JPH0630783A - 3,5−ジオキソエステルの立体選択性微生物的または酵素的還元による3−ヒドロキシ−5−オキソ、3−オキソ−5−ヒドロキシおよび3,5−ジヒドロキシエステルの製造 - Google Patents
3,5−ジオキソエステルの立体選択性微生物的または酵素的還元による3−ヒドロキシ−5−オキソ、3−オキソ−5−ヒドロキシおよび3,5−ジヒドロキシエステルの製造Info
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Abstract
ラル中間体の製造法を提供すること。 【構成】 微生物またはそれらから誘導されるレダクタ
ーゼを用い、 【化1】 で示されるジケトエステルを還元し、3−ヒドロキシ,
5−ヒドロキシ,3,5−ジヒドロキシエステル化合物
を製造する。好ましい立体異性体は、 【化2】 【化3】 【化4】 で示されるエナンチオマー化合物であり、これらを用い
て、 【化5】 で示されるコレステロール低下剤を製造することができ
る。
Description
化学合成に必要なキラル中間体の製造に関する。
アラルキルまたはシクロアルキルアルキル;およびX2
はアルキルである]で示されるジケトエステルをレダク
ターゼ供給微生物または該微生物から誘導されるレダク
ターゼで処理して、式[II]:
式[III]:
は式[IV]:
を形成する。さらに、化合物[II]と[III]を上
記レダクターゼまたは微生物で処理して、化合物[I
V]のエナンチオマーを形成する。
合物[IV]を有機酸(p−トルエンスルホン酸など)
で処理することにより、式[V]:
シクロアルキルまたはアリール、あるいはいっしょにな
って、それらが結合する炭素原子とともに炭化水素環を
形成する炭素数4〜6のアルキレンである]で示される
ジアルコキシ化合物と反応させて、式[VI]:
素添加(たとえば、パラジウム/炭素の存在下にてH2
処理)して、式[VII]:
I]を酸化(たとえば、ジメチルスルホキシド、塩化オ
キサリルおよび塩化メチレン中のトリエチルアミンでス
ワーン酸化)して、式[VIII]:
97490号(1990年1月30日登録)および該特
許明細書に引用された特許出願に記載の方法でコレステ
ロール低下剤の製造に用いることができる。アルデヒド
[VIII]をテトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドなどの不活性有機溶媒中、n−ブチルリチウム
などの強塩基の存在下、約−50〜−78℃で式[I
X]:
せて、式[X]:
トリフルオロメチルまたは炭素数1〜4のアルキルまた
はアルコキシ;R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立
して水素、ハロゲンまたは炭素数1〜4のアルキルまた
はアルコキシ;Zは
およびR11はそれぞれ独立してフェニル、要すれば、ク
ロロおよび炭素数1〜4のアルキルから選ばれる1また
は2個の置換基を有する置換フェニル;およびXはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである]で示される化合物
[X]を形成する。
化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで
処理)して、式[XI]:
る]で示される塩[XI]を形成する。
通じて適用される。「アルキル」および「アルコキシ」
とは、直鎖および分枝鎖基の両方を意味する。炭素数1
〜10の基が好ましい。「低級アルキル」および「低級
アルコキシ」とは、炭素数1〜4の基を意味する。「シ
クロアルキル」とは、炭素数3,4,5,6または7の
基を意味する。「アリール」とは、フェニルまたは置換
フェニルを意味する。典型的な置換フェニルとは、アミ
ノ(−NH2)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルカノイルオキ
シ、カルバモイル、カルボキシルまたはカルボキシ(低
級アルキル)から選ばれる1,2または3個の基で置換
されたフェニルである。「アルカノイル」とは、式:−
C(O)アルキル[アルキルの炭素数1〜5]で示され
る基を意味する。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を意味する。
転換工程にて行うことができる。1ステージ工程では、
炭素源および窒素源を含有する適当な培地中で微生物を
成長させる。微生物が十分成長した後、微生物培養菌に
式[I]の化合物を加え、完全に変換されるまで転換を
継続する。2ステージ工程では、最初のステージにおい
て、所望のオキシドレダクターゼ活性を発現する発酵に
より、微生物を適当な培地中で成長させる。続いて、遠
心分離して細胞を収穫する。適当な緩衝液に収穫した細
胞を懸濁させて、微生物細胞懸濁液を調製する。トリス
−HCl、リン酸塩、酢酸ナトリウムなどの緩衝液を使
用することができる。水を用いて微生物細胞懸濁液を調
製して、転換工程を行うこともできる。
し、微生物細胞懸濁液で、化合物[I]の転換が触媒さ
れる。ほとんどすべての化合物[I]が転換されるまで
反応を継続する。微生物は湿潤細胞、凍結乾燥細胞また
は加熱乾燥細胞として遊離状態で使用できる。物理的吸
着または固定手段によって担体上に固定された細胞もま
たこの工程に使用できる。微生物的に誘導されたオキシ
ドレダクターゼは遊離状態または担体に固定されて使用
される。微生物の成長に適した培地とは、微生物細胞の
成長に必要な栄養を提供する培地である。典型的な成長
培地は必要な炭素源、窒素源および微量成分を含有して
いる。インデューサー(誘発物質)も加えてもよい。こ
こで用いる「インデューサー」とは微生物細胞内で所望
のオキシド−レダクターゼ酵素を生産するような、ケト
基を包含するどのような化合物をも意味する。化合物
[I]は微生物の成長中にインデューサーとして加える
ことができる。
ス、グルコース、フラクトース、グリセロール、ソルビ
トール、シュクロース、スターチ、マンニトール、プロ
ピレングリコールなどの糖;酢酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどの有機酸;グルタミン酸ナトリウムなど
のアミノ酸;エタノール、プロパノールなどのアルコー
ルが挙げられる。窒素源としては、N−ZアミンA、ト
ウモロコシ浸し酒、大豆ミール、ビーフ抽出物、酵母抽
出物、糖みつ、パン酵母、トリプトン、nutrisoy、ペプ
トン、酵母アミン、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム
などが挙げられる。微量成分としては、リン酸塩および
マグネシウム塩、マンガン塩、カルシウム塩、コバルト
塩、ニッケル塩、鉄塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
が挙げられる。
源およびそれらの混合物を含有することは本発明の範囲
に含まれる。典型的な好ましい培地は次の通りである。
pHを約6〜8、好ましくは6.5に、滅菌後は約6.
5〜7.5、好ましくは7.0に調節すべきである。微
生物成長中および転換工程中は、培地のpHを4.0〜
9.0、好ましくは6.0〜8.0で維持してもよい。
反応混合物の温度は工程に利用できるに充分なエネルギ
ーの存在を確保するような温度に維持すべきである。温
度は転換工程に利用できる熱エネルギーの尺度である。
適当な温度範囲は約15〜60℃である。約25〜40
℃の温度範囲が好ましい。
て、微生物の成長中に震盪フラスコ培養器もしくは発酵
タンク内の反応混合物の撹拌および通気は転換工程中に
利用できる酸素の量に影響を与える。震盪は50〜10
00RPMの範囲で行うのが好ましい、50〜500R
PMが最も好ましい。通気は1分間当たり培地の単位体
積当たり約0.1〜5空気体積(すなわち、0.1〜1
0v/vt)が好ましい。1分間当たり培地の単位体積
当たり約5空気体積(すなわち、5v/vt)が最も好
ましい。化合物[I]の完全な変換には、最初に化合物
[I]を微生物または酵素で処理してから約12〜48
時間、好ましくは4〜24時間が必要である。補因子と
して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD
H)を用いて、転換を行ってもよい。NADHは後記実
施例3で述べるように、その使用後再生産され再利用さ
れる。
バクテリア、酵母および真菌属が含まれる。典型的な微
生物の属として、アクロモバクター(Achromobacte
r)、アシネトバクター(Acinetobacter)、アクチノミセ
ス(Actinomyces)、アルカリゲネス(Alkaligenes)、アー
スロバクター(Arthrobacter)、アゾトバクター(Azotoba
cter)、バシラス(Bacillus)、ブレビバクテリウム(Brev
ibacterium)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、
フラボバクテリウム(Flavobacterium)、メチロモナス(M
ethylomonas)、ミコバクテリウム(Mycobacterium)、ノ
カルジア(Nocardia)、シュードモナス(Pseudomonas)、
ロドコッカス(Rhodococcus)、ストレプトミセス(Strept
omyces)、キサントモナス(Xanthomonas)、アスペルギル
ス(Aspergillus)、カンジダ(Candida)、フザリウム(Fus
arium)、ジオトリクム(Geotrichum)、ハンゼヌラ(Hanse
nula)、クロエケラ(Kloekera)、ペニシリウム(Penicill
ium)、ピシア(Pichia)、リゾープス(Rhizopus)、ロドト
ルラ(Rhodotorula)、サッカロミセス(Saccharomyces)、
トリコデルマ(Trichoderma)、モルチエレラ(Mortierell
a)、カニンガメラ(Cunninghamella)、トルロプシス(Tor
ulopsis)およびロドシュードモナス(Rhodopseudomonas)
が挙げられる。アースロバクター・シンプレックス(Art
hrobacter simples)、ノカルジア・グロベルラ(Nocardi
a globerula)、ノカルジア・レストリクタ(Nocardia re
stricta)、ノカルジア・サルモニコラー(Nocardia salm
onicolor)、ロドコッカス・ファシアンス(Rhodococcus
fascians)、ロドコッカス・ロドコラス(Rhodococcus rh
odochorous)、ミコバクテリウム・バッカ(Mycobacteriu
m vacca)、ノカルジア・メジテラネイ(Nocardia meditt
eranei)、ノカルジア・アウトトロフィカ(Nocardia aur
totorophica)、ロドコッカス・エクイ(Rhodococcus equ
i)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorph
a)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、ジオ
トリクム・カンジダム(Geotrichum candidum)、サッカ
ロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)、
モルチエレラ・アルピナ(Mortierella alpina)、ピシア
・パストリス(Pichia pastoris)、ピシア・メタノリカ
(Pichia methanolica)、カニンガメラ・エチナラテ(Cunn
inghamella echinalate)、トルロプシス・ポリスポリウ
ム(Torulopsis polysporium)およびアシネトバクター・
カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)が好
ましい。ピシア・メタノリカ(Pichia methanolica)、ハ
ンゼヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、トル
ロプシス・グラブラタ(Torulopsis glabrata)、モルチ
エレラ・アルピナ(Mortierella alpina)、アシネトバク
ター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoacetic
us)が最も好ましい。
たレダクターゼによって行ってもよい。細胞懸濁液を均
質化し、次いで分解し、遠心分離し、DEAEセルロー
スクロマトグラフィー、硫酸アンモニウム分画、セファ
クリルクロマトグラフィーおよびモノ−Qクロマトグラ
フィーに付して、該単離を行うことができる。
ル、X2がエチルが好ましい。X3およびX4がメチルが
好ましい。化合物[II]、[III]および[IV]
は下記立体化学構造を有するものが好ましい。
は化合物[V]〜[VIII]を経て化合物[X]にな
る。化合物[IX]は下記の化合物が好ましい。
の製造のために、化合物[I]をピシア・メタノリカ、
ピシア・パストリス、ジオトリクム・カンジダム、ノカ
ルディア・グロベルラ、アシネトバクター・カルコアセ
チカスまたはこれらのいずれかから誘導されたレダクタ
ーゼで処理することが好ましい。アシネトバクター・カ
ルコアセチカスが、最も好ましい種である。好ましい菌
株を実施例1の表1に列挙する。
る方法および工程を述べる。これらの実施例は好ましい
具体例であって、限定ではない。これらは請求の範囲に
よって定義される本発明の意図および範囲に含まれる他
の具体例が存在することを理解すべきである。 実施例1全細胞の利用:種々の菌株 この工程の基質(化合物A)は式:
−6−(ベンジルオキシ)ヘキサン酸エチルエステルで
ある。所望生成物(化合物B)は式:
5−ジヒドロキシ−6−(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
エチルエステルである。他の生成物は、式:
−6−(ベンジルオキシ)ヘキサン酸エチルエステルで
ある化合物C、および式:
−6−(ベンジルオキシ)ヘキサン酸エチルエステルで
ある化合物Dである。
る。通常の接種成長過程に準じて、ひとつのバイアルを
500mlフラスコ中で、培地1(100ml)に接種
し、28℃、280RPMで48時間震盪する。微生物
の成長後、培養菌10mlを500mlフラスコ中で培
地1(100ml)に接種し、28℃、250RPMで
震盪する。細胞を収穫し、10mMリン酸カリウム緩衝
液(pH6.8)に懸濁させる。20%w/v細胞懸濁
液10mlを調製する。細胞懸濁液に基質(化合物A)
25mgおよびグルコース750mgを追加し、28
℃、150RPMで48時間転換を行う。一体積のサン
プルを取り上げ、二体積の65:35ヘキサン:n−ブ
タノールで抽出し、有機層を分離して0.2μmLID
/xフィルターで濾過収集する。
ノール混合物中の)を基質と生成物の濃度について、ヒ
ューレット・パッカード(Hewlett Packrd)1070H
PLCシステムで分析する。HP−ハイパージルODS
(5μm)カラム(200×4.6mm)を用いる。移
動相は、水50%とアセトニトリル50%の混合物から
なる。流速は周囲温度にて1mL/分である。検出波長
は220nmである。保持時間は化合物Aと化合物Bで
それぞれ6.74分と3.17分である。化合物Cと化
合物Dの分離はHPLCによって行う。2つのカラム
(ポリスファー(Polyspher)RP−18、150×
0.4mmとキラルセル(Chiralcel)OD、250×
0.4mm)を連続して用いる。カラム1は約25℃、
カラム2は約0℃に維持する。メタノール:n−ブタノ
ール:ヘキサン(1:5:94)からなる移動相は流速
0.8ml/mmで用いる。検出波長は220nmであ
る。保持時間は化合物Cと化合物Dでそれぞれ9.4分
と11.3分である。
合物Cと化合物Dをそれぞれの不要のエナンチオマーか
ら互いに分離する。メタノール:1−プロパノール:ヘ
キサン(2:1:97)からなる移動相を0.01mo
lベータ−シクロデキストリンと共に用いる。流速は
0.5mL/分であり、検出波長は220nmである。
保持時間は化合物Cと化合物Dでそれぞれ19.1分と
23.5分である。生成物Bのラセミ体の2つのエナン
チオマーの分離をキラルセルOBカラムで行う。移動相
はヘキサン:N−ブタノール:イソプロパノール(6
3.5:31.5:5)からなる。流速は1mL/mm
であり、検出波長は230nmである。所望のエナンチ
オマー(化合物B)の保持時間は14.2分であり不要
のエナンチオマーは19.8分である。
施例1の操作に従って得られる結果を下記表1に示す。
幾つかの微生物が化合物Aを立体選択的に所望の化合物
Bに還元し、幾つかの微生物が化合物Aを式:
は実施例1に記載のものである。アシネトバクター・カ
ルコアセチカス(ATCC33305)の細胞を500
mlフラスコ中で100mlの培地1で成長させる。成
長は25℃にて280RPMで48時間行う。培養菌1
00mlを発酵器内で15Lの培地2に接種する。発酵
器内の成長は25℃にて15LPMで通気、500RP
Mで30時間震盪して行う。発酵器から細胞を収穫し、
化合物Aから化合物Bへの生化学的変換に用いる。
ム緩衝液(pH6.0)3リットルに懸濁させ、均質な
細胞懸濁液を調製する。細胞懸濁液に化合物A6gとグ
ルコース75gを加え、化合物Aの化合物Bへの生化学
的変換を28℃、160RPMで24時間行う。結果を
表2に示す。サンプルを調製し、生成物収率と光学的純
度を実施例1の記載に準じて測定する。
は実施例1に記載のものである。アシネトバクター・カ
ルコアセチカス(ATCC33305)の細胞を実施例
2に記載の培地1と培地2で成長させる。細胞(150
g)を0.2Mリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)
1.5リットルに懸濁させる。均質化した細胞懸濁液を
4℃でマイクロフルイダイザー(Microfluidizer)にて
13000psiで分解する。分解された細胞懸濁液を
12000RPMで30分間遠心分離する。透明な上澄
み液(細胞抽出物)を化合物Aから化合物Bへの生化学
的変換に用いる。
A)、グルコース脱水素酵素(3500ユニット)、
0.4mMNAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチド)およびグルコース(1000g)に加える。反
応はpH一定(pH6.0)、150RPM震盪、30
℃で行う。定期的にサンプルを取り出し、実施例1の記
載に準じて、化合物Bの反応収率および光学的純度を分
析する。結果を表3に示す。
への生化学的転換に用いるNADH補因子は、グルコー
スデヒドロゲナーゼ、NAD+およびグルコースを用い
て下記のとおり再生産される。
反応混合物をpH7.0に調節し、等量のジクロロメタ
ンで3回抽出する。有機相を分離し、0.7M重炭酸ナ
トリウムで2回洗浄する。分離した有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下にジクロロメタンを除去す
る。得られる油状残渣を室温で減圧乾燥して、淡い黄色
の固体を得る(収率85%、光学的純度99%)。
シネトバクター・カルコアセチカス(ATCC3330
5)の細胞を実施例2に記載の培地1と培地2で成長さ
せる。実施例3の記載に準じて、細胞抽出物の調製、細
胞抽出物を用いた化合物Aから化合物B、CおよびDへ
の生化学的転換を行う。16時間後に反応を停止する。
結果を表4に示す。生成物濃度を実施例1に記載のHP
LCで分析する。実施例3の記載に準じて、NADHを
再生産する。
ラティブHPLCで分離する。
は実施例1に記載したものである。アシネトバクター・
カルコアセチカス(ATCC33305)の細胞を実施
例2に記載の培地1で成長させる。実施例3の記載に準
じて、アシネトバクター・カルコアセチカス(ATCC
33305)の細胞抽出物を調製する。細胞抽出物(7
00ml)をDEAEセルロース(DE−52)カラム
に通し、塩化ナトリウム含有緩衝液を用い、0〜0.5
Mのこう配で溶離する。レダクターゼ活性含有画分を集
め、硫酸アンモニウム沈殿(70%飽和)により濃縮す
る。沈殿した物質を遠心分離して集め、緩衝液に溶解
し、セファクリルS−200カラムに通す。クロマトグ
ラフィー後、レダクターゼ活性含有画分を集め、モノ−
Qカラムに通す。モノ−Qカラムに結合するタンパク質
は塩化ナトリウム含有緩衝液を用い、0〜0.5Mのこ
う配で溶離される。レダクターゼ活性含有画分を集め、
ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ゲル電気泳動により
分析する。精製された酵素は均質であり、分子量350
00±3000ダルトンである。精製操作中の比活性を
表5に示す。
Aから化合物Bへの転換を行う。0.1Mリン酸カリウ
ム緩衝液(pH6.0)20ml中の反応混合物には、
精製レダクターゼ酵素10ユニット、グルコースデヒド
ロゲナーセ100ユニット、グルコース1gおよびNA
D+50mgが含まれる。pH6.0、100RPM震
とう、25℃で16時間の条件で反応を行う。生成物
(化合物B)と基質(化合物A)の濃度は実施例1に記
載の操作で測定する。16時間反応後、化合物Bは反応
収率89%、光学的純度は99%以上で得られる。
Claims (20)
- 【請求項1】 (a)式: 【化1】 [式中、X1はアルキル、アリール、シクロアルキル、
アラルキルまたはシクロアルキルアルキル;およびX2
はアルキルである]で示されるジケトエステルをレダク
ターゼ供給微生物または該微生物から誘導されるレダク
ターゼで処理して、式: 【化2】 で示される3−ヒドロキシエナンチオマー化合物または
式: 【化3】 で示される5−ヒドロキシエナンチオマー化合物もしく
は式: 【化4】 で示される3,5−ジヒドロキシエナンチオマー化合物
を形成し、次いで(b)該3−、5−または3,5−ジヒ
ドロキシエナンチオマーを回収することを特徴とする工
程。 - 【請求項2】 該3−ヒドロキシまたは5−ヒドロキシ
エナンチオマーをレダクターゼ供給微生物または該微生
物から誘導されるレダクターゼで処理して3,5−ジヒ
ドロキシエナンチオマーを形成することを特徴とする請
求項1記載の工程。 - 【請求項3】 (a)該3,5−ジヒドロキシエナンチオ
マーを式: 【化5】 で示されるジアルコキシ化合物とカップリングさせて、
式: 【化6】 で示されるジオキシンエーテルを形成し、 (b)該ジオキシンエーテルに水素添加して、式: 【化7】 で示されるアルコールを形成し、次いで(c)該アルコー
ルを酸化して、式: 【化8】 [式中、X3とX4はそれぞれ独立して水素、アルキル、
シクロアルキルまたはアリール、あるいはいっしょにな
って、それらが結合する炭素原子とともに炭化水素環を
形成する炭素数4〜6のアルキレンである]で示される
アルデヒドを形成することを特徴とする請求項1記載の
工程。 - 【請求項4】 該アルデヒドを式: 【化9】 [式中、X3とX4はそれぞれ独立して水素、アルキル、
シクロアルキルまたはアリール、あるいはいっしょにな
って、それらが結合する炭素原子とともに炭化水素環を
形成する炭素数4〜6のアルキレン;R1とR4はそれぞ
れ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
炭素数1〜4のアルキルまたはアルコキシ;および
R2、R3、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲンまたは炭素数1〜4のアルキルまたはアルコキシで
ある]で示される生成物に変換することを特徴とする請
求項3記載の工程。 - 【請求項5】 (a)式: 【化10】 で示されるジケトエステルをピシア・メタノリカ、ピシ
ア・パストリス、ジオトリクム・カンジダム、ノカルジ
ア・グロベルラおよびアシネトバクター・カルコアセチ
カスから選ばれる微生物またはこれらの微生物から誘導
されるレダクターゼで処理して、式: 【化11】 で示される3−ヒドロキシエナンチオマー化合物または
式: 【化12】 で示される5−ヒドロキシエナンチオマー化合物もしく
は式: 【化13】 で示される3,5−ジヒドロキシエナンチオマー化合物
を形成し、次いで(b)該3−、5−または3,5−ジヒ
ドロキシエナンチオマーを回収することを特徴とする工
程。 - 【請求項6】 ピシア・メタノリカ、ピシア・パストリ
ス、ノカルジア・グロベルラおよびアシネトバクター・
カルコアセチカスから選ばれる微生物またはこれらの微
生物から誘導されるレダクターゼでジケトエステルを処
理することにより、式: 【化14】 で示される化合物を形成する請求項5記載の工程。 - 【請求項7】 ピシア・メタノリカ、ピシア・パストリ
ス、ノカルジア・グロベルラおよびアシネトバクター・
カルコアセチカスから選ばれる微生物またはこれらの微
生物から誘導されるレダクターゼでジケトエステルを処
理することにより、式: 【化15】 で示される生成物を形成する請求項6記載の工程。 - 【請求項8】 X1がフェニルおよびX2がエチルである
請求項1記載の工程。 - 【請求項9】 X1がフェニルおよびX2がエチルである
請求項2記載の工程。 - 【請求項10】 X1がフェニルおよびX2がエチルであ
る請求項3記載の工程。 - 【請求項11】 X1がフェニルおよびX2がエチルであ
る請求項4記載の工程。 - 【請求項12】 X1がフェニルおよびX2がエチルであ
る請求項6記載の工程。 - 【請求項13】 X3とX4がメチルである請求項3記載
の工程。 - 【請求項14】 X3とX4がメチルである請求項6記載
の工程。 - 【請求項15】 R1、R2およびR3のいずれか1つが
パラ−フルオロであり、他の2つが水素;およびR4、
R5およびR6のいずれか1つがパラ−フルオロであり、
他の2つが水素である請求項4記載の工程。 - 【請求項16】 R1、R2およびR3のいずれか1つが
パラ−フルオロであり、他の2つが水素;およびR4、
R5およびR6のいずれか1つがパラ−フルオロであり、
他の2つが水素である請求項7記載の工程。 - 【請求項17】 X1がフェニルであり、X2がエチル;
X3とX4がメチル;R1、R2およびR3のいずれか1つ
がパラ−フルオロであり、他の2つが水素;および
R4、R5およびR6のいずれか1つがパラ−フルオロで
あり、他の2つが水素である請求項4記載の工程。 - 【請求項18】 X1がフェニルであり、X2がエチル;
X3とX4がメチル;R1、R2およびR3のいずれか1つ
がパラ−フルオロであり、他の2つが水素;および
R4、R5およびR6のいずれか1つがパラ−フルオロで
あり、他の2つが水素である請求項7記載の工程。 - 【請求項19】 アクロモバクター、アシネトバクタ
ー、アクチノミセス、アルカリゲネス、アースロバクタ
ー、アゾトバクター、バシラス、ブレビバクテリウム、
コリネバクテリウム、フラボバクテリウム、メチロモナ
ス、ミコバクテリウム、ノカルジア、シュードモナス、
ロドコッカス、ストレプトミセス、キサントモナス、ア
スペルギルス、カンジダ、フザリウム、ジオトリクム、
ハンゼヌラ、クロエケラ、ペニシリウム、ピシア、リゾ
ープス、ロドトルラ、サッカロミセス、トリコデルマ、
モルチエレラ、カニンガメラ、トルロプシスおよびロド
シュードモナスから選ばれる微生物またはこれらの微生
物から誘導されるレダクターゼでジケトエステルを処理
することを特徴とする請求項1記載の工程。 - 【請求項20】 アースロバクター・シンプレックス、
ノカルジア・グロベルラ、ノカルジア・レストリクタ、
ノカルジア・サルモニコラー、ロドコッカス・ファシア
ンス、ロドコッカス・ロドコラス、ミコバクテリウム・
バッカ、ノカルジア・メジテラネイ、ノカルジア・アウ
トトロフィカ、ロドコッカス・エクイ、ハンゼヌラ・ポ
リモルファ、カンジダ・アルビカンス、ジオトリクム・
カンジダム、サッカロミセス・セレビシアエ、モルチエ
レラ・アルピネ、ピシア・パストリス、ピシア・メタノ
リカ、トルロプシス・ポリスポリウムおよびアシネトバ
クターカルコアセチカス、最も好ましくはピシア・メタ
ノリカ、ハンゼヌラ・ポリモルファ、トルロプシス・グ
ラブラタ、モルチエレラ・アルピネ、アシネトバクター
・カルコアセチカスから選ばれる微生物またはこれらの
微生物から誘導されるレダクターゼでジケトエステルを
処理することを特徴とする請求項1記載の工程。
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