JP3781788B2 - トランス−3−フェニルグリシド酸の光学活性エステルの製法及びベンゾ(チ)アゼピンの製法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、トランス−3−フェニル−グリシド酸エステルの2つ鏡像体の混合物を立体選択的に、カンジダ(Candida)属から由来する酵素を用いて加水分解し、かつ加水分解されていないエステルを反応混合物から分離する、一般式:
【0002】
【化2】
【0003】
[式中、R1はアルコールから誘導された基、例えば置換又は非置換のアルキル基を表わし;かつAは芳香族環、例えば置換又は非置換のフェニル環を表わす]のトランス−3−フェニル−グリシド酸の光学活性エステルの製法に関する。
【0004】
【従来の技術】
欧州特許(EP−A)第362556号明細書は、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)を包含する多くの酵素を用いる、トランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシド酸エステルの立体選択的な酵素加水分解を記載している。出願人は、カンジダ・シリンドラセアがその活性及び立体選択性を50℃以上の温度で失うことを発見した。
【0005】
国際特許(WO−A)第9004643号明細書も、カンジダ・シリンドラセアから単離された酵素を包含する多くの酵素を用いる、トランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシド酸エステルの2つの鏡像体のラセミ混合物の酵素加水分解を記載している。この明細書から、カンジダ・シリンドラセア酵素を用いる酵素加水分解が、通常低いe.e.(鏡像体過剰率)を生じることは明らかである一方、更に、酵素が、選択された溶剤に対して非常に敏感であることが判明する。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
これらのキラル化合物を製造するために適当な酵素を見つける大きな必要性がある。本発明の課題は、前記の欠点を有さず、トランス−フェニルグリシド酸エステルのラセミ混合物を、比較的短い反応時間で、選択的に、かつ酵素的に加水分解する方法を提供することであり、この方法において、残留エステルが、高収率で、かつ高いe.e.で得られる。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、これは、カンジダ・アンタルクチカ(Candia antarctica)から由来する酵素を用いて達成される。
【0008】
本発明は、カンジダ・アンタルクチアから由来する酵素を用いて、トランス−3−フェニルグリシド酸エステルの2つの鏡像体の混合物を立体選択的に酵素加水分解することを基礎とする。酵素加水分解は、立体選択的に、従来文献において例証されたよりも高い温度で、例えば80℃までの温度で実施することができる。その結果、反応時間を実質的に短縮することができる。更に、酵素は、選択した溶剤に対してあまり敏感でないようであり、このことは、異なる溶剤中で良好な選択性が達成されることを意味する。
【0009】
式Iのトランス−3−フェニルグリシド酸エステルは、場合により、芳香環A上に置換基1個以上を、例えば4位に含有していてよい。置換基は、例えば、ヒドロキシ、C原子1〜6個を有するアルコキシ、C原子1〜6個を有するアルキル、及びハロゲンから選択されうる。芳香環Aは、多環式であってもよい。
【0010】
エステル残基である、アルコールから誘導される基R1は、一般的に、炭素原子1〜6個を有するアルキル基であり;メチル、エチル、イソプロピル又はイソブチルが有利である。
【0011】
鏡像体純度の基準であり、かつ通常‘e.e.’として記される鏡像体過剰率は、しばしば使用される定量法である。簡単に言えば、鏡像体過剰率は、鏡像体の合計量で割った鏡像体の量の間の差に等しく、その商を、100を掛けた後にパーセントとして表わすことができる。
【0012】
前記した式Iのトランス−3−フェニルグリシド酸のエステルは、例えば、ダルツェンス(Darzens)縮合又はトランス−ケイ酸のエステルのエポキシ化により製造することができる。
【0013】
式Iのトランス−3−フェニルグリシド酸のエステルは、2個のキラル中心を有する。キラル中心をn個を有する分子は、原則的に、立体異性体を2n個有する。
【0014】
従って、3−フェニル−グリシド酸エステルのためには、互いにジアステレオ異性体である2つのD、L対として生じる立体異性体4個が考えられる。3−フェニルグリシド酸エステルの2つのジアステレオ異性体形は、シス及びトランス形である。トランス形の2つの鏡像体は、配置として(2R,3S)及び(2S,3R)を有する。シス形の配置は、それぞれ(2R,3R)及び(2S,3S)である。ベンゾチアゼピン及びベンゾアゼピンの製造のためには、一般的に、(2R,3S)配置を有する鏡像体が適用される。
【0015】
本発明は、中間体としての光学活性エステルの、医薬品、例えばベンゾチアゼピン、例えばナルチアゼム、クレンチアゼム及びジルチアゼム、ベンゾアゼピン及びタキソールの製造における使用に関する。
【0016】
ジルチアゼムは、2−(4′−メトキシフェニル)−3−アセチルオキシ−5−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4−(5H)−オンの市販名であり、かつ例えば米国特許(US−A)第3562257号明細書から公知である。ジルチアゼムは、心臓血管疾患、例えば狭心症のために使用されるカルシウム拮抗薬である。更に、これは、心搏度問題の場合、及び高血圧に対しても適用される。ジルチアゼムを製造する場合、トランス−3−フェニルグリシド酸エステルは、Aとしてp−メトキシフェニル環を含有し、かつ一方、R1は一般的にメチル基である。
【0017】
トランス−3−フェニルグリシデートエステルの加水分解に関する本発明のために提供されるラセミエステルの酵素加水分解は公知である。完全に立体選択的な酵素は、変換率50%で、光学的に純粋な生成物と、光学的に純粋な残留基質(residual substrate)とを生じる。しかしながら、実質的に、酵素は、完全には選択的でない。従って、もし実質的に、高度な鏡像体純度を有する立体選択的酵素変換率の生成物を得ることが望ましい場合、変換率は有利には50%より下で終了する。
【0018】
一方、もし高度な鏡像体純度を有する残留基質(この場合エステル)を得ることが望ましい場合には、望ましい鏡像体過剰率に達するまで、50%以上の変換率まで変換を続けることが有利である。
【0019】
酵素立体選択的変換の選択性及び有効性、言い替えれば立体選択性は、鏡像体間の変換率における差と共に増加する。一定酵素の存在下での変換率における差は、ある程度は、方法パラメーターの適当な選択に左右されうる。もちろん、使用されている特定の酵素に関する方法パラメーターの選択を最適化するようにする。この技術の精通者は、この目的のために計画された実験を基礎として、これらのパラメーターを簡単に決定することができる。
【0020】
例えば、チン−シー・チェン(Ching-Shih Chen)等、J.Am.Chem.Soc.104(1982)、7294〜7299による文献中に記載されているように、大抵、高い鏡像体純度は、形成された生成物中でよりも、残留基質中で実現されうる。
【0021】
本発明により使用した酵素は、カンジダ・アンタルクチカから由来するリパーゼである。このリパーゼは、例えば、組換えDNA技術を介して製造することができる。問題となるリパーゼをコード化する遺伝子は、宿主微生物、例えば、アスペルギルス・オリザエ(Aspergillus oryzae)中で異種的に(heterogously)表現される。この酵素は、例えば、NOVOから、商標名SP435及びSP535で、市販で得られる。
【0022】
カンジダ・アンタルクチカ リパーゼを用いるトランス−3−フェニルグリシド酸エステルの酵素加水分解を介して、トランス−3−フェニルグリシド酸エステルの(2S,3R)鏡像体は高い選択性を有して加水分解され、従って、(2R,3S)鏡像体が、高いe.e.を有して得られる。
【0023】
鏡像体の反応速度は、明らかに異なるようであり、従って、ラセミ混合物から出発する際には、53%より低い変換率で、95%より高い鏡像体過剰率の(2R,3S)−3−(4−メトキシフェニル)グリシド酸エステル鏡像体が既に得られる。98%より高い鏡像体過剰率は、ラセミ混合物からの再出発の際に、変換率約55%で既に得られる。使用が、目標鏡像体で強化した混合物からなる場合、得られる結果はより良好であり、一方、酵素はその選択性を保持する。
【0024】
本発明による酵素は、その固定化された形で、すなわち固相上で、特に微孔性粒子、ゲルタイプの粒子及びイオン交換樹脂上で有利に適用される。これは、酵素の回復を促進する一方、酵素の再使用を可能にする。酵素を固定化された形で使用する場合にも、高い活性及び選択性が達成され、前記の活性及び選択性は、酵素を数回リサイクルした後に保持される。
【0025】
立体選択的加水分解は、有利には、水相と、有機溶剤を含有する有機相とからなる2相系中で達成される。このような溶剤の例は、水中に溶けないか又は非常に僅かにのみ溶ける溶剤である;例えばクロロホルム、イソプロピルエーテル、3−ペンタノン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルt−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソオクタン、酢酸エチル等。
【0026】
意外にも、本発明による酵素の選択性は、選択した溶剤とはほとんど無関係であり、ほとんどの場合に95%より高いe.e.が、53%より低い変換率で達成できる。本発明による加水分解は、室温又は高めた温度で実施することができる。前記限界は、基質の安定性により決定され、実質的に、約80℃である。有利には、20〜60℃の温度、特に30〜50℃の温度が使用される。高い温度の使用は、反応をより速く促進するという利点を有する。
【0027】
加水分解の間、pHを、例えば塩基の添加により、5〜10、有利には7〜9、特に約8に保つ。残留エステル、すなわち加水分解されていない鏡像体は、例えば、エステルが溶けている有機溶剤を分離し、引き続き、溶液からエステルを回収することにより回収することができる。
【0028】
目的発明により、(2R,3S)−3−(4−アルコキシフェニル)グリシド酸の、有利には(2R,3S)−3−(4−メトキシフェニル)グリシド酸の光学活性エステルが、95%、有利には98%より高いe.e.を有して得られる。
【0029】
本発明を、例に基づいて説明するが、それに限定されない。
【0030】
(2R,3S)エステルの鏡像体過剰率(e.e.)を、キラセルODカラム(chiracel OD column;Daicel Chemical Industries Ltd;溶剤:ヘキサン/イソプロパノール=70/30)を用いるHPLC分析を介して測定した。
【0031】
【実施例】
例I
ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシデート20gを、メチルイソブチルケトン180ml中に溶かし、その後に、50mMトリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)/HCl緩衝液、pH8を180ml加えた。カンジダ・アンタルクチカ リパーゼ(SP525)100mgの添加後に、2N水性NaOHを用いる自動滴定により、pHを8で一定に保った。温度を30℃に保った。7.5時間加水分解後の反応混合物の分析は、(2R,3S)エステルの鏡像体過剰率97%を示した。
【0032】
例II
トルエン75ml中へのラセミトランスメチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシデート10gの溶解及びpH7を有する50mMリン酸カリウム緩衝液75mlの添加後に、カンジダ・アンタルクチカ リパーゼ(SP525)200mgを添加した。30℃で3時間反応後に、2N NaOHでの滴定によりpHを一定に保持して、鏡像体過剰率99%が測定された。
【0033】
例III
例IIを繰り返したが、今度はpHを8で一定に保った。2時間の反応後に鏡像体過剰率97%が測定された。
【0034】
例IV
例IIを繰り返したが、今度は50℃で実施した。加水分解を1時間実施した後に、鏡像体過剰率97%が測定された。
【0035】
例V
撹拌しながら、ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシデート20gを第1表中に記載したような有機溶剤60mlに加えた。次いで、pH8の50mMトリス/HCl緩衝液60mlを加えた。固定化したカンジダ・アンタルクチア リパーゼ(SP435)2gの添加後に、pH値を、2NNaOHを用いる自動滴定により8で一定に保った。反応を、30℃で実施した。
【0036】
結果を第1表中に記載する。
【0037】
例VI
ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシデート20gを、メチルイソブチルケトン60ml中に溶かした。これに続いて、pH8の50mMトリス/HCl60mlを添加した。固定化したカンジダ・アンタルクチカ リパーゼ(SP435)4gの添加後に、pHを、2N NaOHを用いる自動的滴定により8で一定に保った。加水分解を、30℃で実施した。
【0038】
5時間後に、反応を中断し、反応混合物を濾過することにより、生体触媒が残分として残った。生体触媒をメチルイソブチルケトン2×40mlを用いて洗浄した。水相を分離後に、集めた有機相を20%重亜硫酸ナトリウム溶液30mlを用いて、かつ次いで、5%重炭酸ナトリウム溶液2×20mlを用いて洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸発させた。メタノール(MeOH)中での晶出により、(2R,3S)−3−(4−メトキシフェニル)グリシデートエステル7.5gが得られた。
【0039】
[α]20 D=−203゜(c=1 MeOH)。融点84〜87℃。
【0040】
例VII
例VIを繰り返したが、例VIからの再生した固定化生体触媒を同じ条件下で再使用した。6時間の加水分解後に、トランス(2R,3S)エステルを、例VIに記載したようにして単離した。(2R,3S)−3−(4−メトキシフェニル)グリシデートエステル7gが得られた。[α]20 D=−204゜
(c=1 MeOH)。融点84〜87℃。
【0041】
例VIII
例VIを繰り返したが、今度はカンジダ・アンタルクチカリパーゼ(SP435)2gを使用した。6時間の加水分解後に測定された(2R,3S)エステルの鏡像体過剰率は99%であった。
【0042】
例IX
ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−グリシデート10gを、メチルt−ブチルエーテル60ml中に溶かし、次いで、pH8の50mMトリス/HCl緩衝液60mlを加えた。その後に、固定化したカンジダ・アンタルクチカ リパーゼ(SP435)4gを加え、かつpHを2N NaOHを用いる自動滴定により8に保った。加水分解を60℃で実施した。
【0043】
3時間の加水分解後に、(2R,3S)エステルに関して鏡像体過剰率90%が測定された。
【0044】
例X
ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)−グリシデート5gを、イソオクタン60ml中に溶かし、次いでこれに、pH8の50mMトリス/HCl緩衝液60mlを加えた。固定化したカンジダ・アンタルクチカリパーゼ(SP435)2gの添加後に、pHを、2N NaOHを用いる自動滴定により8で一定に保った。加水分解を、80℃で実施した。
【0045】
150分の加水分解後に、鏡像体過剰率95%が測定された。
【0046】
例XI
ラセミトランス−メチル−3−(4−メトキシフェニル)グリシデート1.5gを、クロロホルム60ml中に溶かし、次いでこれに、pH8の50mMトリス/HCl緩衝液60mlを加えた。固定化したカンジダ・アンタルクチカリパーゼ(SP435)4gを添加後に、pHを、2N NaOHを用いる自動滴定により、8で一定に保った。加水分解を50℃で実施した。
【0047】
240分後に、(2R,3S)エステルの鏡像体過剰率は、96%であった。
Claims (10)
- 加水分解されていないエステルの配置は(2R,3S)である、請求項1記載の方法。
- 加水分解されていないエステルは、(2R,3S)−3−(4−メトキシフェニル)−グリシド酸のメチルエステルである、請求項2記載の方法。
- 酵素加水分解を30℃〜80℃の温度で実施する、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 加水分解を、水及び、水中に溶けないか又は僅かしか溶けない有機溶剤からの2相系で行なう、請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- 有機溶剤をクロロホルム、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、3−ペンタノン、シクロヘキサン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンにより構成される群から選択する、請求項5記載の方法。
- (2R,3S)−3−フェニルグリシド酸の光学活性エステルが98%より高いe.e.で得られる、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- 酵素は固定化されている、請求項1から7までのいずれか1項記載の方法。
- 請求項1から8までのいずれか1項記載の方法により得られたエステルを、チオフェノールとカップリング反応させる、ベンゾ(チ)アゼピンの製法。
- さらにアルキル化するか、アシル化するか、あるいは、アルキル化およびアシル化をおこなう、請求項9に記載の製法。
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