CN101801371B - 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。

Description

可用作SGLT抑制剂的化合物的制备方法
相关专利申请的交叉引用
本申请要求提交于2007年9月10日的美国临时申请60/971,067；和提交于2008年1月3日的美国临时申请61/018,822的优先权，将这些专利的完整内容以引用方式并于本文中。
技术领域
本发明涉及用于制备对位于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
发明背景
饮食疗法和运动疗法在糖尿病治疗中是必需的。当这些疗法不能有效控制患者的病症时，需另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。目前，已用作抗糖尿病剂的有：双胍类化合物、磺酰脲类化合物、胰岛素抵抗改善剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有各种副作用。例如，双胍类化合物会引起乳酸酸中毒，磺酰脲类化合物会引起显著的低血糖症，胰岛素抵抗改善剂会引起水肿和心脏衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制剂则会引起腹胀和腹泻。在这些情况下，需要研发出用于治疗糖尿病且不具有这些副作用的新药。
近来，已报导高血糖症与糖尿病的发病和进行性损伤有关，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症可导致胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加以致糖尿病自身恶化[参见Diabetologia，第28卷，第119页(1985)；Diabetes Care，第13卷，第610页(1990)等]。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述自身恶化循环从而使得预防或治疗糖尿病成为可能。
作为治疗高血糖症的方法之一，考虑使过量的葡萄糖能直接排泄进尿液中而使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制位于肾脏近端肾曲小管的钠依赖性葡萄糖转运蛋白可抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，藉此促进葡萄糖排泄进尿液而使得血糖水平降低。事实上，已证实给糖尿病动物模型连续皮下施用具有SGLT抑制活性的根皮苷，可使高血糖正常化并使其血糖水平在较长时间内维持正常，从而改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗[参见Journal of Clinical Investigation，第79卷，第1510页(1987)；同前，第80卷，第1037页(1987)；同前，第87卷，第561(1991)页等]。
此外，通过长期用SGLT抑制剂处理糖尿病动物模型，动物的胰岛素分泌反应和胰岛素敏感性得到改善，且不会对肾脏造成任何不良影响或血电解质水平失衡，因此，可以预防糖尿病性肾病变和糖尿病性神经病变的发病和发展[参见Journal of Medicinal Chemistry，第42卷，第5311页(1999)；British Journal of Pharmacology，第132卷，第578页(2001)，Ueta，Ishihara，Matsumoto，Oku，Nawano，Fujita，Saito，Arakawa，Life Sci.，已付印(2005)等]。
由上文所述可知，可预期SGLT抑制剂是通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗，并进一步预防糖尿病和糖尿病并发症的发病与发展。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物，或其可药用盐，或其前药的方法，
Figure GPA00001046723800021
其中环A和环B是如下中的一者：
(1)环A为任选取代的不饱和单环杂环，且环B为任选取代的不饱和单环杂环、任选取代的不饱和稠合杂双环或任选取代的苯环；或
(2)环A为任选取代的苯环，且环B为任选取代的不饱和单环杂环，或任选取代的不饱和稠合杂双环，其中Y连接至稠合杂双环的杂环；或
(3)环A为任选取代的不饱和稠合杂双环，其中糖部分X-(糖)和-Y-(环B)部分均位于稠合杂双环的相同杂环上，且环B为任选取代的不饱和单环杂环、任选取代的不饱和稠合杂双环，或任选取代的苯环；
X为碳原子；
Y为-(CH2)n-；其中n为1或2；
前提条件是，在环A中，X为不饱和键的部分；
所述方法包括：
Figure GPA00001046723800031
使式(V)化合物与式(VI-S)化合物在存在烷基锂的情况下，在有机溶剂中于约0℃至约-78℃范围内的温度下反应；以产生相应的式(VII)化合物；
使所述式(VII)化合物与BF3OEt2在存在三烷基硅烷的情况下，在有机溶剂中反应，以产生相应的式(VIII)化合物；和
Figure GPA00001046723800041
使所述式(VIII)化合物与醋酸酐或乙酰氯在存在有机碱的情况下，不添加溶剂或在有机溶剂中反应，以产生相应的式(IX)化合物；以及
使所述式(IX)化合物去保护，以产生相应的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物
或其可药用盐的方法；(也称作1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)；
所述方法包括：
Figure GPA00001046723800051
使式(V-S)化合物与式(VI-S)化合物在存在烷基锂的情况下，在有机溶剂中于约0℃至约-78℃范围内的温度下反应；以产生相应的式(VII-S)化合物；
Figure GPA00001046723800052
使所述式(VII-S)化合物与BF3OEt2在存在三烷基硅烷的情况下，在有机溶剂中反应，以产生相应的式(VIII-S)化合物；
使所述式(VIII-S)化合物与醋酸酐或乙酰氯在存在有机碱的情况下，不添加溶剂或在有机溶剂中反应，以产生相应的式(IX-S)化合物；以及
Figure GPA00001046723800062
使所述式(IX-S)化合物去保护，以产生相应的式(I-S)化合物。
本发明还涉及用于使式(I-S)化合物重结晶的方法。在本发明的一个实施例中，使用庚烷作为反溶剂，从乙酸乙酯和水的混合物中重结晶式(I-S)化合物。
本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式，
Figure GPA00001046723800071
其表征为本文所述的粉末X-射线衍射图峰。在一个实施例中，本发明涉及通过使用庚烷作为反溶剂从乙酸乙酯和水的混合物中重结晶式(I-S)化合物制备的式(I-S)化合物的晶体形式。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-K)化合物
Figure GPA00001046723800072
或其可药用盐的方法；(也称作1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯)，
所述方法包括：
Figure GPA00001046723800081
使式(V-K)化合物与式(VI-S)化合物在存在烷基锂的情况下，在有机溶剂中于约0℃至约-78℃范围内的温度下反应；以产生相应的式(VII-K)化合物；
Figure GPA00001046723800082
使所述式(VII-K)化合物去保护，以产生相应的式(X-K)化合物；
使所述式(X-K)化合物与BF3OEt2在存在三烷基硅烷的情况下，在有机溶剂中反应，以产生相应的式(VIII-K)化合物；
Figure GPA00001046723800092
使所述式(VIII-K)化合物与醋酸酐或乙酰氯在存在有机碱的情况下，不添加溶剂或在有机溶剂中反应，以产生相应的式(IX-K)化合物；以及
使所述式(IX-K)化合物去保护，以产生相应的式(I-K)化合物。
本发明进一步涉及式(I-K)化合物
或其可药用盐的晶体形式；(也称作1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)，其晶体形式可通过它的粉末X-射线衍射图峰表征，如本文所述。在一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物晶体形式的制备和/或分离方法。
本发明还涉及根据任意本文所述的方法制备的产物。
本发明的实例是包含可药用载体和根据任意本文所述方法制备的产物的药物组合物。本发明的实例是通过将根据任意本文所述方法制备的产物与可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的实例是用于制备药物组合物的方法，其包括将根据任意本文所述方法制备的产物与可药用载体混合。
本发明的实例是包含可药用载体和如本文所述的式(I-S)化合物晶体形式或式(I-K)化合物晶体形式的药物组合物。本发明的实例是通过将如本文所述的式(I-S)化合物晶体形式或式(I-K)化合物晶体形式与可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的实例是用于制备药物组合物的方法，其包括将如本文所述的式(I-S)化合物晶体形式或式(I-K)化合物晶体形式与可药用载体混合。
本发明举例说明了治疗由SGLT介导的障碍的方法(包括治疗以下疾病或延迟其发展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压)，包括向需要的受试者施用治疗有效量的任何上文所述化合物、晶体形式或药物组合物。
本发明还举例说明了治疗1型和2型糖尿病的方法，包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的任何上文所述化合物、晶体形式或药物组合物，可单独施用或与至少一种抗糖尿病剂、用于治疗糖尿病并发症的药剂、抗-肥胖症剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂和/或降血脂剂联合施用。
附图说明
图1示出了式(I-S)化合物晶体形式的代表性XRD图。
图2示出了在RINT-ULTIMA3(Rigaku，Tokyo，Japan)X-射线衍射仪上测得的式(I-K)化合物晶体形式的代表性X-射线粉末衍射图。
图3示出了在X-射线衍射仪X′PertProMPD，PhilipsX-射线衍射仪上测得的式(I-K)化合物晶体形式的代表性X-射线粉末衍射图。图4示出了式(I-K)化合物的晶体在矿物油中的代表性红外光谱。
图5示出了溴化钾压片中式(I-K)化合物晶体的代表性红外光谱。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，
其中X、Y、环A和环B如本文定义。式(I)化合物显示具有对存在于哺乳动物物种肠和肾脏中的钠依赖性葡萄糖转运蛋白的抑制活性，且可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、肥胖症和伤口愈合延迟。本领域技术人员将进一步认识到，任意本文所述的化合物或晶体形式可视需要而与一种或多种其他抗糖尿病剂、抗高血糖剂和/或用于治疗其他疾病的药剂联合使用；且可以相同剂型或单独的口服剂型或注射施用。
PCT公开WO2005/012326公开了一类化合物，其为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂，包括式(I-K)化合物，也称作1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，和式(I-S)化合物，也称作1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。PCT公开WO2005/012326还公开了所述化合物包括式(I-K)化合物和式(I-S)化合物在治疗糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症等中的用途。
本发明进一步涉及式(I-S)化合物或其可药用盐；以及式(I-K)化合物或其可药用盐的制备方法。
本发明进一步涉及式(I-S)化合物的新晶体形式和式(I-K)化合物的新晶体形式，如本文所详述。本发明进一步涉及式(I-S)化合物和式(I-K)化合物的晶体形式的制备方法，如本文所详述。
术语“卤素原子”或“卤素”意指氯、溴和氟，且优选为氯和氟。
术语“烷基”意指具有1至12个碳原子的直链或支链的饱和单价烃链。优选为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基及其各种支链异构体。此外，烷基可视需要用1至4个下文所列取代基任选且独立地取代。
术语“亚烷基基团”或“亚烷基”意指具有1至12个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。优选为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，且更优选为具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。其例子为亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等。如有必要，亚烷基可以与上文提及的“烷基”相同的方式被任选取代。当上文定义的亚烷基连接苯环的两个不同的碳原子时，它们与所连接的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环，且可被一个或多个下文定义的取代基任选取代。
术语“烯基”意指具有2-12个碳原子且具有至少一个双键的直链或支链的单价烃链。优选的烯基为具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，且更优选为具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。其例子为乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等。如有必要，烯基可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“亚烯基”意指具有2至12个碳原子且具有至少一个双键的直链或支链的二价烃链。优选为具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，且更优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。其例子为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁二烯基等。如有必要，亚烯基可被1至4个下文提及的取代基任选取代。当上文定义的亚烯基连接苯环的两个不同的碳原子时，它们与所连接的碳原子一起形成稠合的五元、六元或七元碳环(例如，稠合苯环)，且可被一个或多个下文定义的取代基取代。
术语“炔基”意指具有至少一个三键的直链或支链的单价烃链。优选的炔基为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，且更优选为具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。其例子为2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。如有必要，炔基可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“环烷基”意指具有3至12个碳原子的单环或双环单价饱和烃环，且更优选为具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。其例子为单环烷基和双环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基等。如有必要，这些基团可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。环烷基可任选与饱和烃环或不饱和烃环缩合(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且该缩合的饱和烃环和该缩合的不饱和烃环可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“亚环烷基”意指具有3至12个碳原子的单环或双环二价饱和烃环，且优选为具有3至6个碳原子的单环饱和烃基。其例子为单环亚烷基和双环亚烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。如有必要，这些基团可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。此外，亚环烷基可任选与饱和烃环或不饱和烃环缩合(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且该缩合的饱和烃环和缩合的不饱和烃环可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“环烯基”意指具有4至12个碳原子且具有至少一个双键的单环或双环的单价不饱和烃环。优选的环烯基为具有4至7个碳原子的单环不饱和烃基。其例子为单环烯基如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。如有必要，这些基团可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。此外，环烯基可任选与饱和烃环或不饱和烃环缩合(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且该缩合的饱和烃环和缩合的不饱和烃环可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“环炔基”意指具有6至12个碳原子且具有至少一个三键的单环或双环不饱和烃环。优选的环炔基为具有6至8个碳原子的单环不饱和烃基。其例子为单环炔基如环辛炔基、环癸炔基。如有必要，这些基团可任选被1至4个下文提及的取代基取代。此外，环炔基可任选且独立地与饱和烃环或不饱和烃环缩合(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且该缩合的饱和烃环或缩合的不饱和烃环可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“芳基”意指具有6至10个碳原子的单环或双环的单价芳族烃基团。其例子为苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)。如有必要，这些基团可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。此外，芳基可任选与饱和烃环或不饱和烃环缩合(如有必要，所述饱和烃环和不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且该缩合的饱和烃环或不饱和烃环可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“不饱和的单环杂环”意指包含1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的不饱和烃环，且优选的是含有1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4至7元饱和或不饱和烃环。其例子为吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中优选使用吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑和噻唑。“不饱和的单环杂环”可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“不饱和的稠合杂双环”意指由饱和或不饱和烃环与上文提及的不饱和单环杂环缩合构成的烃环，其中如有必要，所述饱和烃环和所述不饱和烃环的环内可任选包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2。“不饱和的稠合杂双环”包括，例如，苯并噻吩、吲哚、四氢苯并噻吩、苯并呋喃、异喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、二氢吲哚、异吲哚啉、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑、二氢异喹啉等。此外，“杂环”还包括其可能的N或S-氧化物。
术语“杂环基”意指上文提及的不饱和单杂环或不饱和稠合杂双环的单价基团，以及上文提及的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环的饱和型的单价基团。如有必要，杂环基可被1至4个下文提及的取代基任选且独立地取代。
术语“烷酰基”意指甲酰基和由“烷基”与羰基键合而形成的基团。
术语“烷氧基”意指由“烷基”与氧原子键合形成的基团。
上述各基团的取代基包括，例如，卤素原子(氟、氯、溴)、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环链烯氧基羰基、环炔氧基羰基；芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫代基、炔基硫代基、环烷基硫代基、环烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧基羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环基磺酰基。上文提及的各基团可被这些取代基任选取代。
此外，术语如卤代烷基、卤代低级烷基、卤代烷氧基、卤代低级烷氧基、卤代苯基或卤代杂环基意指烷基、低级烷基、烷氧基、低级烷氧基、苯基或杂环基(以下称为烷基等)分别被一个或多个卤素原子取代。优选的是被1至7个卤素原子取代的烷基等，且更优选的是被1至5个卤素原子取代的烷基等。同样地，术语如羟烷基、羟基-低级烷基、羟基烷氧基、羟基-低级烷氧基和羟苯基意指被一个或多个羟基取代的烷基等。优选的是被1至4个羟基取代的烷基等，且更优选的是被1至2个羟基取代的烷基等。此外，术语如烷氧基烷基、低级烷氧基烷基、烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、烷氧基烷氧基、低级烷氧基烷氧基、烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、烷氧基苯基和低级烷氧基苯基意指被一个或多个烷氧基取代的烷基等。优选的是被1至4个烷氧基取代的烷基等，且更优选的是被1至2个烷氧基取代的烷基等。
单独使用或作为其他基团的一部分的术语“芳烷基”和“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的上述烷基和烷氧基。
除非另外限定，否则本说明书中用于化学式定义的术语“低级”均指具有1至6个碳原子的直链或支链碳链。更优选地，其意指具有1至4个碳原子的直链或支链碳链。
术语“前药”意指酯或碳酸盐，其通过以下方式形成，即将式I化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂按常规方法反应形成醋酸酯、特戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯等。此外，前药还包括酯或酰胺，其同样是通过使用缩合剂按常规方法将式I化合物的一个或多个羟基与α-氨基酸或β-氨基酸等反应而形成。
式I化合物的可药用盐包括，例如，具有碱金属如锂、钠、钾等的盐；具有碱土金属如钙、镁等的盐；具有锌或铝的盐；具有有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脱氢松香胺的盐；具有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或具有有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的盐；或具有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明的化合物还包括立体异构体的混合物，或各自纯的或基本上纯的异构体。例如，本化合物可任选具有一个或多个位于碳原子处的不对称中心，其中该碳原子包含任一种取代基。因此，式I化合物可以对映异构体或非对映异构体或其混合物的形式存在。当本化合物(I)含有双键时，本化合物可以几何异构体(顺式-化合物、反式-化合物)的形式存在，而当本化合物(I)含有不饱和键如羰基时，则本化合物可以互变异构体形式存在，且本化合物还包括这些异构体或其混合物。在制备本化合物的过程中可使用外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体形式的起始化合物。当本化合物是以非对映异构体或对映异构体形式获得时，则它们可通过常规方法如色谱法或分步结晶法进行分离。
此外，本化合物(I)包括分子内盐、水合物、溶剂化物或其多晶型。
本发明中可任选取代的不饱和单环杂环的例子包括可被1至5个选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环链烯氧基羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫代基、炔基硫代基、环烷基硫代基、环烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基和杂环基磺酰基，其中各取代基可任选再被这些取代基取代。
本发明中可任选取代的不饱和稠合杂双环的例子包括任选被1至5个选自下列基团的取代基取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基-甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基-羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、链烯氧基羰基、炔基氧基-羰基、环烷氧基羰基、环链烯氧基-羰基、环炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环-烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环-炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基-羰基氧基、烷硫基、烯基硫代基、炔基硫代基、环烷基硫代基、环烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基-氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基-磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环-烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基-磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基和杂环基磺酰基，其中各取代基可任选再被这些取代基取代。
本发明中可任选取代的苯环的例子包括可任选被1至5个选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环链烯氧基、环炔氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环炔基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷氧羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、环链烯氧基羰基、环炔氧基羰基；芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、环烷基羰基氧基、环烯基羰基氧基、环炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂环基羰基氧基、烷硫基、烯基硫代基、炔基硫代基、环烷基硫代基、环烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、单-或二-芳基氨甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、亚烷基、亚烷氧基、亚烷基二氧基和亚烯基，其中各取代基可任选再被这些取代基取代。
此外，该可任选取代的苯环的例子包括被亚烷基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环的苯环，还包括被亚烯基取代而与所连接的碳原子一起形成稠合碳环如稠合苯环的苯环。
可任选取代的不饱和单环杂环的优选例子包括可被1至3个选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。
可任选取代的不饱和稠合杂双环的优选例子包括可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基和氧代基。
可任选取代的苯环的优选例子包括可被1至3个选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基、亚烷基、亚烷氧基、亚烷基二氧基和亚烯基。
在本发明的另一个优选实施例中，可任选取代的不饱和单环杂环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；
可任选取代的不饱和稠合杂双环为可被1至3个选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基-氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基；并且
可任选取代的苯环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基；
其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂双环及苯环上的取代基可再被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亚烷氧基、亚烷基二氧基、氧代基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。
在一个优选的实施例中，可任选取代的不饱和单环杂环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；
可任选取代的不饱和稠合杂双环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；并且
可任选取代的苯环为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、苯基、杂环基、亚烷基及亚烯基；
其中上述各个位于不饱和单环杂环、不饱和稠合杂双环及苯环上的取代基可再被1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单或二-烷基氨甲酰基。
在另一个优选的实施例中，
(1)环A为被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂双环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基；
(2)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和亚烯基，并且
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；以及
(3)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基和氧代基，并且
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环、不饱和稠合杂双环或苯环：卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、氨磺酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷基和氧代基；
其中上述各个位于环A和环B上的取代基可再被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代：卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷基氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷氧基、烷氧羰基、氨甲酰基和单-或二-烷基氨甲酰基。
在本发明更优选的实施例中，环A和环B为：
(1)环A为可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或氧代基任选取代的不饱和单环杂环，而环B为(a)可任选被下列取代基取代的苯环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的杂环基；(b)可被选自下列的基团任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可被选自下列的基团任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；或(c)可被选自下列的基团任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可被选自下列的基团任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；
(2)环A为可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、苯基或低级亚烯基任选取代的苯环，而环B为(a)可被下列基团任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的杂环基；(b)可被选自下列的基团任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可被选自下列的基团任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；或
(3)环A为可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或氧代基任选取代的不饱和稠合杂双环，而环B为(a)可被选自下列的基团任选取代的苯环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的苯基；以及可被选自下列的基团任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-低级烷基氨基；(b)可被下列基团任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的苯基；或可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基任选取代的杂环基；或(c)可被选自下列的基团任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基；可被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；以及可被选自下列的基团任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基。
在另一个优选的实施例中，Y为-CH2-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、苯基和低级亚烯基，且环B为各自被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基、低级亚烷氧基苯基、单-或二-低级烷基氨基苯基、氨甲酰基苯基、单-或二-低级烷基氨甲酰基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基、单-或二-低级烷基氨基杂环基、氨甲酰基杂环基，以及单-或二-低级烷基氨甲酰基。
在另一个更优选的实施例中，Y为-CH2-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，且环B为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、杂环基、卤代杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基和低级烷氧基杂环基。
此外，在另一优选的实施例中，Y为-CH2-且连结于环A的3-位置，而X则位于1-位置，环A为可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环：低级烷基、卤素原子、低级烷氧基和氧代基，且环B为各自可被1至3个选自下列基团的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：低级烷基、卤代低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、卤代低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代低级烷氧基苯基、杂环基、卤杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基以及低级烷氧基杂环基。
在本发明更优选的实施例中，X为碳原子且Y为-CH2-。
此外，在另一优选的实施例中，环A和环B为：
(1)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷基、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基和低级亚烯基，并且
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：卤素原子；被卤素原子、低级烷氧基或苯基任选取代的低级烷基；被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基或氨甲酰基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基或氨甲酰基任选取代的杂环基；以及氧代基；
(2)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、被低级烷氧基任选取代的低级烷基、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，并且
环B为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子；被卤素原子、低级烷氧基或苯基任选取代的低级烷基；被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的杂环基；低级亚烷基；
(3)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷基、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：卤素原子；被卤素原子、低级烷氧基或苯基任选取代的低级烷基；被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的杂环基；和氧代基；
(4)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和稠合杂双环：卤素原子、被低级烷氧基任选取代的低级烷基、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子；被卤素原子、低级烷氧基或苯基任选取代的低级烷基；被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的杂环基；和低级亚烷基；或
(5)环A为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、被低级烷氧基任选取代的低级烷基、被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基、环烷基、环烷氧基和氧代基，
环B为各自可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：卤素原子；被卤素原子、低级烷氧基或苯基任选取代的低级烷基；被卤素原子或低级烷氧基任选取代的低级烷氧基；环烷基；环烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的杂环基；和氧代基。
在本发明的另一优选实施例中，Y连结于环A的3-位置，而X位于1-位置，环A为可被下列取代基任选取代的苯环：卤素原子、被卤素原子任选取代的低级烷基、低级烷氧基或苯基，且环B为可被1至3个独立选自下列基团的取代基任选取代的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：卤素原子；被卤素原子或苯基任选取代的低级烷基；低级烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基任选取代的杂环基；和氧代基。
在本发明的另一优选实施例中，Y连结于环A的3-位置，而X位于1-位置，环A为可被选自下列的取代基任选取代的不饱和单环杂环：卤素原子、低级烷基和氧代基，且环B为可被选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子；被卤素原子或苯基任选取代的低级烷基；低级烷氧基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基任选取代的苯基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基任选取代的杂环基；以及低级亚烷基。
不饱和单环杂环的优选例子包括5-或6-元不饱和杂环，其包含1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。更具体地讲，优选为呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异噁唑、二氢吡啶和四唑。优选的不饱和稠合杂双环包括9-或10-元不饱和稠合杂环，其包含1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。更具体地讲，优选为二氢吲哚、异吲哚啉、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩和二氢异喹啉。
在本发明更优选的实施例中，环A为可被选自下列基团的取代基任选取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和苯基，且环B为选自下列基团的杂环：噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩和苯并噻唑，其中该杂环可被选自下列组的取代基任选取代：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、噻吩基、卤代噻吩基、吡啶基、卤代吡啶基和噻唑基。
在另一优选的实施例中，Y为-CH2-，环A为选自下列基团的不饱和单环杂环或不饱和稠合杂双环：噻吩、二氢异喹啉、二氢异噁唑、三唑、吡唑、二氢吡啶、二氢吲哚、吲哚、吲唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和异吲哚啉，其中该杂环可被选自下列组的取代基任选取代：卤素原子、低级烷基和氧代基，且环B为可被选自下列组的取代基任选取代的苯环：卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基。
在本发明的另一优选实施例中，环A为被卤素原子或低级烷基取代的苯环，且环B为被苯基或杂环基取代的噻吩基，其中所述苯基和杂环基被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基的取代基取代。
此外，在本发明的另一方面，式(I)化合物的优选例子包括这样的化合物，其中环A为
Figure GPA00001046723800281
其中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b和R3b各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基，并且
环B为
Figure GPA00001046723800291
其中R4a和R5a各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基；被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷基二氧基、亚烷氧基或单-或二-烷基氨基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨甲酰基或单-或二-烷基氨甲酰基任选取代的杂环基，或R4a和R5a在其末端相互键合形成亚烷基；并且
R4b、R5b、R4c和R5c各自独立为氢原子；卤素原子；羟基；烷氧基；烷基；卤代烷基；卤代烷氧基；羟烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烯基；炔基；环烷基；亚环烷基甲基；环烯基；环烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；单-或二-烷基氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨甲酰基；单-或二-烷基氨甲酰基；烷酰基；烷基磺酰基氨基；苯基磺酰基氨基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基或单-或二-烷基氨基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基任选取代的杂环基。
更优选的是这样的化合物，其中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b和R3b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或苯基；
R4a和R5a各自独立为氢原子；卤素原子；低级烷基；卤代低级烷基；苯基-低级烷基；被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基或单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基任选取代的杂环基；或者R4a和R5a在其末端相互键合形成低级亚烷基；并且
R4b、R5b、R4c和R5c各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。
更优选的是这样的化合物，其中环B为
其中R4a为被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基任选取代的杂环基，并且
R5a为氢原子，或
R4a和R5a在其末端相互键合形成低级亚烷基。
更优选的是这样的化合物，其中环A为
Figure GPA00001046723800302
其中R1a为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，且R2a和R3a为氢原子；
并且环B为
Figure GPA00001046723800311
其中R4a为被选自下列基团的取代基任选取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；或被卤素原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基任选取代的杂环基，并且R5a为氢原子，且Y为-CH2-。
在更优选的实施例中，R4a为被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基任选取代的苯基；或被卤素原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基任选取代的杂环基。
在本发明的另一优选实施例中，优选的化合物可由如下式IA表示：
Figure GPA00001046723800312
其中RA为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；RB为被1-3个选自下列基团的取代基任选取代的苯基：卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基；或被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基任选取代的杂环基；RC为氢原子；或RB与RC合在一起为可被卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的稠合苯环。
在优选的实施例中，RA为卤素原子或低级烷基，RC为氢原子，且RB为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的苯基；或为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的杂环基。这些化合物的化学结构可由式(IA′)表示：
Figure GPA00001046723800321
其中RA为卤素原子，或低级烷基，环C为被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、亚甲二氧基、亚乙氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的苯基；或为被1-3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、氨甲酰基和单-或二-低级烷基氨甲酰基的取代基取代的杂环基。
在更优选的实施例中，环C为被1至3个选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和单-或二-低级烷基氨基的取代基取代的苯基；或为被选自卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基和卤代低级烷氧基的取代基取代的杂环基。
在它们之中，优选的是其中环C为被卤素原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基取代的苯基；或为被卤素原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基的化合物。
优选的杂环基包括含1或2个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环基，或含1至4个独立选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的9-或10-元杂环基。特别地，优选为噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基、四唑基和噁唑基。
在更优选的实施例中，环C为被卤素原子或氰基取代的苯基，或被卤素原子取代的吡啶基。
在本发明的另一优选实施例中，优选的是这样的化合物，其中环A为
Figure GPA00001046723800331
其中R1a为卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，且R2a和R3a为氢原子；
并且环B为
Figure GPA00001046723800332
其中R4b和R5b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或卤代低级烷氧基。
在本发明的另一方面，式I化合物的优选例子包括由式IB表示的化合物：
Figure GPA00001046723800333
其中R8、R9和R10各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；以及
由下式表示的基团：
Figure GPA00001046723800341
为
其中R6a和R7a各自独立为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-烷基氨甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，并且R6b和R7b各自独立为氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基或烷氧基。
在由式IB表示的化合物中，更优选的是这样的化合物，其中R8、R9和R10各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，以及
由下式表示的基团：
Figure GPA00001046723800351
为
Figure GPA00001046723800352
其中R6a、R7a各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、环烷氧基、卤代低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基，或由下式表示的基团：
为
Figure GPA00001046723800354
其中R6b和R7b各自独立为氢原子、卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基或低级烷氧基。
在本发明的另一方面，式(I)化合物的优选例子包括由下式IC表示的化合物：
Figure GPA00001046723800361
其中环B’为任选取代的苯环、任选取代的不饱和单环杂环或任选取代的不饱和稠合杂双环。
环B’的优选例子包括苯环和杂环，这两者都可具有选自下列基团的取代基：卤素原子；氰基；被卤素原子任选取代的低级烷基；被卤素原子任选取代的低级烷氧基；低级烷酰基；单-或二-低级烷基氨基；低级烷氧基羰基；氨甲酰基；单-或二-低级烷基氨甲酰基；被选自下列取代基任选取代的苯基：卤素原子、氰基、被卤素原子任选取代的低级烷基、被卤素原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基；被选自下列取代基任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、被卤素原子任选取代的低级烷基、被卤素原子任选取代的低级烷氧基、低级烷酰基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基或单-或二-低级烷基氨甲酰基；亚烷基；以及氧代基。
环B’的更优选的例子包括可被选自下列基团的取代基取代的苯环：卤素原子；氰基；被卤素原子任选取代的低级烷基；被卤素原子任选取代的低级烷氧基；单-或二-低级烷基氨基；被下列取代基任选取代的苯基：卤素原子、氰基、被卤素原子任选取代的低级烷基、被卤素原子任选取代的低级烷氧基；被下列取代基任选取代的杂环基：卤素原子、氰基、被卤素原子任选取代的低级烷基、被卤素原子任选取代的低级烷氧基。
本发明的优选化合物可选自下列化合物组、其可药用盐和其前药：
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯。
本发明的特别优选的化合物包括：
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其可药用盐，或其前药；以及
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，或其可药用盐，或其前药。
本说明书中，尤其是“流程”和“实施例”中所用的缩写如下：
BF3OEt2    ＝  三氟化硼合二乙醚
DCE        ＝  二氯乙烷
DCM        ＝  二氯甲烷
DMAP       ＝  4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DMF        ＝  N，N-二甲基甲酰胺
Et3SiH     ＝  三乙基硅烷
IPA        ＝  异丙醇
MeOH       ＝  甲醇
MTBE       ＝  甲基-叔-丁基醚
NMM        ＝  N-甲基-吗啉
TEA        ＝  三乙胺
THF        ＝  四氢呋喃
通常，就商业用途而言，优选产品表现具有良好的可操作性能。此外，就商业用途而言，优选以基本上纯的和晶体形式生产产品，以使制剂满足精确的药用要求和规格。此外，对于商业规模的制备，优选产物为可容易过滤和容易干燥的形式。最后，优选产品可长期稳定且不需要特殊的储存条件。
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“分离的形式”将意指化合物以与和另外的化合物形成的任意混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物的晶体形式和/或式(I-K)化合物的晶体形式以分离的形式存在和/或制备。
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“基本上纯的”应指分离化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物的晶体形式和/或式(I-K)化合物的晶体形式以基本上纯的形式存在和/或制备。
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“基本上无对应的盐形式”当用于描述式(I)化合物时，应指分离化合物中任何对应盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物的晶体形式和/或式(I-K)化合物的晶体形式以基本上无对应盐形式的形式存在和/或制备。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(I)化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物为基本上纯的。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，其中式(I-K)化合物为基本上纯的。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(I)化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，其中式(I-S)化合物基本上无对应的盐形式。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-K)化合物的制备方法，其中式(I-K)化合物基本上无对应的盐形式。
如本文所用的，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用的，术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。
如本文所用的，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。
本发明式(I)化合物显示出极佳的钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制活性，和极佳的血糖降低作用。因此，本发明化合物可用于治疗以下疾病或延迟其进展或发病：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。特别是，本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病(1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变)或肥胖症，或可用于治疗饭后高血糖症。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐可经口或肠胃外施用，且可以适当的药物制剂形式使用。适用于口服的药物制剂包括，例如，固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等，或溶液制剂、混悬制剂或乳液制剂等。适用于肠胃外施用的药物制剂包括，例如，栓剂；使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂和静脉滴注制剂：或吸入制剂。
本发明式(I)化合物或其可药用盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重、状况或待治疾病的类型及严重性而变化，且通常在约0.01至300毫克/公斤/天的范围内，或在其中的任何范围内，优选约在0.1至50毫克/公斤/天的范围内，或在其中的任何范围内，优选在约0.1至30毫克/公斤/天的范围内，或在其中的任何范围内。
如有必要，可将式I化合物与一种或多种其他抗糖尿病剂、一种或多种用于治疗糖尿病并发症的药剂，和/或一种或多种用于治疗其他疾病的药剂联合使用。本化合物和这些其他药剂可以相同剂型、或以单独口服剂型或通过注射施用。
其他抗糖尿病剂包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖症剂包括胰岛素、胰岛素促泌剂、或胰岛素增敏剂、或其他具有不同于SGLT抑制的作用机制的抗糖尿病剂，且优选可使用1、2、3或4种这些其他抗糖尿病剂。其具体例子为双胍类化合物、磺酰脲类化合物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂(如，噻唑烷二酮类化合物)、PPARα/γ双激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈(mitiglinide)化合物和/或那格列奈(nateglinide)化合物，以及胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、RXR调节剂和/或葡萄糖6-磷酸酶抑制剂。
用于治疗其他疾病的药剂包括，例如，抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥状硬化剂和/或降血脂剂。
如有必要，可将式I的SGLT抑制剂与用于治疗糖尿病并发症的药剂联合使用。这些药剂包括，例如，PKC抑制剂和/或ACE抑制剂。
这些药剂的剂量可根据患者的年龄、体重和状况以及给药途径、剂型等而变化。
这些药物组合物可以(例如)片剂、胶囊、颗粒剂或散剂的剂型经口施用，或以注射制剂形式、或经鼻内、或以透皮贴剂的形式肠胃外施用至哺乳动物(包括人、猿、狗等)。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需的产品。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。
本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤列举了有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
除非另外指明，否则术语“氮保护基团”将意指可以连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-式-SO2-R”的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可以在如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991的原文中找到。
本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备成外消旋形式，或单独的对映体可以通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。可以(例如)通过标准技术将化合物拆分成其成分对映体，例如通过与光学活性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰-L-酒石酸)成盐形成非对映体对，然后分级结晶并再生产生游离碱。也可以通过形成非对映异构酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。或者，可以用手性HPLC柱来拆分化合物。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；以及1991年T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基团。保护基团可在适当的后续步骤用本领域已知的方法除去。
本领域技术人员将认识到，在任意本文描述的方法中，式(I)化合物上的反应性取代基，如羟基、氧代基、羧基等优选根据已知方法在沿着合成路线的合适点进行保护并随后去保护。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如下文流程1中所示。
Figure GPA00001046723800421
流程1
据此，使经适当取代的式(V)化合物(为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(VI-S)化合物(为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(VI-S)化合物的存在量优选在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约1.0至约1.25摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选为约1.2摩尔当量；
该反应在存在烷基锂(例如三甲基甲硅烷基甲基锂、三甲苯基锂(即，2，4，6-三甲基苯基锂)、三乙基甲硅烷基甲基锂，优选三甲基甲硅烷基甲基锂等)的情况下，其中该烷基锂的存在量优选在约2.0至约3.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约2.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约2.0摩尔当量；
在有机溶剂例如THF、己烷、戊烷、MTBE、二噁烷等，优选THF中；在范围为约0℃至约-78℃或其中的任何范围内的温度下，优选在约-40℃下；进行以产生相应的式(VII)化合物。
优选地，将烷基锂加入式(V)化合物和式(VI-S)化合物的混合物中。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择可将式(V)化合物与式(VI-S)化合物反应(如上所述)，其中三甲基甲硅烷基(TMS)取代基被一个或多个适当选择的备选甲硅烷基例如三乙基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基等取代。
将式(VII)化合物与BF3OEt2在存在适当选择的三烷基硅烷例如Et3SiH等的情况下反应；其中BF3OEt2的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，最优选为约3.0摩尔当量；并且其中该三烷基硅烷的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约3.0摩尔当量；优选的是，其中BF3OEt2与三烷基硅烷的比例为约1∶1；
该反应在有机溶剂中例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等，或在所述有机溶剂的混合物中，优选在DCM中；优选在范围为约0℃至约-40℃，或在其中的任何范围内的温度下，更优选在约-30℃下；进行以产生相应的式(VIII)化合物。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择可将式(VII)化合物根据已知方法去保护(例如通过与适当选择的酸例如HCl等反应)，以产生相应的式(X)化合物，
Figure GPA00001046723800441
然后将其与BF3OEt2在存在适当选择的三烷基硅烷例如Et3SiH等的情况下反应；其中BF3OEt2的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，最优选为约3.0摩尔当量；并且其中该三烷基硅烷的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约3.0摩尔当量；优选的是，其中BF3OEt2与三烷基硅烷的比例为约1∶1；
该反应在有机溶剂中例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等，或在所述有机溶剂的混合物中，优选在DCM中；优选在范围为约0℃至约-40℃，或在其中的任何范围内的温度下，更优选在约-30℃下；进行以产生相应的式(VIII)化合物。
使式(VIII)化合物与醋酸酐或乙酰氯(优选为已知化合物的醋酸酐)反应；其中该醋酸酐的存在量优选在约4.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约4.5至约5.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约5.0摩尔当量；
该反应在存在有机碱例如N-甲基吗啉(NMM)、TEA、吡啶等的情况下，优选在存在NMM的情况下；其中该有机碱的存在量优选在约3.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选为约5.0摩尔当量；任选在存在催化剂例如DAMP等的情况下，优选在存在催化量的DMAP的情况下；
不添加溶剂或在有机溶剂例如THF、乙腈等中，优选在THF中；优选的是，在范围为-10℃至约室温，或在其中的任何范围内的温度下，优选在范围为约0℃至约室温的温度下；进行以产生相应的式(IX)化合物。
优选将式(IX)化合物在溶剂中调成浆液或溶解于溶剂中，更优选调成浆液；接着过滤，优选在高温下过滤，以移除杂质和/或副产物。
根据已知的方法对式(IX)化合物进行去保护。例如，将式(IX)化合物与适当选择的碱例如LiOH、NaOH等(优选LiOH)反应，其中该碱的存在量优选在约0.1至约1.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约0.25至约0.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约0.5摩尔当量(例如，催化量)；在水、THF和甲醇的混合物中，其中水∶THF∶甲醇的比例优选为约1∶2∶3；优选在室温下；以产生相应的式(I)化合物。
将式(I)化合物优选根据已知的方法进行分离和/或重结晶。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，如下文流程2所示。
Figure GPA00001046723800461
流程2
因此，将经适当取代的式(V-S)化合物(为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(VI-S)化合物(为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(VI-S)化合物的存在量优选在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约1.0至约1.25摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约1.2摩尔当量；
该反应在存在烷基锂例如三甲基甲硅烷基甲基锂，三甲苯基锂(即，2，4，6-三甲基苯基锂)、三乙基甲硅烷基甲基锂，优选三甲基甲硅烷基甲基锂等的情况下，其中该烷基锂的存在量优选在约2.0至约3.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约2.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约2.0摩尔当量；
在有机溶剂例如THF、己烷、戊烷、MTBE、二噁烷等中，优选在THF中；在范围为约0℃至约-78℃，或在其中的任何范围内的温度下，优选在约-40℃下；进行以产生相应的式(VII-S)化合物。
优选的是，将烷基锂加入式(V-S)化合物和式(VI-S)化合物的混合物中。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择可将式(V-S)化合物与式(VI-S)化合物反应(如上所述)，其中三甲基甲硅烷基(TMS)取代基被一个或多个适当选择的备选甲硅烷基例如三乙基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基等取代。
将式(VII-S)化合物与BF3OEt2在存在适当选择的三烷基硅烷例如Et3SiH等的情况下反应；其中BF3OEt2的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，最优选为约3.0摩尔当量；并且其中该三烷基硅烷的存在量优选在约2.0至约10.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约2.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约3.0摩尔当量；优选的是，其中BF3OEt2与三烷基硅烷的比例为约1∶1；
该反应在有机溶剂中例如DCM、DCE、乙腈、甲苯等中，或在所述有机溶剂的混合物中，优选在DCM中；优选在范围为约0℃至约-40℃或在其中的任何范围内的温度下，最优选在约-30℃下；进行以产生相应的式(VIII-S)化合物。
将式(VIII-S)化合物与醋酸酐或乙酰氯(优选为已知化合物的醋酸酐)反应；其中该醋酸酐的存在量优选在约4.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约4.5至约5.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约5.0摩尔当量；
该反应在存在有机碱例如N-甲基吗啉(NMM)、TEA、吡啶等，优选NMM的情况下；其中该有机碱的存在量优选在约3.0至约6.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选为约5.0摩尔当量；任选在存在催化剂如DAMP等的情况下；优选在存在催化量的DMAP的情况下；
不添加溶剂或在有机溶剂例如THF、乙腈等中，优选在THF中；优选的是，在范围为约-10℃至约室温，或在其中的任何范围内的温度下，优选在范围为约0℃至约室温的温度下；进行以产生相应的式(IX-S)化合物。
优选将式(IX-S)化合物在溶剂中调成浆液或溶解于溶剂中，更优选在溶剂中调成浆液；然后过滤，优选在高温度下过滤，以移除杂质和/或副产物。优选的，将式(IX-S)化合物在有机溶剂例如甲醇、乙醇等(优选甲醇)中的混合物调成浆液或溶解，优选调成浆液，然后过滤，优选在高温下过滤，以移除杂质和/或副产物。
根据已知方法将式(IX-S)化合物去保护。例如，将式(IX-S)化合物与适当选择的碱例如LiOH、NaOH等(优选LiOH)反应；其中该碱的存在量优选在约0.1至约1.0摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，更优选在约0.25至约0.5摩尔当量的范围内，或在其中的任何范围内，最优选为约0.5摩尔当量(例如，催化量)；该反应在水、THF和甲醇的混合物中，其中水∶THF∶甲醇的比例优选为约1∶2∶3；优选在室温下；进行以产生相应的式(I-S)化合物。
优选将式(I-S)化合物进行重结晶。在一个实施例中，根据如下方法对式(I-S)化合物进行重结晶：
步骤A：将式(I-S)化合物溶解于有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等中，优选乙酸乙酯中；然后任选进行过滤；
步骤B：将步骤A的混合物加热至约25℃至约45℃范围内的温度，优选加热至约30至约35℃范围内的温度；然后任选进行过滤；
步骤C：向步骤B中制备的混合物中加入水，优选约1.0至约2.0摩尔当量，更优选约1.5摩尔当量。
步骤D：向步骤C中制备的混合物中缓慢加入庚烷(以引发沉淀-即庚烷起到反溶剂作用)，优选加入量使得乙酸乙酯∶庚烷的最终体积∶体积比在约1∶1至约1.5∶1的范围内，更优选约1.2∶1；
以产生式(I-S)化合物的沉淀；该沉淀优选通过过滤分离并然后根据已知方法进行干燥。
优选的是，在式(I-S)化合物的重结晶中，加入庚烷后，用式(I-S)的所需多晶型物给所得混合物加晶种。
本发明还涉及式(I-S)化合物的新晶体形式。本发明还涉及式(I-K)化合物的新晶体形式。
本领域技术人员将认识到，存在若干种表征晶体形式的方法，并且无意于使本发明受表征本发明化合物中的所选方法或所用仪器的限制。例如，对于粉末X-射线衍射图案，如本领域已知的，实验图案中的衍射峰强度可变化，这主要归因于所制备样品中的优选取向(晶体的非随机取向)。因此，必须根据本领域技术人员所理解的表征的可变性来考虑本发明的范围。
本发明还涉及式(I-S)化合物的晶体形式
Figure GPA00001046723800491
在一个实施例中，本发明涉及根据本文所述的重结晶方法制备的式(I-S)化合物的晶体形式。在另一个实施例中，本发明涉及根据如下重结晶方法制备的式(I-S)化合物的晶体形式：
步骤A：将式(I-S)化合物溶解于乙酸乙酯中以产生混合物A；然后任选对混合物A进行过滤；
步骤B：将混合物A加热至约30℃至约35℃范围内的温度以产生混合物B；然后任选对混合物B进行过滤；
步骤C：加入约1.5摩尔当量的水至混合物B，以产生混合物C；
步骤D：缓慢加入庚烷至混合物C以产生式(I-S)化合物的晶体形式；
步骤E：通过过滤和干燥分离式(I-S)化合物的晶体形式。
本发明还涉及式(I-K)化合物的新晶体形式
Figure GPA00001046723800501
采用RINT-ULTIMA3(Rigaku，Tokyo，Japan)粉末x-射线衍射仪，采用CuKα辐射和如下设置来测量式(I-K)化合物的晶体形式的代表性样品的X-射线粉末衍射谱：(a)扫描速率：1.00度/分钟；(b)靶：CuKα；(c)电压：40kV；(d)电流：40mA；(e)扫描范围：从3至40.0度；以及(f)采样宽度：0.0200度；如图2所示。
还采用Philips X’Pert Pro MPD粉末x-射线衍射仪，采用CuKα辐射和如下设置测量式(I-K)化合物的晶体形式的代表性样品的X-射线粉末衍射类型：(a)扫描速率：0.207度/分钟；(b)靶：CuKα；(c)电压：45kV；(d)电流：40mA：(e)检测器：X′celerator；(f)扫描范围：从3至35度；(g)步长：0.0165度；以及(h)每步时间：10.16秒；如图3所示。
在矿物油中(如图4所示)，以及在K-Br压片中(如图5所示)测量式(I-K)化合物晶体形式的代表性样品的红外光谱。在如下文图4和图5所示的式(I-K)化合物的红外光谱中，纵坐标为透光率百分数，而横坐标为波数，单位为cm-1。
以分辨率4cm-1在矿物油中测量式(I-K)化合物的晶体形式的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱。图4所示的IR光谱为4次扫描的总和。IR光谱示出了在1492、1463、1377、1268、1065和1023cm-1处的主要特征吸收带，与化合物(I-K)中存在的功能基团一致。
以分辨率4cm-1在KBr压片中测量式(I-K)化合物的晶体形式的傅里叶变换IR光谱。如图5所示，该IR光谱为64次扫描的总和。IR光谱示出了3431、3321、1493、1269、1065和1024cm-1处的主要特征吸收带。
对式(I-K)化合物的晶体形式进行热重量分析。热重量分析的方法如下进行：称取7.35mg的式(I-K)化合物的晶体形式并转移至TG-8120(RIGAKU，Japan)的铝盘中。接着以5℃/分钟的加热速度测量式(I-K)化合物晶体形式的热重(TG)曲线，采用典型的测量范围即环境温度至200℃。在热重量分析中未观察到式(I-K)化合物的晶体形式以水合物或溶剂化物的形式存在。
本发明还涉及式(I-K)化合物的晶体形式的制备方法，该方法包括形成式(I-K)化合物的溶液并从该溶液中沉淀出晶体形式。式(I-K)化合物的晶体形式可从式(I-K)化合物在适当溶剂中的溶液获得。有时某些杂质可能起到结晶抑制剂作用，并且需要使用常规方法，例如硅胶柱色谱法移除这类杂质，如本领域技术人员容易认识到的。然而，式(I-K)化合物的晶体可从含有某些杂质的式(I-K)化合物获得。
式(I-K)化合物的晶体形式可从式(I-K)化合物在适当选择的溶剂中的溶液制备。合适的溶剂的例子包括(但不限于)酮类(如丙酮、2-丁酮)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯)、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)以及这些溶剂的混合物。特别优选的溶剂包括，酯类例如乙酸乙酯。在一些情况下，可向式(I-K)化合物的溶液中加入反溶剂。反溶剂的例子包括烷烃类(如己烷、庚烷)、芳族烃类(如苯、甲苯)、醚类(如二乙基醚、二甲基醚、二异丙基醚)和这些溶剂的混合物。
一种优选的制备式(I-K)化合物的晶体形式的方法包括在加温的适当溶剂(如酯类)中溶解粗制的或无定形的式(I-K)化合物(例如根据PCT公布WO 2005/012326中描述的程序制备的)，随后在必要时向所得的溶液中加入反溶剂，然后冷却所得溶液并过滤。式(I-K)化合物晶体可形成的精确条件可根据经验确定。
本领域技术人员将认识到，式(I-K)化合物的晶体形式比式(I-K)化合物的相应无定形形式更容易分离，并且还可以在冷却后从结晶介质滤出，并进行洗涤和干燥。
本发明还涉及包含式(I-S)化合物的晶体形式或式(I-K)化合物的晶体形式与可药用载体的药物组合物。
本发明的式(I-S)化合物的晶体形式和式(I-K)化合物的晶体形式还可用作钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，并且显示出极佳的血糖降低作用。在一个实施例中，式(I-S)化合物的晶体形式和式(I-K)化合物的晶体形式可用于以下疾病的治疗、预防或延迟其进展或发病：糖尿病(1型和2型糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变)、饭后高血糖症、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
本发明还包括含有根据任意本文所述方法制备的化合物与可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体充分混合来制备含有一种或多种本文所述化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂制备。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，取决于所需制剂的给药形式(如口服或诸如肌内注射之类的肠胃外给药)，所述载体可采取各种各样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于它们在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含足以递送上述有效剂量的量的活性成分。本文的药物组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)可包含约0.01-1000mg或其中的任意范围，并且可以约0.01-300mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约0.1-50mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病状的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。对制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制备片剂的成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制(preformulation)组合物。当预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，以便该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。这种预配制组合物于是细分成含有0.01至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以涂覆该新组合物的片剂或丸剂或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述的疾病的方法也可以用包含任意本文所定义的组合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至1000mg之间，或其中任意范围的化合物；优选含有约10-500mg的化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒经鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式可包括适当调味的例如天然和合成胶的助悬剂或分散剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据本文所述的任意方法制备的作为活性成分的配混物与药用载体紧密混合，取决于期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。对某些这类可药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，例如Marcel Dekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，修订和扩展版本，第1-3卷；Avisl等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷。
只要需要治疗本发明方法中所述的疾病，就可以任何上述组成并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。
日剂量可以在0.01-1,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，用于根据症状来调节剂量。通常以每天每千克体重约0.01mg至约300mg，或其中的任意范围，优选约0.01mg/kg至约100mg/kg，或其中的任意范围内的剂量水平提供有效量的药物。更优选地，该范围为每天每千克体重约0.01至约50.0mg，或其中的任意范围，更优选为每天每千克体重约0.01至约30.0mg，或其中的任意范围。可以将化合物按每天1至4次的用药方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格、给药模式和疾病症状的严重程度而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内和体外试验两者均能预测试验化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域技术人员还将认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或遭受给定病症的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
示出下面的实施例以助于理解本发明，但无意于且不应该理解为以任何方式限制实施例后的本发明的权利要求。
在随后的实施例中，列出了已经作为残余物分离的一些合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
(5-溴-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-甲酮
Figure GPA00001046723800561
步骤A：
在环境温度(20℃)下向250mL三颈圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲基苯甲酸(22.5g，0.10mol)、CH2Cl2(100mL)和DMF(0.25mL)。加入草酰氯(12mL，0.13mol)使得内部温度保持低于25℃。观察到剧烈的气体释放。在氩气中于环境温度下搅拌反应混合物过夜，然后减压移除挥发物。将所得残余物(酰氯化合物)溶解于DCM(50mL)中并置于氮气气氛下。
步骤B：
向一单独的500mL三颈圆底烧瓶中加入AlCl3(15.0g，0.11mol)和100mL CH2Cl2。在冰浴中将悬浮液冷却至-10℃，然后加入2-(4-氟苯基)噻吩(18.2g，0.10mol)，随后加入上述步骤A制备的混合物。在30分钟后移除冰浴并在环境温度下搅拌所得混合物2-3小时。将所得混合物冷却至-12℃并通过缓慢加入水(20mL)进行猝灭，随后加入2N HCl(20mL)和庚烷(100mL)。形成了沉淀物。搅拌所得混合物1-2小时然后过滤得到标题化合物的黄色固体。
实例2
2-(5-溴-2-甲基-苯甲基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩
Figure GPA00001046723800571
向3.0L四颈圆底烧瓶中加入如上述实例1制备的化合物(119g，0.317mol)、三乙基硅烷(148mL，0.926mol)、二氯甲烷(700mL)和乙腈(700mL)。在冰浴中边搅拌边将所得混合物冷却至-8℃，然后逐滴加入三氟化硼乙醚(115mL，0.915mol)，使得温度不超过0℃。将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，用IPA(1.0L)进行稀释，过滤并用水洗涤得到固体。从IPA中重结晶固体得到标题化合物的黄色固体。
实例3
2-(4-氟-苯基)-5-(5-碘-2-甲基-苯甲基)-噻吩
Figure GPA00001046723800572
向1.0L四颈反应烧瓶中加入如上述实例2制备的化合物(100g，276.80mmol)、碘化钠(82g，553.59mmol)和碘化亚铜(2.6g，13.84mmol)。将所得混合物抽真空并用氩气吹扫，然后用甲苯(261mL)、二甘醇二甲醚(56mL)和N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(2.7mL，27.68mmol)处理，并将所得混合物升温至110℃过夜。起始原料消耗掉后，将所得混合物冷却至室温，然后滤过
Figure GPA00001046723800581
用EtOAc洗涤，并用NH4OH萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到固体。将固体过滤并在庚烷中重结晶得到标题化合物的灰白色固体(熔点为107℃)。
(还可参见，Klaper，A.，Buchwald，S.L.，“Copper-CatalyzedHalogen Exchange in Aryl Halides：An Aromatic Finkelstein Reaction”，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，14844-14814)
实例4
2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯
Figure GPA00001046723800582
向5.0L三颈圆底烧瓶中加入THF(1.55L)中的葡萄糖酸内酯(155.2g，0.871mol)和4-甲基吗啉(766mL，6.96mol)。向冷却(-10℃)的混合物中以使得温度不超过5℃的速率加入三甲基氯硅烷(660mL，5.21mol)。1小时后将反应混合物加热至约35-40℃5小时，然后于环境温度下在氩气中搅拌过夜。将所得混合物冷却至-10℃并缓慢加入水(500-600mL)直至观察到无剧烈放热。将所得混合物用4.0L水和2.5L庚烷进行稀释。分离各层并用含水磷酸二氢钠(1.5L)、水(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤有机相。将有机层在硫酸镁上干燥然后在真空下浓缩以得到标题化合物的淡黄色液体。
实例5
向2.0L三颈圆底烧瓶中加入如上述实例3制备的化合物(100g，232.68mmol)、如上述实例4制备的化合物(141g，302.49mmol)和四氢呋喃(750mL)。将所得混合物冷却至约-40℃后，用加料漏斗向混合物中加入己烷(489mL，489mmol)中的1.0M(三甲基甲硅烷基)甲基锂，使内部温度保持在低于或等于约-40℃。加入完成后，用标准NaHCO3(200mL)粹灭反应并使之升温至室温。分离各相、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到粘稠油状标题化合物。
实例6
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯
Figure GPA00001046723800592
向2.0L三颈圆底烧瓶中加入如上述实例5制备的化合物(232g，310mmol)和二氯乙烷(700mL)。在冰浴中边搅拌边将所得黄色溶液冷却至-30℃。加入三乙基硅烷(132mL，826mmol)，随后缓慢加入(1.75小时)三氟化硼乙醚(95.0mL，756mmol)使得温度不超过-20℃。加入完成后大约30分钟移除冰浴并在氩气下于室温搅拌所得黄色混合物1.0-1.5小时。反应完成后将所得混合物倾入冷水(800mL)中。加入乙酸乙酯(300mL)并分离各层。将有机层用饱和碳酸氢盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩以得到标题化合物的绿色泡沫。
实例7
Figure GPA00001046723800601
向2.0L三颈圆底烧瓶中加入如上述实例6制备的化合物(119g，0.25mol)、4-甲基吗啉(145mL，1.30mol)、DMAP(3.25g，0.026mol)和1.0L THF。在冰浴中边搅拌边将所得的淡绿色混合物冷却至-10℃，然后逐滴加入乙酸酐(125mL，1.30mol)，使得温度不超过0℃。加入完成后15分钟移除冰浴。在环境温度下搅拌所得混合物1.0小时，然后于30-35℃减压浓缩移除绝大部分溶剂。将所得混合物用10％磷酸(约300mL)进行稀释，以致形成奶油色沉淀物。将所得混合物溶解于乙酸乙酯(600-800mL)、THF(200-300mL)和甲苯(200-300mL)的混合物中。一旦获得完成的溶液，这分离各层并用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩以得到粘稠的残余物。将甲醇加入该残余物中使溶液沉淀出灰白色固体。搅拌浆液30分钟，然后过滤以得到标题化合物的灰白色固体。
实例8
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯
Figure GPA00001046723800611
向烧瓶中加入THF(820mL)和MeOH(1.23L)中的如上述实例7制备的化合物(185g，302mmol)。向经搅拌的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(6.33g，147mmol)在水(410mL)中的溶液。在环境温度下搅拌过夜后移除挥发物并用乙酸乙酯(500-600mL)稀释所得残余物。分离各层并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并减压浓缩以得到标题化合物的易碎泡沫。
实例9
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯 的结晶
Figure GPA00001046723800612
向1.0L的三颈圆底烧瓶中加入如上述实例8制备的化合物(96.9g，217mmol)、水(6.0mL，333mmol)和乙酸乙酯(275mL)。将所得的溶液在氩气下搅拌加热至35℃。逐滴加入庚烷直至溶液变得浑浊(155mL庚烷)，随后加入14.2g晶种。于35℃搅拌1.5-2.0小时后另加入庚烷(30mL，总共185mL)。搅拌所得混合物30多分钟，然后过滤。用约56％乙酸乙酯/庚烷(50mL)洗涤滤饼并干燥以得到标题化合物的松散灰白色晶状固体。
将实例1至9所描述的程序进行多次以得到多批次的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯，即式(I-S)化合物。所测得到式(I-S)化合物(根据实例1至9的程序制备)的代表性样品的熔点、质谱和1HNMR谱如下：
熔点：106-107℃；
质谱：m/z(LCMS API-ES)467(M+Na)；
1H NMR(CD3OD)：δ＝2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。
将如上面实例9所述分离的式(I-S)化合物的晶体形式的代表性样品就其X-射线粉末衍射进行表征，(图1显示了其代表性例子)，该X-射线粉末衍射表征是利用衍射仪，采用CuKa辐射30mA，40KV；1/12°防散射狭缝，0.2接收狭缝；以0.016°2θ/秒的扫描速率从4至35°2θ扫描；并且使用铝样品支持器。
式(I-S)化合物的晶体形式可通过其粉末XRD峰表征，(优选通过其相对强度大于约10％的粉末XRD峰，更优选通过其相对强度大于约25％的粉末XRD峰，还更优选通过其相对强度大于约35％的粉末XRD峰，还更优选通过其相对强度大于约50％的粉末XRD峰来表征)，如下面表1所列出的。
表1
式(I-S)化合物的晶体形式的粉末XRD峰
Figure GPA00001046723800631
实例10
(2-氯-5-碘-苯基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
Figure GPA00001046723800641
步骤A：
在环境温度(20℃)下向5.0L四颈圆底烧瓶中加入2-氯-5-碘苯甲酸(470.8g，1.66mol)、CH2Cl2(1.6L)和DMF(5.0mL，0.03mol)。加入草酰氯(170mL，1.94mol)使得内部温度保持低于25℃。该加入是轻微放热的；出现剧烈的气体释放。在氩气中于环境温度下搅拌所得的混合物过夜，然后减压移除挥发物。用二氯甲烷(500mL)稀释所得残余物(酰氯化合物)并置于氮气气氛下。
步骤B：
向单独的5.0L三颈圆底烧瓶中加入AlCl3(487.0g，3.65mol)和1.5LCH2Cl2.向已冷却(-12℃)的混合物中加入2-氟-5-(2-噻吩基)吡啶(299.0g，1.66mol)，随后加入如上面步骤A制备的混合物。20分钟后移除冰浴并于环境温度下搅拌反应混合物2-3小时。在反应完成后将所得的混合物冷却至-12℃并通过缓慢加入水(400-500mL)猝灭，随后加入2N HCl(100mL)和庚烷(100mL)。在加水猝灭期间反应温度不得超过32℃。于环境温度下搅拌所得混合物过夜，以致形成沉淀。过滤所得混合物，用水洗涤并干燥得到固体。从乙酸乙酯重结晶该固体以得到标题化合物的金色固体。
实例11
5-[5-(2-氯-5-碘-苯甲基)-噻吩-2-基]-2-氟-吡啶
Figure GPA00001046723800651
向5.0L四颈圆底烧瓶中加入如上面实例10制备的化合物(350g，0.787mol)、三乙基硅烷(650mL，4.07mol)和乙腈(1.75L)。将所得的混合物加热至30℃，然后逐滴加入三氟化硼乙醚(500mL，3.98mol)，使得温度不超过58℃。在环境温度下继续搅拌。一旦完成，将所得的混合物加入冷却(5℃)的碳酸氢钠水溶液(400g于2.0L水中)中。在环境温度下搅拌水性混合物一小时，然后用乙酸乙酯(500mL)进行稀释。分离各层并用乙酸乙酯(2×400mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩得到淡褐色固体。将该固体溶解于热甲苯(约1.5-1.75L)中，用硅胶(250g)进行处理，用庚烷(1.0L)稀释，搅拌30-40分钟然后趁热过滤。体积减少，并另外加入庚烷。冷却至室温时溶液沉淀出固体。过滤所得混合物以得到标题化合物的黄色固体。
实例12
Figure GPA00001046723800652
向1L锥形瓶中加入如上面实例11制备的化合物(94.4g，219.70mmol)、如上面实例4制备的化合物(102g，219.70mmol)和四氢呋喃(585mL)。将所得混合物滤过填充了
Figure GPA00001046723800653
和分子筛4AE(10g)的烧结玻璃漏斗至安装有顶置式搅拌器、氮气出口、热电偶和具有真空接头的加料漏斗的2.0L三颈圆底烧瓶中。接着通过干冰/丙酮浴使所得化合物冷却至-70℃。向加料漏斗中加入1.0M(三甲基甲硅烷基)甲基锂的己烷溶液(450mL；450mmol)，使内部温度保持低于约-60℃。加入完成后，使所得混合物升温至-30℃，然后在2L分液漏斗中的经搅拌的NaHCO3(400mL；50％饱和)混合物中猝灭，用庚烷(200mL)稀释并分离各相。用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，然后分离各相并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到粘稠油状标题化合物。
实例13
Figure GPA00001046723800661
向安装有冷水浴、加料漏斗、温度传感器、氮气出口和顶置式搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入如上面实例11制备的产物(100g，232.73mmol)和如上面实例4制备的化合物(130.4g，325.8mmol)，随后加入THF(660mL)。然后通过丙酮中的干冰浴将所得混合物冷却至-70℃。向加料漏斗中加入三甲基甲硅烷基甲基锂(210mL；413.70mmol)，将其缓慢加入反应混合物中以保持内部温度低于约-70℃。加入后，将所得混合物另外搅拌20分钟。通过加料漏斗加入2M HCl(250mL；500.00mmol)对所得混合物进行后处理。接着使所得混合物升温至室温，然后转移至分液漏斗中并用乙酸乙酯(2×200mL)进行萃取。分离有机相并干燥(MgSO4)，过滤所得混合物并浓缩以得到粘稠油状标题化合物。
实例14
Figure GPA00001046723800671
向3.0L的四颈圆底烧瓶中加入如上面实例13制备的化合物(112g，0.23mol)和乙腈(1.0L)。在冰浴中边搅拌边将所得混合物冷却至-20℃。加入三乙基硅烷(185mL，1.16mol)，随后缓慢加入三氟化硼乙醚(150mL，1.20mol)使得温度保持在-20℃。加入完成后使所得的深橙色混合物缓慢升温至0℃。一旦完成，向所得混合物中加入碳酸氢钠水溶液(200g于500mL蒸馏水中)并分离各层。浓缩有机层以移除绝大部分的乙腈，然后用乙酸乙酯(350mL)稀释。用氯化钠使水层饱和，然后用乙酸乙酯(350mL)进行萃取。用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥(135g)并浓缩以得到标题化合物的黄色泡沫。
实例15
Figure GPA00001046723800672
向500mL的三颈圆底烧瓶中加入如上面实例14制备的化合物(23.56g，50.0mmol)、4-甲基吗啉(27.5mL，250mmol)和DMAP(0.60g，4.86mmol)的THF(160mL)溶液。在冰浴中边搅拌边将所得黄色混合物冷却至-10℃，然后滴加醋酸酐(23.6mL，250mmol)，使得温度不超过0℃。加入完成后15分钟移除冰浴。在环境温度下搅拌所得混合物1.5小时，然后于约30-35℃减压浓缩以移除绝大部分溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100-150mL)中并用1N HCl(100-150mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。用各100mL的水、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤合并的有机层，接着干燥并浓缩以得到潮湿的固体。从热甲醇(300-425mL)中重结晶该固体以得到标题化合物的淡黄色固体。
实例16
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-噻吩基甲 基)苯
向250mL的单颈圆底烧瓶中加入THF(50mL)和甲醇(50mL)中的如上面实例15制备的化合物(8.52g，13.4mmol)。向经搅拌的悬浮液中加入3N氢氧化钠(1.2mL，3.60mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。移除挥发物并用乙酸乙酯(50mL)稀释所得残余物。分离各层并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至一半体积，得到固体沉淀。通过过滤分离标题化合物，为奶油色固体。
所测得到式(I-K)化合物(根据如上面实例中描述的程序制备)的代表性样品的熔点、质谱和1HNMR谱如下：
熔点：130-132℃；
质谱：m/z(LCMS API-ES)466(M+H)；
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.05-3.31(m，4H)，3.45(dt，1H，J＝5.3Hz，J＝12.2Hz)，3.70(dd，1H，J＝5.3Hz，J＝11.4Hz)，4.02(d，1H，J＝9.7Hz)，4.28(d，2H，J＝3.5Hz)，4.46(t，1H，J＝6.2Hz)，4.89(d，1H，J＝6.2Hz)，4.99(d，2H，J＝5.3Hz)，6.93(d，1H，J＝3.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝3.5Hz，J＝8.3Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.3Hz)，7.39-7.48(m，3H)，8.17(ddd，1H，J＝16.2Hz，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz)，8.46(s，1H)。
例如按照上面实例16制备的式(I-K)化合物可通过其粉末XRD峰表征(优选通过其相对强度大于约10％的粉末XRD峰，更优选通过其相对强度大于约25％的粉末XRD峰，还更优选通过其相对强度大于约35％的粉末XRD峰，还更优选通过其相对强度大于约50％的粉末XRD峰来表征)，如下文表2所列出的。
表2
式(I-K)化合物晶体形式的粉末XRD峰
Figure GPA00001046723800691
Figure GPA00001046723800701
实例17
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基] 苯的结晶
将1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(泡沫状，23.1g；如PCT公布WO 2005/012326所述制备)溶解于乙酸乙酯(345ml)中，并向其中加入1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯晶种。将该混合物回流30分钟，然后于50℃搅拌14小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤并干燥以得到结晶1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯的无色晶体(20.34g)。
熔点为131-134℃
计算C22H21ClFNO5S的元素分析：C，56.71；H，4.54；N，3.01；F，4.08；Cl，7.61；S，6.88；计算为：C，56.59；H，4.55；N，3.01；F，4.00；Cl，7.60；S，6.94。
实例18
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基] 苯
向1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(9.64g；如PCT公布WO 2005/012326所述制备)在甲醇-四氢呋喃(75ml-75ml)的混合物中的溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(28％，0.09ml)，并在氩气气氛下于室温搅拌所得混合物1.5小时。减压蒸发有机溶剂，并向其中加入盐水(200ml)。用乙酸乙酯(500ml)萃取该混合物，并在硫酸镁上干燥有机层。用活性碳处理后，滤掉不溶物质，并减压蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)中并向其中加入1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯晶种。于50℃搅拌该混合物2.5小时，回流45分钟并在室温下搅拌过夜。研磨沉淀的晶体，并将混合物再次于50℃搅拌30分钟，回流45分钟并在室温下搅拌过夜。收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯(40ml)洗涤两次并干燥以得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(5.59g)的无色晶体。
熔点为131-133℃。
实例19：参比实例A
Figure GPA00001046723800711
步骤(1)：1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6- 氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯的制备
将1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)苯(13.5g；如PCT公布WO 2005/012326所述制备)、2-氯吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific，4.63g)、氟化铯(19.96g)和四(三苯基膦)钯(0)(2.53g)在1，2-二甲氧基乙烷(200ml)中的悬浮液回流1.5小时。将反应混合物倾注到饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用活性碳处理该混合物，用经氨基硅烷处理的硅胶(27ml)垫过滤。减压蒸发滤液，并通过硅胶快速柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷 2∶1∶1)纯化残余物并从甲醇中重结晶以得到1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(8.33g)的无色晶体。
熔点为161-162℃
IR(Nujol)1736，1493，1463，1379，1229，1215cm-1
APCI-Mass m/Z 634/636(M+H)，651/653(M+NH4)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，1.93(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，4.07-4.14(m，3H)，4.28(s，1H)，4.71(d，J＝9.8Hz，1H)，4.96(t，J＝9.5Hz，1H)，5.08(t，J＝9.5Hz，1H)，5.36(t，J＝9.5Hz，1H)，6.90(d，J＝3.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.39(d，J＝2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，8.14-8.18(m，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H).C30H29ClFNO9S的分析计算值：C，56.83；H，4.61；Cl，5.59；F，3.0；N，2.21；S，5.06。实验值：C，56.8；H，4.47；Cl，5.6；F，2.91；N，2.29；S，4.93。
步骤(2)：1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩 基甲基]苯的制备
将如上面步骤(1)中制备的化合物(8.33g)溶解于甲醇(200ml)-四氢呋喃(100ml)中，向其中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，5滴)，于室温搅拌该混合物4小时。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇 100∶0-88∶12)纯化残余物并用异丙基醚-2-丙醇研磨以得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(4.61g)的无色粉末。
APCI-Mass m/Z 466/468(M+H)，483/485(M+NH4)
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.27(m，4H)，3.38-3.49(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，4.02(d，J＝9.4Hz，1H)，4.27(app d，J＝3.1Hz，2H)，4.33(d，J＝4.2Hz，1H)，4.85(d，J＝5.7Hz，1H)，4.95(dd，J＝5.0，3.8Hz，2H)，6.92(d，J＝3.7Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)，8.13-8.19(m，1H)，8.44-8.45(m，1H)。
实例20
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例9制备的化合物与足够细分的乳糖配制在一起，得到总量580至590mg来填充O号硬胶囊。
虽然上述说明书阐述了本发明的原则，并且提供了举例说明目的的实例，但应该理解，本发明的实施涵盖所有常规变型形式、调整形式和/或修改，并在以下权利要求书及其等价内容的范围内。

Claims (11)

1.一种用于制备式(I-S)化合物
Figure FSB00000729704200011
或其可药用盐或其前药的方法；
所述方法包括：
Figure FSB00000729704200012
使式(V-S)化合物与式(VI-S)化合物在存在烷基锂的情况下，在有机溶剂中，于0℃至-78℃范围内的温度下反应，其中所述烷基锂选自三甲基甲硅烷基甲基锂、2，4，6-三甲基苯基锂和三乙基甲硅烷基甲基锂；以产生相应的式(VII-S)化合物；
且其中将所述烷基锂加入所述式(V-S)化合物与所述式(VI-S)化合物的混合物中；
Figure FSB00000729704200021
使所述式(VII-S)化合物与BF3OEt2在存在三烷基硅烷的情况下，在有机溶剂中反应，以产生相应的式(VIII-S)化合物；
Figure FSB00000729704200022
使所述式(VIII-S)化合物与醋酸酐或乙酰氯在存在有机碱的情况下，不添加溶剂或在有机溶剂中反应，以产生相应的式(IX-S)化合物；以及
Figure FSB00000729704200031
使所述式(IX-S)化合物去保护，以产生相应的式(I-S)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(VI-S)化合物相对于式(V-S)化合物的摩尔数的存在量的范围是1.0至1.25摩尔当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷基锂为(三甲基甲硅烷基)甲基锂，并且其中所述烷基锂相对于式(V-S)化合物的摩尔数的存在量的范围是2.0至2.5摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中将所述烷基锂加入所述式(V-S)化合物与所述式(VI-S)化合物在所述有机溶剂中的混合物中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述BF3OEt2相对于式(VII-S)化合物的摩尔数的存在量的范围是2.0至6.0摩尔当量，并且其中所述三烷基硅烷为Et3SiH，且其相对于式(VII-S)化合物的摩尔数的存在量的范围是2.0至6.0摩尔当量。
6.根据权利要求5所述的方法，其中BF3OEt2∶Et3SiH的摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(VIII-S)化合物与醋酸酐反应，并且其中所述醋酸酐相对于式(VIII-S)化合物的摩尔数的存在量的范围是4.5至5.0摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机碱为NMM。
9.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(VIII-S)化合物与醋酸酐在存在催化量的DMAP的情况下反应。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(IX-S)化合物进一步在甲醇中调成浆液并过滤。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物是通过与碱反应来去保护。
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