FI86203B - Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-1,4-androstadien-3,17-dion. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-1,4-androstadien-3,17-dion. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86203B FI86203B FI864887A FI864887A FI86203B FI 86203 B FI86203 B FI 86203B FI 864887 A FI864887 A FI 864887A FI 864887 A FI864887 A FI 864887A FI 86203 B FI86203 B FI 86203B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- androstadiene
- atcc
- fermentation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/02—Dehydrogenating; Dehydroxylating
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
1 86203
Menetelmä 1-metyyli-l, 4-androstadieeni-3,17-dionin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1-metyyli-l,4-androsta-5 dieeni-3,17-dionin valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että fermentoidaan 17fi-hydroksi-l-metyyli-5a-androst-l-en-3-onia (metenolonia) sukuun Nocardia, Mycobacterium tai Fusarium kuuluvien mikro-organismien viljelmän kanssa, 10 Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan olosuh teissa, joita tavallisesti käytetään substraattien mikrobiologisessa dehydrauksessa mikro-organismiviljelmien avulla. Niinpä yleensä ensin määritetään tavanomaisissa esikokeissa analyyttisesti, erityisesti ohutkerroskromato-15 grafisesti, edullisimmat fermentointiolosuhteet, kuten esimerkiksi edullisimman ravintoalustan, soveltuvan substraatin liuotus- tai suspendointiaineen, substraattipitoi-suuden, teknisten olosuhteiden, kuten lämpötilan, ilmastuksen ja pH-arvon, ja kasvatuksen, substraatin lisäämisen 20 ja substraatin ja mikro-organismin entsyymin kontaktiin saattamisen parhaan ajan valinta.
Tällöin on osoittautunut, että on tarkoituksenmukaista käyttää substraattipitoisuuksia noin 100 - 2000 mg/1 ravintoalustaa. pH säädetään edullisesti alueella 5 -'25 7 olevaan arvoon. Kasvatuslämpötila on alueella 20 - 40°C, edullisesti 25 - 35°C. Ilmastus tehdään edullisesti johtamalla 0,5 - 5 1 ilmaa minuutissa litraa kohden elatuslien-tä. Substraatin muuttumista on tarkoituksenmukaista seurata analysoimalla näyteuutteita.
30 Tähän fermentoitiin tarvittavat mikro-organismit ovat alan ammattimiesten vapaasti saatavissa tunnetuista mikro-organismikokoelmista. Soveltuvia kantoja ovat Nocar-diat, kuten Nocardia coralline ATCC 14350, mykobakteerit, kuten Mycobacterium rhodochrous ATCC 4276, tai Fusariumit, 35 kuten Fusarium solani ATCC 12823.
2 86203
Fermentoinnin jälkeen eristetään fermentointituot-teet sinänsä tunnetulla tavalla. Eristäminen voidaan tehdä esimerkiksi uuttamalla fermentointipanokset veteen sekoittamattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliase-5 taatilla, butyyliasetaatilla tai metyyli-isobutyyliketo- nilla, väkevöimällä uutteet ja puhdistamalla siten saadut raakatuotteet mahdollisesti kromatografisesti ja/tai kiteyttämällä.
FI-hakemusjulkaisun 842 457 perusteella tiedetään, 10 että 1-metyyli-l,4-androstadieeni-3,17-dioni on farmakolo gisesti vaikuttava yhdiste, joka estää estraanibiosyntee-siä. Tekniikan tason mukaisesti yhdiste valmistetaan kemiallisesti 17B-hydroksi-1-metyyli-1,4-androstadien-3-onista, joka puolestaan valmistetaan hapettamalla mestero-15 Ionia Se02:lla (DE-patenttijulkaisu 1 174 778, Chem. Abstr. 61 (1964) 12059a). Menetelmän haittapuolena ovat huonot saannot, jotka ovat noin 15 % molemmat menetelmävaiheet mukaan lukien.
Keksinnön mukaisella menetelmällä taas voidaan val-20 mistaa 1-metyyli-l,4-androstadieeni-3,17-dionia yksivaiheisen reaktion avulla saannon ollessa yli 60 %.
Teoksen Microbial Transformations of Steroids, Academic Press 1967, sivulla 89 mainittujen julkaisujen perusteella on tunnettua, että analoginen yhdiste 1,4-and-25 rostadieeni-3,17-dioni voidaan valmistaa vain hyvin huonolla saannolla 4,5-asemassa tyydyttyneistä steroideista, ja jopa 4-androsteeni-3,17-dionin dehydratoinnissa muodostuu 1,4-androstadieeni-3,17-dionin vain hyvin epätyydyttävin saannoin.
30 Seuraavat toteutusesimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
. . Esimerkki 1 2 l:n erlenmeyerpulloon, joka sisältää 500 ml autoklaavissa lämpötilassa 120°C 30 minuuttia steriloitua ra-: ·. 35 vintoliuosta, joka sisältää 0,5 % dekstroosimonohydraat- 3 8c203 tia, 0,5 % hiivauutetta, 0,2 % maissin liuotuslientä ja 0,1 % peptonia, pH 7,5, siirrostetaan Nocardia corallina ATCC 14350 -kannan agarvinopintaviljelmä, ja ravistellaan 48 tuntia pyöröravistimella lämpötilassa 30°C.
5 250 ml em. esiviljelmää siirrostetaan 20 l:n esi- fermenttoriin, johon on laitettu 15 1 1,1 barin ylipaineessa 121°C:n lämpötilassa 30 minuuttia steriloitua ravintoalustaa, jolla on samanlainen koostumus kuin esivilje-lyyn käytetyllä. Silicon SH:ta lisätään vaahtoamisenesto-10 aineeksi ja seosta fermentoidaan 24 tuntia lämpötilassa 29°C ja 0,7 barin ylipaineessa ilmastaen (15 1/min) ja sekoittaen (220 kierrosta/min).
Sen jälkeen 0,9 1 esifermenttoriviljelmää poistetaan steriileissä olosuhteissa ja siirrostetaan 20 l:n 15 pääfermenttoriin, joka sisältää 14 1 steriloitua ravinto-liuosta, jolla on sama koostumus kuin esifermenttorivilje-lyyn käytetyllä. Viljelmää kasvatetaan 6 tuntia esifermen-tointiolosuhteissa, lisätään suodattamalla steriloitu liuos, joka sisältää 4,5 g metenolonia 60 ml:ssa diform-20 amidia, ja jatketaan sekoitusta ja ilmastusta.
56 tunnin kontaktiajän kuluttua reaktio on mennyt loppuun. Viljelmäliemi uutetaan kerran puolella ja sen jälkeen kahdesti kolmasosalla viljelmän tilavuudesta metyyli -isobutyyliketonia, uutteet väkevöidään ja haihdute-·' 25 taan kuiviin alipaineessa. Jäännös sekoitetaan vaahtoami- V senestoaineen poistamiseksi metanoliin, liukenematon vaahtoamisenestoaine erotetaan suodattamalla kaksinkertaisen poimusuodattimen läpi, liuos käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Jäännös uudel-30 leenkiteytetään sitten etyyliasetaatista ja kuivataan va- kuumiuunissa. Saadaan 2,42 g (54,6 % teoreettisesta saan-; nosta) 1-metyyliandrostadieenidionia, jonka sulamispiste on 164 - 166°C. 1-metyyliandrostadieenidionia saadaan lisää 0,45 g (10 % teoreettisesta saannosta) puhdistamalla ki-; 35 teytysemäliuos pylväskromatografisesti.
4 86203
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa saatetaan mete-noloni reagoimaan 1-metyyliandrostadieenidioniksi käyttämällä Mycobacterium rhodochrous ATCC 4276 -kantaa.
5 Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa, mutta käyttämällä ravintoalustaa, joka sisältää 3 % glukoosia, 1 % maissin liotuslientä 0,2 % NaN03, 0,1 % KH2P04, 0,2 % K2HP04 , 0,05 % MgS04 · 7H20, 0,002 % FeS04 · 7H20 ja 0,05 % 10 KC1, saatetaan metenoloni reagoimaan 1-metyyliandrostadi-eenidioniksi käyttämällä Fusarium solani ATCC 12823 -kantaa.
Claims (2)
1. Menetelmä 1-metyyli-l,4-androstadieeni-3,17-dionin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fer- 5 mentoidaan 17B-hydroksi-l-metyyli-5a-androst-l-en-3-onia (metenolonia) sukuun Nocardia, Mycobacterium tai Fusarium kuuluvien mikro-organismien viljelmän kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-metyyli-l, 4-androstadieeni-3,17-dionin valmistamiseksi, 10 tunnettu siitä, että fermentointi suoritetaan kantaan Nocardia corallina ATCC 14350, Mycobacterium rhodochrous ATCC 4276 tai Fusarium solani ATCC 12823 kuuluvien mikro-organismien viljelmällä. 6 86203
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853512328 DE3512328A1 (de) | 1985-04-03 | 1985-04-03 | Verahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion |
| DE3512328 | 1985-04-03 | ||
| PCT/DE1986/000130 WO1986005813A1 (en) | 1985-04-03 | 1986-03-26 | Process for the production of 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion |
| DE8600130 | 1986-03-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864887A0 FI864887A0 (fi) | 1986-12-01 |
| FI864887A FI864887A (fi) | 1986-12-01 |
| FI86203B true FI86203B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86203C FI86203C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=6267294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864887A FI86203C (fi) | 1985-04-03 | 1986-12-01 | Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-1,4-androstadien-3,17-dion. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0217840B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0665319B2 (fi) |
| CS (1) | CS271325B2 (fi) |
| DD (1) | DD244566A5 (fi) |
| DE (2) | DE3512328A1 (fi) |
| FI (1) | FI86203C (fi) |
| HU (1) | HU204575B (fi) |
| WO (1) | WO1986005813A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001004342A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| BRPI0307349B8 (pt) * | 2002-02-01 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | processo para fermentar uma composição de fitoesterol |
| GB2407227B (en) * | 2003-09-08 | 2006-11-08 | Deluxe Lab Inc | Program encoding and counterfeit tracking system and method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1985
- 1985-04-03 DE DE19853512328 patent/DE3512328A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-26 JP JP61501965A patent/JPH0665319B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-26 WO PCT/DE1986/000130 patent/WO1986005813A1/de active IP Right Grant
- 1986-03-26 EP EP86901819A patent/EP0217840B1/de not_active Expired
- 1986-03-26 DE DE8686901819T patent/DE3667491D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-26 HU HU864337A patent/HU204575B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 DD DD86288631A patent/DD244566A5/de unknown
- 1986-04-03 CS CS862408A patent/CS271325B2/cs unknown
- 1986-12-01 FI FI864887A patent/FI86203C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47645A (en) | 1989-03-28 |
| JPH0665319B2 (ja) | 1994-08-24 |
| JPS62502935A (ja) | 1987-11-26 |
| CS240886A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271325B2 (en) | 1990-09-12 |
| WO1986005813A1 (en) | 1986-10-09 |
| FI864887A0 (fi) | 1986-12-01 |
| DD244566A5 (de) | 1987-04-08 |
| DE3667491D1 (de) | 1990-01-18 |
| EP0217840A1 (de) | 1987-04-15 |
| FI864887A (fi) | 1986-12-01 |
| DE3512328A1 (de) | 1987-03-19 |
| FI86203C (fi) | 1992-07-27 |
| EP0217840B1 (de) | 1989-12-13 |
| HU204575B (en) | 1992-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3112470A1 (en) | Method for producing antimicrobial agents | |
| EP0322081B1 (en) | Microbiological preparation of 9-alpha-hydroxy-17-keto steroids | |
| FI86203B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-1,4-androstadien-3,17-dion. | |
| US5004695A (en) | Microbiological process for preparing 9α-hydroxy-4-androstene-3,17-dione | |
| US4379842A (en) | Process for the manufacture of 1α-hydroxydehydroepiandrosterone | |
| US5275936A (en) | Process for the preparation of 1-methyl-1,4-androstadiene-3,17-dione | |
| RU2213777C2 (ru) | Способ микробиологического окисления 2-метилхиноксалина (варианты) | |
| EP0786011B1 (en) | Microbiological process for the preparation of 1-unsaturated 17-beta-carboxysubstituted 3-oxo-4-azaandrostan-3-ones | |
| USRE29163E (en) | 1,2,3,4,10,19-Hexanor-9-oxo-5,9-seco-25D-spirostan-5-oic acid | |
| US7300771B2 (en) | Process to produce 19-nor-10β-carboxylic acids by fungal oxidation of 6-substituted-Δ6-pregnanes | |
| JPH0569512B2 (fi) | ||
| US3829447A (en) | (-)-9-oxo-5(s)-hydroxy decanoic acid lactone | |
| US5298398A (en) | Preparation of 9-α-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482.86 | |
| US4220716A (en) | Process for the preparation of 7α-hydroxylated steroids | |
| JP3754785B2 (ja) | ３−ヒドロキシ含窒素六員環化合物の製造方法 | |
| CA2338308A1 (en) | Microbial process for preparation of optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| GB2103620A (en) | Microbial production of testosterone and 1-dehydrotestosterone | |
| JPH0614875B2 (ja) | ステロイド類の１１β位の水酸化法 | |
| JPH04248989A (ja) | ８−ヒドロキシカルボスチリル及び／または８−ヒド ロキシクマリンの製造方法 | |
| JPH0353315B2 (fi) | ||
| JPH0117678B2 (fi) | ||
| KR20020071634A (ko) | Ｈｐ20 및 에탄올을 이용한 프라바스타틴 전구체 콤펙틴및 그의 유도체의 정제방법 | |
| HU226215B1 (en) | Use of microorgamisms for o-demethylating | |
| JPH0369894B2 (fi) | ||
| MXPA99008015A (en) | Microbi biotransformation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |