JPH07121231B2 - 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法 - Google Patents
立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法Info
- Publication number
- JPH07121231B2 JPH07121231B2 JP1124591A JP12459189A JPH07121231B2 JP H07121231 B2 JPH07121231 B2 JP H07121231B2 JP 1124591 A JP1124591 A JP 1124591A JP 12459189 A JP12459189 A JP 12459189A JP H07121231 B2 JPH07121231 B2 JP H07121231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- methoxyphenyl
- mixture
- stereoisomers
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式： ［式中R1はアルキル基を表わし、R2は水素原子またはア
ルキル基を表わす］で示されるフエニルグリシド酸の鏡
像異性体的に純粋なトランス−エステルの製造方法に関
する。
ルキル基を表わす］で示されるフエニルグリシド酸の鏡
像異性体的に純粋なトランス−エステルの製造方法に関
する。
また本発明は、このようなエステルを２−ニトロチオフ
エノール、２−アミノチオフエノールまたは２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
用いて変化させることに関する。さらに詳細には本発明
のこの態様は（2R,3S）−３−（４−ヒドロキシ−また
は４−アルコキシフエニル）グリシド酸のエステルを、
２−ニトロチオフエノールで（2S,3S）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシ−または４−アルコキシフエ
ニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン酸
のエステルに変化させることに関する。この変化の出発
物質として２−アミノチオフエノールまたは２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
用いる場合には、相応のプロピオン酸誘導体が得られ
る。
エノール、２−アミノチオフエノールまたは２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
用いて変化させることに関する。さらに詳細には本発明
のこの態様は（2R,3S）−３−（４−ヒドロキシ−また
は４−アルコキシフエニル）グリシド酸のエステルを、
２−ニトロチオフエノールで（2S,3S）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシ−または４−アルコキシフエ
ニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン酸
のエステルに変化させることに関する。この変化の出発
物質として２−アミノチオフエノールまたは２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
用いる場合には、相応のプロピオン酸誘導体が得られ
る。
また本発明は、このようにして得られたプロピオン酸誘
導体をジルチアゼム（diltiazem）の製造のために使用
することおよびこのような化合物からジルチアゼムを製
造することに関する。
導体をジルチアゼム（diltiazem）の製造のために使用
することおよびこのような化合物からジルチアゼムを製
造することに関する。
従来の技術 ジルチアゼムは、２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ−チアゼピン−４
（5H）−オンに対して通常使用される名称であり、米国
特許第3,562,257号から公知である。ジルチアゼムは高
い活性の冠状動脈血管拡張剤であり、薬剤で使用され
る。
アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ−チアゼピン−４
（5H）−オンに対して通常使用される名称であり、米国
特許第3,562,257号から公知である。ジルチアゼムは高
い活性の冠状動脈血管拡張剤であり、薬剤で使用され
る。
生物学的活性化合物に関しては、空間的分子構造が極め
て重要であり、所望の活性に対して相当に影響を及ぼ
す。多くの場合、生物学的活性化合物の１種以上の立体
異性体は所望の活性を欠くかまたは不十分な活性を有す
るのみならず、有害作用さえ有することが判明した。こ
の理由から、薬剤および他の生物学的活性化合物に関し
て次第に厳しい要求が課され、特に医用等の目的に使用
される化合物は、１種のみまたは実質的に１種のみの立
体異性体から構成されることが次第に多く要求される。
本発明の範囲内では、完全にまたは主として、つまり95
％より多くが立体異性体から成る化合物は、立体異性体
的に純粋である、と称する。誤解を避けるために、この
ような立体異性体は他の場合には純粋である必要はな
く、非常に汚染されてさえいてもよいことに注意すべき
である。もちろん、立体異性体的に純粋な化合物を製造
するためには、所望の活性を最も多く示しかつ／または
最小の副作用を示す立体異性体を目標にして努力する。
て重要であり、所望の活性に対して相当に影響を及ぼ
す。多くの場合、生物学的活性化合物の１種以上の立体
異性体は所望の活性を欠くかまたは不十分な活性を有す
るのみならず、有害作用さえ有することが判明した。こ
の理由から、薬剤および他の生物学的活性化合物に関し
て次第に厳しい要求が課され、特に医用等の目的に使用
される化合物は、１種のみまたは実質的に１種のみの立
体異性体から構成されることが次第に多く要求される。
本発明の範囲内では、完全にまたは主として、つまり95
％より多くが立体異性体から成る化合物は、立体異性体
的に純粋である、と称する。誤解を避けるために、この
ような立体異性体は他の場合には純粋である必要はな
く、非常に汚染されてさえいてもよいことに注意すべき
である。もちろん、立体異性体的に純粋な化合物を製造
するためには、所望の活性を最も多く示しかつ／または
最小の副作用を示す立体異性体を目標にして努力する。
ジルチアゼムについては、（2S,3S）異性体が最も効果
があり、従つて同異性体が最も所望されるものである。
医用には該立体異性体は純粋でなければならない、つま
り可及的に他の異性体を含有していてはならない。
があり、従つて同異性体が最も所望されるものである。
医用には該立体異性体は純粋でなければならない、つま
り可及的に他の異性体を含有していてはならない。
ジルチアゼムを製造するためには、通常、メトキシフエ
ニルグリシド酸エステルを使用しこのものをアミノー、
β−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ−またはニトロ
チオフエノールとカツプリングし、次にカツプリング生
成物を多くの段階を経てジルチアゼムに変える。このよ
うな合成によれば、ジルチアゼムの立体異性体の混合物
が得られる。多段階法の収率は普通は相当に限定されて
おり、これはまたジルチアゼムの合成の場合にも該当す
る。さらに、所望の（2S,3S）異性体の収量は異性体混
合物の多くても半分である。このような方法は、不所望
の異性体の製造で消耗される薬品、溶剤、触媒、エネル
ギー等の量および環境に対する付随的負荷を考慮すると
経済的でない。さらに、不所望の異性体を製造するに
も、設備が不必要に大きくなければならない。
ニルグリシド酸エステルを使用しこのものをアミノー、
β−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ−またはニトロ
チオフエノールとカツプリングし、次にカツプリング生
成物を多くの段階を経てジルチアゼムに変える。このよ
うな合成によれば、ジルチアゼムの立体異性体の混合物
が得られる。多段階法の収率は普通は相当に限定されて
おり、これはまたジルチアゼムの合成の場合にも該当す
る。さらに、所望の（2S,3S）異性体の収量は異性体混
合物の多くても半分である。このような方法は、不所望
の異性体の製造で消耗される薬品、溶剤、触媒、エネル
ギー等の量および環境に対する付随的負荷を考慮すると
経済的でない。さらに、不所望の異性体を製造するに
も、設備が不必要に大きくなければならない。
最後に、ジルチアゼムの立体異性体の分離のために、高
価な化合物・シンコニジン（cinchonidine）［特開昭49
−36221号］を使用しなければならないことは欠点であ
る。従つてジルチアゼムの製造方法を、同方法の出発段
階ですでに所望の異性体に向けることができるのが極め
て望ましい。出発段階ですでに立体異性体的に純粋な化
合物に向けられたジルチアゼムの製造方法は、米国特許
第4,552,695号からのみ公知である。
価な化合物・シンコニジン（cinchonidine）［特開昭49
−36221号］を使用しなければならないことは欠点であ
る。従つてジルチアゼムの製造方法を、同方法の出発段
階ですでに所望の異性体に向けることができるのが極め
て望ましい。出発段階ですでに立体異性体的に純粋な化
合物に向けられたジルチアゼムの製造方法は、米国特許
第4,552,695号からのみ公知である。
米国特許第4,552,695号によれば、トランス−シンナミ
ルアルコールの誘導体を非対称的にエポキシ化すると、
このものは光学的活性のエポキシアルコールとなる。同
アルコールを酸化して酸となし、この酸をエステル化す
る。次にオキシラン環を塩化水素で開環し、次いで形成
されたクロロヒドリンを０−ニトロチオフエノールで変
化させると、クロロヒドリン中の塩素原子が０−ニトロ
チオフエノール基によつて置換される。
ルアルコールの誘導体を非対称的にエポキシ化すると、
このものは光学的活性のエポキシアルコールとなる。同
アルコールを酸化して酸となし、この酸をエステル化す
る。次にオキシラン環を塩化水素で開環し、次いで形成
されたクロロヒドリンを０−ニトロチオフエノールで変
化させると、クロロヒドリン中の塩素原子が０−ニトロ
チオフエノール基によつて置換される。
米国特許第4,552,695号による方法は時間浪費的であ
る。初めのアセトキシ−トランス−シンナミルアルコー
ルは、ヒドロキシ−トランス−桂皮酸から製造されるア
セトキシ−トランス−桂皮酸を還元することによつて製
造する。アセトキシ−トランス−シンナミルアルコール
の非対称的エポキシ化後に、エポキシ化アルコールを酸
化して酸となし、この酸を次にエステル化する。次の段
階でアセトキシ基を脱アシル化によつて除去しなければ
ならず、次にOH基をメトキシ基に変えなければならな
い。エポキシ化アルコールの酸化で形成される酸は、2,
3−エポキシプロピオン酸である。このような酸は相当
に不安定であつて、容易に脱カルボキシル化するが、こ
れが収量に不利に作用することは公知である。
る。初めのアセトキシ−トランス−シンナミルアルコー
ルは、ヒドロキシ−トランス−桂皮酸から製造されるア
セトキシ−トランス−桂皮酸を還元することによつて製
造する。アセトキシ−トランス−シンナミルアルコール
の非対称的エポキシ化後に、エポキシ化アルコールを酸
化して酸となし、この酸を次にエステル化する。次の段
階でアセトキシ基を脱アシル化によつて除去しなければ
ならず、次にOH基をメトキシ基に変えなければならな
い。エポキシ化アルコールの酸化で形成される酸は、2,
3−エポキシプロピオン酸である。このような酸は相当
に不安定であつて、容易に脱カルボキシル化するが、こ
れが収量に不利に作用することは公知である。
発明の構成 ところで、一般式： 〔式中R1はアルキル基を表わし、R2は水素原子またはア
ルキル基を表わす〕で示されるフエニルグリシド酸誘導
体の立体異性体的に純粋なエステルは、前記一般式のト
ランス−フエニルグリシド酸誘導体のエステルの立体異
性体の混合物を、加水分解酵素によつて酵素的に加水分
解し、反応混合物から未加水分解エステルを単離するこ
とによつて容易に製造できることが判明した。
ルキル基を表わす〕で示されるフエニルグリシド酸誘導
体の立体異性体的に純粋なエステルは、前記一般式のト
ランス−フエニルグリシド酸誘導体のエステルの立体異
性体の混合物を、加水分解酵素によつて酵素的に加水分
解し、反応混合物から未加水分解エステルを単離するこ
とによつて容易に製造できることが判明した。
意外にも、立体異性体混合物中の（2S,3R）異性体は酵
素的に加水分解して相応の酸となるが、（2R,3S）異性
体は加水分解されないことが判明した。ジルチアゼムを
製造するために、前記の（2R,3S）エステルを、２−ニ
トロチオフエノール、２−アミノチオフエノールまたは
２−（β−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフ
エノールと、オキシラン環のシス開環を生じるような条
件下で反応させると、（2S,3S）反応生成物が得られ、
このものをさらに処理して、最も所望の異性体であるジ
メチアゼムの（2S,3S）異性体を容易に生成することが
できる。
素的に加水分解して相応の酸となるが、（2R,3S）異性
体は加水分解されないことが判明した。ジルチアゼムを
製造するために、前記の（2R,3S）エステルを、２−ニ
トロチオフエノール、２−アミノチオフエノールまたは
２−（β−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフ
エノールと、オキシラン環のシス開環を生じるような条
件下で反応させると、（2S,3S）反応生成物が得られ、
このものをさらに処理して、最も所望の異性体であるジ
メチアゼムの（2S,3S）異性体を容易に生成することが
できる。
前記の一般式で示されるトランス−フエニルグリシド酸
誘導体のアルキルエステルは、芳香族アルデヒドとクロ
ロ酢酸エステルとのダルツエン（Darzen）縮合、例えば
アニスアルデヒドとメチルクロロ酢酸エステルとの縮合
によるか、またはヒドロキシ−またはアルコキシ−トラ
ンス−桂皮酸エステルのエポキシ化によつて容易に製造
することができる。
誘導体のアルキルエステルは、芳香族アルデヒドとクロ
ロ酢酸エステルとのダルツエン（Darzen）縮合、例えば
アニスアルデヒドとメチルクロロ酢酸エステルとの縮合
によるか、またはヒドロキシ−またはアルコキシ−トラ
ンス−桂皮酸エステルのエポキシ化によつて容易に製造
することができる。
トランス−フエニルグリシド酸エステルを、オキシラン
環のシス開環が生じるようにして２−ニトロチオフエノ
ールと縮合させることは、ヨーロツパ特許出願公開第59
335号およびハシヤマ（Hashiyama）等による論文〔J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I（1984）、1725〜1732頁〕に記
載されている。トランス−グリシド酸エステルの（2R,3
S）異性体と（2S,3R）異性体の前記のような分離につい
ては述べていない、すなわちジルチアゼムの製造のため
に前記の公知方法を用いると、立体異性体の混合物を生
じる。同様に、２−アミノチオフエノールとの縮合反応
はハシヤマ（Hashiyama）等によつて記載されており
（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I（1985）、721〜727
頁）、また２−（β−N,N−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）チオフエノールとの縮合反応はクイタ（Kuyita）等
によつて記載されている（Chem.Pharm.19（３）,595〜6
02頁） 米国特許第4533748号によれば、dl−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−アミノフエ
ニルチオ）プロピオン酸〔薬理学的活性化合物、特にジ
ルチアゼムのようなベンゾチアゼピンの合成のための適
当な中間体〕は、Ｌ−リシンと共に塩を形成した後、そ
の鏡像異性体に分離される。
環のシス開環が生じるようにして２−ニトロチオフエノ
ールと縮合させることは、ヨーロツパ特許出願公開第59
335号およびハシヤマ（Hashiyama）等による論文〔J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I（1984）、1725〜1732頁〕に記
載されている。トランス−グリシド酸エステルの（2R,3
S）異性体と（2S,3R）異性体の前記のような分離につい
ては述べていない、すなわちジルチアゼムの製造のため
に前記の公知方法を用いると、立体異性体の混合物を生
じる。同様に、２−アミノチオフエノールとの縮合反応
はハシヤマ（Hashiyama）等によつて記載されており
（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I（1985）、721〜727
頁）、また２−（β−N,N−ジメチルアミノエチルアミ
ノ）チオフエノールとの縮合反応はクイタ（Kuyita）等
によつて記載されている（Chem.Pharm.19（３）,595〜6
02頁） 米国特許第4533748号によれば、dl−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−アミノフエ
ニルチオ）プロピオン酸〔薬理学的活性化合物、特にジ
ルチアゼムのようなベンゾチアゼピンの合成のための適
当な中間体〕は、Ｌ−リシンと共に塩を形成した後、そ
の鏡像異性体に分離される。
相応のグリシド酸エステルの加水分解のために本発明に
より使用されるようなエステルの酵素的加水分解は周知
である。この目的のためには、蛋白質分解性細菌酵素、
ペプチターゼおよびリパーゼのような加水分解酵素を使
用することができる。蛋白質分解性細菌酵素およびペプ
チターゼは、酵母、菌類および動物種から得ることので
きる蛋白質分解酵素である。これらは工業的規模で生産
されており、商業的に入手することができる。リパーゼ
は酵母または菌類、豚の肝臓等から細菌的に回収されう
る脂肪分解酵素である。リパーゼもまた商業的に入手で
きる。
より使用されるようなエステルの酵素的加水分解は周知
である。この目的のためには、蛋白質分解性細菌酵素、
ペプチターゼおよびリパーゼのような加水分解酵素を使
用することができる。蛋白質分解性細菌酵素およびペプ
チターゼは、酵母、菌類および動物種から得ることので
きる蛋白質分解酵素である。これらは工業的規模で生産
されており、商業的に入手することができる。リパーゼ
は酵母または菌類、豚の肝臓等から細菌的に回収されう
る脂肪分解酵素である。リパーゼもまた商業的に入手で
きる。
本発明によるグリシド酸エステルの酵素的加水分解は、
有利には水と有機溶剤との混合物、例えば水／メチル−
ｔ−ブチルエーテル中で行なう。加水分解は、周囲温度
（またはやや低い−10℃）ないしは約60℃までの僅かな
昇温下で行なうことができる。加水分解の間、塩基を加
えてpHを３〜11の範囲の一定値、有利には約５〜８に保
つ。もちろん特異的条件は使用する酵素によつて変化す
る。当業者は如何なる酵素および如何なる条件が良好な
結果をもたらすかを容易に決定することができる。塩基
がもはや消費されなくなつたら、加水分解を終了し、残
留エステル、つまり加水分解しなかつた立体異性体を、
同エステルがその中に溶解している有機溶剤を除去しか
つ該溶液から同エステルを単離することによつて回収す
る。所望ならば前記エステルを再結晶または他の公知法
で精製してもよい。
有利には水と有機溶剤との混合物、例えば水／メチル−
ｔ−ブチルエーテル中で行なう。加水分解は、周囲温度
（またはやや低い−10℃）ないしは約60℃までの僅かな
昇温下で行なうことができる。加水分解の間、塩基を加
えてpHを３〜11の範囲の一定値、有利には約５〜８に保
つ。もちろん特異的条件は使用する酵素によつて変化す
る。当業者は如何なる酵素および如何なる条件が良好な
結果をもたらすかを容易に決定することができる。塩基
がもはや消費されなくなつたら、加水分解を終了し、残
留エステル、つまり加水分解しなかつた立体異性体を、
同エステルがその中に溶解している有機溶剤を除去しか
つ該溶液から同エステルを単離することによつて回収す
る。所望ならば前記エステルを再結晶または他の公知法
で精製してもよい。
もちろんまた酵素は固定化されているかまたは膜中に封
入されていてもよく、それによつて酵素の再使用、連続
的処理、層の分離等が容易になる。
入されていてもよく、それによつて酵素の再使用、連続
的処理、層の分離等が容易になる。
本発明によれば、（2R,3S）−３−（４−ヒドロキシま
たは４−アルコキシフエニル）−グリシド酸の立体異性
体的に純粋なエステルはこのようにして得られる。有利
には、（2R,3S）−３−（４−メトキシフエニル）−グ
リシド酸エステルがこのようにして製造される。次にこ
のエステルを、リユイス酸、有利には錫（II）化合物の
存在で２−ニトロチオフエノールとカツプリングさせ
る。カツプリングはオキシラン環のシス開環のみを生じ
るようにして行ない、これによつてもつぱらまたは殆ど
もつぱら（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシ−フエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プ
ロピオン酸のみを製造し、次にこのものを公知法で所望
のジルチアゼムの（2S,3S）異性体に変えることができ
る。２−ニトロチオフエノールの代りに２−アミノチオ
フエノールまたは２−（β−N,N−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）チオフエノールを使用する場合には、相応の
プロピオン酸誘導体が得られ、次にこのものを所望のジ
ルチアゼムの異性体に変えることができる。
たは４−アルコキシフエニル）−グリシド酸の立体異性
体的に純粋なエステルはこのようにして得られる。有利
には、（2R,3S）−３−（４−メトキシフエニル）−グ
リシド酸エステルがこのようにして製造される。次にこ
のエステルを、リユイス酸、有利には錫（II）化合物の
存在で２−ニトロチオフエノールとカツプリングさせ
る。カツプリングはオキシラン環のシス開環のみを生じ
るようにして行ない、これによつてもつぱらまたは殆ど
もつぱら（2S,3S）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシ−フエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プ
ロピオン酸のみを製造し、次にこのものを公知法で所望
のジルチアゼムの（2S,3S）異性体に変えることができ
る。２−ニトロチオフエノールの代りに２−アミノチオ
フエノールまたは２−（β−N,N−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）チオフエノールを使用する場合には、相応の
プロピオン酸誘導体が得られ、次にこのものを所望のジ
ルチアゼムの異性体に変えることができる。
今や、本発明方法を用いて、ジルチアゼムの合成をすで
に初期の段階で、最終的に（2S,3S）ジルチアゼムを生
成するような立体異性体（他の生成可能な立体異性体を
除外する）に限定することができる。
に初期の段階で、最終的に（2S,3S）ジルチアゼムを生
成するような立体異性体（他の生成可能な立体異性体を
除外する）に限定することができる。
本発明方法によれば、トランス−フエニルグリシド酸の
誘導体、特に前記式で示されるトランス−フエニルグリ
シド酸の３−（４−メトキシフエニル）誘導体のエステ
ルの立体異性体の混合物を、加水分解酵素によつて酵素
的に加水分解し、反応混合物から未加水分解エステルを
回収し、同エステルをオキシラン環のシス開環の起るよ
うな条件下で例えば２−ニトロチオフエノールとカツプ
リングすることによつて、ジルチアゼムの（2S,3S）異
性体（他の異性体を除外する）を製造することができ
る。この場合、２−ニトロチオフエノールを使用する
と、このようにして得られたカツプリング生成物のニト
ロ基を公知法で還元してアミノ基となし、その後所望な
らばまたは必要ならば、アミド生成のために常用される
方法による保護基の導入後に、閉環を行なつてチアゼピ
ン環を形成させる。次にジメチルアミノエチル基および
アセトキシ基を、公知法でチアゼピン環の窒素原子およ
び３−ヒドロキシ基に供給する（順序はどちらでもよ
い）。２−ニトロチオフエノールの代りに２−アミノチ
オフエノールから出発する場合には、この反応順序は短
縮され、２−ニトロチオフエノールの代りに２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
使用するとさらに短縮されさえする。
誘導体、特に前記式で示されるトランス−フエニルグリ
シド酸の３−（４−メトキシフエニル）誘導体のエステ
ルの立体異性体の混合物を、加水分解酵素によつて酵素
的に加水分解し、反応混合物から未加水分解エステルを
回収し、同エステルをオキシラン環のシス開環の起るよ
うな条件下で例えば２−ニトロチオフエノールとカツプ
リングすることによつて、ジルチアゼムの（2S,3S）異
性体（他の異性体を除外する）を製造することができ
る。この場合、２−ニトロチオフエノールを使用する
と、このようにして得られたカツプリング生成物のニト
ロ基を公知法で還元してアミノ基となし、その後所望な
らばまたは必要ならば、アミド生成のために常用される
方法による保護基の導入後に、閉環を行なつてチアゼピ
ン環を形成させる。次にジメチルアミノエチル基および
アセトキシ基を、公知法でチアゼピン環の窒素原子およ
び３−ヒドロキシ基に供給する（順序はどちらでもよ
い）。２−ニトロチオフエノールの代りに２−アミノチ
オフエノールから出発する場合には、この反応順序は短
縮され、２−ニトロチオフエノールの代りに２−（β−
N,N−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフエノールを
使用するとさらに短縮されさえする。
次に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら
の例に限定されるものではない。
の例に限定されるものではない。
例１ ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシベンジル）グ
リシド酸エステル2.0gをトルエン6ml中に溶かした。こ
の溶液に燐酸カリウム緩衝液（pH＝7.8、50mM）6mlを加
えた。この撹拌混合物に表１に記載したような酵素量を
加えた。0.1N NaOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に
保つた。24時間後に反応混合物の試料をとり、HPLC（カ
ラム：キラルセルoD;溶離剤：ヘキサン／イソプロパノ
ール＝90/10）によつて鏡像異性体過剰（enantiomeric
excess＝e.e）を測定した。
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシベンジル）グ
リシド酸エステル2.0gをトルエン6ml中に溶かした。こ
の溶液に燐酸カリウム緩衝液（pH＝7.8、50mM）6mlを加
えた。この撹拌混合物に表１に記載したような酵素量を
加えた。0.1N NaOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に
保つた。24時間後に反応混合物の試料をとり、HPLC（カ
ラム：キラルセルoD;溶離剤：ヘキサン／イソプロパノ
ール＝90/10）によつて鏡像異性体過剰（enantiomeric
excess＝e.e）を測定した。
測定結果を表１に総括した： 例２ ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステルをトルエン135ml中で溶かした。この
溶液から5.5ml量を連続的に取り、このものに燐酸カリ
ウム緩衝液（pH＝7.8、50mM）9.5mlを加えた。撹拌した
この混合物に、表２で記載した量の酵素を加え、0.1N N
aOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つた。48時間
後に反応混合物の試料をとり、次にこのものを、鏡像異
性体過剰を測定するためにHPLC（キラルセルoD;ヘキサ
ン／イソプロパノール＝90/10）によつて分析した。
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステルをトルエン135ml中で溶かした。この
溶液から5.5ml量を連続的に取り、このものに燐酸カリ
ウム緩衝液（pH＝7.8、50mM）9.5mlを加えた。撹拌した
この混合物に、表２で記載した量の酵素を加え、0.1N N
aOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つた。48時間
後に反応混合物の試料をとり、次にこのものを、鏡像異
性体過剰を測定するためにHPLC（キラルセルoD;ヘキサ
ン／イソプロパノール＝90/10）によつて分析した。
表２に測定結果を総括した。
例３ ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステル1.0gをトルエン3ml中で溶かした。こ
の溶液に前記例で使用したのと同じ緩衝液3mlを加え
た。この混合物を撹拌し、表３に記載したような量のリ
パーゼ酵素を加えた後、0.1N NaOHを用いる自動滴定に
よつてpH7.8に保つた。40時間後に反応混合物の試料を
とり、HPLC（キラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノー
ル＝96/4）によつて鏡像異性体過剰を測定した。
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別： ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グ
リシド酸エステル1.0gをトルエン3ml中で溶かした。こ
の溶液に前記例で使用したのと同じ緩衝液3mlを加え
た。この混合物を撹拌し、表３に記載したような量のリ
パーゼ酵素を加えた後、0.1N NaOHを用いる自動滴定に
よつてpH7.8に保つた。40時間後に反応混合物の試料を
とり、HPLC（キラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノー
ル＝96/4）によつて鏡像異性体過剰を測定した。
表３に測定結果を総括した。
前記３例の選別（すべて商業的に入手可能な酵素によつ
て行つた）から、当業者は、加水分解酵素のうちいかな
る種類のものが本発明方法にとつて適当であるかを容易
に決定できる、と結論される。しかしもちろん、商業的
に入手できない、適当な加水分解酵素も使用してよい。
て行つた）から、当業者は、加水分解酵素のうちいかな
る種類のものが本発明方法にとつて適当であるかを容易
に決定できる、と結論される。しかしもちろん、商業的
に入手できない、適当な加水分解酵素も使用してよい。
この選別によつて、使用した基質に対する所望の選択性
を示す酵素を選択することができる。e.eがゼロである
場合には、該酵素は本発明による酵素的変化にとつて適
当ではない。
を示す酵素を選択することができる。e.eがゼロである
場合には、該酵素は本発明による酵素的変化にとつて適
当ではない。
上記選別によつて、適当な加水分解酵素が本発明による
エナンチオ選択加水分解活性（enantios−elective hyd
rolytic activity）を有することが明らかに判る。
エナンチオ選択加水分解活性（enantios−elective hyd
rolytic activity）を有することが明らかに判る。
ここで注意すべきことは、選別実験からの結果は、特定
の反応条件、つまりpH、温度、基質および酵素の濃度、
溶剤等に最適化されなかつたことである。また反応も最
大変化まで続けられなかつた。これは当業者によつて容
易に確定することができる。
の反応条件、つまりpH、温度、基質および酵素の濃度、
溶剤等に最適化されなかつたことである。また反応も最
大変化まで続けられなかつた。これは当業者によつて容
易に確定することができる。
次に、（2R,3S）−ｐ−メトキシフエニルグリシド酸エ
ステルの製造例を記載する。
ステルの製造例を記載する。
例４ （2R,3S）−メチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド
酸エステルの製造： トランス−メチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体90gを30℃でメチル−ｔ−ブチルエ
ーテル（TBME）900ml中に溶かす。次にpH7.8を有する50
mMトリス−HCl緩衝液900mlを加える。バチルス・リヘニ
ホルミス由来の液状プロテアーゼ30mlを加えた後、5N N
aOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つ。
酸エステルの製造： トランス−メチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体90gを30℃でメチル−ｔ−ブチルエ
ーテル（TBME）900ml中に溶かす。次にpH7.8を有する50
mMトリス−HCl緩衝液900mlを加える。バチルス・リヘニ
ホルミス由来の液状プロテアーゼ30mlを加えた後、5N N
aOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つ。
アルカリ液の消費が止つてゼロになつたら、撹拌を止め
て層を分離する。水相にTBME300mlで２回以上抽出を施
し、集めたTBME相を20％重亜硫酸ナトリウム溶液300ml
を用いて３回洗浄し、次に５％重炭酸ナトリウム溶液で
１回以上洗浄する。TBMEをMgSo4を介して脱水し、蒸発
させる。淡黄色結晶44.2g（49％）が得られる。
て層を分離する。水相にTBME300mlで２回以上抽出を施
し、集めたTBME相を20％重亜硫酸ナトリウム溶液300ml
を用いて３回洗浄し、次に５％重炭酸ナトリウム溶液で
１回以上洗浄する。TBMEをMgSo4を介して脱水し、蒸発
させる。淡黄色結晶44.2g（49％）が得られる。
▲〔α〕20 D▼＝−150.5゜（Ｃ＝,MeOH） 酢酸45mlからの再結晶によつて、白色結晶26.2g（29.2
％）が得られる。
％）が得られる。
▲〔α〕20 D▼＝−205゜（Ｃ＝1,MeOH）。
融点84〜87℃ 例５ 例４を反復するが、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代り
に溶剤としてイソブチルケトンを使用することを条件と
する。結晶43gが得られた。これは酢酸エチルからの再
結晶後に例４で得られたような純度を有する白色結晶2
5.5gを生じた。
に溶剤としてイソブチルケトンを使用することを条件と
する。結晶43gが得られた。これは酢酸エチルからの再
結晶後に例４で得られたような純度を有する白色結晶2
5.5gを生じた。
例６ （2R,3S）−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド
酸エステルの製造： トランス−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体100gを30℃でトルエン500ml中で溶
かした。この溶液に、pH7.8を有する50mMトリス−HCl緩
衝液500mlを加えた。
酸エステルの製造： トランス−エチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体100gを30℃でトルエン500ml中で溶
かした。この溶液に、pH7.8を有する50mMトリス−HCl緩
衝液500mlを加えた。
リパーゼ（Mucor miehei産生）20mlを加えた後、撹拌し
ながら5N NaOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つ
た。
ながら5N NaOHを用いる自動滴定によつてpHを7.8に保つ
た。
アルカリ液の消費が止つてゼロになつたら、撹拌を止
め、層を分離した。水相にトルエン300mlを用いて２回
以上抽出を施し、集めたトルエン相を重亜硫酸ナトリウ
ムの20％水溶液300mlで３回洗浄し、次に５％重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄して中性にした。次にトルエン相を
MgSO4により脱水し、蒸発させた。残留生成物をHPLC法
によつて分析（チラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノ
ール＝90/10）、99％のe.eを見出した。
め、層を分離した。水相にトルエン300mlを用いて２回
以上抽出を施し、集めたトルエン相を重亜硫酸ナトリウ
ムの20％水溶液300mlで３回洗浄し、次に５％重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄して中性にした。次にトルエン相を
MgSO4により脱水し、蒸発させた。残留生成物をHPLC法
によつて分析（チラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノ
ール＝90/10）、99％のe.eを見出した。
例７ （2R,3S）−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド
酸エステルの製造： トランス−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体100gを、撹拌しながら50mMトリス−
HCl緩衝液（pH＝7.8）150mlと混合した。Mucor miehei
リパーゼ5mlを加えた後、撹拌しながらpHを、5N NaOHを
用いる自動滴定によつて7.8に保つた。
酸エステルの製造： トランス−ブチル（ｐ−メトキシフエニル）グリシド酸
エステルのラセミ体100gを、撹拌しながら50mMトリス−
HCl緩衝液（pH＝7.8）150mlと混合した。Mucor miehei
リパーゼ5mlを加えた後、撹拌しながらpHを、5N NaOHを
用いる自動滴定によつて7.8に保つた。
アルカリ液の消費が止つてゼロになつたら、撹拌を止
め、層を分離した。水相にトルエン300mlで２回抽出を
施こし、次に集めた有機相を重亜硫酸ナトリウムの20％
水溶液100mlで３回洗浄し、次に５％重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄して中性にした。次に有機相をMgSO4により
脱水し、蒸発させた。淡黄色油状物が得られた。HPLC法
（キラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノール＝96/4）
により99％のe.eが見出された。
め、層を分離した。水相にトルエン300mlで２回抽出を
施こし、次に集めた有機相を重亜硫酸ナトリウムの20％
水溶液100mlで３回洗浄し、次に５％重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄して中性にした。次に有機相をMgSO4により
脱水し、蒸発させた。淡黄色油状物が得られた。HPLC法
（キラルセルoD;ヘキサン／イソプロパノール＝96/4）
により99％のe.eが見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２Ｓ，３Ｓ）‐２‐（４ ′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３- ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５Ｈ）‐オンの製造方法
Claims (9)
- 【請求項１】一般式： ［式中、R1はアルキル基を表わし、R2は水素原子または
アルキル基を表わす］の立体異性体的に純粋な（2R,3
S）フェニルグリシド酸エステルを製造するに際して、
前記一般式のトランス−フェニルグリシド酸誘導体のエ
ステルの立体異性体の混合物を、残存エステルの光学純
度が絶対値が150.5゜（ｃ＝1;メタノール）に等しいか
またはより大きい負の［α］D 20の値で示されるように
なるまで、加水分解酵素の助けを借りて主として（2S,3
R）エステルを酵素的に加水分解し、未加水分解（2R,3
S）エステルを反応混合物から単離することを特徴とす
る、前記の立体異性体的に純粋な（2R,3S）フェニルグ
リシド酸エステルの製造方法。 - 【請求項２】R2が水素原子またはメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項３】R1がメチル基である特許請求の範囲第１項
または第２項に記載の製造方法。 - 【請求項４】一般式： ［式中、R1はアルキル基を表わし、R2はメチル基を表わ
す］のフェニルグリシド酸誘導体のエステルの立体異性
体の混合物を、残存エステルの光学純度が絶対値が150.
5゜（ｃ＝1;メタノール）に等しいかまたはより大きい
負の［α］D 20の値で示されるようになるまで、加水分
解酵素の助けを借りて主として（2S,3R）エステルをエ
ナンチオ選択的に酵素加水分解し、未加水分解（2R,3
S）エステルを反応混合物から単離し、オキシラン環の
シス開環を生じるような条件下で、２−ニトロチオフェ
ノールとカップリングさせ、次いでかくして得られたカ
ップリング産物のニトロ基を還元し、さらにチアゼピン
に閉環し、常法によりアルキル化及びアシル化を施すこ
とを特徴とする、（2S,3S）−２−（４′−メトキシフ
ェニル）−３−アセチロキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンの製造方法。 - 【請求項５】一般式： ［式中、R1はアルキル基を表わし、R2はメチル基を表わ
す］のフェニルグリシド酸のエステルの立体異性体の混
合物を、残存エステルの光学純度が絶対値が150.5゜
（ｃ＝1;メタノール）に等しいかまたはより大きい負の
［α］D 20の値で示されるようになるまで、加水分解酵
素の助けを借りて主として（2S,3R）エステルをエナン
チオ選択的に酵素加水分解し、未加水分解（2R,3S）エ
ステルを反応混合物から単離し、オキシラン環のシス開
環を生じるような条件下で、２−アミノチオフェノール
とカップリングさせ、次いでかくして得られたカップリ
ング産物をチアゼピンに閉環し、常法によりアルキル化
及びアシル化を施すことを特徴とする、（2S,3S）−２
−（４′−メトキシフェニル）−３−アセチロキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンの製造方
法。 - 【請求項６】一般式： ［式中、R1はアルキル基を表わし、R2はメチル基を表わ
す］のフェニルグリシド酸エステルの立体異性体の混合
物を、残存エステルの光学純度が絶対値が150.5゜（ｃ
＝1;メタノール）に等しいかまたはより大きい負の
［α］D 20の値で示されるようになるまで、加水分解酵
素の助けを借りて主として（2S,3R）エステルをエナン
チオ選択的に酵素加水分解し、未加水分解（2R,3S）エ
ステルを反応混合物から単離し、オキシラン環のシス開
環を生じるような条件下で、２−（β−N,N−ジメチル
アミノエチルアミノ）チオフェノールとカップリングさ
せ、次いでかくして得られたカップリング産物をチアゼ
ピンに閉環し、常法によりアルキル化を施すことを特徴
とする、（2S,3S）−２−（４′−メトキシフェニル）
−３−アセチロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンの製造方法。 - 【請求項７】トランス−フェニルグリシド酸誘導体のエ
ステルの立体異性体の混合物を、有機溶媒に溶解し、酵
素加水分解を２相系で実施する、特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項８】単離したトランス−フェニルグリシド酸誘
導体の未加水分解（2R,3S）エステルをさらに精製に付
し、その際、前記精製が光学活性反応剤を用いた光学分
割を含まないことを特徴とする、特許請求の範囲第１項
〜第７項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項９】トランス−フェニルグリシド酸誘導体の未
加水分解（2R,3S）エステルが再結晶により精製される
ことを特徴とする、特許請求の範囲第８項記載の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8801311A NL8801311A (nl) | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| NL8801311 | 1988-05-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02109995A JPH02109995A (ja) | 1990-04-23 |
| JPH07121231B2 true JPH07121231B2 (ja) | 1995-12-25 |
Family
ID=19852333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1124591A Expired - Lifetime JPH07121231B2 (ja) | 1988-05-20 | 1989-05-19 | 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0343714B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07121231B2 (ja) |
| AT (1) | ATE113660T1 (ja) |
| DE (1) | DE68919125T2 (ja) |
| ES (1) | ES2064423T3 (ja) |
| NL (1) | NL8801311A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998056762A3 (en) * | 1997-06-11 | 1999-03-25 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active phenyloxirane compounds |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274300A (en) | 1988-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion |
| US6521445B1 (en) * | 1988-10-26 | 2003-02-18 | Sepracor, Inc. | Process for preparing optically active glycidate esters |
| JPH02207799A (ja) * | 1989-02-03 | 1990-08-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の単離方法 |
| JPH088879B2 (ja) * | 1989-09-13 | 1996-01-31 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| JPH0779706B2 (ja) * | 1990-03-22 | 1995-08-30 | 田辺製薬株式会社 | ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法 |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| IT1249777B (it) * | 1990-05-17 | 1995-03-18 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem |
| JP3027442B2 (ja) * | 1990-10-30 | 2000-04-04 | 日東電工株式会社 | 光学活性エポキシアルコールの製法 |
| FR2672600B1 (fr) * | 1991-02-08 | 1994-10-14 | Synthelabo | Procede de preparation du (-)-(2r,3s)-2,3-epoxy-3-(4-methoxyphenyl) propionate de methyle. |
| JP2687789B2 (ja) * | 1991-08-13 | 1997-12-08 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FI93833C (fi) * | 1992-05-14 | 1995-06-12 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi |
| US6020174A (en) * | 1992-07-27 | 2000-02-01 | The Board Of Governors For Higher Education | Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine |
| NL9202208A (nl) * | 1992-12-18 | 1994-07-18 | Dsm Nv | Werkwijze voor de enzymatische bereiding van optisch aktieve glycidezure esters. |
| US5529929A (en) * | 1995-06-07 | 1996-06-25 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl 1,4-benzodioxan-2-carboxylates using esterase from serratia marcescens |
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| IL123352A0 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS4936221A (ja) | 1972-08-03 | 1974-04-04 | ||
| EP0059335B1 (en) | 1981-02-27 | 1985-05-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| IT1152721B (it) | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
| US4552695A (en) | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| IT1189069B (it) * | 1986-03-14 | 1988-01-28 | Donegani Guido Ist | Processo per la preparazione biotecnologica della l(-)-carnitina cloruro |
| EP0488999B1 (en) * | 1986-04-16 | 1997-07-09 | Sumitomo Chemical Company Limited | A method for producing optically active cyclopropane carboxylic acid |
| EP0342904A3 (en) * | 1988-05-18 | 1991-01-30 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| JPH0678B2 (ja) * | 1988-09-02 | 1994-01-05 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| US6521445B1 (en) * | 1988-10-26 | 2003-02-18 | Sepracor, Inc. | Process for preparing optically active glycidate esters |
-
1988
- 1988-05-20 NL NL8801311A patent/NL8801311A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-17 AT AT89201236T patent/ATE113660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 EP EP89201236A patent/EP0343714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-17 DE DE68919125T patent/DE68919125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 ES ES89201236T patent/ES2064423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-19 JP JP1124591A patent/JPH07121231B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998056762A3 (en) * | 1997-06-11 | 1999-03-25 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active phenyloxirane compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE113660T1 (de) | 1994-11-15 |
| EP0343714B1 (en) | 1994-11-02 |
| DE68919125T2 (de) | 1995-06-01 |
| ES2064423T3 (es) | 1995-02-01 |
| JPH02109995A (ja) | 1990-04-23 |
| NL8801311A (nl) | 1989-12-18 |
| EP0343714A1 (en) | 1989-11-29 |
| DE68919125D1 (de) | 1994-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07121231B2 (ja) | 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法 | |
| HU203581B (en) | New process for producing optically active 3-phenyl-glycidylic acid-esters | |
| EP0459455B1 (en) | Process for producing optically active alpha-hydroxyesters | |
| US20070197788A1 (en) | Method for the preparation of enantiomer forms of cis-configured 3-hydroxycyclohexane carboxylic acid derivatives using hydrolases | |
| JP3126056B2 (ja) | （−）−（２ｒ，３ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルの製造方法 | |
| WO2014030106A2 (en) | Process for preparation of optically active (2r,3s)-3-(4- methoxyphenyl)glycidic acid methyl ester and cis lactam and uses thereof | |
| JP3781788B2 (ja) | トランス−３−フェニルグリシド酸の光学活性エステルの製法及びベンゾ（チ）アゼピンの製法 | |
| EP0939135A1 (en) | Substantially pure hetero-bicyclic alcohol enantiomers | |
| US20030186396A1 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| EP0349066B1 (en) | Preparation of enantiomers of dropropizine | |
| JP2687789B2 (ja) | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
| WO1998020152A1 (fr) | Procede pour produire des derives optiquement actifs du 3-quinuclidinol | |
| US4865771A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds | |
| US5883264A (en) | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds | |
| US5248601A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride | |
| JP2622251B2 (ja) | 光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
| EP0792936B1 (en) | Process for the preparation of optically active 2-halo-1-(substituted phenyl) ethanol | |
| EP0718407B1 (fr) | Intermédiaires de synthèse des énantiomères de l'éliprodil et leur procédé de préparation | |
| JP2861813B2 (ja) | 酵素反応による光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製法 | |
| US5605833A (en) | Process for preparation of D-lactic acid from D,L lactic acid ester using wheat germ or pancreatic lipase | |
| JP2000072761A (ja) | 光学活性グリシッド酸エステル化合物の製法 | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| Bosetti et al. | Enzyme catalyzed resolution of 2-[4-(isopropyloxy)-phenyl]-propionic acid, an intermediate in the synthesis of chiral acaricides | |
| JPH09299099A (ja) | 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法 | |
| JPH0614798A (ja) | 光学活性なピペリジン誘導体の製造法 |