JP2788385B2 - 酵素反応による光学活性ベンゾチアゼピン類の製造法 - Google Patents
酵素反応による光学活性ベンゾチアゼピン類の製造法Info
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- JP2788385B2 JP2788385B2 JP4318261A JP31826192A JP2788385B2 JP 2788385 B2 JP2788385 B2 JP 2788385B2 JP 4318261 A JP4318261 A JP 4318261A JP 31826192 A JP31826192 A JP 31826192A JP 2788385 B2 JP2788385 B2 JP 2788385B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性な３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン類の新規な製造法に関す
る。
シ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン類の新規な製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニ
ル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類は、冠血管拡張剤として有用な塩酸ジ
ルチアゼムおよびその他各種医薬化合物の中間体として
重要な化合物である。
ル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類は、冠血管拡張剤として有用な塩酸ジ
ルチアゼムおよびその他各種医薬化合物の中間体として
重要な化合物である。
【０００３】従来、光学活性な３−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン類の製法としては、ラセミ型３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類にエステラーゼあるいは
リパーゼ等を作用させて不斉加水分解することにより光
学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類を製造（特
開平３−１５３９８号公報）し、それらとアミノチオフ
ェノール類とを反応させて製造する方法が知られてい
る。
ェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン類の製法としては、ラセミ型３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類にエステラーゼあるいは
リパーゼ等を作用させて不斉加水分解することにより光
学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類を製造（特
開平３−１５３９８号公報）し、それらとアミノチオフ
ェノール類とを反応させて製造する方法が知られてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな方法では、ラセミ型３−フェニルグリシッド酸エス
テル類が最高でも５０％までしか利用できず、また、１
００％利用しようとすると、不要な光学活性体の回収や
再ラセミ化といった煩雑な工程が必要となる。
うな方法では、ラセミ型３−フェニルグリシッド酸エス
テル類が最高でも５０％までしか利用できず、また、１
００％利用しようとすると、不要な光学活性体の回収や
再ラセミ化といった煩雑な工程が必要となる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン類のカルボニル基を酵素
的に不斉還元することにより、光学活性な３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン類が得られることを見い
だした。
の結果、２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−
３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン類のカルボニル基を酵素
的に不斉還元することにより、光学活性な３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン類が得られることを見い
だした。
【０００６】すなわち、本発明によれば、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化４】 （式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す）で示される光学活性３−
ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類は、一般式
（ＩＩ）：
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す）で示される光学活性３−
ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類は、一般式
（ＩＩ）：
【化５】 （式中、記号は前記と同意義である）で示される２−フ
ェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン類のカルボニル基を酵素的に不斉還元する
ことにより製造することができる。
ェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン類のカルボニル基を酵素的に不斉還元する
ことにより製造することができる。
【０００７】本発明方法は、一般式（ＩＩ）で示される
２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン類の環Ａおよび環Ｂが低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる
置換基を有している場合でも、置換基を有していない場
合と同様に実施できる。そのような置換基としては、例
えば環Ａの置換基としては、４位におけるメチル基、メ
トキシ基およびクロル等であり、環Ｂの置換基としては
８位におけるメチル、メトキシおよびクロル等である。
２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン類の環Ａおよび環Ｂが低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる
置換基を有している場合でも、置換基を有していない場
合と同様に実施できる。そのような置換基としては、例
えば環Ａの置換基としては、４位におけるメチル基、メ
トキシ基およびクロル等であり、環Ｂの置換基としては
８位におけるメチル、メトキシおよびクロル等である。
【０００８】本発明に使用しうる微生物としては、化合
物（ＩＩ）の３位カルボニル基を不斉還元し、化合物
（Ｉ）に変換する能力を有する微生物が挙げられ、使用
する微生物を適宜選択することにより、２種類の光学活
性シス型化合物（Ｉ）、即ち（２Ｓ、３Ｓ）型および
（２Ｒ、３Ｒ）型光学活性体のうち、いずれか一方を選
択的に製造することができる。このような微生物の培養
液、菌体または菌体処理物を化合物（ＩＩ）に接触させ
て使用する。
物（ＩＩ）の３位カルボニル基を不斉還元し、化合物
（Ｉ）に変換する能力を有する微生物が挙げられ、使用
する微生物を適宜選択することにより、２種類の光学活
性シス型化合物（Ｉ）、即ち（２Ｓ、３Ｓ）型および
（２Ｒ、３Ｒ）型光学活性体のうち、いずれか一方を選
択的に製造することができる。このような微生物の培養
液、菌体または菌体処理物を化合物（ＩＩ）に接触させ
て使用する。
【０００９】このような能力を有する微生物としては、
酵母、細菌、カビ、放線菌などが挙げられ、例えば、目
的物（Ｉ）のうち、（２Ｓ、３Ｓ）型光学活性体を得る
場合において使用する微生物としては、例えば、酵母と
しては、カンジダ属、デバリオマイセス属、ハンゼヌラ
属、ネマトスポラ属、ピキア属、ロドスポリジウム属お
よびサッカロミセス属に属する微生物があげられ、細菌
としては、アルスロバクター属、バシラス属、ブレビバ
クテリウム属およびシュードモナス属に属する微生物が
あげられ、放線菌としては、マイコバクテリウム属、ノ
カルディア属およびストレプトマイセス属に属する微生
物があげられ、カビとしてはペニシリウム属に属する微
生物があげられる。
酵母、細菌、カビ、放線菌などが挙げられ、例えば、目
的物（Ｉ）のうち、（２Ｓ、３Ｓ）型光学活性体を得る
場合において使用する微生物としては、例えば、酵母と
しては、カンジダ属、デバリオマイセス属、ハンゼヌラ
属、ネマトスポラ属、ピキア属、ロドスポリジウム属お
よびサッカロミセス属に属する微生物があげられ、細菌
としては、アルスロバクター属、バシラス属、ブレビバ
クテリウム属およびシュードモナス属に属する微生物が
あげられ、放線菌としては、マイコバクテリウム属、ノ
カルディア属およびストレプトマイセス属に属する微生
物があげられ、カビとしてはペニシリウム属に属する微
生物があげられる。
【００１０】かかる微生物の具体例としては、例えば、
カンジダ・メリニィ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍｅｌｉｎｉ
ｉ）ＩＦＯ ０７４７、カンジダ・サイトアナ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ）ＩＦＯ ０３８０、カン
ジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）ＩＦＯ ０５８９、デバリオマイセス・ポリモ
ルファス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｐｏｌｙｍｏｒ
ｐｈｕｓ）ＩＦＯ １１６６、ハンゼヌラ・アノマーラ
（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ａｎｏｍａｌａ）ＩＦＯ０１３
５、ハンゼヌラ・カプスレータ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ
ｃａｐｓｕｌａｔａ）ＩＦＯ ０７２１、ハンゼヌラ・
ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈａ）ＩＦＯ １０２４、ネマトスポラ・コリィ（Ｎｅ
ｍａｔｏｓｐｏｒａ ｃｏｒｙｌｉ）ＩＦＯ ０６５
８、ピキア・ファリノサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏ
ｓａ）ＩＦＯ ０１９３，ピキア・ハロヒラ（Ｐｉｃｈ
ｉａｈａｌｏｐｈｉｌａ）ＩＦＯ ０９４７、ピキア・
メンブランアエファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂ
ｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ ０１２８、ピキア
・ピナス（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｎｕｓ）ＩＦＯ １７９
３、ピキア・トレハロヒラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａ
ｌｏｐｈｉｌａ）ＩＦＯ １６８３、ロドスポリジウム
・トルロイデス（Ｐｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏ
ｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ １６３８、サッカロミセス
・セレビシェー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒ
ｅｖｉｓｉａｅ）ＩＦＯ １３４６、サケ・イースト
（Ｓａｋｅ ｙｅａｓｔ）ＩＦＯ ２３４５、サッカロ
ミセス・セレビシェー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）：（オリエンタル酵母工業
（株）製、パン酵母）、アルスロバクター・パラフィニ
アス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｒａｆｆｉｎｅ
ｕｓ）ＡＴＣＣ １５５９１、バシラス・プミラス（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ）ＩＦＯ １２０８
７、バシラス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂ
ｔｉｌｉｓ）ＩＦＯ ３０２６、ブレビバクテリウム・
フラバム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｕ
ｍ）ＡＴＣＣ １４０６７、ブレビバクテリウム・ケト
グルタミカム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔ
ｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）ＡＴＣＣ １５５８８、シュ
ードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔ
ｉｄａ）ＡＴＣＣ １７４８４、マイコバクテリウム・
スメグマチス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇ
ｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ ６０７、ノカルディア・アステ
ロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）Ｉ
ＦＯ ３３８４、同ＩＦＯ ３４２３、ストレプトマイ
セス・ラベンジュレー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌ
ａｖｅｎｄｕｌａｅ）ＩＦＯ ３１４５、ストレプトマ
イセス・リモサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｒｉｍｏ
ｓｕｓ）ＩＦＯ ３４４１、ペニシリウム・クリソゲナ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕ
ｍ）ＩＦＯ ４６２６等がある。
カンジダ・メリニィ（Ｃａｎｄｉｄａ ｍｅｌｉｎｉ
ｉ）ＩＦＯ ０７４７、カンジダ・サイトアナ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｓａｉｔｏａｎａ）ＩＦＯ ０３８０、カン
ジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）ＩＦＯ ０５８９、デバリオマイセス・ポリモ
ルファス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｐｏｌｙｍｏｒ
ｐｈｕｓ）ＩＦＯ １１６６、ハンゼヌラ・アノマーラ
（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ａｎｏｍａｌａ）ＩＦＯ０１３
５、ハンゼヌラ・カプスレータ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ
ｃａｐｓｕｌａｔａ）ＩＦＯ ０７２１、ハンゼヌラ・
ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈａ）ＩＦＯ １０２４、ネマトスポラ・コリィ（Ｎｅ
ｍａｔｏｓｐｏｒａ ｃｏｒｙｌｉ）ＩＦＯ ０６５
８、ピキア・ファリノサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏ
ｓａ）ＩＦＯ ０１９３，ピキア・ハロヒラ（Ｐｉｃｈ
ｉａｈａｌｏｐｈｉｌａ）ＩＦＯ ０９４７、ピキア・
メンブランアエファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂ
ｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）ＩＦＯ ０１２８、ピキア
・ピナス（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｎｕｓ）ＩＦＯ １７９
３、ピキア・トレハロヒラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａ
ｌｏｐｈｉｌａ）ＩＦＯ １６８３、ロドスポリジウム
・トルロイデス（Ｐｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｔｏ
ｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ １６３８、サッカロミセス
・セレビシェー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒ
ｅｖｉｓｉａｅ）ＩＦＯ １３４６、サケ・イースト
（Ｓａｋｅ ｙｅａｓｔ）ＩＦＯ ２３４５、サッカロ
ミセス・セレビシェー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ
ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）：（オリエンタル酵母工業
（株）製、パン酵母）、アルスロバクター・パラフィニ
アス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｐａｒａｆｆｉｎｅ
ｕｓ）ＡＴＣＣ １５５９１、バシラス・プミラス（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ）ＩＦＯ １２０８
７、バシラス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂ
ｔｉｌｉｓ）ＩＦＯ ３０２６、ブレビバクテリウム・
フラバム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｕ
ｍ）ＡＴＣＣ １４０６７、ブレビバクテリウム・ケト
グルタミカム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔ
ｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）ＡＴＣＣ １５５８８、シュ
ードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔ
ｉｄａ）ＡＴＣＣ １７４８４、マイコバクテリウム・
スメグマチス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇ
ｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ ６０７、ノカルディア・アステ
ロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）Ｉ
ＦＯ ３３８４、同ＩＦＯ ３４２３、ストレプトマイ
セス・ラベンジュレー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌ
ａｖｅｎｄｕｌａｅ）ＩＦＯ ３１４５、ストレプトマ
イセス・リモサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｒｉｍｏ
ｓｕｓ）ＩＦＯ ３４４１、ペニシリウム・クリソゲナ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕ
ｍ）ＩＦＯ ４６２６等がある。
【００１１】また、目的物（Ｉ）のうち、（２Ｒ、３
Ｒ）型光学活性体を得る場合において使用する微生物と
しては、例えば、リゾプス属、ムコール属に属する微生
物が挙げられる。かかる微生物の具体例としては、例え
ば、リゾプス・ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａ
ｐｏｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４７５８、リゾプス・アリー
ザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）ＩＦＯ
５７８０、ムコール・サブチリシムス（Ｍｕｃｏｒ ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓｓｉｍｕｓ）ＩＦＯ ６３３８、ムコー
ル・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌ
ｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ５３９８等がある。本発明で使
用する微生物は野生株、変異株であってもよく、さらに
は、これらの微生物から遺伝子組換え、細胞融合などの
生物工学的手法により誘導されるものであってもよい。
Ｒ）型光学活性体を得る場合において使用する微生物と
しては、例えば、リゾプス属、ムコール属に属する微生
物が挙げられる。かかる微生物の具体例としては、例え
ば、リゾプス・ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａ
ｐｏｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４７５８、リゾプス・アリー
ザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）ＩＦＯ
５７８０、ムコール・サブチリシムス（Ｍｕｃｏｒ ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓｓｉｍｕｓ）ＩＦＯ ６３３８、ムコー
ル・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌ
ｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ５３９８等がある。本発明で使
用する微生物は野生株、変異株であってもよく、さらに
は、これらの微生物から遺伝子組換え、細胞融合などの
生物工学的手法により誘導されるものであってもよい。
【００１２】また、上記微生物の培養液および菌体は、
例えば、当該微生物を通常この分野において用いる培
地、例えば、慣用の炭素源、窒素源および無機塩類含有
培地中、常温ないし加温下（好ましくは約２０〜４０
℃）、かつ好気的条件下、ｐＨ２〜８で培養し、必要と
あれば常法により培養液から菌体を分離・採取して得る
ことができる。
例えば、当該微生物を通常この分野において用いる培
地、例えば、慣用の炭素源、窒素源および無機塩類含有
培地中、常温ないし加温下（好ましくは約２０〜４０
℃）、かつ好気的条件下、ｐＨ２〜８で培養し、必要と
あれば常法により培養液から菌体を分離・採取して得る
ことができる。
【００１３】かかる微生物菌体の処理物としては、上記
微生物の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体等があげられ
る。さらに、本発明の微生物菌体あるいは菌体処理物
は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法
（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲ
ル法等の公知の方法により固定化して使用することもで
きる。
微生物の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体等があげられ
る。さらに、本発明の微生物菌体あるいは菌体処理物
は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法
（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲ
ル法等の公知の方法により固定化して使用することもで
きる。
【００１４】本発明の不斉還元反応は、水溶液中あるい
は適当な溶媒中で２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン類（ＩＩ）に、上
記微生物の培養液、該培養液から採取した菌体または菌
体処理物を接触させることにより実施することができ
る。
は適当な溶媒中で２−フェニル−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン類（ＩＩ）に、上
記微生物の培養液、該培養液から採取した菌体または菌
体処理物を接触させることにより実施することができ
る。
【００１５】基質の濃度は、約０．１〜２０％、とりわ
け０．２〜１０％が好ましく、反応は常温ないし加温
下、好ましくは１０〜５０℃、とりわけ２５〜４０℃で
好適に進行する。また、反応に際しては、反応液のｐＨ
が２〜１０、とりわけ５〜８になるように調整するのが
好ましい。この際、基質は水難溶性のものが多いので、
懸濁して使用することができ、また溶解補助剤として少
量のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はメタノール、エタノールなどの低級アルコールの使用
も可能である。その際、基質の添加方法は最初に一括し
て充填してもよく、あるいは反応中数回に分割して充填
してもよい。また、反応は、水溶液中、有機溶媒中あい
るは水性溶媒と有機溶媒との二相溶媒中で実施できる。
かかる溶媒としては、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢酸
エチル等があげられる。
け０．２〜１０％が好ましく、反応は常温ないし加温
下、好ましくは１０〜５０℃、とりわけ２５〜４０℃で
好適に進行する。また、反応に際しては、反応液のｐＨ
が２〜１０、とりわけ５〜８になるように調整するのが
好ましい。この際、基質は水難溶性のものが多いので、
懸濁して使用することができ、また溶解補助剤として少
量のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はメタノール、エタノールなどの低級アルコールの使用
も可能である。その際、基質の添加方法は最初に一括し
て充填してもよく、あるいは反応中数回に分割して充填
してもよい。また、反応は、水溶液中、有機溶媒中あい
るは水性溶媒と有機溶媒との二相溶媒中で実施できる。
かかる溶媒としては、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢酸
エチル等があげられる。
【００１６】反応終了後、反応混合物をトルエン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒で抽出
し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフィー、蒸留等の
常法によって光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類（Ｉ）を取得することができる。
ロホルム、酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒で抽出
し、有機溶媒層の濃縮、クロマトグラフィー、蒸留等の
常法によって光学活性な３−ヒドロキシ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン類（Ｉ）を取得することができる。
【００１７】なお、本発明に用いる原料化合物（ＩＩ）
は特開昭６０−２５９８３号に記載の方法に準じて製造
することができる。すなわち、原料化合物（ＩＩ）はシ
ス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類（特
公昭４５−９３８３号）をジメチルスルホキシド−無水
酢酸を用いて酸化した後、濃アンモニア水または水酸化
ナトリウム水溶液で処理し製造することができる。
は特開昭６０−２５９８３号に記載の方法に準じて製造
することができる。すなわち、原料化合物（ＩＩ）はシ
ス−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類（特
公昭４５−９３８３号）をジメチルスルホキシド−無水
酢酸を用いて酸化した後、濃アンモニア水または水酸化
ナトリウム水溶液で処理し製造することができる。
【００１８】さらに、上記の方法で得た化合物（Ｉ）は
公知方法、例えば、特公昭４５−１６７４９号、特公昭
４６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５
３−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは
特開平３−１５７３７８号に開示の方法に従って一般式
（ＩＩＩ）：
公知方法、例えば、特公昭４５−１６７４９号、特公昭
４６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公昭５
３−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号あるいは
特開平３−１５７３７８号に開示の方法に従って一般式
（ＩＩＩ）：
【化６】 （式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよ
び環Ｂは前記と同意義である）で示される光学活性１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物を
その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよ
び環Ｂは前記と同意義である）で示される光学活性１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物を
その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
【００１９】例えば、化合物（ＩＩＩ）は、化合物
（Ｉ）を一般式（ＩＶ）： Ｒ1ＯＨ （ＩＶ） （式中、Ｒ1は前記と同意義である）で示される化合物
またはその反応誘導体と縮合反応させて一般式（Ｖ）：
（Ｉ）を一般式（ＩＶ）： Ｒ1ＯＨ （ＩＶ） （式中、Ｒ1は前記と同意義である）で示される化合物
またはその反応誘導体と縮合反応させて一般式（Ｖ）：
【化７】 （式中、記号は前記と同意義である）で示される光学活
性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、これをその５
位窒素部位におけるアルカリ金属塩とした後、一般式
（ＶＩ）：
性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、これをその５
位窒素部位におけるアルカリ金属塩とした後、一般式
（ＶＩ）：
【化８】 （式中、Ｘはハロゲン原子、他の記号は前記と同意義で
ある）で示される化合物と縮合反応させることにより製
造される。上記化合物（ＩＩＩ）のベンゾチアゼピン環
５位に置換しうる式：−Ｙ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）で示され
る基において、Ｙとしては例えばエチレン基、Ｒ2とし
てはメチル基、Ｒ3としてはメチル基またはメトキシフ
ェニルエチル基が好適に挙げられる。なお、上記の方法
において、一般式（ＩＶ）の化合物との縮合反応と一般
式（ＶＩ）の化合物との縮合反応は順序を変えて行って
よい。すなわち、化合物（Ｉ）のアルカリ金属塩を化合
物（ＶＩ）と縮合反応させ、ついで化合物（ＩＶ）と縮
合反応させてもよい。
ある）で示される化合物と縮合反応させることにより製
造される。上記化合物（ＩＩＩ）のベンゾチアゼピン環
５位に置換しうる式：−Ｙ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）で示され
る基において、Ｙとしては例えばエチレン基、Ｒ2とし
てはメチル基、Ｒ3としてはメチル基またはメトキシフ
ェニルエチル基が好適に挙げられる。なお、上記の方法
において、一般式（ＩＶ）の化合物との縮合反応と一般
式（ＶＩ）の化合物との縮合反応は順序を変えて行って
よい。すなわち、化合物（Ｉ）のアルカリ金属塩を化合
物（ＶＩ）と縮合反応させ、ついで化合物（ＩＶ）と縮
合反応させてもよい。
【００２０】
【実施例】つぎに、実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００２１】実施例１ 乾燥パン酵母（サッカロミセス・セレビシェー；オリエ
ンタル酵母工業（株）製）を５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液１００ｍｌ
（ｐＨ７．０）に懸濁し、該懸濁液に２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン５００ｍｇを含むジメチルホルムア
ミド溶液５ｍｌを添加し、３７℃で２４時間振盪反応さ
せた。この反応液２００ｍｌに酢酸エチル１００ｍｌを
加えて撹拌、抽出後、菌体を濾去し、有機層を分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
脱水、乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３００ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．２０４〜２０６℃ 〔α〕25Ｄ： ＋１１５（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） 光学純度： １００％
ンタル酵母工業（株）製）を５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液１００ｍｌ
（ｐＨ７．０）に懸濁し、該懸濁液に２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２
Ｈ，５Ｈ）−ジオン５００ｍｇを含むジメチルホルムア
ミド溶液５ｍｌを添加し、３７℃で２４時間振盪反応さ
せた。この反応液２００ｍｌに酢酸エチル１００ｍｌを
加えて撹拌、抽出後、菌体を濾去し、有機層を分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
脱水、乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３００ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．２０４〜２０６℃ 〔α〕25Ｄ： ＋１１５（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） 光学純度： １００％
【００２２】実施例２ グルコース５％、リン酸二水素カリウム０．１％、硫酸
マグネシウム・７水塩０．０５％、塩化カルシウム・２
水塩０．０５％、酵母エキス０．１％、尿素０．０５
％、硫酸アンモニウム０．１％、硫酸第一鉄・７水塩
０．０００２％、塩化マンガン・４水塩０．０００２％
および硫酸亜鉛・７水塩０．０００２％からなる培地３
ｍｌ（ｐＨ６．５に０．１Ｎ−水酸化ナトリウムで調
製）を外径１５ｍｍの試験管に入れ、１２０℃で１０分
間滅菌した。この培地に、下記表１に示す酵母を１白金
耳接種し、３０℃で２４時間振盪培養した。上記培養液
から遠心分離により集めた菌体をグルコース５％を含む
マクイルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ５．０）に懸濁し、
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン３ｍｇを含むジメ
チルホルムアミド溶液２００μｌを添加し、３０℃で２
４時間振盪反応させた。反応終了後、反応混合物に４ｍ
ｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽出し、３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを定量
した。表１に生成量とその光学純度を示す。なお、上記
光学活性体の分離定量は野村化学（株）製のＤＥＶＥＬ
ＯＳＩＬＯＤＳ−７（４．０φ×２５０ｍｍ）およびダ
イセル化学工業（株）製のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
（４．６φ×２５０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグ
ラフィーにより行った（以下、同様）。
マグネシウム・７水塩０．０５％、塩化カルシウム・２
水塩０．０５％、酵母エキス０．１％、尿素０．０５
％、硫酸アンモニウム０．１％、硫酸第一鉄・７水塩
０．０００２％、塩化マンガン・４水塩０．０００２％
および硫酸亜鉛・７水塩０．０００２％からなる培地３
ｍｌ（ｐＨ６．５に０．１Ｎ−水酸化ナトリウムで調
製）を外径１５ｍｍの試験管に入れ、１２０℃で１０分
間滅菌した。この培地に、下記表１に示す酵母を１白金
耳接種し、３０℃で２４時間振盪培養した。上記培養液
から遠心分離により集めた菌体をグルコース５％を含む
マクイルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ５．０）に懸濁し、
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン３ｍｇを含むジメ
チルホルムアミド溶液２００μｌを添加し、３０℃で２
４時間振盪反応させた。反応終了後、反応混合物に４ｍ
ｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽出し、３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを定量
した。表１に生成量とその光学純度を示す。なお、上記
光学活性体の分離定量は野村化学（株）製のＤＥＶＥＬ
ＯＳＩＬＯＤＳ−７（４．０φ×２５０ｍｍ）およびダ
イセル化学工業（株）製のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ
（４．６φ×２５０ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグ
ラフィーにより行った（以下、同様）。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例３ 乾燥パン酵母（サッカロミセス・セレビシェー；オリエ
ンタル酵母工業（株）製）が５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ
５．０）に懸濁し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン１５ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶液１５０μ
ｌを添加し、３０℃で２４時間振盪反応させた。この反
応終了液に４ｍｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽出
し、３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン量を定量
した。 （２Ｓ，３Ｓ）体生成量 ４．５０ｍｇ／ｍｌ ｃｉｓ体含量 ９９．９％ 光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．以上
ンタル酵母工業（株）製）が５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ
５．０）に懸濁し、２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン１５ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶液１５０μ
ｌを添加し、３０℃で２４時間振盪反応させた。この反
応終了液に４ｍｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽出
し、３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン量を定量
した。 （２Ｓ，３Ｓ）体生成量 ４．５０ｍｇ／ｍｌ ｃｉｓ体含量 ９９．９％ 光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．以上
【００２５】実施例４ 実施例２と同様にして、下記表２に示すカビを一白金耳
接種し、７２時間振盪培養した。以下同様にして反応、
抽出、定量した。表２に生成量とその光学純度を示す。
接種し、７２時間振盪培養した。以下同様にして反応、
抽出、定量した。表２に生成量とその光学純度を示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例５ ０．０１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ７．３に調整した
実施例２と同様の組成の培地を用いて、実施例２と同様
にして、下記表３に示す放線菌を一白金耳接種し培養し
た。以下同様にして反応、抽出、定量した表３に生成量
とその光学純度を示す。
実施例２と同様の組成の培地を用いて、実施例２と同様
にして、下記表３に示す放線菌を一白金耳接種し培養し
た。以下同様にして反応、抽出、定量した表３に生成量
とその光学純度を示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】実施例６ グルコース１％、ペプトン１％、リン酸二水素カリウム
０．１％、硫酸マグネシウム・７水塩０．０５％、塩化
カリウム・２水塩０．０５％、酵母エキス０．１％、尿
素０．０５％、硫酸アンモニウム０．１％、硫酸第一鉄
・７水塩０．０００２％、塩化マンガン・４水塩０．０
００２％および硫酸亜鉛・７水塩０．０００２％からな
る培地３ｍｌ（ｐＨ７．０に０．１Ｎ−水酸化ナトリウ
ムで調整）を外径１５ｍｍの試験管に入れ、１２０℃で
１０分間滅菌した。この培地に、下記表４に示す細菌を
一白金耳接種し、３０℃で２４時間振盪培養した。以
下、実施例２と同様にして反応、抽出、定量した。表４
に生成量とその光学純度を示す。
０．１％、硫酸マグネシウム・７水塩０．０５％、塩化
カリウム・２水塩０．０５％、酵母エキス０．１％、尿
素０．０５％、硫酸アンモニウム０．１％、硫酸第一鉄
・７水塩０．０００２％、塩化マンガン・４水塩０．０
００２％および硫酸亜鉛・７水塩０．０００２％からな
る培地３ｍｌ（ｐＨ７．０に０．１Ｎ−水酸化ナトリウ
ムで調整）を外径１５ｍｍの試験管に入れ、１２０℃で
１０分間滅菌した。この培地に、下記表４に示す細菌を
一白金耳接種し、３０℃で２４時間振盪培養した。以
下、実施例２と同様にして反応、抽出、定量した。表４
に生成量とその光学純度を示す。
【００３０】
【表４】
【００３１】実施例７ 乾燥パン酵母（サッカロミセス・セレビシェー；オリエ
ンタル酵母工業（株）製）を５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液１００ｍｌ
（ｐＨ５．０）に懸濁し、該懸濁液に８−クロロ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン５００ｍｇを含むジメ
チルホルムアミド溶液５ｍｌを添加し、３０℃で２４時
間振盪反応させた。この反応液２００ｍｌに酢酸エチル
１００ｍｌを加えて撹拌、抽出後、菌体を濾去し、有機
層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで脱水、乾燥した後、減圧下溶媒を留去するこ
とにより（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６８０ｍ
ｇを得た。 ｍ．ｐ．２３４〜２３５℃ 〔α〕25Ｄ： ＋９１（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） 光学純度： １００％
ンタル酵母工業（株）製）を５ｗ／ｖ％になるようにグ
ルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液１００ｍｌ
（ｐＨ５．０）に懸濁し、該懸濁液に８−クロロ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン５００ｍｇを含むジメ
チルホルムアミド溶液５ｍｌを添加し、３０℃で２４時
間振盪反応させた。この反応液２００ｍｌに酢酸エチル
１００ｍｌを加えて撹拌、抽出後、菌体を濾去し、有機
層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで脱水、乾燥した後、減圧下溶媒を留去するこ
とにより（２Ｓ，３Ｓ）−８−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６８０ｍ
ｇを得た。 ｍ．ｐ．２３４〜２３５℃ 〔α〕25Ｄ： ＋９１（ｃ＝０．５，ＤＭＦ） 光学純度： １００％
【００３２】実施例８ リゾプス・ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｐｏ
ｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ４７５８の生菌体を５ｗ／ｖ％にな
るようにグルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液３
ｍｌ（ｐＨ５．０）に懸濁し、２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン３ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶液３
０μｌを添加し、３０℃で２４時間振盪反応させた。こ
の反応終了液に４ｍｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽
出し、３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン量を定
量した。 （２Ｒ，３Ｒ）体生成量 ０．２０ｍｇ／ｍｌ ｃｉｓ体含量 ９９．９％以上 光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．以上
ｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ４７５８の生菌体を５ｗ／ｖ％にな
るようにグルコース５％を含むマクイルバイン緩衝液３
ｍｌ（ｐＨ５．０）に懸濁し、２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン３ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶液３
０μｌを添加し、３０℃で２４時間振盪反応させた。こ
の反応終了液に４ｍｌの酢酸エチルを加えて生成物を抽
出し、３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン量を定
量した。 （２Ｒ，３Ｒ）体生成量 ０．２０ｍｇ／ｍｌ ｃｉｓ体含量 ９９．９％以上 光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．以上
【００３３】実施例９ 乾燥パン酵母（サッカロミセス・セレビシェー；オリエ
ンタル酵母工業（株）製）をグルコース５％を含むマク
イルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ７．０）に懸濁し、該懸
濁液に２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン７５ｍｇを
添加して、３０℃で４８時間振盪反応（３００ｒｐｍ）
させた。この反応終了液９０ｍｌにアセトン３６０ｍｌ
を添加して１０分間撹拌後、菌体を濾過し、アセトン９
０ｍｌにて洗浄した。濾液を減圧濃縮し、析出した粗結
晶を濾取した後、水洗した。この粗結晶にメタノールを
加えて、６５℃で２時間撹拌後、冷却することにより、
目的とする（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．７３ｇを得た。 ｃｉｓ体含量 １００％ 光学純度 １００％ｅ．ｅ．
ンタル酵母工業（株）製）をグルコース５％を含むマク
イルバイン緩衝液３ｍｌ（ｐＨ７．０）に懸濁し、該懸
濁液に２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン７５ｍｇを
添加して、３０℃で４８時間振盪反応（３００ｒｐｍ）
させた。この反応終了液９０ｍｌにアセトン３６０ｍｌ
を添加して１０分間撹拌後、菌体を濾過し、アセトン９
０ｍｌにて洗浄した。濾液を減圧濃縮し、析出した粗結
晶を濾取した後、水洗した。この粗結晶にメタノールを
加えて、６５℃で２時間撹拌後、冷却することにより、
目的とする（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン１．７３ｇを得た。 ｃｉｓ体含量 １００％ 光学純度 １００％ｅ．ｅ．
【００３４】参考例１ ８−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン３６．０ｇ、無水酢酸５０ｍｌ、ジ
メチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ、トル
エン１００ｍｌの混合物を室温で３日間撹拌する。この
混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後乾
燥する。酢酸エチルを留去し残渣にエーテルを加え析出
した結晶を濾取することにより、３−アセトキシ−８−
クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン得る。 収量：２４．５ｇ（６０．８％） 融点：２３６〜２３８℃ ３−アセトキシ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
７．５２ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム２５ｍｌ、メタノ
ール６０ｍｌおよびジメチルスルホキシド１００ｍｌの
混合溶媒に溶かし終夜撹拌する。この混合物に２Ｎ−塩
酸を加えｐＨ３に調整する。酢酸エチルで抽出し水洗後
乾燥する。溶媒を留去し残渣にエーテルを加え結晶化さ
せ濾取する。８−クロロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン６．３８ｇ（９５．６％）を得る。 融点：１６８〜１６９℃
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン３６．０ｇ、無水酢酸５０ｍｌ、ジ
メチルスルホキシド１００ｍｌ、ピリジン３ｍｌ、トル
エン１００ｍｌの混合物を室温で３日間撹拌する。この
混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後乾
燥する。酢酸エチルを留去し残渣にエーテルを加え析出
した結晶を濾取することにより、３−アセトキシ−８−
クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン得る。 収量：２４．５ｇ（６０．８％） 融点：２３６〜２３８℃ ３−アセトキシ−８−クロロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
７．５２ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム２５ｍｌ、メタノ
ール６０ｍｌおよびジメチルスルホキシド１００ｍｌの
混合溶媒に溶かし終夜撹拌する。この混合物に２Ｎ−塩
酸を加えｐＨ３に調整する。酢酸エチルで抽出し水洗後
乾燥する。溶媒を留去し残渣にエーテルを加え結晶化さ
せ濾取する。８−クロロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン６．３８ｇ（９５．６％）を得る。 融点：１６８〜１６９℃
【００３５】
【発明の効果】本発明方法は、原料の２−フェニル−
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン類をほぼ１００％利用しうる可能性があると共に、
光学活性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類
を、高価な光学活性試薬を用いる必要がないと共に、複
雑な工程を経ることもなく、容易に製造できるので、工
業的に有利な製造法となりうるものである。
１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン類をほぼ１００％利用しうる可能性があると共に、
光学活性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類
を、高価な光学活性試薬を用いる必要がないと共に、複
雑な工程を経ることもなく、容易に製造できるので、工
業的に有利な製造法となりうるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:74） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:78） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:84） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:85） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:82） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:34） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:365） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:07） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:125） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:40） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:64） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:845） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 41/00 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す）で示される２−フェニル
−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−
ジオン類の３位カルボニル基を不斉還元し、一般式
（Ｉ）： 【化２】 （式中、記号は前記と同意義である）で示される光学活
性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類に変換
する能力を有する、カンジダ属、デバリオマイセス属、
ハンゼヌラ属、ネマトスポラ属、ピキア属、ロドスポリ
ジウム属、サッカロミセス属、アルスロバクター属、バ
シラス属、ブレビバクテリウム属、シュードモナス属、
マイコバクテリウム属、ノカルディア属、ストレプトマ
イセス属、ペニシリウム属またはリゾプス属に属する微
生物の培養液、菌体または菌体処理物を、化合物（Ｉ
Ｉ）に接触させ、次いで生成した化合物（Ｉ）を反応液
より分離・採取することを特徴とする光学活性３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類（Ｉ）の製法。 - 【請求項２】 化合物（Ｉ）が光学活性シス体である請
求項１記載の製法。 - 【請求項３】 光学活性シス体が（２Ｓ，３Ｓ）体であ
る請求項２記載の製法。 - 【請求項４】 微生物がカンジダ属、デバリオマイセス
属、ハンゼヌラ属、ネマトスポラ属、ピキア属、ロドス
ポリジウム属、サッカロミセス属、アルスロバクター
属、バシラス属、ブレビバクテリウム属、シュードモナ
ス属、マイコバクテリウム属、ノカルディア属、ストレ
プトマイセス属またはペニシリウム属に属する微生物で
ある請求項３記載の製法。 - 【請求項５】 光学活性シス体が（２Ｒ，３Ｒ）体であ
る請求項２記載の製法。 - 【請求項６】 微生物がリゾプス属に属する微生物であ
る請求項５記載の製法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、環Ａおよび環Ｂは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有して
いてもよいベンゼン環を表す）で示される２−フェニル
−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−
ジオン類の３位カルボニル基を不斉還元し、一般式
（Ｉ）： 【化４】 （式中、記号は前記と同意義である）で示される光学活
性３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン類に変換
する能力を有する、カンジダ属、デバリオマイセス属、
ハンゼヌラ属、ネマトスポラ属、ピキア属、ロドスポリ
ジウム属、サッカロミセス属、アルスロバクター属、バ
シラス属、ブレビバクテリウム属、シュードモナス属、
マイコバクテリウム属、ノカルディア属、ストレプトマ
イセス属、ペニシリウム属またはリゾプス属に属する微
生物の培養液、菌体または菌体処理物を、化合物（Ｉ
Ｉ）に接触させ、次いで生成した化合物（Ｉ）を反応液
より分離・採取して得られた光学活性３−ヒドロキシ−
２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン類（Ｉ）を、公知の方法に従
って一般式（ＩＩＩ）： 【化５】 （式中、Ｒ1は低級アルカノイル基または低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、Ｒ2は低級アルキル基、
Ｒ3は低級アルキル基または低級アルコキシフェニル低
級アルキル基、Ｙは低級アルキレン基を表し、環Ａおよ
び環Ｂは前記と同意義である）で示される１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体とし、所望により生成物をその薬理
的に許容しうる塩とすることを特徴とする光学活性１，
５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的に許容し
うる塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32175591 | 1991-12-05 | ||
| JP3-321755 | 1991-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05244992A JPH05244992A (ja) | 1993-09-24 |
| JP2788385B2 true JP2788385B2 (ja) | 1998-08-20 |
Family
ID=18136089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4318261A Expired - Lifetime JP2788385B2 (ja) | 1991-12-05 | 1992-11-27 | 酵素反応による光学活性ベンゾチアゼピン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2788385B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
-
1992
- 1992-11-27 JP JP4318261A patent/JP2788385B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HETEROCYCLES * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05244992A (ja) | 1993-09-24 |
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