内部相と、
   （ｂ）１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含むが、塩酸メトホルミンを含まない顆粒外部相と、を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記長期放出層が、
   （ａ）塩酸メトホルミン約５００ｍｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース約７．５ｍｇを含む顆粒内部相と、
   （ｂ）ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９７１Ｐ約７８ｍｇ、ＣＡＲＢＯＭＥＲ ７１Ｇ約２６ｍｇ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース約１９５ｍｇを含む顆粒外部相と、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記長期放出層の前記顆粒外部相が、ケイ化微結晶セルロース約４４８ｍｇ、微結晶セルロース約３２．５ｍｇ、コロイド状無水シリカ約６．５ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム約６．５ｍｇを更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
10. 前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の少なくとも約７５％が、投与後４５分以内に放出される、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 前記塩酸メトホルミンの約７５％が、投与後約５時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの約９０％以上が、投与後約１２時間以内に放出される、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 前記塩酸メトホルミンの少なくとも約８５％が、投与後約１０時間以内に放出される、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 前記塩酸メトホルミンの約２５％〜約４５％が、投与後約１時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの約５０％〜約７０％が、投与後約３時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの少なくとも約８０％が、投与後約１０時間以内に放出される、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 前記長期放出層が、約５００ｍｇの塩酸メトホルミン及び約７．５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍＰａ．ｓを含む顆粒内部相と、約７８ｍｇのＣＡＲＢＯＭＥＲ ９７１Ｐ、約２６ｍｇのＣＡＲＢＯＭＥＲ ７１Ｇ、及び約１９５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース１００，０００ｍＰａ．ｓを含む顆粒外部相と、を含み、
    前記塩酸メトホルミンの少なくとも約８０％が、投与後約１０時間以内に放出され、
    前記即時放出層が、前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態として、約１５３ｍｇの量で含み、
    前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物の少なくとも約７５％が、投与後約４５分以内に放出される、請求項１に記載の医薬組成物。
15. ブドウ糖関連障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療に有効な量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
16. 前記ブドウ糖関連障害が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、ブドウ糖の血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ブドウ糖関連障害が２型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
18. 前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、充填剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と混合して顆粒を作製する工程と、前記得られた顆粒をプレスして錠剤層を作製する工程とを含む、請求項１に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
19. （ａ）塩酸メトホルミン及び結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する工程と、
    （ｂ）制御放出賦形剤、充填剤、流動性調整剤、及び潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を顆粒内部相と混合して、圧縮混合物を作製する工程と、
    （ｃ）前記圧縮混合物を圧縮して、錠剤層を形成する工程と、を含む、請求項１に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
20. 前記二層錠剤が、
    （ａ）塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、
    （ｂ）式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む二層錠剤を調製するためのプロセスであって、
    

    

    そのプロセスが、
    工程Ａ：塩酸メトホルミン及び結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する工程と、
    工程Ｂ：制御放出賦形剤、充填剤、流動性調整剤及び潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を前記顆粒内部相と混合して、圧縮混合物を作製する工程と、
    工程Ｃ：前記圧縮混合物を圧縮して長期放出錠剤層を形成する工程と、
    工程Ｄ：前記式（Ｉ−Ｘ）の化合物の前記結晶性半水和物形態を、充填剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と混合して、顆粒を作製する工程と、
    工程Ｅ：前記顆粒を予成形された長期放出錠剤層とともにプレスして、二層錠剤を作製する工程と、を含む、プロセス。

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