JPH1028596A - 不斉アミド化による（２ｓ，３ｒ）型３−（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の製法 - Google Patents
不斉アミド化による（２ｓ，３ｒ）型３−（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の製法Info
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- JPH1028596A JPH1028596A JP8928197A JP8928197A JPH1028596A JP H1028596 A JPH1028596 A JP H1028596A JP 8928197 A JP8928197 A JP 8928197A JP 8928197 A JP8928197 A JP 8928197A JP H1028596 A JPH1028596 A JP H1028596A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 (２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低
級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合物の新
規製造法およびそれを用いて医薬として有用な(２Ｒ,３
Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供す
る。 【解決手段】 ラセミ型トランス−３−(非置換フェニ
ルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステ
ル類化合物とアンモニアまたはアミン化合物とを上記グ
リシッド酸エステル類化合物を不斉アミド化する能力を
有する酵素の存在下に反応させて、(２Ｓ,３Ｒ)型異性
体をアミド化した後、反応液より生成した(２Ｓ,３Ｒ)
型アミド体を分離、採取する。また得られる(２Ｓ,３
Ｒ)型グリシッドアミド類化合物を２−アミノチオフェ
ノール誘導体と反応させた後、生成物を閉環反応に付し
て、所望の(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導
体を得る。
級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合物の新
規製造法およびそれを用いて医薬として有用な(２Ｒ,３
Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供す
る。 【解決手段】 ラセミ型トランス−３−(非置換フェニ
ルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステ
ル類化合物とアンモニアまたはアミン化合物とを上記グ
リシッド酸エステル類化合物を不斉アミド化する能力を
有する酵素の存在下に反応させて、(２Ｓ,３Ｒ)型異性
体をアミド化した後、反応液より生成した(２Ｓ,３Ｒ)
型アミド体を分離、採取する。また得られる(２Ｓ,３
Ｒ)型グリシッドアミド類化合物を２−アミノチオフェ
ノール誘導体と反応させた後、生成物を閉環反応に付し
て、所望の(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導
体を得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、不斉アミド化によ
る(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッドアミド類化合物の製法および
それを用いた(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体の製法に関する。さらに詳しくは、ラセミ型トラン
ス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッド酸エステル類化合物とアンモニアまたは
アミン化合物とを(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルま
たは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類
化合物を不斉アミド化する能力を有する酵素の存在下に
反応させて(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化することに
より(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物を製造する
方法、およびその(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルま
たは低級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合
物を用いて医薬として有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造する方法を提供する。
る(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッドアミド類化合物の製法および
それを用いた(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体の製法に関する。さらに詳しくは、ラセミ型トラン
ス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッド酸エステル類化合物とアンモニアまたは
アミン化合物とを(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルま
たは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類
化合物を不斉アミド化する能力を有する酵素の存在下に
反応させて(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化することに
より(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物を製造する
方法、およびその(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルま
たは低級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合
物を用いて医薬として有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を製造する方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】冠血管拡張作用あるいは血小板凝集抑制
作用等を有し、医薬として有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−
ベンゾチアゼピン誘導体が(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フ
ェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エ
ステル類化合物を用いて有利に製造されることが知られ
ている(特開昭６０−２０２８７１号公報、特開平３−
１７５９９５号公報)。また、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置
換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド
酸エステル類化合物の製法として、対応するラセミ型化
合物に、(２Ｒ,３Ｓ)型３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物を
不斉加水分解する能力を有する微生物培養液を作用させ
て、(２Ｒ,３Ｓ)型異性体を加水分解したのち、その反
応液から(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物の
みを分離、採取する方法が知られている(特開平３−１
７５９９５号公報)。
作用等を有し、医薬として有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−
ベンゾチアゼピン誘導体が(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フ
ェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エ
ステル類化合物を用いて有利に製造されることが知られ
ている(特開昭６０−２０２８７１号公報、特開平３−
１７５９９５号公報)。また、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置
換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド
酸エステル類化合物の製法として、対応するラセミ型化
合物に、(２Ｒ,３Ｓ)型３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物を
不斉加水分解する能力を有する微生物培養液を作用させ
て、(２Ｒ,３Ｓ)型異性体を加水分解したのち、その反
応液から(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物の
みを分離、採取する方法が知られている(特開平３−１
７５９９５号公報)。
【０００３】更に、冠血管拡張作用、降圧作用を有する
医薬化合物として臨床的に幅広く使用されている塩酸ジ
ルチアゼム[化学名：２−(４−メトキシフェニル)−３
−アセトキシ−５−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−
２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オン・塩酸塩]の合成中間体の製法として、トランス
−３−(４−メトキシフェニル)グリシッド酸メチルエス
テルをリパーゼ ＳＰ５２３[デンマーク、ノボ社(Ｎovo
Ｎordisk)]を作用させて不斉アミド化することも知ら
れているが(国際公開Ｎo.ＷＯ９５／０７３５９)、この
方法では変換されない(２Ｒ,３Ｓ)−３−(４−メトキシ
フェニル)グリシッド酸メチルエステルから従来既知の
方法に従って塩酸ジルチアゼムが製造されることとな
る。
医薬化合物として臨床的に幅広く使用されている塩酸ジ
ルチアゼム[化学名：２−(４−メトキシフェニル)−３
−アセトキシ−５−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−
２,３−ジヒドロ−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オン・塩酸塩]の合成中間体の製法として、トランス
−３−(４−メトキシフェニル)グリシッド酸メチルエス
テルをリパーゼ ＳＰ５２３[デンマーク、ノボ社(Ｎovo
Ｎordisk)]を作用させて不斉アミド化することも知ら
れているが(国際公開Ｎo.ＷＯ９５／０７３５９)、この
方法では変換されない(２Ｒ,３Ｓ)−３−(４−メトキシ
フェニル)グリシッド酸メチルエステルから従来既知の
方法に従って塩酸ジルチアゼムが製造されることとな
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、１,５
−ベンゾチアゼピン誘導体の別製法として、３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物に代えて、３−フェニ
ルグリシッドアミド類を用いる方法を検討すると共に、
(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を得るた
めには、その出発原料たる(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フ
ェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッドアミ
ド類化合物を用いることが望ましく、そのために(２Ｓ,
３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェ
ニル)グリシッドアミド類化合物の効率的な製法につい
ても検討を重ねた。
−ベンゾチアゼピン誘導体の別製法として、３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物に代えて、３−フェニ
ルグリシッドアミド類を用いる方法を検討すると共に、
(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を得るた
めには、その出発原料たる(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フ
ェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッドアミ
ド類化合物を用いることが望ましく、そのために(２Ｓ,
３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェ
ニル)グリシッドアミド類化合物の効率的な製法につい
ても検討を重ねた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らの研究によれ
ば、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物を２−アミ
ノチオフェノール誘導体と反応させた後、生成物を分子
内閉環反応に付すことにより所望の(２Ｒ,３Ｒ)型１,５
−ベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることを知
った。さらに、本発明者らは、ある種の微生物が産生す
る酵素が、トランス−３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物の
(２Ｓ,３Ｒ)型異性体を不斉アミド化する能力を有する
ことを見い出し、かかる酵素の存在下にラセミ型トラン
ス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッド酸エステル類化合物をアンモニアまたは
アミン化合物と反応させて不斉アミド化し、その反応液
より生成したアミド体を分離、採取することにより、所
望の(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物が効率よく
製造され得ることを知り、本発明を完成した。
ば、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物を２−アミ
ノチオフェノール誘導体と反応させた後、生成物を分子
内閉環反応に付すことにより所望の(２Ｒ,３Ｒ)型１,５
−ベンゾチアゼピン誘導体に導くことができることを知
った。さらに、本発明者らは、ある種の微生物が産生す
る酵素が、トランス−３−(非置換フェニルまたは低級
アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物の
(２Ｓ,３Ｒ)型異性体を不斉アミド化する能力を有する
ことを見い出し、かかる酵素の存在下にラセミ型トラン
ス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッド酸エステル類化合物をアンモニアまたは
アミン化合物と反応させて不斉アミド化し、その反応液
より生成したアミド体を分離、採取することにより、所
望の(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物が効率よく
製造され得ることを知り、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明によれば、一般式〔Ｉ〕
【化９】 (式中、環Ａは低級アルキル基で置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｒはエステル残基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物と一般式
〔II〕
ベンゼン環、Ｒはエステル残基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物と一般式
〔II〕
【化１０】 (式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表す)で示
される化合物とを、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニル
または低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル
類化合物を不斉アミド化する能力を有する酵素の存在下
に反応させて、(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化した
後、反応液より生成したアミド体を分離、採取すること
により、所望の(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまた
は低級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合物
を製造することができる。
される化合物とを、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニル
または低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル
類化合物を不斉アミド化する能力を有する酵素の存在下
に反応させて、(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化した
後、反応液より生成したアミド体を分離、採取すること
により、所望の(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまた
は低級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合物
を製造することができる。
【０００７】本発明方法で用いられる一般式〔Ｉ〕で示
されるラセミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは
低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合
物において、環Ａとしては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基が２〜６
位のいずれに置換しているものであってもよいが、４位
に低級アルキル基が置換しているものが好ましい。この
うち、環Ａが４−メチルフェニル基であるものがとりわ
け好ましい。Ｒのエステル残基としては、慣用のエステ
ル残基をいずれも用いることができるが、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、n−ブチル基等の低級アルキ
ル基等が挙げられる。また一般式〔II〕におけるＲ1の
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基があげられる。本発
明において、原料化合物であるラセミ型トランス−３−
(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシ
ッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕としては、(２Ｓ,３Ｒ)
型異性体および(２Ｒ,３Ｓ)型異性体を等量含むものだ
けでなく、これら光学異性体を共に含むものであればい
ずれも用いることができる。
されるラセミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは
低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合
物において、環Ａとしては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基が２〜６
位のいずれに置換しているものであってもよいが、４位
に低級アルキル基が置換しているものが好ましい。この
うち、環Ａが４−メチルフェニル基であるものがとりわ
け好ましい。Ｒのエステル残基としては、慣用のエステ
ル残基をいずれも用いることができるが、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、n−ブチル基等の低級アルキ
ル基等が挙げられる。また一般式〔II〕におけるＲ1の
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基があげられる。本発
明において、原料化合物であるラセミ型トランス−３−
(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシ
ッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕としては、(２Ｓ,３Ｒ)
型異性体および(２Ｒ,３Ｓ)型異性体を等量含むものだ
けでなく、これら光学異性体を共に含むものであればい
ずれも用いることができる。
【０００８】本発明に使用しうる酵素としては、ラセミ
型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル
−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の(２
Ｓ,３Ｒ)型異性体を不斉アミド化する能力を有する酵素
であればよく、動物起源、植物起源、微生物起源のいず
れのものであってもよい。そのような酵素としては、例
えば酵母、カビ、細菌等の微生物が産生する酵素を好適
に使用することができる。かかる酵素源としては、キャ
ンディダ属微生物の如き酵母、ムコール属、リゾムコー
ル属、アスペルギルス属微生物の如きカビ、セラチア属
微生物の如き細菌をあげることができる。
型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキル
−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の(２
Ｓ,３Ｒ)型異性体を不斉アミド化する能力を有する酵素
であればよく、動物起源、植物起源、微生物起源のいず
れのものであってもよい。そのような酵素としては、例
えば酵母、カビ、細菌等の微生物が産生する酵素を好適
に使用することができる。かかる酵素源としては、キャ
ンディダ属微生物の如き酵母、ムコール属、リゾムコー
ル属、アスペルギルス属微生物の如きカビ、セラチア属
微生物の如き細菌をあげることができる。
【０００９】そのような酵素の具体例としては、例えば
キャンディダ・アンタルクティカ(Candida antarctic
a)、キャンディダ・シリンドラシア（Candida cylindra
cea)等の酵母；ムコール・ミーヘイ(Mucor miehei)、リ
ゾムコール・ミーヘイ(Ｒhizomucor miehei)、アスペル
ギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)等のカビ；セラチ
ア・マルセッセンス(Serratia marcescens)等の細菌の
産生するリパーゼ、エステラーゼ等が挙げられる。これ
らの微生物は野生株、変異株であってもよく、更にはこ
れらの微生物から、遺伝子組換え、細胞融合などの生物
工学的手法により誘導されるものであってもよい。
キャンディダ・アンタルクティカ(Candida antarctic
a)、キャンディダ・シリンドラシア（Candida cylindra
cea)等の酵母；ムコール・ミーヘイ(Mucor miehei)、リ
ゾムコール・ミーヘイ(Ｒhizomucor miehei)、アスペル
ギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)等のカビ；セラチ
ア・マルセッセンス(Serratia marcescens)等の細菌の
産生するリパーゼ、エステラーゼ等が挙げられる。これ
らの微生物は野生株、変異株であってもよく、更にはこ
れらの微生物から、遺伝子組換え、細胞融合などの生物
工学的手法により誘導されるものであってもよい。
【００１０】上記の如き酵素は、微生物を培養して得ら
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、キ
ャンディダ・シリンドラシア由来のリパーゼＯＦ(名糖
産業製)、キャンディダ・アンタルクティカ由来のノボ
ザイム(Novozym)４３５〔デンマーク、ノボ社(Novo Nor
disk)〕、ムコール・ミーヘイ由来のエステラーゼ〔フ
ランス、ギスト社(Gist-brocades)〕、リポザイム(Lipo
zyme)ＩＭ(デンマーク、ノボ社)、ノボザイム３８８(同
ノボ社)、リゾムコール・ミーヘイ由来のリパーゼＳＰ
５２４およびホストとしてアスペルギルス・オリゼを用
いているリパーゼＳＰ５２５(いずれもノボ社)等が挙げ
られる。またセラチア・マルセッセンスSr ４１(FERM B
P-４８７)を用いて製造されるリパーゼＳＭ(特公平７−
７９６９０号)も例示される。なお、これら酵素は、通
常、それらを産生する微生物の培養物から分離、精製し
て用いられるが、それら分離酵素自体を用いる代わり
に、それら微生物の培養液、菌体又はその菌体処理物
(凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、
菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物等)を用
いてもよい。
れる菌体の抽出物から常法により精製したものや、市販
のものが用いられる。市販のものとしては、例えば、キ
ャンディダ・シリンドラシア由来のリパーゼＯＦ(名糖
産業製)、キャンディダ・アンタルクティカ由来のノボ
ザイム(Novozym)４３５〔デンマーク、ノボ社(Novo Nor
disk)〕、ムコール・ミーヘイ由来のエステラーゼ〔フ
ランス、ギスト社(Gist-brocades)〕、リポザイム(Lipo
zyme)ＩＭ(デンマーク、ノボ社)、ノボザイム３８８(同
ノボ社)、リゾムコール・ミーヘイ由来のリパーゼＳＰ
５２４およびホストとしてアスペルギルス・オリゼを用
いているリパーゼＳＰ５２５(いずれもノボ社)等が挙げ
られる。またセラチア・マルセッセンスSr ４１(FERM B
P-４８７)を用いて製造されるリパーゼＳＭ(特公平７−
７９６９０号)も例示される。なお、これら酵素は、通
常、それらを産生する微生物の培養物から分離、精製し
て用いられるが、それら分離酵素自体を用いる代わり
に、それら微生物の培養液、菌体又はその菌体処理物
(凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、
菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物等)を用
いてもよい。
【００１１】本発明に用いられる酵素は、例えば、ポリ
アクリルアミド、含硫多糖ゲル(カラギーナンゲル等)、
アルギン酸ゲル、寒天ゲル、光架橋性樹脂、ポリエチレ
ングリコール、セライト等の公知の担体に固定化して使
用することもできる。
アクリルアミド、含硫多糖ゲル(カラギーナンゲル等)、
アルギン酸ゲル、寒天ゲル、光架橋性樹脂、ポリエチレ
ングリコール、セライト等の公知の担体に固定化して使
用することもできる。
【００１２】本発明方法により、ラセミ型トランス−３
−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリ
シッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕を上記酵素の存在下に
不斉アミド化する反応は下記式で示される工程で行われ
る。
−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリ
シッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕を上記酵素の存在下に
不斉アミド化する反応は下記式で示される工程で行われ
る。
【化１１】 (式中、環Ａ、ＲおよびＲ1は前記に同じ)
【００１３】すなわち、ラセミ型トランス−３−(非置
換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド
酸エステル類化合物〔Ｉ〕に、適当な有機溶媒中、(２
Ｓ,３Ｒ)型の３−(非置換フェニルまたは低級アルキル
−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物を不斉アミ
ド化する能力を有する酵素の存在下に、一般式〔II〕で
示されるアンモニアまたはアミン化合物を反応させて、
(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化した後、反応液より生
成したアミド体を分離・採取することにより、目的とす
る(２Ｓ,３Ｒ)型の３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物〔III〕が得
られる。
換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッド
酸エステル類化合物〔Ｉ〕に、適当な有機溶媒中、(２
Ｓ,３Ｒ)型の３−(非置換フェニルまたは低級アルキル
−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物を不斉アミ
ド化する能力を有する酵素の存在下に、一般式〔II〕で
示されるアンモニアまたはアミン化合物を反応させて、
(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化した後、反応液より生
成したアミド体を分離・採取することにより、目的とす
る(２Ｓ,３Ｒ)型の３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル)グリシッドアミド類化合物〔III〕が得
られる。
【００１４】本発明方法における一方の基質であるラセ
ミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の
濃度は概ね０.１〜８０％、とりわけ１〜２０％が好ま
しく、また、他方の基質である化合物〔II〕の反応液中
の濃度は０.１〜５％、とりわけ０.２〜１.０％が好ま
しく、反応液中の化合物〔II〕の濃度が減少した場合に
は逐次添加すればよい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは１０〜５０℃、とりわけ好ましくは２０〜４０℃
で好適に進行する。有機溶媒としては、トランス−３−
(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシ
ッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕を溶解する下記等の溶媒
が使用できる。例えばハロゲン化されていてもよい芳香
族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、ハロゲン
化されていてもよい脂肪族炭化水素系溶媒(例えば、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、四
塩化炭素、ジクロロメタン、トリクロロエタン、ジクロ
ロエタン)、ケトン系溶媒(例えば、メチルイソブチルケ
トン、アセトン、メチルエチルケトン)、エステル系溶
媒(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル)、エーテル系溶媒
(例えば、t−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム)、ニトリル系溶媒(例えば、アセトニトリル)、
アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、i
−プロパノール、t−ブタノール)などがあげられ、とり
わけトルエン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルが好ましい。
ミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕の
濃度は概ね０.１〜８０％、とりわけ１〜２０％が好ま
しく、また、他方の基質である化合物〔II〕の反応液中
の濃度は０.１〜５％、とりわけ０.２〜１.０％が好ま
しく、反応液中の化合物〔II〕の濃度が減少した場合に
は逐次添加すればよい。反応は常温ないし加温下、好ま
しくは１０〜５０℃、とりわけ好ましくは２０〜４０℃
で好適に進行する。有機溶媒としては、トランス−３−
(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシ
ッド酸エステル類化合物〔Ｉ〕を溶解する下記等の溶媒
が使用できる。例えばハロゲン化されていてもよい芳香
族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン)、ハロゲン
化されていてもよい脂肪族炭化水素系溶媒(例えば、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、四
塩化炭素、ジクロロメタン、トリクロロエタン、ジクロ
ロエタン)、ケトン系溶媒(例えば、メチルイソブチルケ
トン、アセトン、メチルエチルケトン)、エステル系溶
媒(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル)、エーテル系溶媒
(例えば、t−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエー
テル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグ
ライム)、ニトリル系溶媒(例えば、アセトニトリル)、
アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、i
−プロパノール、t−ブタノール)などがあげられ、とり
わけトルエン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルが好ましい。
【００１５】かくして得られる反応液からの(２Ｓ,３
Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッドアミド類化合物の単離は常法にしたがっ
て容易に実施することができる。例えば酵素反応終了
後、酵素を瀘去し、瀘液を減圧留去して得られる残渣に
適当な溶媒を加えて(２Ｒ,３Ｓ)型３−(非置換フェニル
または低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル
類化合物を溶解することによって、不溶性の(２Ｓ,３
Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッドアミド類化合物を得ることができる。か
かる溶媒としては、エステル類化合物を溶解し易く、ア
ミド類化合物を溶解し難い溶媒であれば、いずれも使用
することができるが、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒
(例えば、ヘキサン、ヘプタン)、芳香族炭化水素系溶媒
(例えば、トルエン)、エーテル系溶媒(例えば、イソプ
ロピルエーテル)などをあげることができる。
Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッドアミド類化合物の単離は常法にしたがっ
て容易に実施することができる。例えば酵素反応終了
後、酵素を瀘去し、瀘液を減圧留去して得られる残渣に
適当な溶媒を加えて(２Ｒ,３Ｓ)型３−(非置換フェニル
または低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル
類化合物を溶解することによって、不溶性の(２Ｓ,３
Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニ
ル)グリシッドアミド類化合物を得ることができる。か
かる溶媒としては、エステル類化合物を溶解し易く、ア
ミド類化合物を溶解し難い溶媒であれば、いずれも使用
することができるが、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒
(例えば、ヘキサン、ヘプタン)、芳香族炭化水素系溶媒
(例えば、トルエン)、エーテル系溶媒(例えば、イソプ
ロピルエーテル)などをあげることができる。
【００１６】上記のようにして得られる(２Ｓ,３Ｒ)型
の３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)
グリシッドアミド類化合物〔III〕を、下記一般式〔I
V〕
の３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)
グリシッドアミド類化合物〔III〕を、下記一般式〔I
V〕
【化１２】 (式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ2は
水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
表す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反
応させた後、生成物を分子内閉環反応させることによ
り、一般式〔V〕
水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
表す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反
応させた後、生成物を分子内閉環反応させることによ
り、一般式〔V〕
【化１３】 (式中、環Ａ，環ＢおよびＲ2は前記に同じ)で示される
(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこ
とができる。
(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこ
とができる。
【００１７】上記の反応中、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換
フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッドア
ミド類化合物〔III〕と２−アミノチオフェノール誘導
体〔IV〕との反応は適当な有機溶媒中、鉄触媒の存在下
又は非存在下反応させることにより達成される。
フェニルまたは低級アルキル−フェニル)グリシッドア
ミド類化合物〔III〕と２−アミノチオフェノール誘導
体〔IV〕との反応は適当な有機溶媒中、鉄触媒の存在下
又は非存在下反応させることにより達成される。
【００１８】溶媒としては、例えば、ハロゲン化されて
いてもよい芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼン、トリクロロベンゼン）、アルコール系
溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル）などがあげられ、とりわけメタノール、キシレン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンが好ましい。また、
鉄触媒としては、２価または３価の鉄イオンを含有する
無機または有機の塩または錯体があげられ、かかる鉄触
媒の具体例としては、硝酸第二鉄、水酸化酸化鉄、塩化
第二鉄、塩化第一鉄、硫酸鉄、ヨウ化第一鉄、硫化鉄、
４−シクロヘキシル酪酸鉄、酸化第二鉄、臭化第二鉄、
フッ化第一鉄、フッ化第二鉄などがあげられ、とりわけ
塩化第二鉄、硫酸鉄、硝酸第二鉄が好ましい。引き続く
分子内閉環反応は、適当な有機溶媒中、酸もしくは塩基
の存在下または非存在下、０〜２５０℃とりわけ８０〜
２００℃にて反応させることにより達成される。
いてもよい芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼン、トリクロロベンゼン）、アルコール系
溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル）などがあげられ、とりわけメタノール、キシレン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンが好ましい。また、
鉄触媒としては、２価または３価の鉄イオンを含有する
無機または有機の塩または錯体があげられ、かかる鉄触
媒の具体例としては、硝酸第二鉄、水酸化酸化鉄、塩化
第二鉄、塩化第一鉄、硫酸鉄、ヨウ化第一鉄、硫化鉄、
４−シクロヘキシル酪酸鉄、酸化第二鉄、臭化第二鉄、
フッ化第一鉄、フッ化第二鉄などがあげられ、とりわけ
塩化第二鉄、硫酸鉄、硝酸第二鉄が好ましい。引き続く
分子内閉環反応は、適当な有機溶媒中、酸もしくは塩基
の存在下または非存在下、０〜２５０℃とりわけ８０〜
２００℃にて反応させることにより達成される。
【００１９】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば、制限なく、例えば、ハロゲン化されていて
もよい芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、トリクロロベンゼン、ナフタレン)、ハロ
ゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン)、脂肪族炭化
水素系溶媒(例えば、n−ヘキサン、n−ヘプタン)、脂環
式炭化水素系溶媒(例えば、シクロヘキサン)、非プロト
ン系極性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド)、ケトン系溶媒(例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン)、エステル系溶媒(例えば、酢
酸エチル)、エーテル系溶媒(例えば、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン)、ニトリル系溶媒(例えば、アセトニト
リル)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール)などがあげられる。これらの溶媒
は、単独で用いてもよいが、必要に応じて適当な比率で
２種類またはそれ以上の種類を混合し、単相または２相
の形で使用してもよい。これらの溶媒のうち、アルコー
ル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒が好
ましく、とりわけクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、
トルエン、キシレン、メシチレンが好ましい。
媒であれば、制限なく、例えば、ハロゲン化されていて
もよい芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、トリクロロベンゼン、ナフタレン)、ハロ
ゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン)、脂肪族炭化
水素系溶媒(例えば、n−ヘキサン、n−ヘプタン)、脂環
式炭化水素系溶媒(例えば、シクロヘキサン)、非プロト
ン系極性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド)、ケトン系溶媒(例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン)、エステル系溶媒(例えば、酢
酸エチル)、エーテル系溶媒(例えば、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン)、ニトリル系溶媒(例えば、アセトニト
リル)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール)などがあげられる。これらの溶媒
は、単独で用いてもよいが、必要に応じて適当な比率で
２種類またはそれ以上の種類を混合し、単相または２相
の形で使用してもよい。これらの溶媒のうち、アルコー
ル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒が好
ましく、とりわけクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、
トルエン、キシレン、メシチレンが好ましい。
【００２０】また、酸としては、ブレンステッド酸およ
びルイス酸をいずれも使用できる。ブレンステッド酸と
しては、無機また有機の酸をいずれも使用することがで
き、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、過塩素酸)、低級アルカン酸(例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸)、ヒドロキシ基置換
低級アルカン酸(例えば、クエン酸)、ハロゲノ低級アル
カン酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、低級アルカンスル
ホン酸(例えば、メタンスルホン酸)、アリールスルホン
酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸)、シュウ酸などを使用することができる。また、ル
イス酸としては、四塩化チタン、塩化アルミニウム、三
フッ化ホウ素、塩化スズなどを使用することができる。
これらの酸のうち、鉱酸、低級アルカンスルホン酸また
はアリールスルホン酸が好ましく、とりわけメタンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸が好ましい。
びルイス酸をいずれも使用できる。ブレンステッド酸と
しては、無機また有機の酸をいずれも使用することがで
き、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、過塩素酸)、低級アルカン酸(例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸)、ヒドロキシ基置換
低級アルカン酸(例えば、クエン酸)、ハロゲノ低級アル
カン酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、低級アルカンスル
ホン酸(例えば、メタンスルホン酸)、アリールスルホン
酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸)、シュウ酸などを使用することができる。また、ル
イス酸としては、四塩化チタン、塩化アルミニウム、三
フッ化ホウ素、塩化スズなどを使用することができる。
これらの酸のうち、鉱酸、低級アルカンスルホン酸また
はアリールスルホン酸が好ましく、とりわけメタンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸が好ましい。
【００２１】また、塩基としては、無機または有機の塩
基をいずれも使用でき、このような塩基としては、炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカリ金属、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属、アルカリ土類金属などの無機塩基、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基があげられる。上記の反応で用いる２−ア
ミノチオフェノール誘導体〔IV〕における環Ｂは、低級
アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有し
ていてもよいベンゼン環であり、またＲ2のジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基としては、ジメチルアミノメ
チル基、２−(ジメチルアミノ)エチル基等が例示され
る。上記の方法において、Ｒ1が水素原子である場合が
好ましく、また環Ａが４−メチルフェニル基であり、環
Ｂが式
基をいずれも使用でき、このような塩基としては、炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ
金属、水酸化アルカリ土類金属、水素化アルカリ金属、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属、アルカリ土類金属などの無機塩基、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンな
どの有機塩基があげられる。上記の反応で用いる２−ア
ミノチオフェノール誘導体〔IV〕における環Ｂは、低級
アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有し
ていてもよいベンゼン環であり、またＲ2のジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基としては、ジメチルアミノメ
チル基、２−(ジメチルアミノ)エチル基等が例示され
る。上記の方法において、Ｒ1が水素原子である場合が
好ましく、また環Ａが４−メチルフェニル基であり、環
Ｂが式
【００２２】
【化１４】 である場合が好ましい。
【００２３】一般式〔Ｖ〕で示される光学活性１,５−
ベンゾチアゼピン誘導体を、常法によりＯ−アルカノイ
ル化および、Ｒ2が水素原子のとき、Ｎ−アルキル化に
より５位窒素原子上にジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を導入することにより、一般式〔VI〕
ベンゾチアゼピン誘導体を、常法によりＯ−アルカノイ
ル化および、Ｒ2が水素原子のとき、Ｎ−アルキル化に
より５位窒素原子上にジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を導入することにより、一般式〔VI〕
【化１５】 (式中、Ｒ3はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、Ｒ
4は低級アルカノイル基を表し、環Ａおよび環Ｂは前記
に同じ)で示される光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体が得られる。この方法において、Ｒ2が水素原子、
Ｒ3がジメチルアミノエチル基、Ｒ4がアセチル基である
場合がとりわけ好ましい。
4は低級アルカノイル基を表し、環Ａおよび環Ｂは前記
に同じ)で示される光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体が得られる。この方法において、Ｒ2が水素原子、
Ｒ3がジメチルアミノエチル基、Ｒ4がアセチル基である
場合がとりわけ好ましい。
【００２４】上記の方法におけるＯ−アルカノイル化
は、例えば、特公昭４６−１６７４９号、特開昭５８−
９９４７１号あるいは特公平２−２８５９４号に記載の
方法にしたがって、容易に行うことができる。また、Ｒ
2が水素原子である光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体〔Ｖ〕のＮ−アルキル化によるジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基の導入は、例えば、特公昭４６−１６
７４９号、特開昭５８−９９４７１号、特開平８−２６
９０２６号、特開昭６１−１１８３７７号、特開平６−
２２８１１７号、特開平２−７８６７３号または特公平
２−２８５９４号に記載の方法にしたがって容易に行う
ことができる。本発明において、低級アルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基があげ
られる。
は、例えば、特公昭４６−１６７４９号、特開昭５８−
９９４７１号あるいは特公平２−２８５９４号に記載の
方法にしたがって、容易に行うことができる。また、Ｒ
2が水素原子である光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘
導体〔Ｖ〕のＮ−アルキル化によるジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基の導入は、例えば、特公昭４６−１６
７４９号、特開昭５８−９９４７１号、特開平８−２６
９０２６号、特開昭６１−１１８３７７号、特開平６−
２２８１１７号、特開平２−７８６７３号または特公平
２−２８５９４号に記載の方法にしたがって容易に行う
ことができる。本発明において、低級アルキル基として
は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基があげ
られる。
【００２５】
【発明の効果】本発明方法は、ラセミ型トランス３−
（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリ
シッド酸エステル類化合物から目的とする(２Ｓ,３Ｒ)
型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)
グリシッドアミド類化合物を単一工程で得ることがで
き、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の工業的製
法として有利に用いられ、またかかる光学活性体を用い
て医薬上有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン
誘導体が効率よく得られるため、該１,５−ベンゾチア
ゼピン誘導体の工業的製法として有用である。
（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリ
シッド酸エステル類化合物から目的とする(２Ｓ,３Ｒ)
型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル)
グリシッドアミド類化合物を単一工程で得ることがで
き、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アル
キル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の工業的製
法として有利に用いられ、またかかる光学活性体を用い
て医薬上有用な(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン
誘導体が効率よく得られるため、該１,５−ベンゾチア
ゼピン誘導体の工業的製法として有用である。
【００２６】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明方法をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００２７】実施例１ 酵素反応条件 １,４−ジオキサン１.８０ml、０.５mmolＮＨ3を含むt
−ブチルアルコール溶液０.２０ml、(２ＲＳ,３ＳＲ)−
ＭＰＧＭ〔３−(４−メチルフェニル)グリシッド酸メチ
ルエステル〕４０mg(０.２０８mmol)および１,３−ジメ
トキシベンゼン(ＨＰＬＣ内部標準)５μlと表１に示し
た酵素をスクリューキャップ付試験管(１６mmφ×１２
５mm)中に加え、３０℃で２１時間、３００rpmにて振盪
して反応を行った。なお、セラチア・マルセッセンス由
来のリパーゼＳＭは、特開平６−７８７９０号参考例１
記載の方法に準じて調製した。また、同参考例記載方法
に従ったオリーブ油分解活性は、４.９５ｘ１０5ユニッ
ト／gであった(以下の実施例についても同様)。
−ブチルアルコール溶液０.２０ml、(２ＲＳ,３ＳＲ)−
ＭＰＧＭ〔３−(４−メチルフェニル)グリシッド酸メチ
ルエステル〕４０mg(０.２０８mmol)および１,３−ジメ
トキシベンゼン(ＨＰＬＣ内部標準)５μlと表１に示し
た酵素をスクリューキャップ付試験管(１６mmφ×１２
５mm)中に加え、３０℃で２１時間、３００rpmにて振盪
して反応を行った。なお、セラチア・マルセッセンス由
来のリパーゼＳＭは、特開平６−７８７９０号参考例１
記載の方法に準じて調製した。また、同参考例記載方法
に従ったオリーブ油分解活性は、４.９５ｘ１０5ユニッ
ト／gであった(以下の実施例についても同様)。
【００２８】光学活性ＭＰＧＭ、およびＭＰＧＡ〔３−
(４−メチルフェニル)グリシッドアミド〕の定量は、下
記の高速クロマトグラフィ用装置および条件にて定量を
行った。 カラム：ダイセル化学工業(株)製キラルセルＯＢ−Ｈ 移動層：ヘキサン：イソプロパノール(１５：１） 流 速：１ｍｌ／分 温 度：４０℃ 検 出：２３５nm
(４−メチルフェニル)グリシッドアミド〕の定量は、下
記の高速クロマトグラフィ用装置および条件にて定量を
行った。 カラム：ダイセル化学工業(株)製キラルセルＯＢ−Ｈ 移動層：ヘキサン：イソプロパノール(１５：１） 流 速：１ｍｌ／分 温 度：４０℃ 検 出：２３５nm
【００２９】また、酵素反応の立体選択性を示す値とし
て、ＭＰＧＭの残存量からのＥ値ならびにＭＰＧＡの生
成量からのＥ値をそれぞれ下記式により算出して、表１
に示す。
て、ＭＰＧＭの残存量からのＥ値ならびにＭＰＧＡの生
成量からのＥ値をそれぞれ下記式により算出して、表１
に示す。
【００３０】ＭＰＧＭの残存量のＥ値
【数１】 １−Ｃ：ＭＰＧＭ残存率 eeMPGM：(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＭの鏡像体過剰率
【００３１】ＭＰＧＡの生成量のＥ値
【数２】 Ｃ：ＭＰＧＡへの転換率 eeMPGA：(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡの鏡像体過剰率
【００３２】
【表１】
【００３３】実施例２ 上記実施例１の検討結果から、不斉アミド化反応に最も
適している酵素としてセラチア・マルセッセンス由来の
リパーゼＳＭを選択し、実施例１のアンモニアに変えて
メチルアミンを用いて(２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭのア
ミド化反応をおこなった。すなわち、溶媒としてテトラ
ヒドロフラン１.８０mlを用い、これに０.５mmolメチル
アミンを含むメチルアルコール溶液０.０２２ml、t−ブ
チルアルコール０.１７８ml、(２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧ
Ｍ４０mg(０.２０８mmol)および１,３−ジメトキシベン
ゼン(ＨＰＬＣ内部標準)５μlと酵素をスクリューキャ
ップ付試験管(１６mmφ×１２５mm)中に加え、３０℃で
２１時間、３００rpmにて振盪して反応を行った。その
反応液について実施例１と同様にしてＭＰＧＭ残存量、
ＭＭＰＧＡ(Ｎ−メチル−３−(４−メチルフェニル)グ
リシッドアミド)生成量等を測定した。Ｅ値は下記式に
より算出し、その結果を表２に示す。
適している酵素としてセラチア・マルセッセンス由来の
リパーゼＳＭを選択し、実施例１のアンモニアに変えて
メチルアミンを用いて(２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭのア
ミド化反応をおこなった。すなわち、溶媒としてテトラ
ヒドロフラン１.８０mlを用い、これに０.５mmolメチル
アミンを含むメチルアルコール溶液０.０２２ml、t−ブ
チルアルコール０.１７８ml、(２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧ
Ｍ４０mg(０.２０８mmol)および１,３−ジメトキシベン
ゼン(ＨＰＬＣ内部標準)５μlと酵素をスクリューキャ
ップ付試験管(１６mmφ×１２５mm)中に加え、３０℃で
２１時間、３００rpmにて振盪して反応を行った。その
反応液について実施例１と同様にしてＭＰＧＭ残存量、
ＭＭＰＧＡ(Ｎ−メチル−３−(４−メチルフェニル)グ
リシッドアミド)生成量等を測定した。Ｅ値は下記式に
より算出し、その結果を表２に示す。
【００３４】ＭＰＧＭの残存量のＥ値
【数３】 １−Ｃ：ＭＰＧＭ残存率 eeMPGM：(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＭの鏡像体過剰率 ＭＭＰＧＡの生成量のＥ値
【数４】 Ｃ：ＭＭＰＧＡへの転換率 eeMMPGA：(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＭＰＧＡの鏡像体過剰率
【００３５】
【表２】
【００３６】実施例３ (２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭの不斉アミド化反応に及ぼ
す溶媒の影響を調べるために、リパーゼＳＭの量を５mg
として４０℃、２６時間、３００rpmで振盪して、(２Ｒ
Ｓ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭ４０mg(０.２０８mmol)と０.５mm
olのアンモニアを含むt−ブチルアルコール溶液０.２０
mlと溶媒１.８０mlおよび１,３−ジメトキシベンゼン
(ＨＰＬＣ内部標準)５μlの反応液で不斉アミド化反応
を行った。その結果を表３に示す。なお、これらの溶媒
を用いた場合には、生成物であるＭＰＧＡが反応終了時
に結晶として反応液中に析出したため、ジメチルホルム
アミドを添加して溶解後、ＭＰＧＭの残存量とＭＰＧＡ
の生成量をＨＰＬＣで測定した(反応時には内部標準と
して、１,３−ジメトキシベンゼンを添加して、その０
時間の値を測定の基準とした)。
す溶媒の影響を調べるために、リパーゼＳＭの量を５mg
として４０℃、２６時間、３００rpmで振盪して、(２Ｒ
Ｓ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭ４０mg(０.２０８mmol)と０.５mm
olのアンモニアを含むt−ブチルアルコール溶液０.２０
mlと溶媒１.８０mlおよび１,３−ジメトキシベンゼン
(ＨＰＬＣ内部標準)５μlの反応液で不斉アミド化反応
を行った。その結果を表３に示す。なお、これらの溶媒
を用いた場合には、生成物であるＭＰＧＡが反応終了時
に結晶として反応液中に析出したため、ジメチルホルム
アミドを添加して溶解後、ＭＰＧＭの残存量とＭＰＧＡ
の生成量をＨＰＬＣで測定した(反応時には内部標準と
して、１,３−ジメトキシベンゼンを添加して、その０
時間の値を測定の基準とした)。
【００３７】
【表３】
【００３８】実施例４ (２ＲＳ,３ＳＲ)−ＭＰＧＭ２.５０gと３１.２５mmolの
アンモニアを含むｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液１
２．５mlを溶解したジオキサン溶液１２５ml中にリパー
ゼＳＭ１.２５gを添加して共栓付フラスコ中で３０℃、
１時間撹拌反応した。反応終了後、酵素を瀘去し、瀘液
を減圧留去した。残渣に１００mlのヘキサンを加えて
(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＭを溶解後、グラスフィルターに
て瀘過し、さらに５０mlのヘキサンで洗浄、乾燥して
(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡを固体として取得した(収量１.
２２g)。この固体に４６０mlのトルエンを加え、９０℃
に加熱溶解後、室温で２時間、さらに４℃で終夜放置
後、析出した結晶を瀘取した。さらに、この粗体をトル
エンにより再結晶して、光学純度１００％の(２Ｓ,３
Ｒ)−ＭＰＧＡの結晶７７０.４mgを得た。
アンモニアを含むｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液１
２．５mlを溶解したジオキサン溶液１２５ml中にリパー
ゼＳＭ１.２５gを添加して共栓付フラスコ中で３０℃、
１時間撹拌反応した。反応終了後、酵素を瀘去し、瀘液
を減圧留去した。残渣に１００mlのヘキサンを加えて
(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＭを溶解後、グラスフィルターに
て瀘過し、さらに５０mlのヘキサンで洗浄、乾燥して
(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡを固体として取得した(収量１.
２２g)。この固体に４６０mlのトルエンを加え、９０℃
に加熱溶解後、室温で２時間、さらに４℃で終夜放置
後、析出した結晶を瀘取した。さらに、この粗体をトル
エンにより再結晶して、光学純度１００％の(２Ｓ,３
Ｒ)−ＭＰＧＡの結晶７７０.４mgを得た。
【００３９】機器分析結果 ＩＲ(ＫＢr):νmax ３３９８,３２００,１６４２,１４
６０cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：２.３０(s,３Ｈ,Ｍe),
３.４７(d,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),３.９７(d,１Ｈ,Ｊ＝
１.９Ｈz),７.１５-７.３３(m,４Ｈ,arom)，７.４２お
よび７.５７(sx２,１Ｈx２,ＣＯＮＨ2) ＭＳ(m/e)：１７７(Ｍ+) 光学純度：１００％ee(ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ-Ｈを
用いるＨＰＬＣ分析) 融点：１７５.０−１７６.０℃ 旋光度：[α]D 26＝＋１５８°(c＝０.５０、メタノー
ル)
６０cm-1 1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：２.３０(s,３Ｈ,Ｍe),
３.４７(d,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),３.９７(d,１Ｈ,Ｊ＝
１.９Ｈz),７.１５-７.３３(m,４Ｈ,arom)，７.４２お
よび７.５７(sx２,１Ｈx２,ＣＯＮＨ2) ＭＳ(m/e)：１７７(Ｍ+) 光学純度：１００％ee(ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ-Ｈを
用いるＨＰＬＣ分析) 融点：１７５.０−１７６.０℃ 旋光度：[α]D 26＝＋１５８°(c＝０.５０、メタノー
ル)
【００４０】実施例５ (１)(２Ｓ,３Ｒ)−３−(４−メチルフェニル)グリシッ
ドアミドおよびキシレンの混合物を窒素気流下で加熱す
る。還流を開始した後、すぐに２−アミノ−５−メチル
チオフェノールおよび硫酸鉄・７水和物のメタノール溶
液を加える。同温で５分間撹拌後、室温まで冷却する。
溶媒を減圧濃縮後、残渣をメタノールおよび水に加熱溶
解し、０℃まで徐冷撹拌晶析させる。析出晶を濾取、冷
５０％エタノールで洗浄後５０℃で乾燥して、(２Ｒ,３
Ｒ)−３−(２−アミノ−５−メチルフェニルチオ)−２
−ヒドロキシ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸
アミドを得る。 融点：１４５−１４６℃ 旋光度：[α]D 25＝−４１０°(ｃ＝１、メタノール)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：１.９６(３Ｈ,s),２.
２４(３Ｈ,s),４.１１(１Ｈ,dd),４.４６(１Ｈ,d),５.
１３(２Ｈ,s),５.９９(１Ｈ,s),６.５１−７.２６(７
Ｈ,m)，７.３７(２Ｈ,s)
ドアミドおよびキシレンの混合物を窒素気流下で加熱す
る。還流を開始した後、すぐに２−アミノ−５−メチル
チオフェノールおよび硫酸鉄・７水和物のメタノール溶
液を加える。同温で５分間撹拌後、室温まで冷却する。
溶媒を減圧濃縮後、残渣をメタノールおよび水に加熱溶
解し、０℃まで徐冷撹拌晶析させる。析出晶を濾取、冷
５０％エタノールで洗浄後５０℃で乾燥して、(２Ｒ,３
Ｒ)−３−(２−アミノ−５−メチルフェニルチオ)−２
−ヒドロキシ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸
アミドを得る。 融点：１４５−１４６℃ 旋光度：[α]D 25＝−４１０°(ｃ＝１、メタノール)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：１.９６(３Ｈ,s),２.
２４(３Ｈ,s),４.１１(１Ｈ,dd),４.４６(１Ｈ,d),５.
１３(２Ｈ,s),５.９９(１Ｈ,s),６.５１−７.２６(７
Ｈ,m)，７.３７(２Ｈ,s)
【００４１】(２)(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−アミノ−５−
メチルフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メチ
ルフェニル)プロピオン酸アミド、キシレンおよびメタ
ンスルホン酸の混合物を１１時間加熱還流する。その後
室温まで放冷撹拌晶析させ、析出晶を濾別、冷メタノー
ルで洗浄後５０℃で乾燥して、(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(４−メチルフェニル)−
８−メチル−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ンを得る。 融点：２１２−２１４℃ 旋光度：[α]D 25＝−１２９.２°(ｃ＝１.０、ジメチル
ホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：２.２９(６Ｈ,s),４.
２９(１Ｈ,dd),４.６７(１Ｈ,d),５.０３(１Ｈ,d),７.
０２−７.４２(７Ｈ,m),１０.２０(１Ｈ，ｓ）
メチルフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メチ
ルフェニル)プロピオン酸アミド、キシレンおよびメタ
ンスルホン酸の混合物を１１時間加熱還流する。その後
室温まで放冷撹拌晶析させ、析出晶を濾別、冷メタノー
ルで洗浄後５０℃で乾燥して、(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(４−メチルフェニル)−
８−メチル−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ンを得る。 融点：２１２−２１４℃ 旋光度：[α]D 25＝−１２９.２°(ｃ＝１.０、ジメチル
ホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6,δ)：２.２９(６Ｈ,s),４.
２９(１Ｈ,dd),４.６７(１Ｈ,d),５.０３(１Ｈ,d),７.
０２−７.４２(７Ｈ,m),１０.２０(１Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西田 卓生 兵庫県尼崎市田能３丁目18番５号 イバノ 山ハイツ104 (72)発明者 尾崎 泰彦 大阪府寝屋川市石津東町18番18号
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (式中、環Ａは低級アルキル基で置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｒはエステル残基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−(非置換フェニルまたは低級アルキ
ル−フェニル)グリシッド酸エステル類化合物と一般式
〔II〕 【化２】 (式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を表す)で示
される化合物を、(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルま
たは低級アルキル−フェニル)グリシッド酸エステル類
化合物を不斉アミド化する能力を有する酵素の存在下に
反応させて、(２Ｓ,３Ｒ)型異性体をアミド化した後、
反応液より生成したアミド体を分離・採取することを特
徴とする一般式〔III〕 【化３】 で示される(２Ｓ,３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低
級アルキル−フェニル)グリシッドアミド類化合物の製
法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の製法で得られる(２Ｓ,
３Ｒ)型３−(非置換フェニルまたは低級アルキル−フェ
ニル)グリシッドアミド類化合物〔III〕を一般式〔IV〕 【化４】 (式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ2は
水素原子又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表
す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反応
させた後、生成物を分子内閉環反応させることを特徴と
する一般式〔V〕 【化５】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される(２
Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。 - 【請求項３】 請求項２に記載の製法で得られる一般式
〔Ｖ〕 【化６】 (式中、環Ａは低級アルキル基で置換されていてもよい
ベンゼン環、環Ｂは置換されてもよいベンゼン環、Ｒ2
は水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を表わす）で示される（２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチ
アゼピン誘導体を、常法によりＯ−アルカノイル化およ
び、Ｒ2が水素原子のとき、Ｎ−アルキル化によるジ低
級アルキルアミノ低級アルキル基の導入を行って、一般
式〔VI〕 【化７】 (式中、Ｒ3はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、Ｒ
4は低級アルカノイル基を表わす)で示される化合物を
得、所望により該化合物をその薬理学的に許容しうる塩
とすることを特徴とする(２Ｒ,３Ｒ)型１,５−ベンゾチ
アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩の製
法。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素原子である、請求項１、２ま
たは３に記載の製法。 - 【請求項５】 環Ａが４−メチルフェニル基であり、環
Ｂが一般式 【化８】 である、請求項４に記載の製法。 - 【請求項６】 Ｒ2が水素原子、Ｒ3がジメチルアミノエ
チル基、Ｒ4がアセチル基である、請求項４に記載の製
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8928197A JPH1028596A (ja) | 1996-04-08 | 1997-04-08 | 不斉アミド化による（２ｓ，３ｒ）型３−（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8511596 | 1996-04-08 | ||
| JP8-85115 | 1996-04-08 | ||
| JP8928197A JPH1028596A (ja) | 1996-04-08 | 1997-04-08 | 不斉アミド化による（２ｓ，３ｒ）型３−（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1028596A true JPH1028596A (ja) | 1998-02-03 |
Family
ID=26426144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8928197A Pending JPH1028596A (ja) | 1996-04-08 | 1997-04-08 | 不斉アミド化による（２ｓ，３ｒ）型３−（非置換フェニルまたは低級アルキル−フェニル）グリシッドアミド類化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1028596A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999022014A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing (2r,3s)-3-(4-lower alkoxyphenyl)glycidic acid esters |
-
1997
- 1997-04-08 JP JP8928197A patent/JPH1028596A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999022014A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing (2r,3s)-3-(4-lower alkoxyphenyl)glycidic acid esters |
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