CZ2015824A3 - Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy - Google Patents

Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2015824A3
CZ2015824A3 CZ2015-824A CZ2015824A CZ2015824A3 CZ 2015824 A3 CZ2015824 A3 CZ 2015824A3 CZ 2015824 A CZ2015824 A CZ 2015824A CZ 2015824 A3 CZ2015824 A3 CZ 2015824A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
canagliflozin
preparation
process according
solution
crystalline form
Prior art date
Application number
CZ2015-824A
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Zezula
Peter Babiak
Ondřej Dammer
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-824A priority Critical patent/CZ2015824A3/cs
Priority to CN201680065291.XA priority patent/CN108349927A/zh
Priority to US15/776,794 priority patent/US10457671B2/en
Priority to PCT/CZ2016/000119 priority patent/WO2017084644A1/en
Priority to EP16804684.5A priority patent/EP3377477B1/en
Publication of CZ2015824A3 publication Critical patent/CZ2015824A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Krystalická forma Canagliflozinu vzorce I, chemicky (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenyl)thiofen-2-yl)methyl)-4-methylfenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triolu a způsobu jeho přípravy.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy Canagliflozinu vzorce I, chemicky (2S,3R,4R,5S,6R)-2(3-((5-(4-fluorofenyl)thiofen-2-yl)methyl)-4-methylfenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2Hpyran-3,4,5-triolu a způsobu jeho přípravy.
HO,
ÓH
OH (I)
Dosavadní stav techniky
Canagliflozin (I) je SGLT-2 inhibitor používaný k léčbě diabetů (Chao, E. C. Drugs Fut. 2011, 36(5), 351) působícím blokováním re-absorbce glukosy v ledvinách a její vylučování v moči.
Volba vhodné polymorfhí formy účinné látky je velmi důležitá neboť ovlivňuje její rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt při isolaci, mechanické vlastnosti jako je velikost částic a podobně, které jsou důležité při přípravě lékových forem.
Proto se stále hledají a objevují nové formy Canagliflozinu s cílem kontrolovat rozpustnost, chemickou stabilitu, čistící efekt během krystalisace nebo zajistit vhodné mechanické vlastnosti.
Patent firmy Mitsubishi Tanabe W02008069327A1 popisuje a nárokuje krystalickou formu hydrátu canagliflozinu a proces její přípravy. Tento polymorf je charakterizován difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 4,36, 13,54,16,00,19,32, 20,80
Následující patent firem Janssen a Mitsubishi W02009035969A1 popisuje přípravu krystalického hydrátu I-S a také nárokuje tetraacetylový derivát canagliflozinu. Forma I-S je zde charakterizována difrakční píky XRPD 20 CuKa: 3,9 8,0 9,7 10,9 13,0 13,9 15,5 15,6 15,9
16.2 17,3 18,3 18,7 18,8 19,1 19,4 20,3 20,9 21,1 21,8 22,5 22,7 23,2 23,4 25,1 25,7
26.3 26,8
Dále byly popsány kokrystaly canagliflozinu s L-prolinem a kyselinou citrónovou (WO2012154812, Janssen Pharmaceutica).
Patentová přihláška WO 2013064909 firmy SCINOPHARM nárokuje pět krystalických komplexů a amorfní formu Canagliflozinu. Jmenovitě: Formu CS1 - komplex s L-prolinem (1:1), formu CS-2 - komplex sD-prolinem (1:1), formu CS-3 - komplex s L-fenylalaninem (1:1), formu CS4 - komplex s D-prolinem (1:1) získaný zahřátím (125 °C) formy CS-2 nebo jiného komplexu s D-prolinem (1:1) a formu CS-5 získanou zahřátím formy CS-4.
Patentová přihláška WO2014180872 firma LEK PHARMACEUTICALS popisuje a nárokuje nestechiometrické hydráty Canagliflozinu připravené suspendací API ve vodě a sušením v prostředí s kontrolovanou vlhkostí. Forma HxA charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 5.4 ± 0.2°, 6.7 ± 0.2°, 13.2 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 19.6 ± 0.2° and 24.1 ± 0.2° a forma HxB, která je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK«: 6.6 ± 0.2°, 7.3 ± 0.2°,
12.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°.
Přihláška WO 2015071761 firmy CRYSTAL PHARMATECH popisuje a nárokuje tři krystalické formy označené jako B, C, D. Forma B je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 6,3 9,4 11,7 12,6 16,9 18,2 19,9 22,3 24,4 28,9. Forma C je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 6,5, 9,8, 13,4, 16,4, 17,1, 19,5, 19,8, 23,7 25,2 26,5 a konečně forma D je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 6,8 10,2 13,6 16,5
17,1 18,5 19,2 20,5 22,9 24,4.
Přihláška CN 103641822A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje formu charakterizovanou difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 3.86, 15.46, 17.30, 18.80, 19.10 a 20.26, která se ale zdá být identickou dle XRPD s formou z patentu W02009035969.
Další přihláška CN 103980261 A UNIVERSITY TIANJIN; QILU popisuje krystalovou formu A a její přípravu. Forma A je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 3.7, 3.9, 7.7, 7.9, 11.5, 13.1, 13.5, 14.3, 15.5, 17.3, 18.8, 19.3,20.3,22.5,22.7, 23.2a23.4.
Přípravu eutektické směsi Canagliflozinu a L-fenylalaninu popisuje přihláška CN 103965267 A0 (priorita CN2013128068 20130124) firmy JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL.
Přihláška CN 103936725 A (20140723) Faming (priorita CN20141129127 20140401)
Popisuje formu C a metodu její přípravy. Forma C je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuKa: 3.4, 6.5, 12.7,15.8, 19.8, 24.3, 24.8 a 29.1.
Patentová přihláška CN 103936726 A (priorita CN20141155712 20140418) firmy SUZHOU JINRAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO LTD popisuje a nárokuje krystalickou formu III a IV a metody jejich přípravy. Forma III - komplex s oktanolem je charakterizována difrakčními píky XRPD 2Θ CuK^: 6.61, 3.92 a 19.68 a forma IV - anhydrát připravený promytím formy III n-heptanem, filtrací a sušením za sníženého tlaku je charakterizován difrakčními píky XRPD 20 CuK^: 17.40, 15.35 a 14.91.
Patentová přihláška CN104119323 (A) firmy CHONGQING PHARM RES INST CO popisuje a nárokuje amorfní formu a proces její přípravy. Amorfní forma je charakterizována DSC (Differential Scanning Calorimetry) endothermickým pikem v rozsahu teplot 5 3-63 °C a má charakteristické absorbční píky při vlnočtech ca. 832 cm'1 a 809cm'1 v infračerveném spektru.
Patentová přihláška CN 104230907 A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje a nárokuje krystalickou formu a její použití.
Patentová přihláška WO2014195966 (A2) firmy Čadila popisuje a nárokuje stabilní amorfní formu a proces její přípravy a pevný roztok této API a proces jeho přípravy. Specifické polymery pro přípravu pevných roztoků jsou jmenovány (HPMC-AS, HPMC, kopolymery kyseliny methakrylové, PVP).
Další patentová přihláška firmy Zentiva CZ PV 2014-634 popisuje a nárokuje komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů a způsoby jejich přípravy. Tyto komplexy mohou být s výhodou použity pro stabilizaci amorfního canagliflozinu z hlediska chemické i polymorfní stability. Pro komplexaci canagliflozinu byly využity především β-cyklodextrin, modifikované βcyklodextriny a γ-cyklodextrin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová stabilní krystalická forma aktivní farmaceutické substance (API) canagliflozinu, pojmenovaná X-C , charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 4,0; 6,7; 11,4; 16,2; 17,3; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.
Tato forma je výhodná zejména z hlediska přípravy vysoce čistého Canagliflozinu a vykazuje dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy této formy přímo z roztoku surového Canagliflozinu připraveného Zemplénovou reakcí (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) odpovídajícího tetracetylového derivátu. Také je nárokována příprava formy X-C pomocí rekrystalisace Canagliflozinu z etherického rozpouštědla samotného nebo s přídavkem alkoholu a/nebo nasyceného uhlovodíku.
Podrobný popis vynálezu
Polymorf X-C podle tohoto vynálezu je charakterizován práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1.
Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky formy X-C Canagliflozinu
Pos. [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [A]= 0,1 nm Rel. Int [%]
2,56 34,494 23,8
3,33 26,508 100,0
4,03 21,926 78,1
6,70 13,183 20,0
10,06 8,783 25,2
11,38 7,771 22,4
12,44 7,107 8,5
13,49 6,559 8,0
14,80 5,981 3,6
15,78 5,612 21,6
16,18 5,474 30,7
16,87 5,252 16,4
17,32 5,116 32,7
18,04 4,915 37,4
18,48 4,798 26,3
19,51 4,546 30,7
20,17 4,399 37,5
20,84 4,259 44,5
21,53 4,124 9,5
22,06 4,026 12,6
23,13 3,843 9,9
24,14 3,684 10,9
24,89 3,574 6,6
25,89 3,439 8,5
27,18 3,278 6,3
27,83 3,204 6,2
28,90 3,087 3,0
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy polymorfu X-C, přičemž se krystalický nebo amorfní Canagliflozin rozpustí ve vhodném etherovém rozpouštědle vybraném z cyklopentylmethyl etheru, t-butylmethyl etheru nebo 2-methyltetrahydrofuranu eventuálně ještě za přídavku C1-C5 nasyceného alifatického lineárního nebo rozvětveného alkoholu a vzniklý roztok se buď ochladí a/nebo se za horka ještě přidá antisolvent vybraný ze skupiny heptan, cyklohexan, hexan a pak se roztok ochladí a vykrystalovaný produkt se isoluje. S výhodou se rozpouštění a destilace provádějí pod inertní atmosférou například suchého dusíku.
Ke zmírnění tepelné zátěže produktu je také výhodné provádět destilační operace za sníženého tlaku.
Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se Canagliflozin rozpustí za refluxu v cyklopentylmethyletheru a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se pak vysytí přídavkem n-heptanu a poté ochladí k laboratorní teplotě snebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.
V dalším výhodném provedení podle tohoto vynálezu se Canagliflozin rozpustí za refluxu v Abutylmethyletheru s nebo bez přídavku /-butanolu a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se poté ochladí k laboratorní teplotě s nebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy polymorfu X-C z roztoku surového Canagliflozinu získaného deacetylací tetraacetyl derivátu vzorce II za Zemplénových podmínek (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) spočívající v úpravě pH, výměně rozpouštědla za vodou nemísitelný ether (ze skupiny cyklopentylmethylether, Abutylmethylether nebo 2-methyltetrahydrofuran) destilací, promytí vodou a azeotropickým sušením. Takto připravený roztok případně pak i s přídavkem vhodného antisolventu (ze skupiny n-heptan, n-hexan nebo cyklohexan) nebo kosolventu (ze skupiny lineárních či větvených C1-C5 alkoholů, například Abutanol) se pak ochladí snebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C, viz Schéma 1. Vyloučené krystaly se pak isolují a suší dle obvyklých postupů.
Schéma 1:
Krystalická forma (I) (Π) roztok surového (I)
Přehled obrázků
Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy X-C Canagliflozinu.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator 6 s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Stanovení chemické čistoty HPLC: kolona Ascentis Express C18, detekce 215,0 nm:
Eluent A: Voda
S: Acetonitril
Gradient: Čas (min) Průtok (ml/min) %A %B
0.0 1,0 65 35
1.0 1,0 55 45
4,0 1,0 52 48
5,0 1,0 22 78
7,0 1,0 12 88
8,0 1,0 5 95
10,0 1,0 5 95
10,5 1,0 65 35
12,0 1,0 65 35
Příklady provedení
Příklad 1:
Suspense krystalického Canagliflozinu hemihydrátu (5,53 g, HPLC 99,60 %) v cyklopentylmethyletheru (CPME, 100 ml) byla pod atmosférou dusíku za mechanického míchání zahřáta k varu a vzniklý roztok byl zahuštěn destilací při atmosferickém tlaku - 12 ml azeotropické směsi CPME-H2O bylo oddestilováno. Roztok byl pak ochlazen na 85°C a pak byl pomalu za míchání přidán heptan (30 ml) vzniklý roztok byl pak pomalu ochlazen k laboratorní teplotě během ca. 3 h, při teplotě 40 °C bylo přidáno očko polymorfu X-C (připraveného předem ve stejném systému rozpouštědel). Vzniklá hustá suspense krystalů byla míchána lha pak krystaly byly odfiltrovány, promyty heptanem (2 x 25 ml), předsušeny prosáváním vzduchem na skleněné fritě (0,5 h) a pak sušeny ve vakuové sušárně (90°C/18 kPa/20 h). Bylo získáno 4,57 g nažloutlých krystalů (83 % výtěžek, HPLC 99,70 %, zbytková rozpouštědla: CPME 0,17 %, heptan 0,043 %) o bodu tání 94,5-98,3 °C polymorfní formy X-C.
Příklad 2:
Suspense Canagliflozin hemihydrátu (1,0 g, HPLC 99,60 %) Lbutylmethyletheru (MTBE, 45 ml) byla pod atmosférou dusíku za míchání zahřáta k varu a bylo oddestilováno 17 ml azeotropické směsi MTBE-H2O pak byl za refluxu přidán Z-butanol (3 ml) a vzniklý roztok za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě a míchán dále dva dny. Vzniklé krystaly byly pak odfiltrovány a prosávány vzduchem po dobu lha pak dále sušeny ve vakuové sušárně (50°C/18 kPa). Bylo získáno 0,61 g (61 % výtěžek, HPLC 99,86 %, zbytková rozpouštědla: 2,63 % MTBE, 1,20 % tBuOH) bílé krystalické látky polymorfu X-C.
Příklad 3:
Tetraacetát II (5 g, HPLC 99,52 %) byl suspendován ve 100 ml MeOH a suspenze byla za míchání ochlazena v ledové lázni na 3 °C pod atmosférou dusíku. Pak byl přikapán roztok MeONa v MeOH (25 % hm, 2,3 ml, 1,0 ekv). Míchaná reakční směs se dále chladila 0,5 h a potom se nechala ohřát na laboratorní teplotu (dále RT, 23 °C). Po 3.5 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 50ml 10% kyseliny citrónové a reakční směs byla zahuštěna na rotační vakuové odparce (RVO, 40 °C/20 mbar). Po odpaření MeOH se k záhustku přidal CPME (70 ml) a směs byla dvakrát promyta 70 ml vody a organická fáze byla vysušena nad MgSO4 a zfíltrována. Roztok byl za míchání pod dusíkem zahřát na 80 °C a pomalu byl k němu přikapán heptan (30 ml) a roztok byl pomalu ponechán ochladit k RT přes noc. Po 17 hodinách byly vyloučené krystaly odsáty a promyty 25 ml heptanu a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 2.57 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 70 %, HPLC 99.4 %, zbytková rozpouštědla po 24 h sušení: 0,31 % Heptan, 0,82 % CPME). Krystaly byly dále sušeny další den (HPLC 99.5 %, zbytková rozpouštědla: 0,27 % Heptan, 0,73 % CPME).
Příklad 4:
Do reaktoru o obsahu 1 1 bylo předloženo 200 ml MeOH a 10 g tetraacetátu II pod N2 a míchaná suspenze byla ochlazena na 0 °C. Pak bylo přikapáno 4.6 ml roztoku MeONa v MeOH (25% hm roztok) a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 0.5 h. Pak byla reakční směs pomalu ohřátá na RT během 0.5 h. Po 2 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 150 ml 10% kys. citrónové a 150ml CPME. Reakční směs pak byla ohřátá na 70 °C a bylo oddestilováno 250ml rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 100 ml vody a 100 ml CPME a směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla pak oddělena a organická CPME fáze promyta 100 ml vody mícháním po dobu 20 min. Pak byla směs pro lepší dělení fází ohřátá na 40 °C. Vodná fáze byla oddělena a k organické fázi bylo přidáno dalších 100 ml CPME. Poté byla organická fáze vysušena pomocí azeotropické destilace za sníženého tlaku (45 °C teplota směsi/ 20 kPa). Bylo oddestilováno ca. 100 ml rozpouštědel. Pak byl roztok naředěn 30 ml CPME a zahřát na 80 °C a bylo přikapáno 64 ml heptanu do mírného zákalu. Zákal byl vyčeřen přidáním 1 ml CPME a bylo přidáno několik očkovacích krystalů formy X-C a roztok byl ochlazen RT během 0.5 h a ponechán za míchání po dobu 16 h a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty heptanem (2 x 30 ml) a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 6.15 g bílého krystalického Canagliflozinu I polymorfu X-C (výtěžek 79 %, HPLC 99.7 %, zbytková rozpouštědla: 0,65 % Heptan, 1,5 % CPME). Prodlouženým sušením (24 h) byl získán produkt o čistotě 99.6 %, HPLC, zbytková rozpouštědla: 0,57 % Heptan, 1,4 % CPME, bod tání 98,7-99,8 °C.
Příklad 6:
Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 40ml CPME a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 30 ml) a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 3dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 16ml CPME a míchána 24 h. potom krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa, 2 dny). Bylo získáno 4,50 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 90 %, HPLC 99.70 %, zbytková rozpouštědla: 0,52 % CPME, b.t. 95,7-97,2 °C).
Příklad 7:
Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 50 ml 2-MeTHF a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 20 ml) pod atmosférou dusíku a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 16 h. Roztok byl pak zahřát v lázni na 80 °C a byl do něj za míchání přidán n-heptan (26 ml) do mírného zákalu, který byl odstraněn přídavkem 2-MeTHF (1 ml) a roztok byl za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě. Při teplotě ca. 35 °C byl přidán očkovací krystal a směs míchána pod dusíkem po dobu 3 dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 10 ml 2-MeTHF a 10 ml n-heptanu a krystaly byly odsáty, promyty n-heptanem (30 ml) a sušeny prosáváním vzduchem pod dobu 3 dní. Sušení dále pokračovalo ve vakuové sušárně (80°C/10-15 kPa, 22 h). Bylo získáno 4,39 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 88 %, HPLC 99.70 %, zbytková rozpouštědla: 0,25 % n-heptan, 0,05 % 2-MeTHF).

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Krystalická forma X-C Canagliflozinu vzorce I, vyznačující se tím, že vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ±0,2° 2-theta.
  2. 2. Canagliflozin formy X-C podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje tyto další charakteristické reflexe 4,0; 16,2; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.
  3. 3. Způsob přípravy krystalické formy X-C Canagliflozinu definovanou v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že se krystalický nebo amorfní Canagliflozin rozpustí za varu ve vhodném etherovém rozpouštědle vybraném z cyklopentylmethyletheru, tbutylmethyletheru nebo 2-methyltetrahydrofuranu eventuálně ještě za přídavku C1-C5 nasyceného alifatického lineárního nebo rozvětveného alkoholu, vzniklý roztok se vysuší azeotropickou destilací a buď ochladí a/nebo se za horka ještě přidá antisolvent vybraný ze skupiny heptan, cyklohexan, hexan a pak se roztok ochladí a vykrystalovaný produkt se isoluje.
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že postup se provede pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je cyklopentylmethylether a případný antisolvent je heptan.
  6. 6. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je 2-methyltetrahydrofůran a případný antisolvent je heptan.
  7. 7. Způsob přípravy podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 70-90°C před přidáním antisolventu.
  8. 8. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že vhodné etherové rozpouštědlo je f-butylmethylether s případným přídavkem /-butanolu.
  9. 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 50-60°C před přidáním antisolventu.
  10. 10. Způsob přípravy podle nároků 3-9, vyznačující se tím, že dále se po ochlazení do roztoku přidá očkovací krystal formy X-C
  11. 11. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že destilace se provede za sníženého tlaku.
  12. 12. Způsob přípravy krystalické formy X-C Canagliflozinu definovanou v nárocích 1 a 2, vyznačující se tím, že se tetraacetylový derivát Canagliflozinu vzorce II deacetyluje v methanolu v přítomnosti methanolátu sodného,
    a po úpravě pH se provede záměna rozpouštědla destilací za etherové rozpouštědlo popsané v nároku 3, promytí vodou, azeotropické sušení a poté se z tohoto roztoku připraví krystalická forma X-C způsobem podle nároku 3.
  13. 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se způsob provede pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu.
  14. 14. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se destilace provede za sníženého tlaku.
  15. 15. Použití krystalické formy X-C Canagliflozinu podle nároku 1 a 2 pro přípravu farmaceutické kompozice.
CZ2015-824A 2015-11-20 2015-11-20 Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy CZ2015824A3 (cs)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-824A CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2015-11-20 Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
CN201680065291.XA CN108349927A (zh) 2015-11-20 2016-10-27 卡格列净的晶型和其制备方法
US15/776,794 US10457671B2 (en) 2015-11-20 2016-10-27 Crystalline form of Canagliflozin and a method of its preparation
PCT/CZ2016/000119 WO2017084644A1 (en) 2015-11-20 2016-10-27 A crystalline form of canagliflozin and a method of its preparation
EP16804684.5A EP3377477B1 (en) 2015-11-20 2016-10-27 A crystalline form of canagliflozin and a method of its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-824A CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2015-11-20 Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015824A3 true CZ2015824A3 (cs) 2017-05-31

Family

ID=57442410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-824A CZ2015824A3 (cs) 2015-11-20 2015-11-20 Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10457671B2 (cs)
EP (1) EP3377477B1 (cs)
CN (1) CN108349927A (cs)
CZ (1) CZ2015824A3 (cs)
WO (1) WO2017084644A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016135747A2 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
SI2200606T1 (sl) * 2007-09-10 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Postopek za pripravo spojin, uporabnih kot inhibitorjev SGLT
JP2014532639A (ja) 2011-10-31 2014-12-08 サイノファーム タイワン，リミティド Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶および非結晶形態
CN103965267A (zh) 2013-01-24 2014-08-06 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法
CN104119323A (zh) 2013-04-28 2014-10-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净无定型及其制备方法
CN105358553A (zh) * 2013-05-08 2016-02-24 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 新的结晶的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的水合物
WO2014195966A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN103641822B (zh) 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
JP2016536321A (ja) 2013-11-11 2016-11-24 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形
CN103936725B (zh) 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103936726B (zh) 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103936727A (zh) * 2014-05-09 2014-07-23 朱孝云 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
CN104230907B (zh) * 2014-08-07 2017-05-10 王军 晶体制备方法及其用途
CN108003149A (zh) * 2014-12-25 2018-05-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104557895B (zh) * 2015-01-27 2017-10-31 江苏嘉逸医药有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017084644A1 (en) 2017-05-26
EP3377477A1 (en) 2018-09-26
EP3377477B1 (en) 2020-12-09
US10457671B2 (en) 2019-10-29
CN108349927A (zh) 2018-07-31
US20180327395A1 (en) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2411394B1 (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
SK281249B6 (sk) (-)cis-4-amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-(1h)- -pyrimidín-2-ón v kryštalickej forme, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
EP3205653B1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
WO2014016848A2 (en) Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
RU2662805C2 (ru) Соли дасатиниба в кристаллической форме
CA2789989A1 (en) Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
KR20120139763A (ko) 랄테그라비어 염 및 이의 결정형
CZ201629A3 (cs) Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
US9624207B2 (en) Polymorphs of azilsartan medoxomil
WO2012017448A2 (en) Salts of lapatinib
KR20170078710A (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
CZ2015824A3 (cs) Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
SK8312002A3 (en) Novel forms of pravastatin sodium
CN115160186B (zh) 氨基甲酸苯酯晶型及其制备方法
WO2013150544A2 (en) Ivabradine hydrochloride solid dispersion
US20220002302A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP2710008A1 (en) Novel crystalline salts of asenapine with organic di-acids and tri-acids
CZ29164U1 (cs) Krystalická forma Canagliflozinu
US10301344B2 (en) L-proline complex of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, monohydrate and crystal form thereof
CN113840605A (zh) N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途
JP2022523035A (ja) １，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形および結晶形の調製方法
WO2018054270A1 (zh) 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
CZ30272U1 (cs) Krystalická forma Canagliflozimi
TWI846516B (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途