JP3190602B2 - 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体 - Google Patents
光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性ベンゾチア
ゼピン類化合物の製法およびその中間体、さらに詳しく
は、水溶性の改善された２−フェニル−１,５−ベンゾ
チアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類化合物の粉末
状凝集体、および該凝集体を出発原料とし、それを酵素
的に不斉還元することを特徴とする光学活性な３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベン
ゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類化合物の製造法に関す
る。
ゼピン類化合物の製法およびその中間体、さらに詳しく
は、水溶性の改善された２−フェニル−１,５−ベンゾ
チアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類化合物の粉末
状凝集体、および該凝集体を出発原料とし、それを酵素
的に不斉還元することを特徴とする光学活性な３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベン
ゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類化合物の製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン類は、冠血管拡張剤として有用な塩酸ジル
チアゼムおよびその他各種医薬化合物の中間体として重
要な化合物である。
ル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン類は、冠血管拡張剤として有用な塩酸ジル
チアゼムおよびその他各種医薬化合物の中間体として重
要な化合物である。
【０００３】従来、光学活性な３−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−
４(５Ｈ)−オン類の製法としては、ラセミ型３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類にエステラーゼあるいはリパ
ーゼ等を作用させて不斉加水分解することにより光学活
性３−フェニルグリシッド酸エステル類を製造(特開平
３−１５３９８号公報)し、それらとアミノチオフェノ
ール類とを反応させて製造する方法が知られている。ま
た、特開平５−２４４９９２号公報およびジャーナル・
オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニ
アリング(Journal of Fermentation and Bioengineerin
g)、第７９巻、第１号、第２８〜３２頁(１９９５年)に
は、２−フェニル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４
(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類を酵素的に不斉還元して光学活
性な３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ
−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類とする
方法も開示されている。しかし、これらの文献には原料
化合物として凝集体の使用については記載されていな
い。さらに、特開平８−９９８４号公報には、４−フェ
ニル−１−ベンズアゼピン−２,３−ジオン類をレダク
ターゼまたはレダクターゼ産生微生物で処理して立体特
異性の３−ヒドロキシ−４−フェニル−２,３−ジヒド
ロ−１−ベンズアゼピン−２(２Ｈ)−オン類に導く方法
が開示されている。しかしながら、この文献には、不斉
還元方法については具体的な記載はなく、また原料化合
物の凝集体についても全く記載されていない。
ェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−
４(５Ｈ)−オン類の製法としては、ラセミ型３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類にエステラーゼあるいはリパ
ーゼ等を作用させて不斉加水分解することにより光学活
性３−フェニルグリシッド酸エステル類を製造(特開平
３−１５３９８号公報)し、それらとアミノチオフェノ
ール類とを反応させて製造する方法が知られている。ま
た、特開平５−２４４９９２号公報およびジャーナル・
オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニ
アリング(Journal of Fermentation and Bioengineerin
g)、第７９巻、第１号、第２８〜３２頁(１９９５年)に
は、２−フェニル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４
(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類を酵素的に不斉還元して光学活
性な３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ
−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類とする
方法も開示されている。しかし、これらの文献には原料
化合物として凝集体の使用については記載されていな
い。さらに、特開平８−９９８４号公報には、４−フェ
ニル−１−ベンズアゼピン−２,３−ジオン類をレダク
ターゼまたはレダクターゼ産生微生物で処理して立体特
異性の３−ヒドロキシ−４−フェニル−２,３−ジヒド
ロ−１−ベンズアゼピン−２(２Ｈ)−オン類に導く方法
が開示されている。しかしながら、この文献には、不斉
還元方法については具体的な記載はなく、また原料化合
物の凝集体についても全く記載されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記従来法のうち、光
学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類とアミノチ
オフェノール類を反応させる方法では、ラセミ型３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類が最高でも５０％までし
か利用できず、また、１００％利用しようとすると、不
要な光学活性体の回収や再ラセミ化といった煩雑な工程
が必要となる。また、２−フェニル−１,５−ベンゾチ
アゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類を酵素的に還元
して対応する３−ヒドロキシ−４(５Ｈ)−オン類に導く
方法では、いずれも原料化合物の結晶をそのまま、また
はジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等の溶解補助剤に予め
溶解してから酵素反応用の水系溶媒中に添加して反応に
供しているが、該原料化合物は水難溶性のものが多く、
結晶をそのまま酵素反応基質とした場合、基質の大量仕
込そのものが容易でなく、出発化合物から目的化合物へ
の最終的な転換収率も充分に満足し得るものともいい難
い。また、ＤＭＦ等の有機溶媒系の溶解補助剤を使用す
れば、ある程度は基質の仕込量を大きくできるが、溶解
補助剤も多量に必要となるため、副成物(原料化合物の
Ｓ−オキシド体等)の生成や、酵素活性の低下を招来
し、結果的に反応効率が低下するという問題も起こり易
い。このため、上記のような問題点を克服した工業的に
さらに有利な光学活性化合物の製法の開発が望まれてい
た。
学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類とアミノチ
オフェノール類を反応させる方法では、ラセミ型３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類が最高でも５０％までし
か利用できず、また、１００％利用しようとすると、不
要な光学活性体の回収や再ラセミ化といった煩雑な工程
が必要となる。また、２−フェニル−１,５−ベンゾチ
アゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類を酵素的に還元
して対応する３−ヒドロキシ−４(５Ｈ)−オン類に導く
方法では、いずれも原料化合物の結晶をそのまま、また
はジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等の溶解補助剤に予め
溶解してから酵素反応用の水系溶媒中に添加して反応に
供しているが、該原料化合物は水難溶性のものが多く、
結晶をそのまま酵素反応基質とした場合、基質の大量仕
込そのものが容易でなく、出発化合物から目的化合物へ
の最終的な転換収率も充分に満足し得るものともいい難
い。また、ＤＭＦ等の有機溶媒系の溶解補助剤を使用す
れば、ある程度は基質の仕込量を大きくできるが、溶解
補助剤も多量に必要となるため、副成物(原料化合物の
Ｓ−オキシド体等)の生成や、酵素活性の低下を招来
し、結果的に反応効率が低下するという問題も起こり易
い。このため、上記のような問題点を克服した工業的に
さらに有利な光学活性化合物の製法の開発が望まれてい
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２−フェ
ニル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−
ジオン類のカルボニル基を酵素的に不斉還元することに
より光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ン類に導く方法において、原料化合物として特定の方法
で得られる水溶性の改善された粉末状凝集体を使用する
ことにより、溶解補助剤を用いなくとも、一度に大量の
基質(例えば、１００g／l以上)を仕込むことができ、医
薬化合物の合成中間体として有用な所望の光学活性化合
物を効率的に生産することができることを見い出した。
ニル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−
ジオン類のカルボニル基を酵素的に不斉還元することに
より光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３
−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ン類に導く方法において、原料化合物として特定の方法
で得られる水溶性の改善された粉末状凝集体を使用する
ことにより、溶解補助剤を用いなくとも、一度に大量の
基質(例えば、１００g／l以上)を仕込むことができ、医
薬化合物の合成中間体として有用な所望の光学活性化合
物を効率的に生産することができることを見い出した。
【０００６】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明によれば、一般
式(ＩＩ)：
式(ＩＩ)：
【化５】 (式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す)で示される２−フェニル
−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオ
ン類化合物を、同化合物(ＩＩ)を溶解する能力を有する
極性有機溶媒に溶解し、該溶液を上記極性溶媒と混合し
得る溶媒であって化合物(ＩＩ)を実質的に溶解しない溶
媒に添加・混合した後、生成する凝集体を分離、採取す
ることによって、該化合物(ＩＩ)が水溶性の改善された
粉末状凝集体として得られ、この粉末状凝集体の化合物
(ＩＩ)を原料化合物とし、そのカルボニル基を酵素的に
不斉還元することにより、一般式(Ｉ)：
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す)で示される２−フェニル
−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオ
ン類化合物を、同化合物(ＩＩ)を溶解する能力を有する
極性有機溶媒に溶解し、該溶液を上記極性溶媒と混合し
得る溶媒であって化合物(ＩＩ)を実質的に溶解しない溶
媒に添加・混合した後、生成する凝集体を分離、採取す
ることによって、該化合物(ＩＩ)が水溶性の改善された
粉末状凝集体として得られ、この粉末状凝集体の化合物
(ＩＩ)を原料化合物とし、そのカルボニル基を酵素的に
不斉還元することにより、一般式(Ｉ)：
【化６】 (式中、記号は前記と同意義である)で示される光学活性
３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,
５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類が効率よく、
工業的規模で製造され得る。
３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,
５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類が効率よく、
工業的規模で製造され得る。
【０００７】化合物(ＩＩ)を溶解する能力を有する極性
有機溶媒(以下、第１溶媒という)としては、例えば、化
合物(ＩＩ)を１mg／ml(３０℃)以上溶解させ得る極性有
機溶媒であって、かつ比誘電率が２５以上である極性有
機溶媒が挙げられ、このうち、とりわけ化合物(ＩＩ)を
１０mg／ml(３０℃)以上溶解させ得る極性有機溶媒が好
ましい。このような極性有機溶媒の具体例としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げ
られ、このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノールが好ましい。上記第１溶
媒は、化合物(ＩＩ)の第１溶媒に対する溶解度等に応じ
て適当量を使用することができるが、所定量の化合物
(ＩＩ)を完全に溶解させ得る量の溶媒を使用することが
好ましい。具体的には、第１溶媒および化合物(ＩＩ)の
種類によっても異なるが、該化合物(ＩＩ)の濃度が１〜
４００mg／mlとなるように溶媒量を設定すればよく、と
りわけ、１〜２００mg／mlとなるよう溶媒量を設定する
ことが好ましい。
有機溶媒(以下、第１溶媒という)としては、例えば、化
合物(ＩＩ)を１mg／ml(３０℃)以上溶解させ得る極性有
機溶媒であって、かつ比誘電率が２５以上である極性有
機溶媒が挙げられ、このうち、とりわけ化合物(ＩＩ)を
１０mg／ml(３０℃)以上溶解させ得る極性有機溶媒が好
ましい。このような極性有機溶媒の具体例としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げ
られ、このうち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノールが好ましい。上記第１溶
媒は、化合物(ＩＩ)の第１溶媒に対する溶解度等に応じ
て適当量を使用することができるが、所定量の化合物
(ＩＩ)を完全に溶解させ得る量の溶媒を使用することが
好ましい。具体的には、第１溶媒および化合物(ＩＩ)の
種類によっても異なるが、該化合物(ＩＩ)の濃度が１〜
４００mg／mlとなるように溶媒量を設定すればよく、と
りわけ、１〜２００mg／mlとなるよう溶媒量を設定する
ことが好ましい。
【０００８】化合物(ＩＩ)を実質的に溶解せず、前記第
１溶媒と混和し得る溶媒(以下、第２溶媒という)として
は、例えば水等の極性溶媒などが挙げられ、このうち、
取り扱いの容易性や経済的観点から、水がとりわけ好ま
しい。上記化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液に対する第２溶
媒の使用量は特に限定されるものではないが、例えば、
第１溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる
場合は、化合物(ＩＩ)の溶液の２倍量〜１０００倍量
(容量比)、好ましくは１０倍量〜５０倍量とすることが
できる。化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液の第２溶媒への添
加・混合は、例えば、必要に応じて撹拌しながら、化合
物(ＩＩ)の溶液を５〜４０℃、好ましくは室温で第２溶
媒中へ滴下することにより実施することができる。な
お、化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液の第２溶媒への添加・
混合直後は、当該混液は乳濁液様の状態を呈するが、適
当な時間(３０分〜６０分間程度)静置または撹拌すれ
ば、化合物(ＩＩ)の粒子の凝集が進行し、粉末として分
離・採取することが容易となる。生成した化合物(ＩＩ)
の粉末(凝集体)の分離・採取は、遠心分離または濾過な
どの常法で実施することができ、かくして得られる粉末
状凝集体は、分離・採取直後の湿潤状態で酵素的不斉還
元反応へ供することができるほか、必要に応じて洗浄、
乾燥した後、不斉還元反応へ供することもできる。
１溶媒と混和し得る溶媒(以下、第２溶媒という)として
は、例えば水等の極性溶媒などが挙げられ、このうち、
取り扱いの容易性や経済的観点から、水がとりわけ好ま
しい。上記化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液に対する第２溶
媒の使用量は特に限定されるものではないが、例えば、
第１溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる
場合は、化合物(ＩＩ)の溶液の２倍量〜１０００倍量
(容量比)、好ましくは１０倍量〜５０倍量とすることが
できる。化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液の第２溶媒への添
加・混合は、例えば、必要に応じて撹拌しながら、化合
物(ＩＩ)の溶液を５〜４０℃、好ましくは室温で第２溶
媒中へ滴下することにより実施することができる。な
お、化合物(ＩＩ)の極性溶媒溶液の第２溶媒への添加・
混合直後は、当該混液は乳濁液様の状態を呈するが、適
当な時間(３０分〜６０分間程度)静置または撹拌すれ
ば、化合物(ＩＩ)の粒子の凝集が進行し、粉末として分
離・採取することが容易となる。生成した化合物(ＩＩ)
の粉末(凝集体)の分離・採取は、遠心分離または濾過な
どの常法で実施することができ、かくして得られる粉末
状凝集体は、分離・採取直後の湿潤状態で酵素的不斉還
元反応へ供することができるほか、必要に応じて洗浄、
乾燥した後、不斉還元反応へ供することもできる。
【０００９】上記のようにして得られる化合物(ＩＩ)の
粉末状凝集体は、水に対する溶解度が、元の化合物(Ｉ
Ｉ)の結晶体に比べて２倍以上高く、３０℃で２０mg／l
以上である。その融点は用いられる極性有機溶媒の種類
により若干変動があり、１２０℃〜１４０℃の範囲にあ
り、元の化合物(ＩＩ)の結晶体の融点１６３℃より低
い。またこの凝集体は次のような特徴的なＸ線回析パタ
ーン(Ｘ線源：Ｃu、１.５４０５０Å)を示す。 a)２θ＝８.０付近(８.０±０.１５；ピーク１)、２θ
＝９.９付近(９.９±０.１５；ピーク２)および２θ＝
１５.１付近(１５.１±０.１５；ピーク３)に明瞭かつ
特異的な回析ピークを有する。 b)ピーク３は全回析ピーク中で最大の相対Ｘ線強度を示
す。 c)ピーク３の相対Ｘ線強度を１とした場合、ピーク１の
それが約０.３０〜約０.５０であり、ピーク２のそれが
約０.７０〜約０.９５であって、前記したピーク以外に
相対Ｘ線強度が０.３０を超える回析ピークが存在しな
い。
粉末状凝集体は、水に対する溶解度が、元の化合物(Ｉ
Ｉ)の結晶体に比べて２倍以上高く、３０℃で２０mg／l
以上である。その融点は用いられる極性有機溶媒の種類
により若干変動があり、１２０℃〜１４０℃の範囲にあ
り、元の化合物(ＩＩ)の結晶体の融点１６３℃より低
い。またこの凝集体は次のような特徴的なＸ線回析パタ
ーン(Ｘ線源：Ｃu、１.５４０５０Å)を示す。 a)２θ＝８.０付近(８.０±０.１５；ピーク１)、２θ
＝９.９付近(９.９±０.１５；ピーク２)および２θ＝
１５.１付近(１５.１±０.１５；ピーク３)に明瞭かつ
特異的な回析ピークを有する。 b)ピーク３は全回析ピーク中で最大の相対Ｘ線強度を示
す。 c)ピーク３の相対Ｘ線強度を１とした場合、ピーク１の
それが約０.３０〜約０.５０であり、ピーク２のそれが
約０.７０〜約０.９５であって、前記したピーク以外に
相対Ｘ線強度が０.３０を超える回析ピークが存在しな
い。
【００１０】なお、上記の粉末Ｘ線回析による分析結果
からは、本発明の粉末状凝集体は、化合物(ＩＩ)の結晶
体とアモルファス体とからなる組成物(混合物)である可
能性が考えられる。
からは、本発明の粉末状凝集体は、化合物(ＩＩ)の結晶
体とアモルファス体とからなる組成物(混合物)である可
能性が考えられる。
【００１１】本発明者らの研究によれば、上記水に対す
る溶解性が改善された化合物(ＩＩ)の粉末状凝集体を出
発原料とし、これを酵素的に不斉還元することにより、
きわめて効率よく光学活性３−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン類(Ｉ)が製造される。すなわち、かかる水
に対する溶解度の高い凝集体を用いることにより酵素的
不斉還元に際して溶媒として水を用いることができ、か
つ溶解補助剤を用いることなくその基質濃度を充分に高
めることができるため該不斉還元反応が効率よく行わ
れ、工業的規模で所望の光学活性ベンゾチアゼピン化合
物(Ｉ)を製造することができる。
る溶解性が改善された化合物(ＩＩ)の粉末状凝集体を出
発原料とし、これを酵素的に不斉還元することにより、
きわめて効率よく光学活性３−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン類(Ｉ)が製造される。すなわち、かかる水
に対する溶解度の高い凝集体を用いることにより酵素的
不斉還元に際して溶媒として水を用いることができ、か
つ溶解補助剤を用いることなくその基質濃度を充分に高
めることができるため該不斉還元反応が効率よく行わ
れ、工業的規模で所望の光学活性ベンゾチアゼピン化合
物(Ｉ)を製造することができる。
【００１２】本発明における化合物(ＩＩ)の凝集体を酵
素的に不斉還元する方法は、該化合物(ＩＩ)の式中の環
Ａおよび環Ｂが低級アルキル基、低級アルコキシ基また
はハロゲン原子から選ばれる置換基を有している場合で
も、置換基を有していない場合と同様に実施でき、その
ような置換基としては、例えば環Ａの置換基としては、
４位におけるメチル基、メトキシ基およびクロル原子等
であり、環Ｂの置換基としては８位におけるメチル基、
メトキシ基およびクロル原子等である。
素的に不斉還元する方法は、該化合物(ＩＩ)の式中の環
Ａおよび環Ｂが低級アルキル基、低級アルコキシ基また
はハロゲン原子から選ばれる置換基を有している場合で
も、置換基を有していない場合と同様に実施でき、その
ような置換基としては、例えば環Ａの置換基としては、
４位におけるメチル基、メトキシ基およびクロル原子等
であり、環Ｂの置換基としては８位におけるメチル基、
メトキシ基およびクロル原子等である。
【００１３】上記の反応に使用しうる酵素としては、化
合物(ＩＩ)の３位カルボニル基を不斉還元し、化合物
(Ｉ)に変換する能力を有する還元酵素が挙げられ、使用
する酵素を適宜選択することにより、２種類の光学活性
シス型化合物(Ｉ)、即ち(２Ｓ、３Ｓ)型および(２Ｒ、
３Ｒ)型光学活性体のうち、いずれか一方を選択的に製
造することができる。このような還元酵素としては、例
えば、その還元酵素とその補酵素を生産する能力を有す
る微生物の培養物または当該培養物の処理物から得られ
るものがあり、そのような微生物の培養物または当該培
養物の処理物を化合物(ＩＩ)の凝集体に接触させて使用
する。
合物(ＩＩ)の３位カルボニル基を不斉還元し、化合物
(Ｉ)に変換する能力を有する還元酵素が挙げられ、使用
する酵素を適宜選択することにより、２種類の光学活性
シス型化合物(Ｉ)、即ち(２Ｓ、３Ｓ)型および(２Ｒ、
３Ｒ)型光学活性体のうち、いずれか一方を選択的に製
造することができる。このような還元酵素としては、例
えば、その還元酵素とその補酵素を生産する能力を有す
る微生物の培養物または当該培養物の処理物から得られ
るものがあり、そのような微生物の培養物または当該培
養物の処理物を化合物(ＩＩ)の凝集体に接触させて使用
する。
【００１４】このような能力を有する微生物としては、
酵母、細菌、カビ、放線菌などが挙げられ、例えば、目
的物(Ｉ)のうち、(２Ｓ,３Ｓ)型光学活性体を得る場合
において使用する微生物としては、例えば、酵母として
は、カンジダ属、デバリオマイセス属、クライシア属、
ネマトスポラ属、オガタエア属、ピキア属、ロドスポリ
ジウム属、ヤマダザイマ属またはサッカロミセス属に属
する微生物があげられ、細菌としては、アルスロバクタ
ー属、バシラス属、コリネバクテリウム属、ブレビバク
テリウム属またはシュードモナス属に属する微生物があ
げられ、放線菌としては、マイコバクテリウム属、ノカ
ルディア属またはストレプトマイセス属に属する微生物
があげられ、カビとしてはペニシリウム属に属する微生
物があげられる。また、目的物(Ｉ)のうち、(２Ｒ,３
Ｒ)型光学活性体を得る場合において使用する微生物と
しては、例えば、リゾプス属に属する微生物が挙げられ
る。
酵母、細菌、カビ、放線菌などが挙げられ、例えば、目
的物(Ｉ)のうち、(２Ｓ,３Ｓ)型光学活性体を得る場合
において使用する微生物としては、例えば、酵母として
は、カンジダ属、デバリオマイセス属、クライシア属、
ネマトスポラ属、オガタエア属、ピキア属、ロドスポリ
ジウム属、ヤマダザイマ属またはサッカロミセス属に属
する微生物があげられ、細菌としては、アルスロバクタ
ー属、バシラス属、コリネバクテリウム属、ブレビバク
テリウム属またはシュードモナス属に属する微生物があ
げられ、放線菌としては、マイコバクテリウム属、ノカ
ルディア属またはストレプトマイセス属に属する微生物
があげられ、カビとしてはペニシリウム属に属する微生
物があげられる。また、目的物(Ｉ)のうち、(２Ｒ,３
Ｒ)型光学活性体を得る場合において使用する微生物と
しては、例えば、リゾプス属に属する微生物が挙げられ
る。
【００１５】かかる微生物の具体例としては、例えば、
カンジダ メリニイ(Candida melinii)ＩＦＯ ０７４
７、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)ＩＦＯ ０
３８０、カンジダ トロピカリス(Candida tropicalis)
ＩＦＯ ０５８９、デバリオマイセス ポリモルファス(D
ebaryomyces polymorphus)ＩＦＯ １１６６、ピキア ア
ノマーラ(Pichia anomala)ＩＦＯ ０１３５、クライシ
ア カプスレータ(Kuraishia capsulata)ＩＦＯ ０７２
１、オガタエア ポリモルファ(Ogataea polymorpha)Ｉ
ＦＯ １０２４、ネマトスポラ コリリイ(Nematospora c
oryli)ＩＦＯ ０６５８、ヤマダザイマ ファリノーサ(Y
amadazyma farinosa)ＩＦＯ ０１９３、ヤマダザイマ
ハロフィラ(Yamadazyma halophila)ＩＦＯ ０９４７、
ピキア メンブランアエファシエンス(Pichia menbranae
faciens)ＩＦＯ ０１２８、オガタエアピニ(Ogataea pi
ni)ＩＦＯ １７９３、ピキア トレハロフィラ(Pichia t
rehalophila)ＩＦＯ １６８３、ロドスポリジウム トル
ロイデス(Rhodosporidium toruloides)ＩＦＯ １６３
８、サッカロミセス セレビシエ(Saccharomyces cerevi
siae)ＩＦＯ １３４６、同ＩＦＯ ２３４５、サッカロ
ミセス セレビシエ(パン酵母：オリエンタル酵母社
製）、アルスロバクター パラフィニアス(Arthrobacter
paraffineus)ＡＴＣＣ １５５９１、バシラス プミラス
(Bacillus pumilus)ＩＦＯ １２０８７、バシラス サブ
チリス(Bacillus subtilis)ＩＦＯ ３０２６、コリネバ
クテリウム グルタミカム(Corynebacterium glutamicu
m)ＡＴＣＣ １４０６７、ブレビバクテリウム ケトグル
タミカム(Brevibacterium ketoglutamicum)ＡＴＣＣ １
５５８８、シュードモナス プチダ(Pseudomonas putid
a)ＡＴＣＣ１７４８４、マイコバクテリウム スメグマ
チス(Mycobacterium smegmatis)ＡＴＣＣ ６０７、ノカ
ルディア アステロイデス(Nocardia asteroides)ＩＦＯ
３３８４、ストレプトマイセス ラベンジュレー(Strep
tomyces lavendulae)ＩＦＯ３１４５、ストレプトマイ
セス リモサス(Streptomyces rimosus)ＩＦＯ ３４４
１、同ＩＦＯ ３４２３、ペニシリウム クリソゲナム(P
enicillium chrysogenum)ＩＦＯ ４６２６、リゾプス
オリゼ(Rhozopus oryzae)ＩＦＯ ４７５８または同ＩＦ
Ｏ ５７８０等があげられる。
カンジダ メリニイ(Candida melinii)ＩＦＯ ０７４
７、カンジダ サイトアナ(Candida saitoana)ＩＦＯ ０
３８０、カンジダ トロピカリス(Candida tropicalis)
ＩＦＯ ０５８９、デバリオマイセス ポリモルファス(D
ebaryomyces polymorphus)ＩＦＯ １１６６、ピキア ア
ノマーラ(Pichia anomala)ＩＦＯ ０１３５、クライシ
ア カプスレータ(Kuraishia capsulata)ＩＦＯ ０７２
１、オガタエア ポリモルファ(Ogataea polymorpha)Ｉ
ＦＯ １０２４、ネマトスポラ コリリイ(Nematospora c
oryli)ＩＦＯ ０６５８、ヤマダザイマ ファリノーサ(Y
amadazyma farinosa)ＩＦＯ ０１９３、ヤマダザイマ
ハロフィラ(Yamadazyma halophila)ＩＦＯ ０９４７、
ピキア メンブランアエファシエンス(Pichia menbranae
faciens)ＩＦＯ ０１２８、オガタエアピニ(Ogataea pi
ni)ＩＦＯ １７９３、ピキア トレハロフィラ(Pichia t
rehalophila)ＩＦＯ １６８３、ロドスポリジウム トル
ロイデス(Rhodosporidium toruloides)ＩＦＯ １６３
８、サッカロミセス セレビシエ(Saccharomyces cerevi
siae)ＩＦＯ １３４６、同ＩＦＯ ２３４５、サッカロ
ミセス セレビシエ(パン酵母：オリエンタル酵母社
製）、アルスロバクター パラフィニアス(Arthrobacter
paraffineus)ＡＴＣＣ １５５９１、バシラス プミラス
(Bacillus pumilus)ＩＦＯ １２０８７、バシラス サブ
チリス(Bacillus subtilis)ＩＦＯ ３０２６、コリネバ
クテリウム グルタミカム(Corynebacterium glutamicu
m)ＡＴＣＣ １４０６７、ブレビバクテリウム ケトグル
タミカム(Brevibacterium ketoglutamicum)ＡＴＣＣ １
５５８８、シュードモナス プチダ(Pseudomonas putid
a)ＡＴＣＣ１７４８４、マイコバクテリウム スメグマ
チス(Mycobacterium smegmatis)ＡＴＣＣ ６０７、ノカ
ルディア アステロイデス(Nocardia asteroides)ＩＦＯ
３３８４、ストレプトマイセス ラベンジュレー(Strep
tomyces lavendulae)ＩＦＯ３１４５、ストレプトマイ
セス リモサス(Streptomyces rimosus)ＩＦＯ ３４４
１、同ＩＦＯ ３４２３、ペニシリウム クリソゲナム(P
enicillium chrysogenum)ＩＦＯ ４６２６、リゾプス
オリゼ(Rhozopus oryzae)ＩＦＯ ４７５８または同ＩＦ
Ｏ ５７８０等があげられる。
【００１６】これら微生物は、本発明方法に必要な能
力、すなわち、化合物(ＩＩ)を光学活性化合物(Ｉ)へ変
換する能力を有するものである限り、どのような菌株で
あってもよく、新たに土壌、食品、動物などから分離し
た菌株であってもよい。また、これら菌株から、紫外線
照射や変異剤処理して得られる変異株であってもよい。
更に、これら菌株から、遺伝子組換や細胞融合などの遺
伝子工学的手法、あるいは生物工学的手法により誘導さ
れるものであってもよい。
力、すなわち、化合物(ＩＩ)を光学活性化合物(Ｉ)へ変
換する能力を有するものである限り、どのような菌株で
あってもよく、新たに土壌、食品、動物などから分離し
た菌株であってもよい。また、これら菌株から、紫外線
照射や変異剤処理して得られる変異株であってもよい。
更に、これら菌株から、遺伝子組換や細胞融合などの遺
伝子工学的手法、あるいは生物工学的手法により誘導さ
れるものであってもよい。
【００１７】本発明における微生物の培養物としては、
化合物(ＩＩ)を不斉還元して光学活性化合物(Ｉ)を生成
する能力を有するものであればよく、このような培養物
としては、例えば、前記微生物の培養液または生菌体な
どがあげられる。また、培養物の処理物としては、前記
培養液の処理物(培養上清など)、菌体処理物(例えば洗
浄菌体、乾燥菌体、菌体摩砕物、菌体自己消化物、菌体
抽出物など)、あるいは前記培養物の処理物等から慣用
の方法(例えば、硫安分画、イオン交換クロマトグラフ
ィー、ゲル濾過クロマトグラフィーなど)で調製される
部分精製酵素または精製酵素などがあげられる。
化合物(ＩＩ)を不斉還元して光学活性化合物(Ｉ)を生成
する能力を有するものであればよく、このような培養物
としては、例えば、前記微生物の培養液または生菌体な
どがあげられる。また、培養物の処理物としては、前記
培養液の処理物(培養上清など)、菌体処理物(例えば洗
浄菌体、乾燥菌体、菌体摩砕物、菌体自己消化物、菌体
抽出物など)、あるいは前記培養物の処理物等から慣用
の方法(例えば、硫安分画、イオン交換クロマトグラフ
ィー、ゲル濾過クロマトグラフィーなど)で調製される
部分精製酵素または精製酵素などがあげられる。
【００１８】また、上記微生物の培養物(培養液または
生菌体)は、例えば、当該微生物を通常この分野におい
て用いる培地、例えば、慣用の炭素源、窒素源および無
機塩類含有培地中、常温ないし加温下(好ましくは約２
０〜４０℃)、かつ好気的条件下、ｐＨ２〜８で培養
し、必要とあれば常法により培養液から菌体を分離・採
取して得ることができる。
生菌体)は、例えば、当該微生物を通常この分野におい
て用いる培地、例えば、慣用の炭素源、窒素源および無
機塩類含有培地中、常温ないし加温下(好ましくは約２
０〜４０℃)、かつ好気的条件下、ｐＨ２〜８で培養
し、必要とあれば常法により培養液から菌体を分離・採
取して得ることができる。
【００１９】かかる微生物の培養物またはその処理物
は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法
(カラギーナンゲル法等)、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル
法等の公知の方法により固定化して使用することもでき
る。
は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法
(カラギーナンゲル法等)、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル
法等の公知の方法により固定化して使用することもでき
る。
【００２０】本発明の不斉還元反応は、水溶液中あるい
は適当な溶媒中で２−フェニル−１,５−ベンゾチアゼ
ピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類(ＩＩ)の凝集体に、
上記微生物の培養液、該培養液から採取した菌体または
菌体処理物を接触させることにより実施することができ
る。
は適当な溶媒中で２−フェニル−１,５−ベンゾチアゼ
ピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類(ＩＩ)の凝集体に、
上記微生物の培養液、該培養液から採取した菌体または
菌体処理物を接触させることにより実施することができ
る。
【００２１】基質の仕込量は、約０.５〜８０％(w／
v)、とりわけ２〜３０％(w／v)が好ましく、反応は常温
ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、とりわけ２５
〜４０℃で好適に進行する。また、反応に際しては、反
応液のｐＨが２〜１０、とりわけ５〜８になるように調
整するのが好ましい。基質としての化合物(ＩＩ)の凝集
体は水に対する溶解性が改良されているため、とくに溶
解補助剤の使用は要求されないが、所望により、少量の
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはメ
タノール、エタノールなどの低級アルコール等を添加し
てもさしつかえない。また、基質の添加方法は最初に一
括して充填してもよく、あるいは反応中数回に分割して
充填してもよい。反応溶媒は、水が最も好ましいが、水
性溶媒と有機溶媒(例えばベンゼン、n−ヘキサン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢
酸エチル等)との二相溶媒中でも実施できる。
v)、とりわけ２〜３０％(w／v)が好ましく、反応は常温
ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、とりわけ２５
〜４０℃で好適に進行する。また、反応に際しては、反
応液のｐＨが２〜１０、とりわけ５〜８になるように調
整するのが好ましい。基質としての化合物(ＩＩ)の凝集
体は水に対する溶解性が改良されているため、とくに溶
解補助剤の使用は要求されないが、所望により、少量の
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはメ
タノール、エタノールなどの低級アルコール等を添加し
てもさしつかえない。また、基質の添加方法は最初に一
括して充填してもよく、あるいは反応中数回に分割して
充填してもよい。反応溶媒は、水が最も好ましいが、水
性溶媒と有機溶媒(例えばベンゼン、n−ヘキサン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢
酸エチル等)との二相溶媒中でも実施できる。
【００２２】反応終了後、反応混合物をトルエン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒で抽出
し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフィー、蒸留等の
常法によって光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５
Ｈ)−オン類(Ｉ)を取得することができる。
ロホルム、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒で抽出
し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフィー、蒸留等の
常法によって光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５
Ｈ)−オン類(Ｉ)を取得することができる。
【００２３】なお、本発明に用いる原料化合物(ＩＩ)は
特開昭６０−２５９８２号または特開昭６０−２５９８
３号に記載の方法に準じて製造することができる。すな
わち、原料化合物(ＩＩ)はシス−３−ヒドロキシ−２−
フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン
−４(５Ｈ)−オン類(特公昭４５−９３８３号)をジメチ
ルスルホキシド−無水酢酸を用いて酸化した後、生成物
を濃アンモニア水または水酸化ナトリウム水溶液で処理
(加水分解)し製造することができる。
特開昭６０−２５９８２号または特開昭６０−２５９８
３号に記載の方法に準じて製造することができる。すな
わち、原料化合物(ＩＩ)はシス−３−ヒドロキシ−２−
フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン
−４(５Ｈ)−オン類(特公昭４５−９３８３号)をジメチ
ルスルホキシド−無水酢酸を用いて酸化した後、生成物
を濃アンモニア水または水酸化ナトリウム水溶液で処理
(加水分解)し製造することができる。
【００２４】さらに、上記の方法で得た化合物(Ｉ)は公
知方法、例えば、特公昭４５−１６７４９号、特公昭４
６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３
−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは特
開平３−１５７３７８号に開示の方法に従って一般式
(ＩＩＩ)：
知方法、例えば、特公昭４５−１６７４９号、特公昭４
６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５３
−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは特
開平３−１５７３７８号に開示の方法に従って一般式
(ＩＩＩ)：
【化７】 (式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3
は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低級ア
ルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよび環
Ｂは前記と同意義である)で示される光学活性１,５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその薬
理的に許容しうる塩とすることができる。
カルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3
は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低級ア
ルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよび環
Ｂは前記と同意義である)で示される光学活性１,５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその薬
理的に許容しうる塩とすることができる。
【００２５】例えば、化合物(ＩＩＩ)は、化合物(Ｉ)を
一般式(ＩＶ)： Ｒ1ＯＨ (ＩＶ) (式中、Ｒ1は前記と同意義である)で示される化合物ま
たはその反応誘導体と縮合反応させて一般式(Ｖ)：
一般式(ＩＶ)： Ｒ1ＯＨ (ＩＶ) (式中、Ｒ1は前記と同意義である)で示される化合物ま
たはその反応誘導体と縮合反応させて一般式(Ｖ)：
【化８】 (式中、記号は前記と同意義である)で示される光学活性
１,５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、これをその５位
窒素部位におけるアルカリ金属塩とした後、一般式(Ｖ
Ｉ)：
１,５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、これをその５位
窒素部位におけるアルカリ金属塩とした後、一般式(Ｖ
Ｉ)：
【化９】 (式中、Ｘはハロゲン原子、他の記号は前記と同意義で
ある)で示される化合物と縮合反応させることにより製
造される。上記化合物(ＩＩＩ)のベンゾチアゼピン環５
位に置換しうる式：−Ｙ−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示される基に
おいて、Ｙとしては例えばエチレン基、Ｒ2としてはメ
チル基、Ｒ3としてはメチル基またはメトキシフェニル
エチル基が好適に挙げられる。
ある)で示される化合物と縮合反応させることにより製
造される。上記化合物(ＩＩＩ)のベンゾチアゼピン環５
位に置換しうる式：−Ｙ−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示される基に
おいて、Ｙとしては例えばエチレン基、Ｒ2としてはメ
チル基、Ｒ3としてはメチル基またはメトキシフェニル
エチル基が好適に挙げられる。
【００２６】なお、上記の方法において、一般式(ＩＶ)
の化合物との縮合反応と一般式(ＶＩ)の化合物との縮合
反応は順序を変えて行ってよい。すなわち、化合物(Ｉ)
のアルカリ金属塩を化合物(ＶＩ)と縮合反応させ、つい
で化合物(ＩＶ)と縮合反応させてもよい。
の化合物との縮合反応と一般式(ＶＩ)の化合物との縮合
反応は順序を変えて行ってよい。すなわち、化合物(Ｉ)
のアルカリ金属塩を化合物(ＶＩ)と縮合反応させ、つい
で化合物(ＩＶ)と縮合反応させてもよい。
【００２７】本願明細書中、低級アルキル基とは炭素数
１〜６個のアルキル基、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６個のアルコキシ基、低級アルキレン基とは炭素数１
〜６個のアルキレン基、低級アルカノイル基とは炭素数
２〜７のアルカノイル基、ハロゲン原子とは塩素原子、
臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を表す。
１〜６個のアルキル基、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６個のアルコキシ基、低級アルキレン基とは炭素数１
〜６個のアルキレン基、低級アルカノイル基とは炭素数
２〜７のアルカノイル基、ハロゲン原子とは塩素原子、
臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を表す。
【００２８】
【実施例】つぎに、実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１〜４ ２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピ
ン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン[化合物(ＩＩ)]の結晶
１.５gを下記表１に記載の各極性有機溶媒に溶解し、同
溶液を水１５０ml中に添加し、１時間室温で撹拌する。
該混液を遠心分離し、得られる沈殿を洗浄・乾燥するこ
とにより、２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベン
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの粉末状凝集
体を定量的に得る。得られる化合物(ＩＩ)の粉末状凝集
体の物性および水に対する溶解度(３０℃)を表１に示
す。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１〜４ ２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピ
ン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン[化合物(ＩＩ)]の結晶
１.５gを下記表１に記載の各極性有機溶媒に溶解し、同
溶液を水１５０ml中に添加し、１時間室温で撹拌する。
該混液を遠心分離し、得られる沈殿を洗浄・乾燥するこ
とにより、２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベン
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの粉末状凝集
体を定量的に得る。得られる化合物(ＩＩ)の粉末状凝集
体の物性および水に対する溶解度(３０℃)を表１に示
す。
【００２９】
【表１】
【００３０】上記実施例１〜４で得られた化合物(ＩＩ)
の粉末状凝集体のＸ線回析パターンを図１に示す。図１
に示すとおり、いずれの凝集体も角度値２θ＝８.０、
９.９および１５.１付近に特異的な回析ピークを有し、
原料化合物である化合物(ＩＩ)の結晶体のＸ線回析パタ
ーン(図２を参照)とは著しく異なる。なお、本Ｘ線回析
の実施条件は以下の通りである。 ・Ｘ線発生装置：３kＷ ・Ｘ線源：１.５４０５０Å(Ｃu) ・管電圧：４５kＶ ・管電流：３５mＡ ・サンプリング幅：０.０２° ・走査速度：４.０°／分 ・発散スリット：１.００° ・散乱スリット：１.００° ・受光スリット：０.１５mm
の粉末状凝集体のＸ線回析パターンを図１に示す。図１
に示すとおり、いずれの凝集体も角度値２θ＝８.０、
９.９および１５.１付近に特異的な回析ピークを有し、
原料化合物である化合物(ＩＩ)の結晶体のＸ線回析パタ
ーン(図２を参照)とは著しく異なる。なお、本Ｘ線回析
の実施条件は以下の通りである。 ・Ｘ線発生装置：３kＷ ・Ｘ線源：１.５４０５０Å(Ｃu) ・管電圧：４５kＶ ・管電流：３５mＡ ・サンプリング幅：０.０２° ・走査速度：４.０°／分 ・発散スリット：１.００° ・散乱スリット：１.００° ・受光スリット：０.１５mm
【００３１】また、上記Ｘ線回析により得られた各実施
例の凝集体のｄ値(面間隔；Å)および相対Ｘ線強度は下
記表２〜５の通りである。
例の凝集体のｄ値(面間隔；Å)および相対Ｘ線強度は下
記表２〜５の通りである。
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】実施例５ エタノール０.５７５mlと水５０mlの混液中にパン酵母
１１.２gを懸濁し、これに２−(４−メトキシフェニル)
−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオ
ンの結晶体または上記実施例１、３および４で得られる
粉末状凝集体のいずれかのそれぞれ１００mgを加え、３
０℃、８０rpmで２４時間振盪した。この反応液につい
て、出発原料から(２Ｓ,３Ｓ)−ヒドロキシ−２−(４−
メトキシフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾ
チアゼピン−４(５Ｈ)−オンへの変換率を時間の経過に
したがって測定した。その結果を図３に示す。図３に示
すように、本発明による粉末状凝集体を出発原料とした
場合、極めて短時間(約５時間後)に目的化合物への変換
率が９０％以上となるのに対し、結晶体を用いた場合は
２４時間でもなお２０％余と低い変換率であった。
１１.２gを懸濁し、これに２−(４−メトキシフェニル)
−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオ
ンの結晶体または上記実施例１、３および４で得られる
粉末状凝集体のいずれかのそれぞれ１００mgを加え、３
０℃、８０rpmで２４時間振盪した。この反応液につい
て、出発原料から(２Ｓ,３Ｓ)−ヒドロキシ−２−(４−
メトキシフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾ
チアゼピン−４(５Ｈ)−オンへの変換率を時間の経過に
したがって測定した。その結果を図３に示す。図３に示
すように、本発明による粉末状凝集体を出発原料とした
場合、極めて短時間(約５時間後)に目的化合物への変換
率が９０％以上となるのに対し、結晶体を用いた場合は
２４時間でもなお２０％余と低い変換率であった。
【００３６】実施例６ (１)凝集体の製造 ２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピ
ン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン ４gをＤＭＦ２４mlに溶
解し、その溶液を緩やかに撹拌した水４００ml中に、室
温にて５分間をかけて滴下し、その混合液をそのまま室
温にて１時間撹拌したのち、３０００rpmで３分間遠心
分離し、分離した粉末状物質を２回水洗して粉末状凝集
体を定量的に得た。 (２)還元反応 ３００ml三角フラスコ中で、上記凝集体４g(風乾後の重
量)を水５０mlに懸濁し、これに生イースト１１.２gお
よびエタノール０.７５ml(２００mＭ)を加え、その混合
液を３０℃、８０rpmにて好気的に振盪し、１２時間毎
に同量のエタノールを追加しながら９日間振盪し、還元
反応を行った。反応液にアセトン３００mlを加え、１時
間撹拌後、濾過し、濾液を濃縮後、４時間冷蔵庫(４℃)
に保存し、吸引濾過し、風乾して(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒ
ドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−２,３−ジヒ
ドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン ３.
９gの粗結晶を得た。メタノールから再結晶して純度９
９％以上の結晶を収率８２.５％で得た。なお、上記反
応中、毎日目的化合物への変換率をチェックした。その
結果を図４に示す。
ン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン ４gをＤＭＦ２４mlに溶
解し、その溶液を緩やかに撹拌した水４００ml中に、室
温にて５分間をかけて滴下し、その混合液をそのまま室
温にて１時間撹拌したのち、３０００rpmで３分間遠心
分離し、分離した粉末状物質を２回水洗して粉末状凝集
体を定量的に得た。 (２)還元反応 ３００ml三角フラスコ中で、上記凝集体４g(風乾後の重
量)を水５０mlに懸濁し、これに生イースト１１.２gお
よびエタノール０.７５ml(２００mＭ)を加え、その混合
液を３０℃、８０rpmにて好気的に振盪し、１２時間毎
に同量のエタノールを追加しながら９日間振盪し、還元
反応を行った。反応液にアセトン３００mlを加え、１時
間撹拌後、濾過し、濾液を濃縮後、４時間冷蔵庫(４℃)
に保存し、吸引濾過し、風乾して(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒ
ドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−２,３−ジヒ
ドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン ３.
９gの粗結晶を得た。メタノールから再結晶して純度９
９％以上の結晶を収率８２.５％で得た。なお、上記反
応中、毎日目的化合物への変換率をチェックした。その
結果を図４に示す。
【００３７】実施例７ 上記実施例６(１)と同様にして得た湿潤凝集体５g(風乾
後の重量)を５００ml坂口フラスコ中で水５０mlに懸濁
し、これに生イースト１６.８gおよびグルコース１.８g
(２００mＭ)を加え、その混合液を３０℃、８０rpmにて
好気的に振盪し、２４時間毎に同量のグルコースを追加
しながら９日間振盪し、還元反応を行った。反応液にア
セトン３００mlを加え、１時間撹拌後、濾過し、濾液を
濃縮後、析出した結晶を吸引濾過し、風乾して(２Ｓ,３
Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−
２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オンの粗結晶４.５gを得た。メタノールから再結晶し
て、化学純度９９％以上、光学純度９９％以上、融点２
０８〜２１０℃の結晶を収率８０％で得た。なお、上記
反応中、毎日目的化合物への変換率をチェックした。そ
の結果を図５に示す。
後の重量)を５００ml坂口フラスコ中で水５０mlに懸濁
し、これに生イースト１６.８gおよびグルコース１.８g
(２００mＭ)を加え、その混合液を３０℃、８０rpmにて
好気的に振盪し、２４時間毎に同量のグルコースを追加
しながら９日間振盪し、還元反応を行った。反応液にア
セトン３００mlを加え、１時間撹拌後、濾過し、濾液を
濃縮後、析出した結晶を吸引濾過し、風乾して(２Ｓ,３
Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−
２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オンの粗結晶４.５gを得た。メタノールから再結晶し
て、化学純度９９％以上、光学純度９９％以上、融点２
０８〜２１０℃の結晶を収率８０％で得た。なお、上記
反応中、毎日目的化合物への変換率をチェックした。そ
の結果を図５に示す。
【００３８】
【発明の効果】本発明方法によれば、原料の２−フェニ
ル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジ
オン類を水溶性の改善された粉末状凝集体として用いる
ことにより、それを酵素的に不斉還元するに際して大量
仕込が可能となり、所望の光学活性３−ヒドロキシ−２
−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピ
ン−４(５Ｈ)−オン類を工業的規模で製造し得る。
ル−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジ
オン類を水溶性の改善された粉末状凝集体として用いる
ことにより、それを酵素的に不斉還元するに際して大量
仕込が可能となり、所望の光学活性３−ヒドロキシ−２
−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピ
ン−４(５Ｈ)−オン類を工業的規模で製造し得る。
【図１】 実施例１〜４で得られた２−(４−メトキシ
フェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５
Ｈ)−ジオンの粉末状凝集体のＸ線回析パターンを示
す。
フェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５
Ｈ)−ジオンの粉末状凝集体のＸ線回析パターンを示
す。
【図２】 ２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベン
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの結晶体のＸ
線回析パターンを示す。
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの結晶体のＸ
線回析パターンを示す。
【図３】 ２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベン
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの結晶体およ
び実施例１、３および４の凝集体をパン酵母による酵素
的還元に付した場合の(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−
２−(４−メトキシフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,５
−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンへの変換率を示す
グラフである。
ゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオンの結晶体およ
び実施例１、３および４の凝集体をパン酵母による酵素
的還元に付した場合の(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−
２−(４−メトキシフェニル)−２,３−ジヒドロ−１,５
−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンへの変換率を示す
グラフである。
【図４】 実施例６における粉末状凝集体の酵素的還元
による変換率を示すグラフである。
による変換率を示すグラフである。
【図５】 実施例７における粉末状凝集体の酵素的還元
による変換率を示すグラフである。
による変換率を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−244992（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−25982（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−277（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 281/10 C12P 41/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式(ＩＩ)： 【化１】 (式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す)で示される２−フェニル
−１,５−ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオ
ン類化合物の極性有機溶媒溶液を、該化合物(ＩＩ)を実
質的に溶解せず、前記極性有機溶媒と混和し得る溶媒に
添加、混合した後、生成する化合物(ＩＩ)の粒子を分離
・採取することにより得られる一般式(ＩＩ)で表される
化合物の粉末状凝集体。 - 【請求項２】 融点が１２０℃〜１４０℃である請求項
１に記載の粉末状凝集体。 - 【請求項３】 a)２θ＝８.０付近、２θ＝９.９付近お
よび２θ＝１５.１付近に回析ピークを有し、b)２θ＝
１５.１付近の回析ピークは全回析ピーク中で最大の相
対Ｘ線強度を示し、かつ、c)２θ＝１５.１付近の回析
ピークの相対Ｘ線強度を１とした場合、２θ＝８.０付
近の回析ピークおよび２θ＝９.９付近の回析ピークの
相対Ｘ線強度がそれぞれ約０.３０〜約０.５０および約
０.７〜約０.９５であって、前記したピーク以外に相対
Ｘ線強度が０.３０を超える回析ピークが存在しない粉
末Ｘ線回析像(Ｘ線源：Ｃu、１.５４０５０Å)を有する
請求項１に記載の粉末状凝集体。 - 【請求項４】 化合物(ＩＩ)が２−(４−メトキシフェ
ニル)−１,５− ベンゾチアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)
−ジオンである請求項１、２または３に記載の粉末状凝
集体。 - 【請求項５】 水(３０℃)に対する溶解度が２０mg／l
以上である請求項４に記載の粉末状凝集体。 - 【請求項６】 極性有機溶媒が化合物(ＩＩ)を１mg／ml
(３０℃)以上溶解する極性有機溶媒であって、かつ比誘
電率が２５以上の極性有機溶媒である請求項１に記載の
粉末状凝集体。 - 【請求項７】 極性有機溶媒がジメチルスルホキシド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメタノールである
請求項６に記載の粉末状凝集体。 - 【請求項８】 一般式(ＩＩ)： 【化２】 (式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す)で示される１,５−ベンゾ
チアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類化合物の極性
有機溶媒溶液を、該化合物(ＩＩ)を実質的に溶解せず、
前記極性溶媒と混和し得る溶媒に添加・混合した後、生
成する化合物(ＩＩ)の粒子を分離・採取し、採取した化
合物(ＩＩ)の粉末状凝集体を、同化合物(ＩＩ)を不斉還
元して一般式(Ｉ)： 【化３】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
活性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ
−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類化合物
を生成する能力を有する、サッカロミセス属に属する微
生物の培養物もしくは該培養物の処理物に接触させ、生
成した光学活性化合物(Ｉ)を分離・採取することを特徴
とする光学活性３−ヒドロキシ−１,５−ベンゾチアゼ
ピン−４(５Ｈ)−オン類化合物(Ｉ)の製法。 - 【請求項９】 化合物(Ｉ)が光学活性シス体である請求
項８に記載の製法。 - 【請求項１０】 化合物(Ｉ)が３−ヒドロキシ−２−
(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−
４(５Ｈ)−オンである請求項８に記載の製法。 - 【請求項１１】 化合物(ＩＩ)を不斉還元して光学活性
化合物(Ｉ)を生成する能力を有する微生物がサッカロミ
セス セレビシエである請求項８記載の製法。 - 【請求項１２】 一般式(ＩＩ)： 【化４】 (式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す)で示される１,５−ベンゾ
チアゼピン−３,４(２Ｈ,５Ｈ)−ジオン類化合物の極性
有機溶媒溶液を、該化合物(ＩＩ)を実質的に溶解せず、
前記極性溶媒と混和し得る溶媒に添加・混合した後、生
成する化合物(ＩＩ)の粒子を分離・採取し、採取した化
合物(ＩＩ)の粉末状凝集体を、同化合物(ＩＩ)を不斉還
元して一般式(Ｉ)： 【化５】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
活性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２,３−ジヒドロ
−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン類化合物
を生成する能力を有する、サッカロミセス属に属する微
生物の培養物もしくは該培養物の処理物に接触させ、生
成した光学活性化合物(Ｉ)を分離・採取することにより
得られた光学活性化合物(Ｉ)を、公知方法に従って一般
式(ＩＩＩ)： 【化６】 (式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3
は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低級ア
ルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよび環
Ｂは前記と同意義である)で示される１,５−ベンゾチア
ゼピン誘導体とし、所望により生成物をその薬理的に許
容しうる塩とすることを特徴とする光学活性１,５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩
の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22928597A JP3190602B2 (ja) | 1996-08-26 | 1997-08-26 | 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-223523 | 1996-08-26 | ||
| JP22352396 | 1996-08-26 | ||
| JP22928597A JP3190602B2 (ja) | 1996-08-26 | 1997-08-26 | 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10120667A JPH10120667A (ja) | 1998-05-12 |
| JP3190602B2 true JP3190602B2 (ja) | 2001-07-23 |
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ID=26525520
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22928597A Expired - Fee Related JP3190602B2 (ja) | 1996-08-26 | 1997-08-26 | 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体 |
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| JP (1) | JP3190602B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS56990B1 (sr) * | 2007-09-10 | 2018-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt |
-
1997
- 1997-08-26 JP JP22928597A patent/JP3190602B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH10120667A (ja) | 1998-05-12 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |