JP4449015B2 - シクロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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R2が水素原子のときは、R1およびR3は水素原子を示し、
R3が水酸基のときは、R1は水素原子、R2はメチル基を示す。)
で表されるシクロスポリンAの
式(II)
R2が水素原子のときは、R1およびR3は水素原子を示し、
R3が水酸基のときは、R1は水素原子、R2はメチル基を示す。)
で表されるシクロスポリン誘導体への生物学的変換方法による、式(II)で示されるシクロスポリン誘導体の製造方法であって、
(A)前記生物学的変換方法を行いうるものであって、かつ、ダクチロスポランギウム(Dactylosporangium)属、ストレプトミセス(Streptomyces)属、ノカルディア(Nocardia)属、シュウドノカルディア(Pseudonocardia)属またはストレプトスポランギウム(Streptosporangium)属のいずれかの属に属する菌株またはその培養菌体の存在下で、式(I)で示されるシクロスポリンAをインキュベーション処理する工程、
(B)インキュベーション処理液から式(II)で示されるシクロスポリン誘導体を採取する工程、
を含んでなる方法、を提供するものである。
(1)菌体成分
AF528株の細胞壁からLL型のジアミノピメリン酸が検出された。
菌体の主要脂肪酸としてC16:0 ISO、C15:0 ANTEISO、C17:1 ANTEISOなどが検出されたが、10-メチル脂肪酸は検出されなかった。主要メナキノン成分としてMK-9(H6)、MK-9(H8)が検出された。
AF528株の培養液を集菌後、PrepMan Method(Applied Biosystems社製)を用いてDNA抽出を行った。PCR増幅には、MicroSeq500 16SrDNA Kit(Applied Biosystems社製) を用い、PCR産物の精製、サイクルシークエンスには、MicroSeq500 16SrDNA Bacterial Sequencing Kit(Applied Biosystems社製)を用いた。サーマルサイクラーには、GeneAmp PCR System 9600(Applied Biosystems社製)を、DNAシークエンサーにはABI PRISM 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems社製)を使用した。なお、基本操作はApplied Biosystems社製のプロトコール(P/N4308132 Rev.A)に従った。得られた本菌株の16s rRNA遺伝子の5'末端側の約500塩基は、配列番号1のとおりである。
(1)菌体成分
AF935株の細胞壁からmeso型のジアミノピメリン酸が検出された。
菌体の主要脂肪酸としてC16:0 ISO、C17:0 10Methyl、C16:0 10Methylなどが検出された。主要メナキノン成分としてMK-9、MK-9(H2)、MK-9(H4)が検出された。
AF935株の培養液を集菌後、PrepMan Method(Applied Biosystems社製)を用いてDNA抽出を行った。PCR増幅には、MicroSeq500 16SrDNA Kit(Applied Biosystems社製) を用い、PCR産物の精製、サイクルシークエンスには、MicroSeq500 16SrDNA Bacterial Sequencing Kit(Applied Biosystems社製)を用いた。サーマルサイクラーには、GeneAmp PCR System 9600(Applied Biosystems社製)を、DNAシークエンサーにはABI PRISM 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems社製)を使用した。なお、基本操作はApplied Biosystems社製のプロトコール(P/N4308132 Rev.A)に従った。得られた本菌株の16s rRNA遺伝子の5'末端側の約500塩基は、配列番号2のとおりである。
C培地[グルコース20g/L、スタビローズ20g/L、酵母エキス5g/L、大豆粉20g/L、炭酸カルシウム3.5g/L、塩化ナトリウム3.0g/L、pH7.4]を500mL容エルレンマイヤーフラスコに50mL分注し、121℃、20分間高圧蒸気滅菌した。これにISP2斜面寒天培地に生えたダクチロスポランギウム・バリエスポラムNBRC14104株を接種し、28℃、220rpm、72時間回転振とう培養した。得られた培養液を同様に殺菌した100mLのNo.3培地[グリセリン2%、ペプトン0.5%、酵母エキス0.5%、肉エキス0.5%、(NH4)2HPO3 0.1%、CaCO3 0.32 %、NaCl 0.25%、MgSO4・7H2O 0.03%、殺菌前pH 7.0]を入れた500mL容のエルレンマイヤーフラスコ50本に1mLずつ植菌し、28℃で72時間振とう培養を行った。この培養液にフラスコ当たり1.25mLのDMSOに溶かしたシクロスポリンAを10mg添加して(最終濃度100mg/L)、28℃で振とうしながら変換反応を24時間行った。
C培地を500mL容エルレンマイヤーフラスコに50mL分注し、121℃、20分間高圧蒸気滅菌した。これにISP2斜面寒天培地に生えたノカルディア・エスピー(Nocardia sp.)610株を接種し、28℃、220rpm、72時間回転震盪培養した。得られた培養液を同様に殺菌した100mLのNo.12培地[グルコース2%、ペプトン0.5%、肉エキス0.5%、コーンスティープリカー1%、乾燥酵母0.3%、CaCO3 0.3%、NaCl1%、殺菌前pH 7.4]を入れた500mL容のエルレンマイヤーフラスコ50本に1mLずつ植菌し、28℃で72時間振とう培養を行った。この培養液にフラスコ当たり1.25mLのDMSOに溶かしたシクロスポリンAを10mg添加して(最終濃度100mg/L)、28℃で振とうしながら変換反応を24時間行った。
C培地を500mL容エルレンマイヤーフラスコに50mL分注し、121℃、20分間高圧蒸気滅菌した。これにISP2斜面寒天培地に生えたストレプトスポランギウム・エスピー(Streptosporangium sp.) AF935株を接種し、28℃、220rpm、72時間回転震盪培養した。得られた培養液を同様に殺菌した500mL容のエルレンマイヤーフラスコに入れた100mLのDF3培地[可溶性澱粉5.0%、コーンスティープリカー3.0%、リン酸一カリウム0.05%、硫酸マグネシウム・7水和物0.05%、炭酸カルシウム0.5%、pH7.0]50本に1mLずつ植菌し、28℃で72時間振とう培養を行った。この培養液にフラスコ当たり1.25mLのDMSOに溶かしたシクロスポリンAを10mg添加して(最終濃度100mg/L)、28℃で振とうしながら変換反応を24時間行った
ストレプトミセス・エスピー AF528株を用いて式(II-A)で示されるシクロスポリン誘導体の製造を行った。本培養の培地がNo.19培地[グルコース 0.2%、ポテト澱粉 0.2%、グリセリン 4%、ペプトン 0.5%、酵母エキス 0.5%、大豆粉 0.5%、乾燥酵母 0.5%、CaCO3 0.2%、NaCl 0.5%、殺菌前pH 6.4]である以外は実施例1と同様に行い、目的の式(II-A)で示されるシクロスポリン誘導体を12.1mg得た。
シュウドノカルディア・オウトトロフィカ(Pseudonocardia autotrophica) ATCC35204株を用いて式(II-B)で示されるシクロスポリン誘導体の製造を行った。本培養の培地がDF3培地であること以外は実施例2と同様に行い、目的の式(II-B) で示されるシクロスポリン誘導体を8.2mg得た。
ストレプトミセス・エスピー(Streptomyces sp.)NBRC13785株を用いて式(II-C)で示されるシクロスポリン誘導体の製造を行った。使用菌株以外は実施例3と同様に行い、目的の式(II-C) で示されるシクロスポリン誘導体を5.6mg得た。
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US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
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