ES2647504T3 - Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes: (1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o (2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está ligado al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado; o (3) El Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en el que la fracción de azúcar X-(azúcar) y la fracción -Y-(Anillo B) están ambas en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 ó 2; siempre que en el Anillo A, X sea parte de un enlace insaturado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo; que comprende
Description
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Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT Descripción
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un nuevo proceso para la preparación de compuestos que tienen actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) presente en el intestino o el riñón.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La terapia dietética y la terapia de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, se usan adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes. En la actualidad, se han usado como un agente antidiabético compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de la a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen varios efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea provocan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan edema e insuficiencia cardíaca, y los inhibidores de la a-glucosidasa provocan distensión abdominal y diarrea. Bajo tales circunstancias, se ha deseado desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha informado que la hiperglucemia participa en la aparición y deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, teoría de la toxicidad de la glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica lleva a una disminución de la secreción de insulina y además a una disminución de la sensibilidad a la insulina, y como resultado, la concentración de glucosa en sangre aumenta de tal manera que la diabetes mellitus se auto-exacerba [véase, Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 6lo (1990), etc.]. Por lo tanto, tratando la hiperglucemia, el ciclo de auto-exacerbado anteriormente mencionado se interrumpe de tal manera que la profilaxis o tratamiento de la diabetes mellitus se hace posible.
Como uno de los métodos para tratar la hiperglucemia, se considera el excretar una cantidad en exceso de glucosa en la orina de tal manera que la concentración de glucosa en sangre se normalice. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que se promueve la excreción de glucosa en la orina de tal manera que se disminuye el nivel de glucosa en sangre. De hecho está confirmado que por administración subcutánea continua de phlorizin que tiene actividad inhibidora de SGLT en modelos animales diabéticos, se normaliza la hiperglucemia y el nivel de glucosa en sangre del mismo puede mantenerse normal durante un largo tiempo de tal manera que se mejoran la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase, Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); ibid., vol. 80, p. 1037 (1987); ibid., vol. 87, p. 561 (1991), etc.].
Adicionalmente, tratando modelos animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante un largo tiempo, se mejoran la respuesta a la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin incurrir en ningún efecto adverso en el riñón o el desequilibrio en niveles sanguíneos de electrolitos, y como resultado, se evitan la aparición y progreso de nefropatías diabéticas y neuropatías diabéticas [véase, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001), Ueta, Ishihara, Matsumoto, Oku, Nawano, Fujita, Saito, Arakawa, Life Sci., in press (2005), etc.].
De lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo el nivel de glucosa en sangre de pacientes diabéticos y evitando además la aparición y progreso de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I)
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en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes:
(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o
(2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está ligado al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado; o
(3) El Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en el que la fracción de azúcar X-(azúcar) y la fracción -Y-(Anillo B) están ambas en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
X es un átomo de carbono;
Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 ó 2;
siempre que en el Anillo A, X es parte de un enlace insaturado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo; que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2,4,6-trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -78° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII); y en el que el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI-S)
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hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con BF3OEt2, en presencia de un trialquilsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII);
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX); y
desproteger el compuesto de fórmula (IX) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).
En una realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (también conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-
fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno);
que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-S), con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2-4-6 trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -78° C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII-S); y en donde el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula V-S y (VI-S)
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hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII-S) con BF3OEt2, en presencia de un trialquilsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S);
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-S) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX-S); y
desproteger el compuesto de fórmula (IX-S) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S).
También se divulga un proceso para la recristalización de un compuesto de fórmula (I-S). En una realización el compuesto de fórmula (I-S) se recristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y agua, usando heptano como un anti-solvente.
En la presente se describe una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S)
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caracterizada por picos del patrón de difracción de rayos X de polvo como se describe en la presente. En la presente se divulga una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) preparada recristalizando un compuesto de fórmula (I-S) a partir de una mezcla de acetato de etilo y agua, y usando heptano como un anti-solvente.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-K)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (también conocido como 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-
fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno)
que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-K), con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2,4,6-trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -78° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII-K); y en el que el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V-K) y el compuesto de fórmula (VII-K)
desproteger el compuesto de fórmula (VII-K) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X-K);
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-K) con BFsOEt2, en presencia de un trialquilsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-K);
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-K) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX-K); y
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desproteger el compuesto de fórmula (IX-K) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-K). En la presente se describe una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (también conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6- fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno), dicha forma cristalina puede estar caracterizada por sus picos de patrón de difracción de rayos X de polvo, como se describe en la presente. Se divulga un proceso para la preparación y/o aislamiento de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K).
También se divulga un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente.
En la presente se describe una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente. Puede prepararse una composición farmacéutica hecha mezclando el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. En la presente se describe un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se divulga en la presente una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) o una forma cristalina del compuesto de fórmula (-I- K). Una composición farmacéutica hecha mezclando una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) o una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. En la presente se divulga un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) o una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
En la presente se divulgan métodos para tratar un trastorno mediado por SGLT (incluyendo tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retrasada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión ), que comprende administrar al sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos, formas cristalinas o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Ejemplificando adicionalmente la invención hay métodos para tratar diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos, formas cristalinas o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, solas o en combinación con al menos un agente antidiabético, agente para tratar complicaciones diabéticas, agente antiobesidad, agente antihipertensivo, agente antiplaquetario, agente antiaterosclerótico y/o agente hipolipidémico.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 ilustra un patrón de XRD representativo para la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S).
La Figura 2 ilustra un patrón de difracción de polvo de rayos X representativo de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), medido en un difractómetro de rayos X RINT-ULTIMA3, Rigaku, Tokio, Japón.
La Figura 3 ilustra un patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), medido en un difractómetro de rayos X X’Pert Pro MPD, Philips.
La Figura 4 ilustra un espectro infrarrojo representativo del cristalino del compuesto de fórmula (I-K) en aceite mineral.
La Figura 5 ilustra un espectro infrarrojo representativo del cristalino del compuesto de fórmula (I-K) de un
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DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I)
en el que X, Y, el Anillo A y el Anillo B son como se definen en la presente. Los compuestos de fórmula (I) muestran una actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el intestino y el riñón de especies mamíferas, y es útil en el tratamiento de diabetes mellitus o complicaciones diabéticas como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, obesidad y cicatrización retrasada de heridas. Un experto en la técnica reconocerá además que cualquiera de los compuestos o formas cristalinas descritas en la presente pueden usarse, si es necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos y/o agentes para el tratamiento de otras enfermedades; y puede administrarse en la misma forma de dosificación, o en una forma de dosificación oral separada o por inyección.
La publicación de PCT WO 2005/012326 divulga un clase de compuestos que son inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT), incluyendo el compuesto de fórmula (I-K), también conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno), y el compuesto de fórmula (I-S), también conocido como 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno. La publicación de PCT WO 2005/012326 divulga además el uso de dichos compuestos, incluyendo el compuesto de fórmula (I-K) y el compuesto de fórmula (I-S), para el tratamiento de diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas, y similares.
La presente invención está además dirigida a procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I- S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos; y un compuesto de Fórmula (I-K) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente se describen una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), como se describen en la presente con más detalle. También se describen en la presente procesos para la preparación de las formas cristalinas del compuesto de fórmula (I-S) y el compuesto de fórmula (I-K) como se describen en la presente con más detalle.
El término "átomo de halógeno” o "halo" significa cloro, bromo y flúor, y prefiriéndose el cloro y el flúor.
El término "grupo alquilo" significa una cadena de hidrocarburos monovalente saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferible el grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4- dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo, y varios isómeros de cadena ramificada de los mismos. Además, el grupo alquilo puede opcional e independientemente estar sustituido por de 1 a 4 sustituyentes como se enumera a continuación, si es necesario.
El término "grupo alquileno" o "alquileno" significa una cadena de hidrocarburos saturada divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferible el grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. si es necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido de la misma manera que el "grupo alquilo" anteriormente mencionado. Donde los grupos alquileno como se han definido anteriormente se unen en dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo anillado de cinco, seis, o siete miembros junto con los átomos de carbono al que están unidos, y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes como se define a continuación.
El término "grupo alquenilo" significa una cadena de hidrocarburos monovalente lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble. El grupo alquenilo preferible es un grupo
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alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y es más preferible el grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3- hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4- decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4-dodecenilo, grupo 4,8,12-tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario.
El término "grupo alquenileno" significa una cadena de hidrocarburos divalente lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble. Es preferible el grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y es más preferible el grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. Si es necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. Donde los grupos alquenileno como se definen anteriormente se unen en dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo anillado de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo de benceno fusionado) junto con los átomos de carbono al que están unidos, y pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes definidos a continuación.
El término "grupo alquinilo" significa una cadena de hidrocarburos monovalente lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y es más preferible el grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3- heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 3-octinilo, grupo 3-nonililo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecilo, grupo 4-dodecinilo, etc. El grupo alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario.
El término "grupo cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburos saturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, y es más preferible el grupo de hidrocarburos saturado monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismos son un grupo alquilo monocíclico y un grupo alquilo bicíclico como el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburos saturado o un anillo de hidrocarburos insaturado (dichos anillo de hidrocarburos saturado y anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburos saturado condensado y el anillo de hidrocarburos insaturado condensado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "grupo cicloalquilideno" significa un anillo de hidrocarburos saturado divalente monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, y es preferible el grupo de hidrocarburos saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son un grupo alquilideno monocíclico y un grupo alquilideno bicíclico como el grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilidina, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. Además, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburos saturado o un anillo de hidrocarburos insaturado (dichos anillo de hidrocarburos saturado y un anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburos saturado condensado y el anillo de hidrocarburos insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "grupo cicloalquenilo" significa un anillo de hidrocarburos insaturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo de hidrocarburos insaturado monocíclico que tiene de 4 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son grupos alquenilo monocíclicos como el grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. Además, el grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburos saturado o un anillo de hidrocarburos insaturado (dichos anillo de hidrocarburos saturado y anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburos saturado condensado y el anillo de hidrocarburos insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "grupo cicloaqluinilo" significa un anillo de hidrocarburos insaturado monocíclico o bicíclico
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que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, y que tiene al menos un enlace triple. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo de hidrocarburos insaturado monocíclico que tiene de 6 a 8 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son grupos alquinilo monocíclicos como el grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. Además, el grupo cicloalquinilo puede estar opcional e independientemente condensado con un anillo de hidrocarburos saturado o un anillo de hidrocarburos insaturado (dichos anillo de hidrocarburos saturado y anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburos saturado condensado o el anillo de hidrocarburos insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "grupo arilo" significa un grupo de hidrocarburos aromático monovalente monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos del mismo son el grupo fenilo, grupo naftilo (incluyendo grupo 1- naftilo y grupo 2-naftilo). Estos grupos pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario. Además, el grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburos saturado o un anillo de hidrocarburos insaturado (dichos anillo de hidrocarburos saturado y anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario), y el anillo de hidrocarburos saturado condensado o el anillo de hidrocarburos insaturado pueden estar opcional e independientemente sustituidos por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" significa un anillo de hidrocarburos insaturado que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, y el preferido es un anillo de hidrocarburos saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Ejemplos del mismo son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, etc. Entre ellos, pueden usarse preferiblemente piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno , pirrol, imidazol, oxazol y tiazol. El "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" puede estar sustituido opcional e independientemente por 1-4 sustituyentes como se menciona a continuación, si es necesario.
El término "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" significa un anillo de hidrocarburos compuesto de un anillo de hidrocarburos saturado o uno insaturado condensado con el anillo heterocíclico monocíclico insaturado anteriormente mencionado donde dicho anillo de hidrocarburos saturado y dicho anillo de hidrocarburos insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario. El "anillo heterobicíclico fusionado insaturado" incluye por ejemplo benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. Además, el "anillo heterocíclico" también incluye posibles N- o S-óxidos del mismo.
El término "heterociclilo" significa un grupo monovalente del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o anillo heterobicíclico fusionado insaturado anteriormente mencionados y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o heterobicíclico fusionado insaturado anteriormente mencionados. Si es necesario, el heterociclilo puede estar opcional e independientemente sustituido por de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a continuación.
El término "grupo alcanoilo" significa un grupo formilo y los formados enlazando un "grupo alquilo" a un grupo carbonilo.
El término "grupo alcoxi" significa los formados enlazando un "grupo alquilo" con un átomo de oxígeno.
El sustituyente para cada grupo anterior incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo hetero-ciclilcarbonilo, un grupo alcoxi-carbonilo, un grupo alqueniloxi-carbonilo, un grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi-carbonilo, un grupo cicloalquenilo-oxi-carbonilo, un grupo cicloalquinil-oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenil-carboniloxi, un grupo alquinil-carboniloxi, un grupo cicloalquil-carboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinil- carboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alquenil-tio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalquenil-tio, un grupo cicloalquinotio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquil-amino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo
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mono- o di-alcoxi-carbonil-amino, un grupo mono- o di-arilcarbonil-amino, un grupo alquil-sulfinilamino, un grupo alquil-sulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di- alquil-carbamoilo, un grupo mono- o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquil-sulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilo -sulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclil-sulfinilo, un grupo alquil-sulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo como se ha mencionado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido por estos sustituyentes.
Además los términos como un grupo haloalquilo, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo haloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo halofenilo o un grupo haloheterociclilo significan un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo (en lo sucesivo, referidos como un grupo alquilo, etc.) que están sustituidos por uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los preferidos son un grupo alquilo, etc. que están sustituidos por de 1 a 7 átomos de halógeno, y más preferidos son un grupo alquilo, etc. estando sustituido por de 1 a 5 átomos de halógeno. De manera similar, los términos como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxi-alcoxi inferior y un grupo hidroxifenilo significan un grupo alquilo, etc., que están sustituidos con uno o más grupos hidroxi. Los preferidos son un grupo alquilo, etc., que está sustituido por de 1 a 4 grupos hidroxi, y más preferidos son un grupo alquilo, etc., que están sustituidos por de 1 a 2 grupos hidroxi. Además los términos como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialquilo inferior, un grupo alcoxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alcoxialcoxi inferior, un grupo alcoxi-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo alcoxifenilo, y un grupo alcoxifenilo inferior significan un grupo alquilo, etc., que están sustituidos por uno o más grupos alcoxi. Los preferidos son un grupo alquilo, etc., que están sustituidos por de 1 a 4 grupos alcoxi, y los más preferidos son un grupo alquilo. etc., que están sustituidos por de 1 a 2 grupos alcoxi.
Los términos "arilalquMo" y "arilalcoxi" se usan solos o como parte de otro grupo referido a grupos alquilo alcoxi como se describe anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
El término "inferior" usado en las definiciones para las fórmulas en la presente especificación significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina lo contrario. Más preferiblemente, significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "profármaco" significa un éster o carbonato, que se formar haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxi del compuesto de fórmula I con un agente acilante sustituido por un alquilo, un alcoxi o un arilo por un método convencional para producir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato, etc. Además, el profármaco incluye también un éster o amida, que se forma de manera similar haciendo reaccionar uno o más grupos hidroxi del compuesto de fórmula I con un aminoácido a o un aminoácido p, etc. usando una gente de condensación por un método convencional.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I incluye, por ejemplo, un sal con un metal alcalino como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinotérreo como calcio, magnesio, etc.; un sal con zinc o aluminio; una sal con una base orgánica como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t- butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con aminoácido ácido como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
El compuesto producido por el proceso de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros, o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el presente compuesto puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contiene cualquiera de los sustituyentes. Por lo tanto, el compuesto de fórmula I puede existir en la forma de un enantiómero o diastereómero, o una mezcla de los mismos. Cuando el presente compuesto (I) contiene un enlace doble, el presente compuesto puede existir en la forma de isomerismo geométrico (compuesto cis-, compuesto trans-), y cuando el presente compuesto (I9 contiene un enlace insaturado como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en la forma de un tautómero, y el presente compuesto también incluye estos isómeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida en la forma de una mezcla racémica, enantiómero o diastereómero puede usarse en los procesos para preparar el presente compuesto. Cuando el presente compuesto se obtiene en la forma de un diastereómero o enantiómero, pueden separarse por un método convencional como cromatografía o cristalización fraccional.
Además, el presente compuesto (I) incluye una sal, hidrato, solvato o polimorfismo del mismo intramolecular.
Ejemplos del anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido de la presente invención
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incluyen un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo , un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquilnilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquinotio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo , un grupo mono- o di- arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, en donde cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
Ejemplos del anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido de la presente inevnción incluyen un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilideno- metilo, grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenil- carbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxi- carbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxi- carbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo
heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclil-carboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoil-amino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di- arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo , un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo
cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo
heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo
cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, en donde cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos sustituyentes.
Ejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido de la presente invención incluyen un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo , un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquinil- oxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo
alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquinotio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un
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grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo mono- o di-arilcarbamoilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo
alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno en donde cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por estos
sustituyentes.
Además, ejemplos del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo anillado junto con los átomos de carbono al que está unido, y también incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo anillado como un anillo de benceno fusionado junto con los átomos de carbono al que está unido.
Los ejemplos preferibles del anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di -alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
Los ejemplos preferibles del anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido incluyen un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
Los ejemplos preferibles del anillo de benceno opcionalmente sustituido incluyen un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenometilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.
En otra realización preferible de la presente invención, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; el anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un mono - o grupo di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
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el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en donde cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden estar además sustituidos por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo oxo, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo.
En una realización preferible, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; en donde cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico fusionado insaturado y el anillo de benceno pueden estar además sustituidos por 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo
mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo
alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo.
En otra realización preferible,
(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo
sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
carbamoilo, un grupo mono- o di- grupo alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
(2) El Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo
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sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno, y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo; o
(3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenemetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoilo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo;
en donde cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el Anillo A y el Anillo B pueden estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo.
En una realización más preferible de la presente invención, el Anillo A y el Anillo B son
(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo oxo, y el Anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo- alcoxi inferior, un grupo mo- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior;
(2) el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo
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alquenileno inferior, y el Anillo b es (a) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo- alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono- o di- alquilamino inferior o un grupo carbamoilo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior o un grupo carbamoilo; (b) un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o
(3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo oxo, y el Anillo B es (a) un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo- alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o (c) un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo- alcoxi inferior, un grupo mo- o di-alquilamino inferior, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquilamino inferior.
En otra realización más preferible, Y es -CH2- y está ligado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X estando en la posición 1, el Anillo A es un anillo de benceno que está sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo y un grupo alquenileno inferior, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenil inferior, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo alquilendioxifenilo inferior, un grupo alquilenoxifenilo inferior, un grupo mono- o di-alquilaminofenilo inferior, un grupo carbamoil fenilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilfenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior, un grupo alcoxiheterociclilo inferior, un grupo mono- o di-alquilaminoheterociclilo inferior, un grupo carbamoilheterociclilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior.
En otra realización más preferida, Y es -CH2- y está ligado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X estando en la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior y un grupo alcoxiheterociclilo inferior.
Además, en otra realización preferible, Y es -CH2- y está ligado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X estando en la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar sustituido
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por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilfenilo inferior, un grupo halo-alquilfenilo inferior , un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo halo-alcoxifenilo inferior, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquilheterociclilo inferior y un grupo alcoxiheterociclilo inferior.
En una realización más preferible de la presente invención, X es un átomo de carbono e Y es -CH2-.
Además, en otra realización preferible, el Anillo a y el Anillo B son:
(1) el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo fenilo y grupo alquenileno inferior, y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo carbamoilo; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo carbamoilo; y un grupo oxo,
(2) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo, y
el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo alquileno inferior,
(3) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo,
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo;
(4) el Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo,
el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo;
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un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior, o
(5) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo,
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo.
En otra realización preferible de la presente invención, Y está ligado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X estando en la posición 1, el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo fenilo, y el Anillo B es anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y un grupo oxo.
En otra realización más preferible de la presente invención, Y está ligado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X estando en la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el Anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior.
Los ejemplos preferibles de anillo heterocíclico monocíclico insaturado incluyen un anillo heterocíclico insaturado de 5- o 6- miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Más específicamente, se prefieren furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina y tiazol. el anillo heterobicíclico fusionado insaturado incluye un anillo heterocíclico fusionado insaturado de 9- o 10- miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Más específicamente, se prefieren indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno y dihidroisoquinolina.
En una realización más preferida de la presente invención, el Anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo, y el Anillo B es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno y benzotiazol, en donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil- alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un alquilfenilo inferior grupo, un grupo alcoxifenilo inferior, un grupo tienilo, un grupo halotienilo, un grupo piridilo, un grupo halopiridilo y un grupo tiazolilo.
En otra realización preferida, Y es -CH2-, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado seleccionado del grupo que consiste de tiofeno, dihidroisoquinolina, dihidroisoxazol, triazol, pirazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina y una isoindolina, en donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo, y el Anillo B es un
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anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo- alcoxi inferior.
En una realización preferida adicional de la presente invención, el Anillo A es un anillo de benceno que está sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y el Anillo B es un grupo tienilo que está sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterociclilo en donde dicho grupo fenilo y grupo heterociclilo está sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo- alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
Además, en otro aspecto de la presente invención, los ejemplos preferibles del compuesto de fórmula I incluyen un compuesto en donde el Anillo A es
en donde R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo , un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo fenilsulfonilo, y el Anillo B es
en donde R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, o R4a y R5a están enlazados entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; un grupo alcanoilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
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Se prefiere más un compuesto en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo;
R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior, o R4a y R5a están unidos entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
Se prefiere más un compuesto en el que el Anillo B es
en donde R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior, y R5a es un átomo de hidrógeno, o
R4a y R5a están enlazados entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior.
Se prefiere más un compuesto en el que el Anillo A es
en donde R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el Anillo B es
en donde R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior, y R5a es un átomo de hidrógeno, e Y es -CH2-.
En una realización más preferible, R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
En otra realización preferible de la presente invención, un compuesto preferible puede representarse por la fórmula IA siguiente:
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en donde Ra es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo inferior; y Rc es un átomo de hidrógeno; o RB y Rc tomados en conjunto son un anillo de benceno fusionado que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
En una realización preferible, RA es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, RC es un átomo de hidrógeno, y RB es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior. La estructura química de tales compuestos se representa por la fórmula (IA') siguiente:
en donde RA es un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior, el Anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono o di-alquilamino inferior, un grupo carbamoilo y un grupo mono- o di- alquilcarbamoilo inferior.
En una realización más preferible, el Anillo C es un grupo fenilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior y un grupo mono- o di-alquilamino inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
Entre ellos, se prefiere un compuesto en el que el Anillo C es un grupo fenilo sustituido por un átomo de
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halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; o un grupo heterociclilo sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
Un grupo heterociclilo preferido incluye un grupo heterociclilo de 5- o 6- miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un grupo heterociclilo de 9- o 10- miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Específicamente, se prefieren un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrazolilo y un grupo oxazolilo.
En una realización preferible adicional, el Anillo C es un grupo fenilo sustituido por un átomo de halógeno o un grupo ciano, o un grupo piridilo sustituido por un átomo de halógeno.
En otra realización preferible de la presente invención, se prefiere un compuesto en el que el Anillo A es
en donde R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el Anillo B es
en donde R4b y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
En otro aspecto de la presente invención, los ejemplos preferibles del compuesto I incluyen un compuesto representado por la fórmula IB siguiente:
en donde R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por:
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en donde R6a y R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, un grupo alcanoilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo y R6b y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo alcoxi.
Entre los compuestos representados por la fórmula IB, se prefiere más un compuesto en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, y un grupo representado por:
en donde R6a, R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, o un grupo representado por:
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en donde R6b y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
En otro aspecto de la presente invención, los ejemplos preferibles del compuesto I incluyen un compuesto representado por la fórmula IC siguiente:
en donde el Anillo B' es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido.
Los ejemplos preferibles del Anillo B' incluyen un anillo de benceno y un anillo heterocíclico, ambos de los cuales pueden tener un sustituyente(s) seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcanoilo inferior; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo carbamoilo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente(s) seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente(s) seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo inferior; un grupo alquileno; y un grupo oxo.
Ejemplos más preferibles del Anillo B' incluyen un anillo de benceno que puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo mono- o di-alquilamino inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno.
El compuesto preferido divulgado puede seleccionarse del siguiente grupo:
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)- 2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)- 2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-tluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno;
la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos particularmente preferidos divulgados incluyen:
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o aceptable del mismo,
- una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o aceptable del mismo;
- una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluoro-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o aceptable del mismo;
- una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-ciano-fenil)-2-tienilmetil]benceno, o aceptable del mismo;
- una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo;
- o una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo;
- o una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno, aceptable del mismo; y
- o una sal farmacéuticamente
- 1-(p-D-glucopiranosil)-4-fluoro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno, o
- una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como sigue:
- BFaOEt2
- = Trifluoruro de Boro Dietil Eterato
- DCE
- = Dicloroetano
- DCM
- = Diclorometano
- DMAP
- = 4-(N,N-Dimetilamino)piridina
- DMF
- = N,N-Dimetilformamida
- EtaSiH
- = Trietil Silano
- IPA
- = Alcohol Isopropílico
- MeOH
- = Metanol
- MTBE
- = Metil-t-butil Eter
- NMM
- = N-metil-morfolina
- TEA
- = Trietilamina
- THF
- = Tetrahidrofurano
En general, para uso comercial se prefiere que el producto muestra buenas cualidades de manejo. Adicionalmente, para uso comercial, se prefiere que el producto se produzca en una forma sustancialmente pura y cristalina, para permitir que las formulaciones cumplan con los exigentes requisitos y especificaciones farmacéuticas. Además, para la preparación a escala comercial, se prefiere que el producto esté en una forma que sea fácilmente filtrable y fácil de secar. Finalmente, se prefiere que el producto sea estable durante periodos de tiempo extendidos sin la necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente un una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otro compuesto(s), sistema de solventes o ambiente biológico. En una realización, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I-S), el compuesto de fórmula (I-K), la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y/o la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) está presente y/o se prepara en una forma aislada.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente puro" significará que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferiblemente, menor de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferible, menos de aproximadamente el 0,1 por ciento molar. En una realización, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I-S), el compuesto de fórmula (I-K), la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y/o la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) está presente y/o se prepara en una forma sustancialmente pura.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término sustancialmente libre de una forma(s) de sal correspondiente" cuando se usa para describir el compuesto de fórmula (I) significará que el porcentaje molar de la forma(s) de sal correspondiente en la base aislada de fórmula (I) es menor de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferiblemente, menor de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferible menos de aproximadamente el 0,1 por ciento molar. En una realización, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I-S), el compuesto de fórmula (I-K), la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y/o la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) está presente y/o se prepara en una forma que está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes.
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En una realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) es sustancialmente puro. En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en donde el compuesto de fórmula (I-S) es sustancialmente puro. En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-K), en donde el compuesto de fórmula (I-K) es sustancialmente puro.
En una realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes. En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en donde el compuesto de fórmula (I-S) está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes. En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-K), en donde el compuesto de fórmula (I-K) está sustancialmente libre de las formas de sal correspondientes.
El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferible un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o mostrado al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a ser tratado y/o prevenido.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro practicante clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El compuesto de fórmula (I9 producido por el proceso de la presente invención muestra una actividad inhibidora excelente contra el transportador de glucosa dependiente de sodio, y un efecto de disminución de glucosa en sangre excelente. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil para tratar o retrasar la progresión o aparición de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retrasada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión. En particular, el compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento o la profilaxis de diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética) u obesidad, o es útil en el tratamiento de hiperglucemia posprandial.
El compuesto de fórmula (I) producido por el proceso de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos puede administrarse ya sea oralmente o parenteralmente, y puede usarse en la forma de una preparación farmacéutica adecuada. La preparación farmacéutica adecuada para la administración oral incluye, por ejemplo, preparación sólida como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, etc., o preparaciones de soluciones, preparaciones de suspensiones, o preparaciones de mulsiones, etc. La preparación farmacéutica adecuada para la administración parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones inyectables y preparaciones de goteo intravenoso que usan agua destilada para la inyección, la solución salina fisiológica o solución de glucosa acuosa; o preparaciones inhalantes.
La dosificación del presente compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de acuerdo con las vías de administración, edades, peso corporal, condiciones de un paciente, o tipos y severidad de una enfermedad a ser tratada, y está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50
mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 30
mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo.
El compuesto de la fórmula I puede usarse, si es necesario, en combinación con uno o más de otros
agentes antidiabéticos, uno o más agentes para tratar complicaciones diabéticas, y/o uno o más agentes para el
tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma de dosificación, o en una forma de dosificación oral separada o por inyección.
Los otros agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos o antuhiperglucémicos incluyendo insulina, secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT, y pueden usarse preferiblemente 1, 2, 3, ó 4 de estos otros agentes antidiabéticos. Ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de
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sulfonilurea, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas duales de PPARa/Y, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida y/o compuestos de nateglinida, e insulina, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), inhibidores de PTP1 B, inhibidores de glucógeno fosforilasa, moduladores de RXR y/o inhibidores de glucosa 6-fosfatasa.
Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente anti-aterosclerótico y / o un agente hipolipidémico.
Los inhibidores de SGLT de la fórmula I pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, si es necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE.
La dosificación de esos agentes puede variar de acuerdo con edades, peso corporal, y condiciones de los pacientes, y las vías de administración, formas de dosificación, etc.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente a especies mamíferas incluyendo seres humanos, simios, perros, etc., por ejemplo, en la forma de dosificación de comprimido, cápsula, gránulo o polvo, o administrarse parenteralmente en la forma de preparación inyectable, o intranasalmente, o en la forma de parche transdérmico.
Un expertos en la técnica reconocerá que, donde no se especifica lo contrario, el paso(s) de reacción se realiza bajo condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado.
Ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente. Un experto en la técnica reconocerá que el listado de dichos ejemplos no se pretende, y no debe interpretarse, como limitativo de cualquier manera de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Un experto en la técnica reconocerá además que, en la especificación y reivindicaciones como se presentan en la presente, en donde un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) se recita en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de la reacción y pueden ser los mismo o diferentes entre sí. Por ejemplo en donde dos pasos de un proceso enumeran una base orgánica o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser la misma o diferente de la base orgánica o inorgánica del segundo paso.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" es usa explícitamente o no, toda cantidad dada en la presente se pretende que se refiera al valor real dado, y también se pretende que se refiera a la aproximación de dicho valor que se inferiría razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en la presente se enumeran como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que donde se enumera un intervalo, el intervalo no está limitado a los límites superiores e inferiores enumerados, si no que incluye el intervalo completo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo entre ellas.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de la participación en una reacción y que puede eliminarse fácilmente tras la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de la fórmula -C(O)O-R en la que R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - grupo de la fórmula -C(O)-R' en la que R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula - SO2-R" en la que R'' es por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4- metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá que en donde un paso de la reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicho paso de la reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas de solventes adecuados.
Donde los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales como cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros
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individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L- tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden también resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.
Un experto en la técnica reconocerá que en cualquiera de los procesos descritos en la presente, los sustituyentes reactivos en los compuestos de fórmula (I), como grupos hidroxi, grupos oxo, grupos carboxi, y similares, se protegen preferiblemente y se desprotegen posteriormente, de acuerdo con métodos conocidos, en puntos adecuados a lo largo de la vía de síntesis.
La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el Esquema 1, siguiente.
v\OTMS
TMSO.
'OTMS
*OTMS
TMSO.
OTMS
OTMS
OTMS
(Vl-S)
(VIH)
OAc
Esquema 1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI-S), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de fórmula (VI-S) está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 1,2 equivalentes molares;
en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililmetil litio, mesitil litio (es decir, 2,4,6-
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trimetilfenil litio), trietiisiMímetil litio, preferiblemente trimetilsililmetil litio y similares, en donde el alquil litio está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 2,0 equivalentes molares;
en un solvente orgánico, como THF, hexano, pentano, MTBE, dioxano y similares, preferiblemente THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -78° C, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente a aproximadamente -40° C; para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (VII).
El alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI-S).
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (V) puede hacerse reaccionar alternativamente (como se describe anteriormente) con un compuesto de fórmula (VI-S), en donde los sustituyentes de trimetilsilM o(TMS) están sustituidos con uno o más grupo sililo alternativos adecuadamente seleccionados como trietilsiMlo, fenildimetNsilMo y similares.
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con BF3OEt2 en presencia de un trialquilsilano adecuadamente seleccionado como Et3SiH, y similares; en donde BF3OEt2 está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a
aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible
aproximadamente 3,0 equivalentes molares; y en donde el trialquilsilano está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible
aproximadamente 3,0 equivalentes molares; preferiblemente, en donde la proporción de BF3OEt2 con el trialquilsilano es de aproximadamente 1:1:
en un solvente orgánico como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de dichos solventes orgánicos, preferiblemente en DCM; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -40° C, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente aproximadamente -30° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (VII) puede desprotegerse
alternativamente de acuerdo con métodos conocidos (por ejemplo haciéndolo reaccionar con un ácidos adecuadamente seleccionado como HCl, y similares), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X)
que se hace reaccionar después con BF3OEt2 en presencia de un trialquilsMano adecuadamente seleccionado como Et3SiH, y similares; en donde BF3OEt2 está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 3,0 equivalentes molares; y en donde el trialquilsilano está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 3,0 equivalentes molares; preferiblemente, en donde la proporción de BF3OEt2 con el trialquilsilano es de aproximadamente 1:1:
en un solvente orgánico como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de dichos solventes orgánicos, preferiblemente en DCM; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -40° C, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente aproximadamente -30° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
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El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con anhídrido acético o cloruro de acetilo, preferiblemente anhídrido acético, un compuesto conocido; en donde el anhídrido acético está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 5,0 equivalentes molares:
en presencia de una base orgánica como N-metilmorfolina (NMM), TEA, piridina y similares, preferiblemente NMM; en donde la base orgánica está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente aproximadamente 5,0 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un catalizador como DMAP, y similares; preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de DMAP;
puro o en un solvente orgánico como THF, acetonitrilo, y similares, preferiblemente THF; preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10° C a aproximadamente temperatura ambiente, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) preferiblemente se suspende o disuelve en un solvente, más preferiblemente se suspende; y después se filtra, preferiblemente se filtra a temperatura elevada, para eliminar impurezas y/o subproductos.
El compuesto de fórmula (IX) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con una base adecuadamente seleccionada como LiOH, NaOH, y similares, preferiblemente LiOH; en donde la base está preferiblemente presente una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 0,5 equivalentes molares, (por ejemplo, una cantidad catalítica); en una mezclad e de agua, THF y metanol, en donde la proporción de agua:THF:metanol es preferiblemente de aproximadamente 1:2:3; preferiblemente a temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) se aísla y/o recristaliza preferiblemente, de acuerdo con métodos conocidos.
En una realización, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), como se indica en el Esquema 2, siguiente:
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V-S), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI-S), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de fórmula (VI-S) está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,25 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 1,2 equivalentes molares;
en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililmetil litio, mesitil litio (es decir, 2,4,6- trimetilfenil litio), trietilsililmetil litio, preferiblemente trimetilsililmetil litio y similares, en donde el alquil litio está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 2,0 equivalentes molares;
en un solvente orgánico, como THF, hexano, pentano, MTBE, dioxano y similares, preferiblemente THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -78° C, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente a aproximadamente -40° C; para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (VII- S).
El alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V-S) y el compuesto de fórmula (VI-S).
Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de fórmula (V-S) puede hacerse reaccionar alternativamente (como se describe anteriormente) con un compuesto de fórmula (VI-S), en donde los sustituyentes de trimetilsililo o(TMS) están sustituidos con uno o más grupos sililo alternativos adecuadamente seleccionados como trietilsililo, fenildimetilsililo y similares.
El compuesto de fórmula (VII-S) se hace reaccionar con BF3OEt2 en presencia de un trialquilsilano adecuadamente seleccionado como Et3SiH, y similares; en donde BF3OEt2 está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible
aproximadamente 3,0 equivalentes molares; y en donde el trialquilsilano está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible
aproximadamente 3,0 equivalentes molares; preferiblemente, en donde la proporción del BF3OEt2 con el trialquilsilano es de aproximadamente 1:1:
en un solvente orgánico como DCM, DCE, acetonitrilo, tolueno, y similares, o en una mezcla de dichos solventes orgánicos, preferiblemente en DCM; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente -40° C, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente aproximadamente -30° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S).
El compuesto de fórmula (VIII-S) se hace reaccionar con anhídrido acético o cloruro de acetilo, preferiblemente anhídrido acético, un compuesto conocido; en donde el anhídrido acético está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 5,0 equivalentes molares:
en presencia de una base orgánica como N-metilmorfolina (NMM), TEA, piridina y similares, preferiblemente NMM; en donde la base orgánica está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3,0 a
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aproximadamente 6,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente aproximadamente 5,0 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un catalizador como DMAP, y similares; preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de DMAP;
puro o en un solvente orgánico como THF, acetonitrilo, y similares, preferiblemente THF; preferiblemente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10° C a aproximadamente temperatura ambiente, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX-S).
El compuesto de fórmula (IX-S) preferiblemente se suspende o disuelve en un solvente, más preferiblemente se suspende; y después se filtra, preferiblemente a una temperatura elevada, para eliminar impurezas y/o subproductos. Preferiblemente, la mezcla del compuesto de fórmula (IX-S) en un solvente orgánico como metanol, etanol y similares, preferiblemente metanol, se suspende o disuelve, preferiblemente se suspende; y después se filtra, preferiblemente a una temperatura elevada, para eliminar impurezas y/o subproductos
El compuesto de fórmula (IX-S) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX-S) se hace reaccionar con una base adecuadamente seleccionada como LiOH, NaOH, y similares, preferiblemente LiOH; en donde la base está preferiblemente presente una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,5 equivalentes molares, o cualquier intervalo dentro del mismo, lo más preferible aproximadamente 0,5 equivalentes molares, (por ejemplo, una cantidad catalítica); en una mezclad e de agua, THF y metanol, en donde la proporción de agua:THF:metanol es preferiblemente de aproximadamente 1:2:3; preferiblemente a temperatura ambiente; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S).
El compuesto de fórmula (I-S) preferiblemente se recristaliza. En una realización, el compuesto de fórmula (I-S) se recristaliza de acuerdo con el proceso siguiente:
PASO A: el compuesto de fórmula (I-S) se disuelve en un solvente orgánico como acetato de etilo, metanol, etanol y similares, preferiblemente acetato de etilo; después se filtra opcionalmente;
PASO B: la mezcla del PASO A se calienta a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25° C a aproximadamente 45° C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 35° C; después se filtra opcionalmente;
PASO C: a la mezcla preparada en el PASO B se añade agua, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, más preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes molares;
PASO D: a la mezcla preparada en el PASO C se añade lentamente heptano (para iniciar la precipitación - es decir, el heptano actúa como un anti-solvente), preferiblemente en una cantidad tal que la proporción de volumen final : volumen de acetato de etilo : heptano está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, más preferiblemente aproximadamente 1,2:1;
para producir un precipitado del compuesto de fórmula (I-S); dicho precipitado se aísla preferiblemente por filtración y después se seca de acuerdo con métodos conocidos.
Preferiblemente, en la recristalización del compuesto de fórmula (I-S), tras la adición del heptano, la mezcla resultante se siembra con el polimorfo deseado del compuesto de fórmula (I-S).
En la presente se describe una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S). En la presente se describe una nueva forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K).
Un experto en la técnica reconocerá que existen varios métodos para caracterizar formas cristalinas, y no se pretende que la presente divulgación esté limitada por los métodos elegidos o la instrumentación usada en la caracterización de los compuestos descritos en la presente. Por ejemplo, con respecto a los patrones de difracción de rayos x de polvo, pueden variar las intensidades de los picos de difracción en los patrones experimentales, como es conocido en la técnica, principalmente debido a la orientación preferida (orientación no aleatoria de los cristales) en la muestra preparada. Como tal, el alcance de la presente divulgación debe considerarse a la luz de la variabilidad de la caracterización que se aprecia por los expertos en la técnica.
También se divulga una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S)
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En la presente se divulga una forma cristalina del compuesto de formula (I-S) preparada de acuerdo con el proceso de recristalización como se describe en la presente. En otra realización, la presente divulgación está dirigida a una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S), preparada de acuerdo con el siguiente proceso de recristalización:
PASO A: disolver un compuesto de fórmula (I-S) en acetato de etilo para producir la mezcla A; después filtrar opcionalmente la mezcla A;
PASO B: calentar la mezcla A a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30° C a aproximadamente 35° C para producir la mezcla B; después filtrar opcionalmente la mezcla B;
PASO C: añadir aproximadamente 1,5 equivalentes molares de agua a la mezcla B, para producir la mezcla
C;
PASO D: añadir lentamente heptano a la mezcla C para producir una forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S);
PASO E: aislar la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) por filtración y secado.
En la presente se describe una nueva forma cristalina de un compuesto de fórmula (I-K)
Se midió un espectro de difracción de polvo de rayos X para una muestra representativa de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) usando un difractómetro de rayos X de polvo RINT-ULTIMA3, Rigaku, Tokio, Japón, usando radiación CuKa y los siguientes ajustes: (a) Velocidad de escaneado: 1,00 grados/minuto; (b) Objetivo: CuKa; (c) Voltaje: 40 kV; (d): Corriente: 40 mA; (e) Intervalo de escaneo: de 3 a 40,0 grados; y (f) amplitud de la muestra: 0,0200 grados; como se muestra en la Figura 2.
Se midió además un patrón de difracción de polvo de rayos X para una muestra representativa de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) usando un difractómetro de rayos X de polvo Philips X’Pert Pro MPD, usando radiación CuKa y los siguientes ajustes: (a) Velocidad de escaneado: 0,207 grados/minuto; (b) Objetivo: CuKa; (c) Voltaje: 45 kV; (d): Corriente: 40 mA; (e) Detector: X’celerator; (f)Intervalo de escaneo: de 3 a 35 grados; (g) Tamaño de paso: 0,0165 grados; y (h) Tiempo por paso: 10,16 segundos; como se muestra en la Figura 3.
Se midió un espectro infrarrojo representativo para una muestra representativa de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) en aceite mineral, como se muestra en la Figura 4, y también un pellet K-Br, como se muestra en la Figura 5. En los espectros infrarrojos de la forma cristalina del compuesto (I-K) como se muestra en la Figura 4 y la Figura 5 que siguen en la presente, la ordenada es la transmitancia en % y la abscisa es el número de onda en cm-1.
El espectro Infrarrojo de Transformada de Fourier (FTIR) de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-
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K) en aceite mineral se registró a una resolución de 4 cm-1. El espectro IR como se muestra en la Figura 4 representa la suma de 4 escaneos. El espectro IR muestra las bandas de absorción características principales a 1492, 1463, 1377, 1268, 1065 y 1023 cm-1, consistente con los grupos funcionales presentes en el compuesto (I-K).
El espectro IR de Transformada de Fourier de la forma cristalina del compuesto (I-K) en un pellet KBr se registró a una resolución de 4 cm-1. El espectro IR, como se muestra en la Figura 5, representa la suma de 64 escaneos. El espectro IR muestra las bandas de absorción características principales a 3431, 3321, 1493, 1269, 1065 y 1024 cm-1.
El análisis termogravimétrico se completó en una muestra representativa de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K). La metodología del análisis termogravimétrico realizado fue como sigue: se pesaron 7,35 mg de la forma cristalina del compuesto (I-K) y se transfirieron a un portacubetas de aluminio para TG- 8120(RIGAKU, Japón). La curva térmica termogravimétrica (TG) de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I- K) se determinó después a una velocidad de calentamiento de 5° C/minuto, con un intervalo de medición típico de temperatura ambiente a 200° C. No se observó en el análisis termogravimétrico que la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) existiera en una forma de hidrato o solvato.
La presente divulgación está además dirigida a un proceso para la preparación de la forma cristalina del compuesto (I-K), dicho proceso comprende formar una solución del compuesto de fórmula (I-K) y precipitar la forma cristalina a partir de la solución. La forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) puede obtenerse a partir de una solución del compuesto de fórmula (I-K) en un solvente apropiado. Algunas veces algunas impurezas pueden actuar como inhibidores de la cristalización, y tales impurezas necesitan ser eliminadas usando una manera convencional, como cromatografía en columna de gel de sílice, como se reconocerá fácilmente por los expertos en la técnica. sin embargo, el cristalino del compuesto de fórmula (I-K9 puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (I-K) que contiene algunas impurezas.
La forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) puede prepararse a partir de una solución del compuesto de fórmula (I-K) en un solvente adecuadamente seleccionado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cetonas (por ejemplo, acetona, 2-butanona), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de metilo), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, i-propanol), y una mezcla de estos solventes. Los solventes particularmente preferidos incluyen, ésteres como acetato de etilo. En algunos casos, puede añadirse un antisolvente a la solución del compuesto de fórmula (I-K). Ejemplos de anti-solventes incluyen alcanos (por ejemplo, hexano, heptano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter dimetílico, éter diisopropílico) y una mezcla de estos solventes.
Un proceso preferido para la preparación de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K), comprende disolver en un solvente apropiado calentado (por ejemplo ésteres) compuesto bruto o amorfo de fórmula (I-K) (preparado por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de PCT WO 2005/012326), y después añadir un anti-solvente, como sea necesario, a la solución resultante, seguido por enfriar la solución resultante y filtración. Las condiciones precisas bajo las que se forma el cristalino del compuesto (I-K) pueden determinarse empíricamente.
Un experto en la técnica reconocerá que la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) es más fácil de aislar que la forma amorfa correspondiente del compuesto de fórmula (I-K) y además, puede filtrarse a partir del medio de cristalización después de enfriarse, y lavarse y secarse.
También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) o la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) de la presente invención son útiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT2), y muestran un efecto de disminución de glucosa en sangre excelente. En una realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) y la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-K) de la presente invención son útiles en el tratamiento, prevención o en retrasar la progresión o aparición de diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), hiperglucemia posprandial, cicatrización retrasada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis o hipertensión.
La presente divulgación comprende además composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descrita en la presente como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando a fondo el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con la técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral,
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parenteral). Así para las preparaciones orales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas pueden recubrirse también con sustancias como azúcares o estar con recubrimiento entérico para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el portador consistirá habitualmente de agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables pueden prepararse también utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente se mezclan a fondo uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con recubrimiento entérico por técnicas estándar. Para las parenterales, el portador incluirá habitualmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos como ayudar a la solubilidad o la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portador líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis efectiva como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, pro unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01-1000 mg o cualquier intervalo dentro del mismo, y pueden darse a una dosificación de aproximadamente 0,01-300 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,1-50 mg/kg/día, o cualquier intervalo dentro del mismo. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos de los pacientes, la severidad de la condición que se está tratando y el compuesto que se está empleando. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para administración intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de formación de comprimidos convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a lo largo de la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,01 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporciona una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, el último estando en la forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes con sabores adecuados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
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similares. Los agentes de dispersión y suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente también pueden llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 1000 mg del compuesto, o cualquier intervalo dentro del mismo; preferiblemente aproximadamente de 10 a 500 mg del compuesto, y puede estar constituido en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo, pero no limitado a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada uno incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos producidos por el proceso de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, pueden también incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión convenientemente aromatizados como gomas sintéticas o naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica se mezcla a fondo un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente como el ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, tal portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Descripciones de estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Expandida, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosag Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos producidos por el proceso de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos como se describe en la presente.
La dosificación diaria puede variar en un amplio rango de 0,01 a 1,000 mg por humano adulto por día, o cualquier intervalo dentro del mismo. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en la forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Se suministra ordinariamente una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o cualquier intervalo dentro del mismo. Más preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg/kg
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a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier intervalo dentro del mismo, más preferible todavía, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier intervalo dentro del mismo. Los compuestos pueden administrarse a un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se está tratando, incluyendo edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Un experto en la técnica reconocerá que, tanto las pruebas in vivo como in vitro usando modelas celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados son predictivas de la capacidad de un compuesto de prueba de tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica reconocerá además que las pruebas clínicas humanas, incluyendo las pruebas primero en humanos, rango de dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínica y médica.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la invención, y no se pretende y no debe interpretarse que limitan en ninguna manera la invención expuestas en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
En los Ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se enumeran como habiendo sido aislados como un residuo. Se entenderá por un experto en la técnica que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto se asiló y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo de Referencia 1
(5-Bromo-2-metil-fenilH5-(4-fluoro-fenih-tiofen-2-ill-metanona
PASO A:
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml con ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (22,5 g, 0,10 mol), CH2Cl2 (100 ml) y DMF (0,25 ml) a temperatura ambiente (20° C). Se añadió cloruro de oxalilo (12 ml, 0,13 mol) de tal manera que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 25° C. Se observó evolución de gas vigorosa. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, bajo argón, después se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. El residuo resultante (un compuesto de cloruro de ácido) se disolvió en DCM (50 ml) y se apartó bajo una atmósfera de nitrógeno.
PASO B:
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml separado se añadió AlCl3 (15,0 g, 0,11 mol) y 100 ml de CH2Cl2. La solución se enfrió a -10° C en un baño con hielo después se añadió 2-(4-fluorofenil)tiofeno (18,2 g, 0,10 mol) seguido por la adición de la mezcla preparada como en el PASO A anterior. Después de 30 minutos se retiró el baño con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La mezcla resultante se enfrió a -12° C y se neutralizó por la adición lenta de agua (20 ml), seguido por HCl 2N (20 ml) y heptano (100 ml). Se formó un precipitado. La mezcla resultante se agitó durante 1-2 horas después se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo de Referencia 2
2-(5-Bromo-2-metil-benzil)-5-(4-fluoro-fenih-tiofeno
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Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 3,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 1 anterior (119 g, 0,317 mol), trietilsilano (148 ml, 0,926 mol), diclorometano (700 ml) y acetonitrilo (700 ml). La mezcla resultante se enfrió a -8° C en un baño con hielo, con agitación, después se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (115 ml, 0,915 mol) gota a gota, de tal manera que la temperatura no excedió de 0° C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, se diluyó con IPA (1,0 l), se filtró y se lavo con agua para producir un sólido. La recristalización del sólido a partir de IPA produjo el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo de Referencia 3
2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-(5-vodo-2-metil-benc¡l)-t¡ofeno
Se cargó un matraz de reacción de cuatro bocas de 1,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 2 anterior (100 g, 276,80 mmoles), Yoduro de sodio (82 g, 553,59 mmoles) y Yoduro de Cobre(I) (2,6 g, 13,84 mmoles). La mezcla resultante se evacuó y purgó con argón, después se trato con tolueno (261 ml), diglima (56 ml) y N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (2,7 ml, 27,68 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 110° C durante la noche. Tras el consumo del material de partida, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc, y se extrajo con NH4OH. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir un sólido. Los sólidos se filtraron y se recristalizaron a partir de heptano para producir el compuesto del sólido como un sólido blanquecino (m.p. 107° C).
(Ver también Klaper, A., Buchwald, S. L., "Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction", J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844-14814)
Ejemplos de Referencia 4
2.3.4.6-tetra-O-Trimetisilil-B-D-glucolactona
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5,0 l con gluconolactona (155,2 g, 0,781 mol) y 4- metilmorfolina (766 ml, 6,96 mol) en THF (1,55 l). A la mezcla enfriada (-10°C) se le añadió clorotrimetilailano (660 ml, 5,21 mol) a una velocidad tal que la temperatura no excediese de 5° C. Después de 1 hora la mezcla de la reacción se calentó a aproximadamente 35-40° C durante 5 horas, después se agito a temperatura ambiente durante la noche, bajo argón. La mezcla resultante se enfrió a -10° C y se añadió lentamente agua (500-600 ml) hasta que no se observó emisión de calor severa. La mezcla resultante se diluyó con 4,0 l de agua y 2,5 l de heptano. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con fosfato de sodio acuoso monobásico (1,5 l), agua (1,0 l) y salmuera (1,0 l). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio después se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un líquido amarillo claro.
Ejemplo 1
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Se cargo un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 3 anterior, (100 g, 232,68 mmoles), el compuesto se preparó como en el Ejemplo 4 anterior (141 g, 302,49 mmoles) y tetrahidrofurano (750 ml). Tras enfriar la mezcla resultante a aproximadamente -40° C, se cargó 1,0 M (trimetilsiMÍ)metiMitio en hexano (489 ml, 489 mmoles) a la mezcla usando un embudo de adición, con la temperatura interna mantenida a menos de o igual a aproximadamente -40° C. Después de que se completase la adición, la reacción se neutralizó con NaHCO3 estándar (200 ml) y se permitió que calentase a temperatura ambiente. Se separaron las fases, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite espeso.
Ejemplo 2
1-(B-D-Glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benceno
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 5 anterior (232 g, 310 mmol) y dicloroetano (700 ml). La solución amarilla resultante se enfrió a 30- C en un baño con hielo, con agitación. Se añadió trietilsilano (132 ml, 826 mmol) seguido por la adición lenta de trifluoruro de boro eterato de dietilo (95,0 ml, 756 mmol) de tal manera que la temperatura no excediese de -20° C. Aproximadamente 30 minutos después de que se completase la adición se retiro el baño cono hielo y la mezcla amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente, bajo argón durante 1,0-1,5 horas. Tras completar la reacción la mezcla resultante se vertió en agua fría (800 ml). Se añadió acetato de etilo (300 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como una espuma verde.
Ejemplo 3
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 6 anterior, (119 g, 0,25 mol), 4-metilmorfolina (145 ml, 1,30 mol), DMAP (3,25 g, 0,026 mol) y 1,0 l de THF. La mezcla verde claro resultante se enfrió a -10° C en un baño con hielo, con agitación, después se añadió anhídrido acético (125 ml, 1,30 mol) gota a gota, de tal manera que la temperatura no excediese de 0° C. El baño con hielo se
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retiró 15 minutos después de que se hubiese completado la adición. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 hora, después se concentró bajo presión reducida a 30-35° C para eliminar la mayoría del solvente. La mezcla resultante se diluyó con 10% de ácido fosfórico (~300 ml), que resultó en la formación de un precipitado color crema. La mezcla resultante se disolvió con una mezcla de acetato de etilo (600-800 ml), THF (200300 ml) y tolueno (200-300 ml). Una vez se hubo obtenido la solución completa, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato saturada y salmuera, después se secó y concentró para producir un residuo espeso. Se añadió metanol al residuo provocando que un sólido blanquecino se precipitase fuera de la solución. La lechada se agitó durante 30 minutos, después se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Ejemplo 4
1-(B-D-Glucopiranosil)-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benceno
Se cargó un matraz con el compuesto preparado como en el Ejemplo 7 anterior, (185 g, 302 mmol) en THF (820 ml) y MeOH (1,23 l). A la suspensión agitada se le añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (6,33 g, 147 mmol) en agua (410 ml). Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente se eliminaron los volátiles y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (500-600 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como una espuma quebradiza.
Ejemplo 5
Cristalización de 1-(B-D-Glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benceno
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 8 anterior (96,9 g, 217 mmol), agua (6,0 ml, 333 mmol) y acetato de etilo (275 ml). La solución resultante se calentó a 35° C, con agitación, bajo argón. Se añadió heptano gota a gota hasta que la solución se volvió brumosa (155 ml de heptano), seguido por la adición de 14,2 g de cristales de siembra. Después de agitar durante 1,5-2,0 horas a 35° C se añadió heptano adicional (30 ml, para un total de 185 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más después se filtró. La torta de la filtración se lavó con aproximadamente 56% de acetato de etilo/heptano (50 ml) y se secó para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino, esponjoso.
Los procedimientos como se describen en los Ejemplos 1 a 9 se ejecutaron varias veces para producir varios lotes de 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil)benceno, el compuesto de fórmula (I-S). El punto de fusión, espectros de masas y espectros 1HNMR, como se midieron para una muestra representativa del compuesto de fórmula (I-S) (preparado de acuerdo con los procedimientos en el Ejemplo 1 a 9) son como sigue:
Punto de Fusión: 106-107° C
Espectro de Masas: m/z (LCMS API-ES) 467 (M+Na);
1H NMR (CD3OD): 5 = 2.32 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 4H), 3.71 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.17 (s, 2H), 4.9 (s, 4H), 6.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H).
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Una muestra representativa de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S), aislada como se describe en el Ejemplo 9 anterior, se caracterizó por su difracción de polvo de rayos X, (una muestra representativa del cual se muestra en la Figura 1) utilizando un difractómetro usando radicación CuKa 30mA, 40KV; abertura de divergencia 1/12°, abertura de recepción 0,2; escaneando de 4 a 35° 20 a una velocidad de escaneo de 0,016° 20/segundo; y usando un portamuestras de aluminio.
La forma cristalina del compuesto de fórmula (I-S) puede caracterizarse por sus picos XRD de polvo, (preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 10%, más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 25%, aún más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de aproximadamente el 35%, aún más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 50%), como se enumera en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
- Forma Cristalina del Compuesto de Fórmula (I-S) Picos XRD de Polvo
- Posición (2° theta)
- espaciado d (A) Intensidad Relativa
- 3.9
- 22.8 86.7
- 8.0
- 11.1 22.1
- 9.7
- 9.2 10.5
- 10.9
- 8.1 33.3
- 13.0
- 6.8 16.2
- 13.9
- 6.4 18.4
- 15.5
- 5.7 100
- 15.6
- 5.7 64.5
- 15.9
- 5.6 16.8
- 16.2
- 5.5 14.2
- 17.3
- 5.1 44.0
- 18.3
- 4.9 18.6
- 18.7
- 4.7 38.5
- 18.8
- 4.7 56.6
- 19.1
- 4.6 21.1
- 19.4
- 4.6 21.3
- 20.3
- 4.4 44.2
- 20.9
- 4.3 19.4
- 21.1
- 4.2 12.3
- 21.8
- 4.1 10.2
- 22.5
- 3.9 13.4
- 22.7
- 3.9 32.3
- 23.2
- 3.8 11.4
- 23.4
- 3.8 27.0
- 25.1
- 3.6 19.8
- 25.7
- 3.5 12.2
- 26.3
- 3.4 11.3
- 26.8
- 3.3 25.6
- 27.3
- 3.3 13.6
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Ejemplo de Referencia 5
(2-Cloro-5-vodo-fenil)-r5-(6-fluoro-piridin-3-il)-tiofen-2-in-metanona
PASO A:
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 5,0 l con ácido 2-cloro-5-yodobenzóico (470,8 g, 1,66 mol), CH2Q2 (1,6 l) y DMF (5,0 ml, 0,03 mol) a temperatura ambiente (20° C). Se añadió cloruro de oxalilo (170 ml, 1,94 mol) de tal maneta que la temperatura interna se mantuviese por debajo de 25° C. La adición fue ligeramente exotérmica; tuvo lugar evolución de gas vigorosa. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, bajo argón, después se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. El residuo resultante (un compuesto de cloruro de ácido) se diluyó con diclorometano (500 ml) y se apartó bajo una atmósfera de nitrógeno.
PASO B:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5,0 l separado se añadió AlCh (487,0 g, 3,65 mol) y 1,5 l de CH2Q2. A la mezcla enfriada (-12° C) se le añadió 2-fluoro-5-(2-tienil)piridina (299,0 g, 1,66 mol) seguido por la adición de la mezcla preparada como en el PASO A anterior. Después de 20 minutos se retiró el baño con hielo y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. Tras la finalización de la reacción la mezcla resultante se enfrió a -12° C y se neutralizó mediante la adición lenta de agua (400-500 ml) seguido por HCl 2N (100 ml) y heptano (100 ml). No se permitió que la temperatura de la reacción excediese de 32° C durante la neutralización con agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, resultando en la formación de un precipitado. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir un sólido. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido de color dorado.
Ejemplo de Referencia 6
5-^5-(2-Cloro-5-vodo-benzil)-tiofen-2-i^-2-fluoro-piridina
Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 5,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 10 anterior (350 g, 0,787 mol), trietilsilano (650 ml, 4,07 mol) y acetonitrilo (1,75 l). La mezcla resultante se calentó a 30° C después se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (500 ml, 3,98 mol), gota a gota, de tal manera que la temperatura no excediese de 58° C. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente. Tras la finalización, la mezcla resultante se añadió a una solución de bicarbonato de sodio acuosa enfriada (5° C) (400 g en 2,0 l de agua). La mezcla acuosa se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). El orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir un sólido marrón claro. El sólido se disolvió en tolueno caliente (aproximadamente 1,5-1,75 l), se trató con gel de sílice (250 g), se diluyó con heptano (1,0 l), se agitó durante 30-40 minutos después se filtró caliente. El volumen se redujo con heptano añadido adicional. Se precipitó un sólido fuera de la solución al enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 6
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Se cargó un matraz de Erlenmeyer de 1 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 11 anterior (94,4 g, 219,70 mmoles), el compuesto preparado como en el Ejemplo 4 anterior (102 g, 219,70 mmoles) y tetrahidrofurano (585 ml). La mezcla resultante se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado rellenado con Celite® y tamices moleculares, 4AE (10 g) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2,0 l equipado con un agitador superior, salida de nitrógeno, termopar y embudo de adición con un adaptador de vacío. La mezcla resultante se enfrió luego a -70° C por un baño de hielo seco/acetona. El embudo de adición se cargó con 1.0 M (trimetilsilil)metillitio en hexanos (450 ml; 450 mmoles), con la temperatura interna mantenida a menos de aproximadamente -60° C. Después de que se hubo completado la adición, se permitió que la mezcla resultante calentase a -30° C, después se neutralizó en una mezcla agitada de NaHCO3 (400 ml, 50% saturado) en un embudo de decantación de 3 l, se diluyó con heptano (200 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (50 ml), después las fases se separaron y secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite espeso.
Ejemplo 7
Se cargo un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l equipado con un baño de hielo, embudo de adición, sensor de temperatura, salida de nitrógeno y agitador superior con el producto preparado como en el Ejemplo 11 anterior (100 g, 232,73 mmoles) y el compuesto preparado como en el Ejemplo 4 anterior (130,4 g, 325,8 mmoles), seguido por la adición de THF (660 ml). La mezcla resultante se enfrió después a -70° por baño con hielo seco en acetona. El embudo de adición se cargó con trimetilsililmetil litio (210 ml; 413,70 mmoles), que se añadió a la mezcla de la reacción lentamente, para mantener una temperatura interna de menos de aproximadamente -70° C. Tras la adición, se permitió que la mezcla resultante agitase durante otros 20 minutos. Se permitió después que la mezcla resultante calentase a temperatura ambiente, después se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se separó la fase orgánica y se seco (MgSO4), y la mezcla resultante se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso.
Ejemplo 8
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Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 3,0 l con el compuesto preparado como en el Ejemplo 13 anterior, (112 g, 0,23 mol) y acetonitrilo (1,0 l). La mezcla resultante se enfrió a -20° C en un baño con hielo, con agitación. Se añadió trietilsilano (185 ml, 1,16 mol), seguido por una adición lenta de trifluoruro de boro eterato de dietilo (150 ml, 1,20 mol) de tal manera que la temperatura se mantuviese a -20° C. Después de que se hubo completado la adición se permitió que la mezcla naranja oscuro resultante calentase lentamente a 0° C. Tras la finalización se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (200 g en 500 ml de agua destilada) a la mezcla resultante y se separaron las capas. La capa orgánica se concentró para eliminar la mayoría del acetonitrilo y luego se diluyó con acetato de etilo (350 ml). La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio después se extrajo con acetato de etilo (350 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de cloruro sódico concentrado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio (135 g) y se concentró para producir el compuesto del título como una espuma de color amarillo.
Ejemplo 9
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml con el compuesto preparado como en el Ejemplo 14 anterior (23,56 g, 50,0 mmol), 4-metilmorfolina (27,5 ml, 250 mmol) y DMAP (0,60 g, 4,86 mmol) en THF (160 ml). La mezcla amarilla resultante se enfrió a -10° C en un baño con hielo, con agitación, después se añadió anhídrido acético (23,6 ml, 250 mmol) gota agota, de tal manera que la temperatura no excediese de 0° C. El baño con hielo se retiro 15 minutos después de que se hubiese completado la adición. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 30-35° C para eliminar la mayoría del solvente. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100-150 ml) y se diluyó con HCl 1N (100-150 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 100 ml cada de agua, una solución de bicarbonato saturada y salmuera, después se secó y se concentró para producir un sólido húmedo. El sólido se recristalizó a partir de metanol caliente (300-425 ml) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 10
1-(B-D-glucopuranosin-4-metil-3-(5-(6-fluoro-pirid-3-in-2-tienilmet¡nbenceno
Se cargó un matraz de fondo redondo de una boca de 250 ml con el compuesto preparado como en el Ejemplo 15 anterior (8,52 g, 13,4 mmol) en THF (50 ml) y metanol (50 ml). A la suspensión agitada se le añadió hidróxido de sodio 3N (1,2 ml, 3,60 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta la mitad del volumen, produciendo un precipitado sólido. El compuesto del título se aisló por filtración, como un sólido color crema.
El punto de fusión, espectro de masas y espectro 1HNMR, medidos para una muestra representativa del compuesto de fórmula (I-K) (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores) con como sigue:
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Punto de Fusión: 130-132°C;
Espectro de Masas: m/z (LCMS API-ES) 466 (M+H);
1H NMR (DMSO-d6): 6 = 3.05-3.31 (m, 4H), 3.45 (dt, 1H, J = 5.3 Hz, J = 12.2 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 11.4 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 3.5 Hz), 4.46 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.99 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz), 7.39-7.48 (m, 3H), 8.17 (ddd, 1H, J = 16.2 Hz, J = 8.3 Hz, J = 2.6 Hz), 8.46 (s, 1H)
El compuesto de fórmula (I-K) preparado como por ejemplo, se describe en el Ejemplo 16 anterior, puede caracterizarse por sus picos XRD de polvo, (preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 10%, más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 25%, aún más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 35%, aún más preferiblemente, por sus picos XRD de polvo con una intensidad relativa de más de aproximadamente el 50%), como se numera en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2
- Forma Cristalina del Compuesto de Fórmula (I-K) Picos de XRD de Polvo
- Posición (2° theta)
- espaciados d (A) Intensidad Relativa (%)
- 10.22
- 8.65 19
- 12.88
- 6.87 18
- 14.58
- 6.07 35
- 16.36
- 5.41 41
- 18.36
- 4.83 43
- 18.62
- 4.76 85
- 18.76
- 4.73 64
- 19.20
- 4.62 88
- 19.84
- 4.47 100
- 20.58
- 4.31 61
- 20.76
- 4.28 92
- 21.20
- 4.19 45
- 21.88
- 4.06 46
- 22.74
- 3.91 31
- 22.96
- 3.87 55
- 23.14
- 3.84 31
- 24.44
- 3.64 56
- 24.68
- 3.60 45
- 25.06
- 3.55 44
- 25.58
- 3.48 23
- 26.24
- 3.39 28
- 27.20
- 3.28 53
- 27.66
- 3.22 19
- 28.04
- 3.18 23
- 28.24
- 3.16 23
- 29.48
- 3.03 40
- 30.78
- 2.90 56
- 31.08
- 2.88 20
5
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(continuación)
- Forma Cristalina del Compuesto de Fórmula (I-K)Picos de XRD de Polvo
- Posición (2° theta)
- espaciados d (A) Intensidad Relativa (%)
- 32.22
- 2.78 34
- 33.40
- 2.68 19
- 33.76
- 2.65 29
- 35.36
- 2.54 25
- 37.82
- 2.38 29
Ejemplo 11
Cristalización de 1-(B-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-r5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil1benceno
Se disolvió 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno (espuma, 23,1 g; preparado como se describe en la Publicación de PCT WO 2005/012326) en acetato de etilo (345 ml), y se le añadió una semilla de la forma cristalina de 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno. La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos y después se agitó a 50° C durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (100 ml) y se secó para producir 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno cristalino (20,34 g) como cristales incoloros. mp 131-134°C
Análisis Elemental Calculado para C22H21CFNO5S: C, 56.71; H, 4.54; N, 3.01; F, 4.08; Cl, 7.61; S, 6.88; Medido como: C, 56.59; H, 4.55; N, 3.01; F, 4.00; Cl, 7.60; S, 6.94.
Ejemplo 12
1-(B-D-Glucopiranosil)-4-cloro-3-f5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil1benceno
A una solución de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2- thienilmetil)benceno (9,64 g; preparada como se describe en la Publicación de PCT WO 2005/012326) en una mezcla de metanol - tetrahidrofurano (75 ml - 75 ml) se le añadió una solución de metóxido de sodio en metanol (28%, 0,09 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1,5 horas. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida, y se le añadió salmuera (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de tratarse con carbón activado, se filtraron los materiales insolubles, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), y se le añadió una semilla del cristalino de 1-(p-D-Glucopiranosil)-4-cloro-3-{5-(6-fluoro-3- piridil)-2-tienilmetil]benceno. La mezcla se agitó a 50° C durante 2,5 horas, se sometió a reflujo durante 45 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales precipitados se trituraron, y la mezcla se agitó de nuevo a 50° C durante 30 minutos, se sometió a reflujo durante 45 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los cristales precipitados, se lavaron con acetato de etilo (40 ml) dos veces y se secaron para producir el cristalino incoloro de 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2- tienilmetil]benceno. mp 131-133°C.
Ejemplo de Referencia 7
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PASO (1): Preparación de 1-(2,3,4,6-Tetra-O-acetil-B-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-5-(6-fluoro-3-piridil-2-
tienilmetil)benceno
Se sometió a reflujo una suspensión de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-bromo-2- thienilmetil)benceno (13,5 g; preparado como se describe en la Publicación de PCT WO 2005/012326), ácido 2- fluoropiridina-5-borónico (Frontier Scientific, 4.63 g), fluoruro de cesio (19,96 g) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0) (2,53 g) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la mezcla se trato con carbón activado y se filtró a través de almohadilla de gel de sílice tratado con aminosilano (27 ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice (hexano : acetato de etilo : diclorometano 2 : 1 : 1) y se recristalizó a partir de metanol para producir 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno (8,33 g) como un cristal incoloro. mp 161-162°C
IR (Nujol) 1736, 1493, 1463, 1379, 1229, 1215 cm-1 Masa-APCI m/Z 634/636 (M+H), 651/653 (M+NH4)
1H-NMR (DMSO-d6) S 1.72 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Anal. Calculado para C30H29CFNO9S: C, 56.83; H, 4.61; Cl, 5.59; F, 3.0; N, 2.21; S, 5.06. Encontrado: C, 56.8; H, 4.47; Cl, 5.6; F, 2.91; N, 2.29; S, 4.93.
PASO (2): Preparación de 1-(B-D-Glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil1benceno
El compuesto preparado como en el PASO (1) anterior (8,33 g) se disolvió en metanol (200 ml) - tetrahidrofurano (100 ml), se le añadió metóxido de sodio (solución de metanol al 28%, 5 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol 100 : 0 -88 : 12) y se trituró con éter isopropílico - 2- propanil para producir 1-(p-D-Glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno (4,61 g) como un polvo incoloro.
Masa-APCI m/Z 466/468 (M+H), 483/485 (M+NH4)
1H-NMR (DMSO-d6) S 3.07-3.27 (m, 4H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.27 (app d, J = 3.1Hz, 2H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 3H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 13
Como una realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 9 con lactosa divida suficiente finamente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura tamaño O.
Mientras que la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la puesta en práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como entran dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (18)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
imagen1 en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes:(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o(2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está ligado al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado; o(3) El Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en el que la fracción de azúcar X-(azúcar) y la fracción -Y-(Anillo B) están ambas en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;X es un átomo de carbono;Y es -(CH2)n-; en donde n es 1 ó 2;siempre que en el Anillo A, X sea parte de un enlace insaturado;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo; que comprendeimagen2 *OTMSTMSO.'OTMSvOTMSOTMSTMSO.'OTMSOTMShacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2,4,6-trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de 0° C a -78° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII);y en el que el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VIS)5101520253035404550556065imagen3 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con BF3OEt2, en presencia de un trialquMsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII);imagen4 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX); yimagen5 desproteger el compuesto de fórmula (IX), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). - 2. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S)
imagen6 5101520253035404550556065o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprendeimagen7 imagen8 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-S), con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2-4-6 trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de 0° C a -78° C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII-S);y en donde el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula V-S y del compuesto de fórmula (VI-S)imagen9 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII-S) con BF3OEt2, en presencia de un trialquilsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S);imagen10 5101520253035404550556065hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-S) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX-S); yimagen11 desproteger el compuesto de fórmula (IX-S) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S). - 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-K)
imagen12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprendeimagen13 5101520253035404550556065hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-K), con un compuesto de fórmula (VI-S), en presencia de un alquil litio seleccionado del grupo que consiste de (trimetilsilil)metil litio, 2,4,6-trimetilfenil litio y (trietilsilil)metil litio, en un solvente orgánico, a una temperatura en el intervalo de 0° C a -78° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII-K);y en el que el alquil litio se añade a una mezcla del compuesto de fórmula (V-K) y el compuesto de fórmula (VII-K)imagen14 desproteger el compuesto de fórmula (VII-K) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X-K);imagen15 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-K) con BF3OEt2, en presencia de un trialquilsilano, en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-K);imagen16 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-K) con anhídrido acético o cloruro de acetilo, en presencia de una base orgánica, puro o en un solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX-K); yimagen17 5101520253035404550556065desproteger el compuesto de fórmula (IX-K) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-K). - 4. Un proceso como en la Reivindicación 1, la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (VI-S) está presente en una cantidad en el intervalo de 1,0 a 1,25 equivalentes molares.
- 5. Un proceso como en la Reivindicación 1, la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, en el que el alquil litio es (trimetilsilil)metil litio y en el que el alquil litio está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0 a 2,5 equivalentes molares.
- 6. Un proceso como en la Reivindicación 1, la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, en el que el BF3OEt2 está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0 a 6,0 equivalentes molares y en el que el trialquilsilano es Et3SiH y está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0 a 6,0 equivalentes molares.
- 7. Un proceso como en la reivindicación 6, en el que la proporción molar de BF3OEt2: Et3SiH es 1:1.
- 8. Un proceso como en la Reivindicación 1, la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, en el que la base orgánica es NMM.
- 9. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con anhídrido acético y en el que el anhídrido acético está presente en una cantidad en el intervalo de 4,5 a 5,0 equivalentes molares.
- 10. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de una cantidad catalítica de DMAP.
- 11. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IX) se desprotege haciéndolo reaccionar con una base.
- 12. Un proceso como en la Reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (VIII-S) se hace reaccionar con anhídrido acético y en el que el anhídrido acético está presente en una cantidad en el intervalo de 4,5 a 5,0 equivalentes molares.
- 13. Un proceso como en la Reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (VIII-S) se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de una cantidad catalítica de DMAP.
- 14. Un proceso como en la Reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX-S) además se suspende en metanol y se filtra.
- 15. Un proceso como en la Reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (IX-S) se desprotege haciéndolo reaccionar con una base.
- 16. Un proceso como en la Reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (VIII-K) se hace reaccionar con anhídrido acético y en el que el anhídrido acético está presente en una cantidad en el intervalo de 4,5 a 5,0 equivalentes molares.
- 17. Un proceso como en la Reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (VIII-K) se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de una cantidad catalítica de DMAP.
- 18. Un proceso como en la Reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (IX-K) se desprotege haciéndolo reaccionar con una base.
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| HUE029381T2 (en) | 2009-09-30 | 2017-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | A method for preparing a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-D-glucopyranos-1-yl) -2- [4 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzyl] benzene. |
| BR112012007085B8 (pt) * | 2009-09-30 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila |
| US20120219623A1 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| CA2777528C (en) | 2009-10-14 | 2018-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| CN102115468B (zh) * | 2009-12-31 | 2014-06-11 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法 |
| EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
| WO2011143296A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt |
| WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| US20120009259A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Urbain Alfons Clementina Delaet | Formulation for co-therapy treatment of diabetes |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| PL2697218T3 (pl) | 2011-04-13 | 2016-11-30 | Sposób wytwarzania związków użytecznych, jako inhibitory SGLT2 | |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| WO2012162113A1 (en) * | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibittors of sglt-2 |
| CA2837627A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents |
| WO2013064909A2 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline and non-crystalline forms of sglt2 inhibitors |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
| WO2014161836A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2014170383A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2994468B1 (en) * | 2013-05-08 | 2017-07-19 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Crystalline hydrates of 1-(beta-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene |
| CN104151306A (zh) * | 2013-05-13 | 2014-11-19 | 北京新天宇科技开发有限公司 | 一种坎格列净的新的制备方法 |
| CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
| CN103641822B (zh) * | 2013-10-21 | 2016-06-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 |
| WO2015071761A2 (en) * | 2013-11-11 | 2015-05-21 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline forms b, c, and d of canagliflozin |
| CN103588762A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-02-19 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 坎格列净的新晶型及其制备方法 |
| EP3862003B1 (en) | 2013-12-17 | 2023-10-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | An sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic disorder in feline animals |
| PL3096765T3 (pl) | 2014-01-23 | 2019-05-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych |
| CN105121434B (zh) * | 2014-03-19 | 2017-08-29 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途 |
| CN103980261B (zh) * | 2014-04-01 | 2016-06-29 | 天津大学 | 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法 |
| CN103936725B (zh) * | 2014-04-01 | 2016-07-27 | 天津大学 | 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法 |
| CN103980262B (zh) * | 2014-04-01 | 2016-06-22 | 天津大学 | 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法 |
| MX2016012705A (es) | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
| CN103896930B (zh) * | 2014-04-02 | 2016-08-17 | 安徽联创生物医药股份有限公司 | 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 |
| EP2933255A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene |
| CN103936726B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-06-15 | 王军 | 晶体、制备方法及其用途 |
| CN103980328A (zh) * | 2014-04-24 | 2014-08-13 | 广州天科生物科技有限公司 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
| CN105017237A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种卡格列净的制备工艺 |
| CN104086523A (zh) * | 2014-06-09 | 2014-10-08 | 上海方楠生物科技有限公司 | 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法 |
| CN105319294B (zh) * | 2014-06-20 | 2021-03-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法 |
| CN104761546A (zh) * | 2014-06-21 | 2015-07-08 | 山东富创医药科技有限公司 | 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法 |
| CN105272960A (zh) * | 2014-07-18 | 2016-01-27 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法 |
| CN104119324B (zh) * | 2014-07-23 | 2016-03-30 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种卡格列净的制备方法 |
| WO2016016852A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the purification of canagliflozin |
| CN104230907B (zh) * | 2014-08-07 | 2017-05-10 | 王军 | 晶体制备方法及其用途 |
| EP2990029A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-02 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin |
| WO2016035042A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of canagliflozin |
| CN104974146B (zh) * | 2014-09-15 | 2018-02-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法 |
| CZ2014634A3 (cs) | 2014-09-16 | 2016-03-23 | Zentiva, K.S. | Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů |
| CN105440025B (zh) * | 2014-09-25 | 2019-02-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体 |
| BR112017003570A2 (pt) | 2014-09-25 | 2017-12-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | tratamento de combinação de inibidores de sglt2 e agonistas de dopamina para prevenir distúrbios metabólicos em animais equinos |
| CN104402946B (zh) * | 2014-11-17 | 2018-01-02 | 连云港恒运药业有限公司 | 卡格列净中间体及其无定形的制备方法 |
| WO2016083790A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Cipla Limited | Process for the preparation of canagliflozin |
| CN104530023A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-04-22 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种卡格列净晶型i及其制备方法 |
| CN104945392A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-09-30 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用 |
| CN104530024B (zh) | 2015-02-04 | 2017-08-08 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法 |
| EP3256482B1 (en) | 2015-02-09 | 2019-11-27 | Indoco Remedies Limited | Process for the preparation of sglt inhibitor compounds |
| EP3262039A4 (en) * | 2015-02-27 | 2018-11-14 | MSN Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof |
| CN104744449B (zh) * | 2015-03-21 | 2018-02-09 | 北京工业大学 | 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法 |
| CZ2015435A3 (cs) | 2015-06-25 | 2017-01-04 | Zentiva, K.S. | Pevné formy amorfního canagliflozinu |
| EP3349762B1 (en) | 2015-09-15 | 2021-08-25 | Laurus Labs Limited | Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| WO2017071813A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for the preparation of a pharmaceutical agent |
| CZ2015824A3 (cs) | 2015-11-20 | 2017-05-31 | Zentiva, K.S. | Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy |
| CN105503845A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-04-20 | 北京普德康利医药科技发展有限公司 | 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用 |
| WO2017093949A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Substantially pure canagliflozin |
| CN105541815B (zh) * | 2015-12-24 | 2018-07-13 | 寿光富康制药有限公司 | 一种卡格列净的制备方法 |
| CN107286143B (zh) * | 2016-03-31 | 2022-03-15 | 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 | 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途 |
| CN106117192B (zh) * | 2016-06-23 | 2018-11-23 | 甘肃成纪生物药业有限公司 | 一种恩格列净的合成方法 |
| EP3528800A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| CN106588898A (zh) | 2017-02-20 | 2017-04-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种卡格列净无定型的制备方法 |
| CN106938998B (zh) * | 2017-04-07 | 2018-07-03 | 四川智强医药科技开发有限公司 | 卡格列净有关物质的合成方法 |
| US11312740B2 (en) | 2017-05-09 | 2022-04-26 | Piramal Pharma Limited | Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof |
| CN107311993A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-03 | 江苏德源药业股份有限公司 | 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法 |
| CN109553609B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-09-04 | 北大方正集团有限公司 | 一种卡格列净的制备方法 |
| JP2021520394A (ja) | 2018-04-17 | 2021-08-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物、処置方法及びその使用 |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| CN110698468B (zh) * | 2019-09-24 | 2020-11-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种坎格列净的制备方法 |
| WO2021101003A1 (ko) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 연세대학교 산학협력단 | 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법 |
| EP4064854A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-10-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| MX2022010090A (es) | 2020-02-17 | 2022-09-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades cardiacas en felinos. |
| EP4376819A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| US20240307426A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-09-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| MX2024001184A (es) | 2021-07-28 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inhibidores de sglt-2 para la prevencion y/o tratamiento de cardiopatias en mamiferos no humanos, que excluye felinos, en particular, caninos. |
| IL314031A (en) | 2021-12-30 | 2024-09-01 | Newamsterdam Pharma B V | Materials and methods for improved phosphotransferases |
| WO2023227492A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
| CN115557940B (zh) * | 2022-12-06 | 2023-06-20 | 恒升德康(南京)医药科技有限公司 | 一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法 |
| WO2024184293A1 (en) | 2023-03-06 | 2024-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s) |
Family Cites Families (134)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799241A (en) | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
| US4160861A (en) | 1977-10-03 | 1979-07-10 | Merck & Co., Inc. | Method for the separation of antibiotic macrolides |
| US4584369A (en) | 1981-07-31 | 1986-04-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides |
| JPS5939889A (ja) | 1982-08-30 | 1984-03-05 | Noguchi Kenkyusho | ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法 |
| JP2544609B2 (ja) | 1986-10-07 | 1996-10-16 | 和光純薬工業株式会社 | Ｔｃｎｑ錯体 |
| CA1327013C (en) | 1988-06-23 | 1994-02-15 | Peter Rex Brawn | Cosmetic composition |
| ES2067508T3 (es) | 1988-08-19 | 1995-04-01 | Warner Lambert Co | Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso. |
| DE59105613D1 (de) | 1990-08-24 | 1995-07-06 | Spirig Ag | Verfahren zur Herstellung von Pellets. |
| JPH04253974A (ja) | 1991-02-05 | 1992-09-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤 |
| EP0517969A1 (en) | 1991-06-10 | 1992-12-16 | AUSIMONT S.p.A. | Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide |
| US5149838A (en) | 1991-09-20 | 1992-09-22 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5610294A (en) | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
| CN1071924A (zh) | 1991-10-29 | 1993-05-12 | 纳幕尔杜邦公司 | 除草的三唑羧酸酰胺 |
| GB9208161D0 (en) | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| US5334225A (en) | 1992-07-15 | 1994-08-02 | Kao Corporation | Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler |
| CA2102591C (en) | 1992-11-12 | 2000-12-26 | Kenji Tsujihara | Hypoglycemic agent |
| US5731292A (en) | 1992-11-12 | 1998-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents |
| DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| US6297363B1 (en) | 1993-02-12 | 2001-10-02 | Nomura Co., Ltd. | Glycoside indoles |
| JP3342727B2 (ja) | 1993-03-01 | 2002-11-11 | 株式会社小松製作所 | 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置 |
| JP3187611B2 (ja) | 1993-05-17 | 2001-07-11 | キヤノン株式会社 | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
| JPH07242526A (ja) | 1994-03-03 | 1995-09-19 | Sogo Yatsukou Kk | 化粧料 |
| US5830873A (en) | 1994-05-11 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Propiophenone derivative and a process for preparing the same |
| EP0732921A4 (en) | 1994-09-30 | 1998-09-02 | Ohio State Res Found | C-GLYCOSIDANOLOGIST OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE |
| US5780483A (en) | 1995-02-17 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| JP2002500618A (ja) | 1995-10-31 | 2002-01-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓性ジアミン |
| JP3059088B2 (ja) | 1995-11-07 | 2000-07-04 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体およびその製法 |
| US5723495A (en) | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
| JPH09263549A (ja) | 1996-01-25 | 1997-10-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体の製造法 |
| IL121525A0 (en) * | 1996-08-26 | 1998-02-08 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor |
| JP3190602B2 (ja) * | 1996-08-26 | 2001-07-23 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体 |
| ATE216704T1 (de) | 1996-12-26 | 2002-05-15 | Tanabe Seiyaku Co | Propiophenonderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6153632A (en) | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| WO1998042347A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic |
| JP4523153B2 (ja) | 1998-03-19 | 2010-08-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法 |
| FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
| JP2000034239A (ja) | 1998-07-16 | 2000-02-02 | Asahi Glass Co Ltd | トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法 |
| JP3857429B2 (ja) | 1998-07-17 | 2006-12-13 | ポーラ化成工業株式会社 | 含硫黄抗真菌剤 |
| US6069238A (en) | 1998-09-30 | 2000-05-30 | Eli Lilly And Company | Spirocyclic C-glycosides |
| PL347591A1 (en) | 1998-11-09 | 2002-04-08 | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands | |
| WO2000028989A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20020032164A1 (en) | 1998-12-30 | 2002-03-14 | Dale Roderic M. K. | Antimicrobial compounds and methods for their use |
| GB9912961D0 (en) | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
| US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
| JP3450810B2 (ja) | 2000-01-31 | 2003-09-29 | キヤノン株式会社 | 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法 |
| US6627611B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
| JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | Ｃ−配糖体を含有する薬剤 |
| WO2001064669A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| AU4114601A (en) | 2000-03-17 | 2001-09-24 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives |
| US6555519B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
| US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| GB0011098D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands |
| EP1172362A1 (de) | 2000-07-11 | 2002-01-16 | Basf Aktiengesellschaft | Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen |
| KR100426030B1 (ko) | 2000-07-22 | 2004-04-03 | (주) 한켐 | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 |
| WO2002026706A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors |
| DE60141156D1 (de) | 2000-11-02 | 2010-03-11 | Ajinomoto Kk | Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes |
| JP2002167430A (ja) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Canon Inc | 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法 |
| US6476352B2 (en) | 2000-12-18 | 2002-11-05 | General Electric Company | Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor |
| BRPI0116607B8 (pt) | 2000-12-28 | 2021-05-25 | Kissei Pharmaceutical | derivados de glicopiranosiloxipirazol , composições farmacêuticas que os contêm e usos dos mesmos |
| DE60230591D1 (de) | 2001-02-26 | 2009-02-12 | Kissei Pharmaceutical | Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung |
| CA2438595C (en) | 2001-02-27 | 2011-08-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
| AU2002258100B2 (en) | 2001-03-02 | 2007-03-01 | University Of Western Ontario | Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same |
| US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| CA2445346C (en) | 2001-04-27 | 2010-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same |
| GB0112122D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Lilly Co Eli | Heteroaryloxy 3-substituted propanamines |
| US7105556B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
| EP1405859A4 (en) | 2001-06-20 | 2008-01-23 | Kissei Pharmaceutical | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF |
| JP4115105B2 (ja) | 2001-07-02 | 2008-07-09 | 協和醗酵工業株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| JPWO2003011880A1 (ja) | 2001-07-31 | 2004-11-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| US20030191121A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
| US20030087843A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-05-08 | Washburn William N. | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use |
| WO2003035897A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Michael Burton | Enzyme substrates for detecting beta-d-ribofuranosidase activity |
| CN102973417A (zh) | 2001-11-16 | 2013-03-20 | 斯美凯有限公司 | 含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物 |
| JP2003238417A (ja) | 2002-02-18 | 2003-08-27 | Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk | フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品 |
| US6617313B1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof |
| US6562791B1 (en) | 2002-03-29 | 2003-05-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
| JP2003313168A (ja) | 2002-04-18 | 2003-11-06 | Kirin Brewery Co Ltd | Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法 |
| MXPA04010190A (es) | 2002-04-18 | 2005-02-03 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos. |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
| BR0310006A (pt) | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
| AU2003262262A1 (en) | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| US7074826B2 (en) | 2002-10-07 | 2006-07-11 | Encore Pharmaceuticals, Inc. | R-NSAID esters and their use |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| CN100391963C (zh) | 2003-01-03 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
| WO2004076470A2 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | A non-cryogenic process for forming glycosides |
| TWI309980B (en) | 2003-03-14 | 2009-05-21 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | C-glycoside derivatives or salts thereof |
| JP2004300102A (ja) | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| AU2003902263A0 (en) | 2003-05-12 | 2003-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Monosaccharide compounds |
| ES2377741T3 (es) | 2003-06-20 | 2012-03-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de pirazol, composición farmacológica que los contiene e intermedios de producción de los mismos |
| WO2005009539A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| EP1680414A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED INDAZOLE-O-GLUCOSIDE |
| AU2004261663A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides |
| WO2005012243A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indole-o-glucosides |
| UA86042C2 (en) | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
| EP1679965A4 (en) | 2003-08-01 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED FUSED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES |
| CN103819465A (zh) * | 2003-08-01 | 2014-05-28 | 田边三菱制药株式会社 | 新颖化合物 |
| WO2005058845A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
| BRPI0508830B8 (pt) | 2004-03-16 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | derivados de benzeno substituídos por glucopiranosila, medicamentos contendo esses compostos, seu uso e processo para sua fabricação |
| US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| JP2008508213A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法 |
| WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| TW200637839A (en) | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
| WO2006082523A2 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical sustained release composition of metformin |
| AR053329A1 (es) | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| DE602006009772D1 (de) | 2005-02-23 | 2009-11-26 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2) |
| EP1874787B1 (en) | 2005-04-15 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| TW200733966A (en) | 2005-07-27 | 2007-09-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| ATE484499T1 (de) | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
| AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| AU2007208239B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-04-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
| EP2074130A1 (en) | 2006-09-21 | 2009-07-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CL2007003187A1 (es) | 2006-11-06 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de bencil-benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo y sus sales; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; proceso para preparar los compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de |
| CA2669043A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| ES2397664T3 (es) | 2006-12-04 | 2013-03-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos |
| EP1956023A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Lonza Ag | Method for lithium exchange reactions |
| PE20090185A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| US20090047514A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Allen David P | Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith |
| PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
| AU2008288770B2 (en) | 2007-08-23 | 2014-06-12 | Theracosbio, Llc | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| CA2777528C (en) | 2009-10-14 | 2018-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| WO2011143296A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt |
-
2008
- 2008-09-09 PT PT88311444T patent/PT2200606T/pt unknown
- 2008-09-09 ES ES08831144.4T patent/ES2647504T3/es active Active
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