CN102973417A - 含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物。有些所公开的组合物可用作局部治疗剂，用于治疗炎性皮肤病学病症。有些组合物可用在透皮和其他全身剂型中，用于治疗哺乳动物其他炎性病症。

Description

含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物
本申请是申请号为02822716.6、申请日为2002年8月16日、发明名称为“含有携带含氧基团的芳族醛的药物与化妆品组合物”的专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及携带含氧基团的芳族醛和它们作为化妆品与药物中的活性成分的用途。更确切地涉及这类醛和它们在化妆品中的用途以及作为局部、透皮或全身药物的用途。 
背景技术
本发明涉及芳族醛的用途。很多芳族醛是普遍用作化学中间体的已知物质。有些芳族醛还是天然产物的组分。 
本文所用的“携带含氧基团的芳族醛”是在其芳族环上携带至少一个R3-O-R2-氧基取代基的芳族醛，其中R2是碳-氧单键或者直链或支链亚烷基，R3是氢、直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、链烯基或芳基或芳烷基。 
本发明使用这些醛作为药物和化妆品中的活性成分。尽管本发明涵盖这些醛物质能够在透皮或口服或注射释放时用作对抗炎性病症的全身用药，与此同时它们的优选用途是作为局部化妆品和药物组合物中的组分，用于治疗多种皮肤病学病症，从皮炎和U.V.诱发的炎症到牛皮癣和痤疮。 
过去用于处理湿疹和牛皮癣等病症的疗法包括简单软化剂的使用。局部类固醇、从温和的药物（例如氢化可的松(1%)）到更有力的物质（例如丙酸氯倍他索(0.05%)），已被提示用于普通的炎性皮肤 病。另外，皮质类固醇和免疫抑制剂已经用于治疗皮肤病症。维生素D及其衍生物（例如钙泊三醇和他骨化醇）和维生素A与其他类视黄醇已经用于治疗皮肤病学问题。维生素D物质用于治疗痤疮。 
除了直接局部疗法以外，很多物质在被置于皮肤上时穿过皮肤进入全身循环，也是熟知的。药物的“局部”与这种所谓“透皮”给药之间的界线是模糊的，迄今为止很多疗法都有局部和透皮的方面。 
这些疗法并非没有限制。软化剂是非常短暂的，必须反复更新。局部应用类固醇与皮肤变薄、发红和皮疹以及严重的全身副作用（例如库兴氏综合征的形成）有关。 
维生素D物质经常穿透皮肤，能够对使用者的全身钙代谢产生意外效果。类视黄醇据报道导致一些病例的痤疮，如果在妊娠期间被透皮吸收的话产生致畸效果。 
显然，对另外的局部组合物存在需求，它们能够有效治疗皮肤病学病症。如果这些组合物也能可选地治疗可透皮或全身治疗的炎性病症，并且避免与现用疗法有关的一些或全部问题，那么将是非常可取的。 
发明内容
发明概述 
现已发现，一组携带含氧基团的芳族醛是有效对抗炎症相关性皮肤病学病症的局部试剂。这些醛似乎也在可测量的程度上被透皮释放，从而潜在地在体内达到全身和/或局限性抗炎效果。鉴于这些发现，进一步显示这些醛在被其他全身途径给药时能够有效对抗其他炎性病症。 
在其一个组合物方面，本发明涉及局部药物与化妆品组合物，含有药学上可接受的局部载体和一种或多种芳族醛化合物。这些芳族醛包括式I物质以及被保护的变型，也就是式II缩醛和式III半缩醛： 
Figure BDA00001843379700031
其中 
R1是碳-碳单键或者直链或支链亚烷基； 
R2是碳-氧单键或者直链或支链亚烷基； 
R3是氢、直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、链烯基、芳基或芳烷基；和 
每个R4独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、烷基环烷基、环烷基、烷氧基、烷基环烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基和卤素组成的组；和 
每个R5独立地是烷基，或者在式II缩醛的情况下，两个R5与它们所附着的原子一起构成杂环烷基； 
满足下列条件：式I化合物既不是2,4-二乙氧基苯甲醛，也不是2,4,5-三乙氧基苯甲醛。 
在其一种组合物中，携带含氧基团的醛是羟基或羟基烷基醛，在这种情况下R3将是氢，该醛将是由下式IA、IIA和IIIA所代表的： 
Figure BDA00001843379700041
其中R1、R2、R4和R5是如前面所定义的。 
在其另一组合物方面，本发明涉及用于局部、透皮或其他全身给药的药物组合物，含有药学上可接受的载体和一种或多种式I、II或III芳族醛化合物，排除其中式I化合物是4-甲氧基苯甲醛用于全身给药的制剂。 
在其一个方法方面，本发明涉及治疗皮肤病学疾病患者的方法，该方法包含对所述患者局部给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的局部载体和有效皮肤病学疾病治疗量的上式I、II或III化合物。 
在其另一方法方面，本发明涉及治疗皮肤病学病症的方法，该方法包含对人局部涂敷化妆品组合物，该组合物包含药学上可接受的局部载体和有效量的上式I、II或III化合物。 
在其另一方法方面，本发明涉及治疗炎性疾病患者的方法，该方法包含对所述患者全身给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和有效炎性疾病治疗量的上式I、II或III化合物，排除化合物4-甲氧基苯甲醛。 
发明的详细说明 
定义 
在描述本发明化妆品和药物组合物和方法所采用的芳族携带含氧基团的醛化合物以及组合物与方法本身时，下列术语具有下列含义： 
“芳族醛”表示这样的化合物，它们含有芳族环和挂接于该环的醛基或被保护成缩醛或半缩醛的醛基。 
“酰基”表示-C(O)R，其中R是氢、烷基或芳基。若R是氢，则它是“甲酰基”，若R是CH3，则它是“乙酰基”。 
“酰氧基”表示-O-酰基。 
“烷基”表示一价饱和脂族烃基，优选地具有1至约20个碳原子，更优选1至12个、进而更优选1至8个碳原子。例证该术语的基团例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“低级烷基”表示具有1至6个碳原子、尤其1至4个碳原子的烷基。 
“取代的烷基”表示优选1至约20个碳原子的烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、氨基酰基、氨基、氨基羰基、氰基、卤素、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、烷氧基羰基、巯基、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硝基、-OSO3H及其药学上可接受的盐、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、单-与二-烷基氨基、单-与二-芳基氨基和不对称的二-取代胺组成的组，该胺具有不同的取代基，选自烷基、取代的烷基和芳基。 
“链烯基”表示一价不饱和脂族烃基，具有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子，和1至2个、尤其1个烯属不饱和度。 
“亚烷基”表示二价饱和脂族烃基，优选地具有1至20个碳原子，更优选1至6个碳原子，它可以是直链或支链的。例证该术语的基团例如有亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体（例如 -CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等。 
“烷基环烷基”表示-亚烷基-环烷基，优选地在亚烷基部分中具有1至20个碳原子，在环烷基部分中具有3至8个碳原子。这类烷基环烷基例如有-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环己基等。 
“烷基环烷氧基”表示-O-亚烷基-环烷基，优选地在亚烷基部分中具有1至20个碳原子，在环烷基部分中具有3至8个碳原子。这类烷基环烷氧基例如有-OCH2-环丙基、-OCH2-环戊基、-OCH2CH2-环己基等。 
“烷氧基”表示“烷基-O-”。优选的烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。 
“烷氧基羰基”表示-C(O)OR，其中R是烷基。 
“氨基羰基”表示-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢或烷基。 
“氨基酰基”表示-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢或烷基。 
“芳基”表示6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单一的环（例如苯基）或多个稠合的环（例如萘基或蒽基）。优选的芳基包括苯基、萘基等。除非另外受到个别取代基定义的限制，这类芳基可以可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由烷基、烷氧基、烷基芳氧基、链烯基、炔基、氨基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、芳基、羧基、环烷氧基、氰基、卤代、羟基、硝基、三卤甲基、硫代烷氧基等组成的组。 
“芳烷基”表示亚烷基-芳基，最通常为苄基。 
“芳氧基”表示-O-芳基，其中“芳基”是如上所定义的。 
“羧基”表示-C(O)OH。 
“氰基”表示-CN。 
“环烷基”表示3至20个碳原子的环状烷基，具有单一的环或多个稠合的环，包括稠合的和桥连的环系，它们可以可选地被1至3个烷基取代。这类环烷基例如包括单一的环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等， 或多个环结构，例如金刚烷基等。 
“环烷氧基”表示-O-环烷基。这类环烷氧基例如包括环戊氧基、环己氧基等。 
“杂环烷基”表示2至10个碳原子与1、2或3个杂原子的环状基团，杂原子选自氮、硫或磷，尤其例如氧。该环可以可选地被1至3个烷基取代。这类杂环烷基包括例如单一的环结构，例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环戊基、二 
Figure BDA00001843379700071
烷、吡咯烷、四氢噻吩等。 
“电离辐射”表示任何使物质原子或分子电离的辐射。它可以由粒子（例如电子）组成，或者可以是电磁的（紫外辐射；X-射线；γ-辐射）。电离辐射天然例如以日光组分形式存在，是由放射性物质发出的。也可以在X-射线机器、粒子加速器、核反应器等中人工生成之。 
“分离”在用于限定用于实施本发明的芳族醛化合物的纯度状态时，意味着芳族醛基本上不含（也就是至少约90%、尤其至少约95%不含）有关原料、联产物或——在天然存在的混合物情况下——与醛天然共存的有关物质或者与之分离。 
“药学上可接受的局部载体”和等价术语表示无活性液体或霜剂载体，它们能够悬浮或溶解芳族醛，在涂敷于皮肤时具有无毒和不致炎的性质。该术语具体打算涵盖被批准用在局部化妆品中的载体物质。代表性载体包括水、油（植物油和矿物油）、霜剂基质、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透增强剂等。它们的配制是化妆品与局部药物领域技术人员所熟知的。关于载体的另外信息可以参见Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania，引用在此作为参考文献。 
“治疗有效量”表示本发明组合物在局部涂敷于患有皮肤病学或者其他化妆品或医学病症的患者皮肤时或者在借助另一种途径给药时导致可观测的患者病症改善的剂量。 
“局部”在用于限定给药方式时意味着通过涂敷于皮肤将物质给药。 
“局部有效”意味着物质在涂敷于皮肤时，在涂敷位置局部产生所需的药理效果，或者作为物质活性成分穿透皮肤的结果而全身产生所需的药理效果。 
携带含氧基团的芳族醛 
携带含氧基团的芳族醛包括式I和IA化合物以及它们的缩醛与半缩醛等价物，如式II、IIA、III和IIIA所示。 
若R3是氢，则醛具有式IA、IIA和IIIA所示结构。此时，式I和IA的基本醛是优选的。 
优选地，在上式I芳族醛化合物中，R1选自由碳-碳单键、亚甲基和亚乙基组成的组。更优选地，R1是碳-碳单键。 
优选地，R2选自由碳-氧单键、亚甲基和亚乙基组成的组。更优选地，R2是碳-氧单键。 
优选地，R3是氢或烷基。更优选地，R3是氢、甲基、乙基或丙基。 
若R3不是氢，则四个R4最普遍地是氢、烷基或烷氧基。在这种情况下，一般至少约两个R4是氢。若R3是氢，则四个R4最普遍地是氢、羟基、烷基和烷氧基，在多数情况下至少2个R4是氢。 
优选地，每个R5独立地是烷基，或者在式II缩醛的情况下，两个R5与它们所附着的原子一起构成杂环烷基。更优选地，每个R5与它们所附着的原子一起构成1,4-二氧杂环戊基或取代的1,4-二氧杂环戊基。 
一组尤其优选的其中R3不是氢的式I化合物是这样的，其中R1是碳-碳单键；R2是碳-氧单键，位于芳族环4位，相对于醛官能度而言；R3是甲基或乙基；至少两个R4各自是氢。若R3是氢，则一组尤其优选的式IA化合物是这样的，其中R1是碳-碳单键；R2是碳-氧单键；至少R4是氢，至少一个R4是烷基、氢或烷氧基。 
在其另一组合物方面，本发明涉及化妆品和药物组合物，包含适合的载体，并且含有一种或多种下列携带含氧基团的芳族醛化合物作为活性成分，其中R3不是氢： 
2-甲氧基苯甲醛， 
2-乙氧基苯甲醛， 
2-丙氧基苯甲醛， 
2-异丙氧基苯甲醛， 
3-甲氧基苯甲醛， 
3-乙氧基苯甲醛， 
3-丙氧基苯甲醛， 
3-异丙氧基苯甲醛， 
4-(2-丙烯氧基)-苯甲醛， 
4-乙氧基苯甲醛， 
4-丙氧基苯甲醛， 
4-异丙氧基苯甲醛， 
2-甲氧基-3-甲基苯甲醛， 
2-乙氧基-3-甲基苯甲醛， 
2-丙氧基-3-甲基苯甲醛， 
2-异丙氧基-3-甲基苯甲醛， 
3-甲氧基-4-甲基苯甲醛， 
3-乙氧基-4-甲基苯甲醛， 
3-丙氧基-4-甲基苯甲醛， 
3-异丙氧基-4-甲基苯甲醛， 
2-丁氧基苯甲醛， 
4-丁氧基苯甲醛， 
4-戊氧基苯甲醛， 
4-己氧基苯甲醛， 
4-庚氧基苯甲醛， 
3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛， 
4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛， 
3,4-二乙氧基苯甲醛， 
3-乙氧基-4-己氧基苯甲醛， 
2-氟-4-甲氧基苯甲醛， 
2-氟-4-乙氧基苯甲醛， 
2-氟-4-庚氧基苯甲醛， 
2-氟-4-辛氧基苯甲醛， 
4-(甲氧基甲基)-苯甲醛， 
4-(乙氧基甲基)-苯甲醛， 
3-(十二烷氧基)-苯甲醛， 
3,5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛， 
3-苄氧基-4,5-二甲氧基-苯甲醛， 
4-苄氧基-苯甲醛， 
4-烯丙氧基-苯甲醛， 
3,4-二甲氧基苯甲醛， 
2-羧基-3-4-甲氧基苯甲醛， 
3,4-二乙氧基苯甲醛， 
2,4,5-三甲氧基苯甲醛， 
3-氯-4-甲氧基苯甲醛， 
3-丁氧基-4-甲氧基苯甲醛， 
3,5-二甲氧基-4-苄氧基苯甲醛， 
2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛， 
3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醛， 
2-甲基-3,5-二甲氧基苯甲醛， 
2,3,4,5-四甲氧基苯甲醛， 
2-甲酰基-3,6-二甲氧基-4,5-二甲基苯甲醛， 
2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛， 
2-甲氧基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛， 
2-甲氧基-5-乙酰基苯甲醛， 
2,3-二甲氧基苯甲醛， 
2,5-二甲氧基-4-甲酰基苯甲醛， 
4-辛氧基苯甲醛， 
2-丙氧基-5-羧基苯甲醛， 
2-丁氧基-5-羧基苯甲醛， 
2-戊氧基-5-羧基苯甲醛， 
2-己氧基-5-羧基苯甲醛， 
3-(4-甲氧基苯氧基)-苯甲醛， 
3-(4-叔丁基苯氧基)-苯甲醛。 
优选的这组醛包括：2-乙氧基苯甲醛、2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-烯丙氧基-苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛和4-己氧基苯甲醛。 
在其另一组合物方面，本发明涉及化妆品和药物组合物，包含适合的载体，并且含有一种或多种下列携带含氧基团的芳族醛化合物，其中R3是氢： 
2-羟基苯甲醛， 
3-甲基-2-羟基苯甲醛， 
3-乙基-2-羟基苯甲醛， 
3-正丙基-2-羟基苯甲醛， 
3-异丙基-2-羟基苯甲醛， 
3-正丁基-2-羟基苯甲醛， 
3-仲丁基-2-羟基苯甲醛， 
3-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
3-戊基-2-羟基苯甲醛， 
4-甲基-2-羟基苯甲醛， 
4-乙基-2-羟基苯甲醛， 
4-正丙基-2-羟基苯甲醛， 
4-异丙基-2-羟基苯甲醛， 
4-正丁基-2-羟基苯甲醛， 
4-仲丁基-2-羟基苯甲醛， 
4-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
4-戊基-2-羟基苯甲醛， 
5-甲基-2-羟基苯甲醛， 
5-乙基-2-羟基苯甲醛， 
5-正丙基-2-羟基苯甲醛， 
5-异丙基-2-羟基苯甲醛， 
5-正丁基-2-羟基苯甲醛， 
5-仲丁基-2-羟基苯甲醛， 
5-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
5-戊基-2-羟基苯甲醛， 
6-甲基-2-羟基苯甲醛， 
6-乙基-2-羟基苯甲醛， 
6-正丙基-2-羟基苯甲醛， 
6-异丙基-2-羟基苯甲醛， 
6-正丁基-2-羟基苯甲醛， 
6-仲丁基-2-羟基苯甲醛， 
6-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
6-戊基-2-羟基苯甲醛， 
3,5-二硝基-2-羟基苯甲醛， 
3,5-二氟-2-羟基苯甲醛， 
3,4-二异丁基-2-羟基苯甲醛， 
3,4-二-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
3,6-二-叔丁基-2-羟基苯甲醛， 
3-羟基苯甲醛， 
2-甲基-3-羟基苯甲醛， 
2-乙基-3-羟基苯甲醛， 
2-正丙基-3-羟基苯甲醛， 
2-异丙基-3-羟基苯甲醛， 
2-正丁基-3-羟基苯甲醛， 
2-仲丁基-3-羟基苯甲醛， 
2-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
2-戊基-3-羟基苯甲醛， 
4-甲基-3-羟基苯甲醛， 
4-乙基-3-羟基苯甲醛， 
4-正丙基-3-羟基苯甲醛， 
4-异丙基-3-羟基苯甲醛， 
4-正丁基-3-羟基苯甲醛， 
4-仲丁基-3-羟基苯甲醛， 
4-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
4-戊基-3-羟基苯甲醛， 
5-甲基-3-羟基苯甲醛， 
5-乙基-3-羟基苯甲醛， 
5-正丙基-3-羟基苯甲醛， 
5-异丙基-3-羟基苯甲醛， 
5-正丁基-3-羟基苯甲醛， 
5-仲丁基-3-羟基苯甲醛， 
5-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
5-戊基-3-羟基苯甲醛， 
6-甲基-3-羟基苯甲醛， 
6-乙基-3-羟基苯甲醛， 
6-正丙基-3-羟基苯甲醛， 
6-异丙基-3-羟基苯甲醛， 
6-正丁基-3-羟基苯甲醛， 
6-仲丁基-3-羟基苯甲醛， 
6-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
6-戊基-3-羟基苯甲醛， 
2,4-二氟-3-羟基苯甲醛， 
2,4-二氰基-3-羟基苯甲醛， 
2,4-二-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
2,4-二异丙基-3-羟基苯甲醛， 
2,5-二-叔丁基-3-羟基苯甲醛， 
4-羟基苯甲醛， 
2-甲基-4-羟基苯甲醛， 
2-乙基-4-羟基苯甲醛， 
2-正丙基-4-羟基苯甲醛， 
2-异丙基-4-羟基苯甲醛， 
2-正丁基-4-羟基苯甲醛， 
2-仲丁基-4-羟基苯甲醛， 
2-叔丁基-4-羟基苯甲醛， 
2-戊基-4-羟基苯甲醛， 
3-甲基-4-羟基苯甲醛， 
3-乙基-4-羟基苯甲醛， 
3-正丙基-4-羟基苯甲醛， 
3-异丙基-4-羟基苯甲醛， 
3-正丁基-4-羟基苯甲醛， 
3-仲丁基-4-羟基苯甲醛， 
3-叔丁基-4-羟基苯甲醛， 
3-戊基-4-羟基苯甲醛， 
3,5-二异丙基-4-羟基苯甲醛， 
2,6-二氟-4-羟基苯甲醛， 
3,5-二氟-4-羟基苯甲醛， 
3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛， 
3-乙氧基-4-羟基苯甲醛， 
4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛， 
3,5-二羟基苯甲醛， 
2-羟基-3,5-二氯苯甲醛， 
2,6-二羟基苯甲醛， 
2,4-二羟基-6-甲基苯甲醛， 
2,4,6-三羟基苯甲醛， 
5-氯-2-羟基苯甲醛， 
2-羟基-5-溴苯甲醛， 
3-氯-4-羟基苯甲醛， 
2-羟基-3,5-二碘苯甲醛， 
3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛， 
2,4-二羟基-3-甲基苯甲醛， 
2-羟基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛， 
2,4-二羟基-5-丙基苯甲醛， 
2,4-二羟基-5-己基苯甲醛， 
3-羟基-4-羧基苯甲醛， 
2-甲酰基-3,6-二羟基-4,5-二甲基苯甲醛， 
氯-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛， 
2,3,6-三羟基苯甲醛， 
2,4-二羟基-5-乙酰基苯甲醛， 
2-甲酰基-3,6-二羟基-4,5-二丙基苯甲醛， 
2-甲酰基-3-甲氧基-4,5-二甲基-6-羟基苯甲醛， 
2,3,5-三羟基苯甲醛， 
2-羟基-6-(氧基-4-甲基戊酸)-苯甲醛， 
3-甲酰基-4,5-二羟基苯甲醛， 
2-乙基-6-羟基苯甲醛， 
3-氯-5-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-4,6-二羟基-2-甲基苯甲醛， 
2-羟基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛， 
2,4-二羟基-3-乙基-6-(1-甲基戊基)-苯甲醛， 
3-氯-5-(3,7-二甲基-5-氧代-2,6-辛二烯基)-4,6-二羟基-2-甲基苯甲醛， 
2-戊酸-3-甲酰基-4,5-二羟基苯甲醛， 
2-丙酸-3-甲酰基-4,5-二羟基苯甲醛， 
2,3,4-三羟基-5-甲基-6-羟甲基苯甲醛， 
2-羟基-4-甲氧基苯甲醛， 
2-羟基-5-羧基苯甲醛， 
3-羧基-4-羟基苯甲醛， 
2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛， 
2-羟基-6-甲氧基苯甲醛， 
2,5-二羟基苯甲醛， 
2,3,4-三羟基-6-羟甲基苯甲醛， 
3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛， 
3,4,5-三羟基苯甲醛， 
2,3-二羟基苯甲醛， 
2-羟基-5-乙酰基苯甲醛， 
2-羟基-5-羧基乙基苯甲醛， 
2-羟基-5-羧基丙基苯甲醛， 
2-羟基-5-羧基丁基苯甲醛， 
3-羧基-4-羟基苯甲醛， 
2-羧甲基-3-羟基苯甲醛， 
2-羧基乙基-3-羟基苯甲醛， 
2-羟基-3-碘-5-羧甲基苯甲醛， 
2-甲酰基-3,4,5-三羟基苯甲醛， 
苯甲醛二甲基乙缩醛， 
苯甲醛甘油乙缩醛， 
苯甲醛丙二醇乙缩醛，等。 
优选的醛包括：3,5-二羟基苯甲醛、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛、3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛。 
一般采用芳族醛作为分离化合物，与适合的载体混合。 
苯甲醛二甲基乙缩醛、苯甲醛甘油乙缩醛、苯甲醛丙二醇乙缩醛和枯茗醛是合成的矫味物质，它们在人类食品中的用途已经得到美国食品与药品管理局(FDA)的批准。在21C.F.R.§172.515(2000)中讨论了它们的使用细节。 
一般合成工艺 
本发明组合物和方法所采用的芳族醛是已知的化合物或者是利 用下列一般方法和工艺而能够从容易获得的原料制备的化合物。将被领会到的是，即使给出典型或优选的过程条件（也就是反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等），也可以使用其他过程条件，另有规定除外。最佳反应条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是本领域技术人员借助常规优化工艺能够确定这类条件。 
例如，这类化合物容易这样制备，在Friedel-Crafts酰化反应条件下，将对应的芳基化合物用适当的酰卤酰化。另外，甲酰基化合物、也就是其中R4是氢的那些化合物，可以这样制备，例如使用二取代的甲酰胺、例如N-甲基-N-苯基甲酰胺，和磷酰氯（Vilsmeier-Haack反应），或者使用Zn(CN)2继之以水（Gatterman反应），与对应的芳基化合物反应。大量其他方法是制备这类芳基羰基化合物领域所已知的。这类方法例如描述在I.T.Harrison and S.Harrison,Compendium of Organic Synthetic Methods,Wiley,New York,1971和其中引用的参考文献中。 
某些式I和IA芳族醛化合物还可以借助对应的芳基羟基化合物（例如4-羟基苯甲醛等）的烷基化作用加以制备。该反应通常是这样进行的，在惰性溶剂中，例如乙醇、DMF等，使芳基羟基化合物与适合的碱接触，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氟化物或碳酸盐，使羟基去质子化。该反应一般在约0°C至约50°C下进行约0.25至2小时。然后使所得中间体就地与约1.0至约2.0当量烷基卤反应，优选烷基溴化物或碘化物，温度为约25°C至约100°C，时间为约0.25至约3天。 
另外，多种式I和IA芳族醛可以借助对应芳基腈的还原作用加以制备。该反应通常是这样进行的，在惰性溶剂中，例如二乙醚，使芳基腈与约1.0至1.5当量氢化物还原剂接触，例如LiAlH(OEt)3，温度为约-78°至约25°C，时间为约1至约6小时。然后使用含水酸进行标准处理，得到对应的芳基醛。 
组合物和方法所采用的式II、III、IIA和IIIA芳族醛是已知的化合物或者是能够借助常规工艺从已知化合物制备的化合物。半缩醛可 以借助酸或碱催化的对应醛与醇的反应而生成。如果向羰基加入一当量醇，那么生成半缩醛。向羰基加入2当量醇，生成缩醛。缩醛生成是酸催化的，通常是这样进行的，向1.9mol乙醇加入1mol醛和0.1molCaCl2。使反应混合物在室温下保持1至2天。经过标准的处理，得到缩醛保护的芳族醛。 
药物和化妆品组合物和它们的用途 
携带含氧基团的芳族醛是以药物或化妆品组合物的形式给药的。这类组合物可以按照药物和化妆品领域熟知的方式加以制备，包含至少一种活性化合物。 
一般而言，本发明组合物是按照化妆品量或治疗有效量给药的。化合物在治疗背景下的实际给药量通常可以由医师确定，并考虑有关的环境因素，包括所要治疗的病症、所选择的给药途径、所给药的真正化合物、个别患者的年龄、体重与反应、患者症状的严重性等。在化妆品背景下，选择涂敷量，以达到所需的化妆品效果。 
本发明化妆品组合物是局部给药的。本发明药物组合物是局部、透皮或全身给药的，例如口服或注射。 
在这类组合物中，芳族醛化合物通常是较少组分（约0.001至约20重量%，或者优选约0.01至约10重量%），其余为各种载体和加工助剂，有助于形成所需的剂型。 
局部化妆品剂型和局部药物剂型可以包括洗剂、香波、浸泡液、凝胶剂、霜剂、软膏剂和糊剂。洗剂普遍采用水或醇基质。凝胶剂是半固体的乳剂或悬液。霜剂一般在它们的基质中含有大部分水，而软膏剂和霜剂普遍是油性更大的。 
适合于局部给药或者适合于化妆品涂敷的液体剂型、例如洗剂可以包括适合的水性或非水性载体，以及缓冲剂、悬浮与分散剂、增稠剂、渗透增强剂等。固体剂型例如霜剂或糊剂等，例如可以包括任何下列成分：水、油、醇或脂肪，作为底物，以及表面活性剂、聚合物（例如聚乙二醇）、增稠剂、固体等。液体或固体制剂可以包括提高释放的技术，例如脂质体、微粒体、微海绵体等。 
上述液体、半固体与固体局部组合物组分仅仅是代表性的。其他物质以及加工技术等列在Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中，结合在此作为参考文献。 
在将药物组合物透皮给药时，它们通常用作液体溶液或凝胶剂。在这些背景中，活性醛的浓度占组合物的约0.1%至约20%，优选约0.1%至约5%，其余为水性混合物或非水性载体（例如醇等）、悬浮剂、胶凝剂、表面活性剂等。适合的这类物质的实例如下所述。 
本发明含醛组合物还可以在持续释放透皮剂型中给药或者从透皮持续释放药物释放系统中给药。代表性持续释放物质的说明可以参见Remington's Pharmaceutical Sciences。 
用于全身给药的组合物包括口服给药组合物，它是液体和固体，和注射组合物。 
口服给药组合物可以采取大量液体溶液或悬液或者大量粉剂的形式。不过更普遍地，组合物呈现为单元剂型，以促进准确的给药。术语“单元剂型”表示物理上离散的单元，适合用作人类受治疗者和其他哺乳动物的单元剂量，每一单元含有预定量的活性物质，根据计算产生所需的治疗效果，以及适合的药物填充剂。典型的单元剂型包括灌注液体组合物的计量安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊剂等。在这类组合物中，芳族醛通常是较少的组分（约0.01至约20重量%，或者优选约0.1至约15重量%），其余为各种载体和加工助剂，有助于形成所需的剂型。 
适合于口服给药的液体剂型可以包括适合的水性或非水性载体以及缓冲剂、悬浮与分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型例如可以包括任何下列成分或相似属性的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；填充剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；滑利剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。 
可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或者本领域已知的其他可注射载体。同上，芳族醛在这类组合物中通常是较少的组分，经常为约0.005至5重量%，其余为可注射的载体等。 
上述可口服给药或可注射组合物组分仅仅是代表性的。其他物质以及加工技术等列在上面提到的Remington's Pharmaceutical Sciences部分中。 
附图的简要说明 
图1：阐述皮肤炎性过程和显示炎症与不同蛋白质释放之间关系的流程图。 
图2：图1的再现，阐述利用本发明有效治疗的炎性过程。 
图3A与3B和图4A、4B与4C：显示本发明组合物所采用的醛对皮肤成纤维细胞中白介素1(IL-1)-诱导的前列腺素E2(PGE2)表达的效果的柱状图。 
图5：显示本发明组合物所采用的醛对角质细胞中十四酰佛波醇乙酸酯(TPA)诱导的PGE2表达的效果的柱状图。 
图6：显示本发明组合物所采用的醛和其他有关化合物对被IL-1或UV光攻击的成纤维细胞中不同蛋白质的表达水平的效果的表格。 
图7：显示本发明组合物所采用的醛和其他有关化合物对被TPA或UV光攻击的角质细胞中不同蛋白质的表达水平的效果的表格。 
图8A、8B、9A、9B、10A、10B、11A和11B：图6数据的柱状图。 
图12A、12B、13A、13B、14A和14B：图7数据的柱状图。 
图15A和15B：实施例8洗剂体内试验所得数据的柱状图。 
具体实施方式
下列制剂实施例阐述本发明的代表性化妆品和药物组合物。不过，本发明不限于下列药物组合物。 
制剂1－液体 
将式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物(125mg)与黄原胶(4mg)掺合，通过No.10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水/异丙醇(75:25)溶液混合。然后加入足量水/异丙醇至总体积5mL。 
制剂2－霜剂 
购得矿物油-水冷霜基质。向100g该基质加入0.75g式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物的微细粉末或液体，并连续混合和搅拌，使粉末悬浮在基质中，得到化妆品或药物组合物。 
这种组合物包括下列成分：去离子水(57.6重量%)；烟酰胺(2.0%)；甘油(4.0%)；phenonip(1.0%)；丙二醇(5.0%)；transcutol(3.2%)；西蒙得木油(3.5%)；异鲸蜡醇(2.0%)；硬脂酸异鲸蜡酯(3.5%)；矿物油(3.0%)；4-乙氧基苯甲醛(1.0%)；棕榈酸异硬脂酰酯(3.0%)；PEG-7甘油椰油酸酯(2.0%)；Glycereth-7(2.0%)；聚山梨醇酯-20TM(0.2%)；蓖麻油酸鲸蜡酯(1.0%)；硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯(4.0%)；和SEPIGELTM(2.0%)。 
制剂3－片剂 
将式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物与干燥明胶粘合剂和淀粉稀释剂按0.1:1:1重量比混合。加入润滑量硬脂酸镁，将混合物压制成210mg片，每片含有10mg活性芳族醛。 
制剂4－注射剂 
将式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物溶于可注射的盐水介质，浓度1mg/ml。 
实用性和给药 
本发明组合物和方法可以局部用于治疗皮肤病学病症，例如 
光化性角化病， 
痤疮， 
变应性接触性皮炎， 
特应性湿疹， 
接触性皮炎， 
湿疹， 
红斑， 
手部湿疹， 
瘙痒， 
刺激性接触性皮炎， 
牛皮癣， 
皮脂溢性湿疹， 
酒渣鼻， 
斑形脱发， 
辐射损伤，包括UV辐射、IR辐射和任何其他电离辐射，等。 
化妆品和药物组合物都还可以用于治疗和预防晒伤，治疗和预防其他形式的UV诱发炎症与损伤和其他形式的电离辐射损伤。 
在这些应用中，将化妆品和药物组合物局部给药，以达到所需的化妆品效果或局部治疗效果。 
在这些用途中，剂量水平或涂敷水平可以以释放至皮肤的活性芳族醛量表示。例如可以使用每天1至约5剂或次，各自含有约0.001g至约1g活性醛。 
作为替代选择，剂量水平可以以所给药的配制组合物体积表示。例如可以每天1至约5剂或次，各自含有约1至约30g组合物，其中含有约0.01至约10重量%活性醛，尤其为0.02至约8重量%。 
当用在日光护理产品中时，例如日光护理洗剂，醛的浓度可以如上所述，可以基于日光暴露的强度和持续时间根据需要涂敷该产品。 
另外，由于已经发现芳族醛有效抑制细胞因子的释放，例如IL-1α，这类化合物可用于治疗以细胞因子、确切为IL-1α的过度产生或产生失调为特征的疾病。IL-1与其他细胞因子的水平升高与多种炎性病症有关，包括类风湿性关节炎、脓毒性休克、麻风结节性红斑、败血病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、炎性肠疾病(IBD)、眼色素层炎、电离辐射损伤等。 
下文“生物学和测试”更详细地描述这些细胞因子及相关物质与 炎性过程之间的关系。 
在透皮给药治疗这类炎性病症的情况下，可以将一定量组合物给药至皮肤表面，给药量适合于达到活性醛在全身血流中的浓度为约0.5至约1000微摩尔，尤其为约1至约500微摩尔。 
治疗炎性病症的注射剂量水平为约0.01mg/kg/小时至至少1mg/kg/小时，时间为约1至约120小时，尤其为24至96小时。还可以给以约0.01mg/kg至约1mg/kg或更多的预负载大丸剂，以达到适当的稳态水平。 
至于口服给药，每天一至五次、尤其二至四次、通常三次是代表性的制度。利用这些给药模式，每剂提供约0.01至约10mg/kg芳族醛，优选地每剂提供约0.01至约5mg/kg。 
芳族醛可以作为单一的活性成分给药，或者它们可以与其他成分联合给药。 
生物学和测试 
下列实施例包括大量体外研究，以研究这些醛阻滞多种皮肤炎性过程的能力。就这些研究而言，使用原代人角质细胞和皮肤成纤维细胞株以及THP-1单核细胞和Jurkat T-细胞类细胞系。根据目前关于皮肤炎性过程的认识选择用于评估醛抗炎活性的体外实验。图1描绘参与皮肤炎症的事件。 
皮肤中的炎症是以瘙痒、疼痛、发红、肿胀为特征的，经常还有皮肤粗糙和变薄。这些症状由炎症部位血流改变、血管通透性增加、细胞从循环移行至组织和可溶性介质（包括细胞因子、前列腺素和趋化因子）的释放所致。皮肤炎症可以由下列因素引发：1)由细菌、寄生虫、真菌或病毒所导致的感染，2)由物理创伤所致损伤，包括灼伤、UV和电离辐射，3)与化学刺激物的接触，和4)暴露于外来物体，例如引发免疫应答的变应原。 
炎症可以是以急性或慢性为特征的。急性皮肤炎症可以由暴露于UV辐射(UVR)、电离辐射或与化学刺激物和变应原接触所致。相反，慢性炎症由持续的免疫细胞介导炎性反应所致。急性炎性反应通常在 1至2周内消散，很少伴有组织破坏。不过，慢性炎性反应是长效的，因为引发反应的抗原持续存在于皮肤中。这引起免疫细胞继续募集至组织，确切为T淋巴细胞，然后产生和分泌高水平的很多炎性介质。慢性炎症引起显著的和严重的组织破坏。 
与引发急性或慢性皮肤炎性反应的刺激物无关，初始事件是相似的，如图1和2所示。引发性刺激物、例如UV辐射，诱导皮肤角质细胞产生多种细胞因子，包括关键的炎性细胞因子白介素-1(IL-1)。这些细胞还产生肿瘤坏死因子(TNF-α)和前列腺素E2(PGE-2)。PGE-2导致损伤部位附近血管舒张，也增加感觉神经末梢的敏感性，导致瘙痒和疼痛的感觉。TNF-α的主要作用是增加血管内皮细胞表面上粘连分子的产生。这些粘连分子充当锚，在其中血管允许免疫细胞穿过循环附着于内皮，这一事件引起这些细胞从循环渗出（移动）进入组织。由角质细胞产生的IL-1与真皮内成纤维细胞上特异性受体结合，激活信号传导途径，引起很多前炎性基因的诱导，例如COX-2、IL-8和IL-6。IL-1还与肥大细胞上特异性受体结合，导致组胺（它也增加神经末梢敏感性）、细胞因子和其他炎性介质的产生和分泌。除了响应于从角质细胞产生的IL-1以外，成纤维细胞还能够直接被引发性刺激物（例如UVR）激活，它进一步刺激前炎性基因的表达，导致PGE-2、趋化因子IL-8以及胶原酶-1(MMP-1)的产生。IL-8刺激嗜中性白细胞、单核细胞和最终的淋巴细胞从内皮细胞中渗出（趋化性，移动），在那里作为TNF-α诱导粘连分子增加的结果已经附着它们。一旦进入组织，嗜中性白细胞和单核细胞产生另外的细胞因子(IL-1,IL-12)，和趋化因子，包括单核细胞趋化性蛋白(MCP-1)，它是一种有力的趋化因子，加速单核细胞移动至组织，帮助转化它们为巨噬细胞。成熟的巨噬细胞继而产生多种基质金属蛋白酶(MMPs)，它们降解细胞外基质蛋白，从而降低皮肤的强度、弹性和厚度。 
如果皮肤中抗原的继续存在维持炎性反应，这也正是慢性与破坏性皮肤疾病的情况，例如牛皮癣和特应性皮炎，那么抗原的持续存在导致T-淋巴细胞进入组织部位，变为活化。这种活化引起细胞因子的 产生，例如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-8、IL-12和干扰素-γ(INF-γ)。所释放的IL-12导致T-淋巴细胞迅速增殖，产生多种细胞因子、生长因子和其他炎性介质。这些所释放的产物进一步激活巨噬细胞，募集单核细胞，增加组织破坏，导致皮肤细胞、确切为角质细胞的生长加速和失控。结果是明显的皮肤炎症，伴有皮肤的发红、疼痛、瘙痒和脱落，因为角质细胞迅速移动至表面并“剥落”。进而，角质细胞在表面上的迅速脱落危及角质层的屏障功能，导致水分丢失和皮肤干燥。 
炎症中的普遍发现是通过激活两种细胞内信号传导途径之一（或者在有些情况下为两种途径），皮肤中的细胞响应于炎性刺激物。这些途径普遍被称为应激反应活化激酶(SAK)途径和NF-kB途径。SAK途径引起AP-1转录因子的活化，后者然后结合并激活若干炎性基因，包括COX-2、IL-6和MCP-1。NF-kB途径的活化导致NF-kB蛋白易位至核和受NF-kB驱动的炎性基因的活化，例如IL-8、MMP-1、TNF-α和粘连分子VCAM-1。有趣的是，很多炎性基因、包括IL-1具有启动子元件，它们既与AP-1、也与NF-kB转录因子结合，因而在一定程度上受两种信号传导途径的调节。Cutanix筛选测定法被设计成测定哪一种途径被所研究的化合物阻滞，或者是否两种途径都被有效抑制。具有阻滞受每一这些途径调节的炎性基因转录的能力的化合物在局部应用时将同样提供显著的抗炎效果。就每种所考虑的公认的抗炎化合物而言，初步筛选程序集中于下列目标干预部位： 
1.抑制UVR或十四烷酰佛波醇乙酸酯处理的角质细胞中IL-1和PGE-2的产生。 
2.抑制UVR处理的皮肤成纤维细胞中PGE-2的产生。 
3.抑制IL-1处理的成纤维细胞中PGE-2的产生。 
因为最普遍的皮肤炎症激活物之一是日光，具体为UVB辐射，所以化合物阻滞角质细胞和成纤维细胞中前炎性PGE-2被UVR诱导的能力的测定代表了筛选过程中逻辑上的第一步。另外，因为皮肤炎症经常由与化学刺激物或变应原接触所引发，所以已知引发皮肤炎性 反应的TPA的使用提供了供试化合物抗炎活性的另外一种分析模型。最后，因为IL-1是最重要的炎症介质与传播者之一，并且迅速被炎性刺激物、例如UVR所诱导，所以测定潜在的抗炎化合物阻滞IL-1产生或作用的能力是重要的初步筛选研究。如图1和2所示，通过阻滞从角质细胞产生IL-1，不仅成纤维细胞的活化被抑制了，而且肥大细胞的活化也被阻滞了，从而防止组胺和其他炎性介质的释放。此外，皮肤中IL-1产生的抑制将防止大量仅受IL-1刺激的炎性基因的活化。它们包括COX-2、MMP-1和多种细胞因子与趋化因子基因。 
就本文所述的全部初步筛选研究而言，使培养物中的细胞暴露于适当的激动剂（即UVR、TPA或IL-1），然后在有或没有所研究的化合物的存在下，在培养基中培育24或48小时。在24和48小时的时间点，除去细胞培养基，借助ELISA测定一些炎性介质。 
在筛选研究中仅使用原代角质细胞和成纤维细胞株，而非不死化细胞系。正常皮肤细胞的使用增加体外研究结果将预示给定化合物局部应用效果的概率。 
首先找到在100微摩尔或以下的浓度下完全(100%)抑制PGE-2诱导的醛，然后进行更高要求的剂量-响应研究，包括下列实验顺序： 
1.借助ELISA评估化合物阻滞由多种UVR、TPA或IL-1诱导角质细胞和成纤维细胞中炎性介质的能力，包括IL-6、TNF-α、IL-8和MMP-1。 
2.借助ELISA评估化合物阻滞受脂多糖(LPS)刺激的单核细胞（THP-1单核细胞系）和受激活该细胞的抗体配体刺激的T-淋巴细胞（Jurkat细胞）产生和分泌炎性介质的能力。 
3.利用RPA（核糖核酸酶保护分析）测定是否化合物在基因水平上发挥作用，以抑制受细胞暴露于多种激动剂刺激的特异性炎性基因的活性，激动剂包括UVR、IL-1、TPA或LPS（脂多糖）。Cutanix已经开发了一种用于角质细胞、成纤维细胞、T-细胞和单核细胞的定制化RPA“鸡尾酒”，以在有或没有所研究的化合物的存在下同时测量受UVR、IL-1、TPA或LPS刺激的细胞中细胞类型特异性炎性基 因的表达。 
4.利用微矩阵基因分析同时检查任意化合物对5,500种以上皮肤细胞特异性基因的表达的影响。所用基因矩阵购自Research Genetics，在已知在皮肤中表达的基因上提供读出结果。 
醛能够抑制一些前炎性介质，图2鉴别了一些可能被醛体内抑制的事件（如环状X所示）。 
下列实施例供进一步描述发明，不打算限制发明的范围，发明范围由权利要求限定。 
实施例1 
进行初步体外研究，以证明芳族醛4-乙氧基苯甲醛(4-EB)作为局部给药药物的活性。 
就该实验而言，将人皮肤成纤维细胞接种在12孔培养皿内组织培养基中，密度80,000细胞/孔，放置过夜，以附着于培养皿。第二天，除去培养基，用新鲜培养基代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，浓度为500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加4-EB，浓度为250μM或500μM。将细胞培育另外24小时，此时除去培养基，借助ELISA测定培养基中PGE-2的存在。结果显示，IL-1导致PGE-2增加17.8倍（对照=727pg/106细胞：IL-1=12,976pg/106细胞）。不过，用任何一种浓度4-EB处理的细胞显示IL-1诱导PGE-2被完全抑制了。 
实施例2 
进行体外实验，以证明3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(DTHB)作为局部给药药物的活性。 
就该实验而言，将人皮肤成纤维细胞接种在12孔培养皿内组织培养基中，密度80,000细胞/孔，放置过夜，以附着于培养皿。第二天，除去培养基，用新鲜培养基代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，浓度为500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，浓度为1、10、50或100μM。将细胞培育另外24小时，此时除去培养基，借助ELISA测定培养基中PGE-2的存在。结果显示，IL-1导 致PGE-2增加4至22倍。 
比较DTHB与4-乙氧基苯甲醛(4-EB)活性的详细研究结果如图3B所示，其中抑制百分比如下：4-EB为100%(50μM)、6%(10μM)和10%(1μM)；DTHB为100%(50μM)、44.4%(10μM)和3.3%(1μM)。 
实施例3 
随后进行研究，以测定人皮肤成纤维细胞对4-EB的剂量-响应。4-EB在100μM下完全阻滞IL-1对PGE-2的诱导，在50μM下阻滞82%，在浓度低至10μM下阻滞35%。图3A以图示方式提供研究结果。 
实施例4 
使用人皮肤角质细胞进行与实施例2所述相似的体外研究。实验设置与实施例2所述相同，但是使用浓度为32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替IL-1作为激动剂。测试了浓度为10、50或100μM的3,5-二叔丁基，4-羟基苯甲醛(DTHB)样本。结果显示TPA导致PGE-2增加3.5倍。不过，用DTHB处理阻滞PGE-2产生达至少50%。比较DTHB与4-EB的详细研究结果如图4C所示。抑制百分比如下：DTHB为87.9%(10μM)；4-EB为94.9%(100μM)和79.9%(50μM)。 
实施例5 
随后进行体外实验，以证明与4-乙氧基苯甲醛(4-EB)相比其他芳族醛作为局部给药药物的活性。供试化合物是2-乙氧基苯甲醛(2-EB)、3-乙氧基苯甲醛(3-EB)和4-甲氧基苯甲醛(4-MB)。 
就该实验而言，将人皮肤成纤维细胞接种在12孔培养皿内组织培养基中，密度80,000细胞/孔，放置过夜，以附着于培养皿。第二天，除去培养基，用新鲜培养基代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，浓度为500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，浓度为1、10、50或100μM。将细胞培育另外24小时，此时除去培养基，借助ELISA测定培养基中PGE-2的存在。结果显示，IL-1导致PGE-2增加4至22倍。 
如图4A详细结果所示，抑制百分比如下：2-EB为82.9%(100μM)和58.9%(50μM)；3-EB为41.2%(100μM)和42.6%(50μM)；4-EB为81.5%(100μM)。 
浓度为10或50μM的4-MB似乎不抑制IL-1诱导成纤维细胞产生PGE-2。如图4B详细结果所示，抑制百分比如下：4-MB为13.6%(50μM)和16.2%(10μM)。 
实施例6 
可以进行体外实验，以证明芳族醛DTHB作为局部给药药物的活性。 
就该实验而言，应当将人皮肤成纤维细胞接种在12孔培养皿内组织培养基中，密度80,000细胞/孔，放置过夜，以附着于培养皿。第二天，除去培养基，用新鲜培养基代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，浓度为500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加DTHB，浓度为250μM或500μM。将细胞培育另外24小时，然后除去培养基，借助ELISA测定培养基中PGE-2的存在。 
实施例7 
使用人皮肤角质细胞进行与实施例5所述相似的体外研究。实验设置与实施例5所述相同，但是用浓度为32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替IL-1作为激动剂。供试化合物是2-乙氧基苯甲醛(2-EB)、3-乙氧基苯甲醛(3-EB)和4-乙氧基苯甲醛(4-EB)，浓度为10、50或100μM。结果显示TPA导致PGE-2增加3.5倍。不过，用任意这些化合物处理阻滞PGE-2产生达至少50%。 
抑制百分比如图5详细结果所示，如下：2-EB为83%(100μM)、76.6%(50μM)和55.2%(10μM)；3-EB为76.7%(100μM)和57.7%(50μM)；4-EB为94.9%(100μM)和79.9%(50μM)。 
实施例8 
为了测定人皮肤成纤维细胞对DTHB的剂量-响应，可以进行如上所述的实验。在IL-1给药后向细胞加入的DTHB量应当从约250μM至1μM不等。 
实施例9 
进行体外实验，以证明一系列芳族醛作为局部给药药物的活性。供试化合物和测量结果列在图6表格中，并且如图8－11所示。这些数据包括式I醛的结果，也包括其他相关化合物的结果。 
就该实验而言，将人皮肤成纤维细胞接种在12孔培养皿内组织培养基中，密度80,000细胞/孔，放置过夜，以附着于培养皿。然后将培养基用PBS代替，用于UV光或IL-1攻击。照射或者引入IL-1后，除去PBS，然后加入含有适当化合物（或DMSO供对照）的培养基，将细胞培养另外24小时。此时除去培养基，借助ELISA测定培养基中PGE-2、IL-1、IL-6、IL-8或MMP-1的存在。测量经过调节的培养基中的蛋白质水平，以相对于稀对照品的抑制百分比表示。 
IL-1攻击 
第二天，除去培养基，用新鲜培养基代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，浓度为500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，浓度为100、10或1μM。 
UV光攻击 
第二天，除去培养基，用新鲜PBS代替，供照射。然后将成纤维细胞用50mJ UVB照射。UVB照射是这样进行的，用FS-20日光灯照亮样本，使光线通过多孔平板的盖子，目的是滤出UVC辐射。照射后，除去PBS溶液，用一种溶液代替，其中含有1%乙醇作为稀对照品，或者浓度为100、10或1μM的醛化合物之一。将细胞培育另外24小时，然后除去培养基，供ELISA测定，计数细胞。 
实施例10 
使用人皮肤角质细胞进行与实施例9所述相似的体外研究。实验设置与实施例9所述相同。借助ELISA测定培养基中PGE-2、IL-1、IL-6、IL-8、MMP-1或TNF-α的存在。 
就被生化激动剂攻击的细胞而言，将IL-1用浓度为32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替。在使用UV光攻击细胞时，使它们暴露于75mJ UVB，用FS-20日光灯照亮样本，使光线通过多孔平板的 盖子，目的是滤出UVC辐射。 
供试化合物的浓度为100、10或1μM，蛋白质表达水平以相对于对照细胞的抑制百分比表示。所测量的抑制百分比列在图7表格中，并且如图12－14所示。 
实施例11 
由于当在人成纤维细胞培养物模型中使用4-EB时见到显著的抗炎效果，还进行了体内研究，以测定局部应用的4-EB能够阻滞人类炎性反应。尽管本文所提供的细节是关于具体化合物的，不过相同的试验可以用于本发明的任何芳族醛。 
开发了4-EB局部洗剂，其组成如下： 
Figure BDA00001843379700311
Figure BDA00001843379700321
然后借助Franz细胞经皮吸收分析法测试这种洗剂，以测定历经24小时有多少4-EB能够穿透人皮肤。上述洗剂提供4-EB穿过人皮肤的流量比率为30－50微克/小时。 
然后测试这种洗剂在局部应用于人皮肤时是否能够预防炎性反应。就该研究而言，向实验室志愿者前臂内侧四分之一处照射60－80mJ UVB光（日光灯）。这种剂量足以导致明显可见的红斑反应。照射两臂后不久，将一条手臂用上述4-EB洗剂处理，另一条手臂用相同的洗剂处理，但是没有4-EB。在照射后2－6小时内，载体处理的手臂在照射部位发展有突出的红斑反应，而4-EB洗剂处理的位置则没有。即使第二天，也就是照射后14小时，用4-EB处理的位置也没有显示发红。该研究证明，局部应用的4-EB具有显著的抗炎活性。 
除了它的抗炎活性以外，本发明化合物单独或者与其他化合物、例如乙基香草醛的组合，可以具有抗衰老性质。皮肤衰老的经典症状之一是皮肤成纤维细胞中胶原酶活性增加，它破坏胶原，从而引起皮肤下垂和皱纹。 
发现潜在用途的结果的意义 
抗衰老 
本发明芳族醛抑制所培养的皮肤细胞中炎性基因活性和它们在局部应用时能够阻滞体内炎性反应这一发现提示了这些化合物在化妆品、皮肤病学和口服药物市场具有广泛的实用性。在化妆品市场，这些化合物在配制成局部使用时能够被预期降低慢性日光诱发的炎症，后者导致皮肤细胞中破坏皮肤基质的基因的活化。通过抑制日光诱导的基因，例如MMP-1（胶原酶）、明胶酶和细胞因子IL-1、IL-12等，2-EB、3-EB和4-EB将防止皮肤的进一步破坏，从而削弱皮肤条纹与皱纹的产生、皮肤下垂和皮肤变薄。有可能这些芳族醛将刺激支持皮肤基质的基因，例如胶原（研究进行中）。因而，这种产物能够用作日光损伤皮肤的“皮肤恢复”产品。它在治疗光化性角化病中具有 实用性，不仅防止它们的形成，实际上也减少现有角化病的大小和数量。 
日光护理产品 
局部应用的4-EB或任意其他本发明化合物能够完全防止UVB暴露引起晒伤的发生这一发现提示了芳族醛在日光护理产品中的用途，包括防晒、晒黑洗剂和晒后产品。没有提示这些分子具有日光屏蔽性质（尽管它们很可能在一定程度上有此性质），但是它们实际上能够阻止在皮肤已经暴露于太阳UV线之后晒伤的进展。尽管已经显示在UVB暴露之后立即局部应用该产品将预防晒伤的发生，不过有可能即使在已经出现晒伤之后应用该产品也可以：1)防止晒伤的继续进展，和2)逆转已经存在的发红。 
实施例12 
酒渣鼻临床研究 
将患有轻微至中度酒渣鼻的30名受治疗者用含有1%w 4-EB的洗剂（20名受治疗者）或者没有活性物质的对照洗剂处置。研究是随机、双盲的方式。在第一次随访期间，利用疾病的4种量度评价患者：1)红斑，2)脱屑（脱皮），3)不均衡的皮肤色泽，和4)皮炎。临床医师也提供“总体严重性”得分，从1至6不等，6是最严重的总体疾病水平。将患者照相，以记录疾病的严重性。评价后，送患者回家，带走供试洗剂或对照洗剂，早晚涂敷两周。然后返回诊所进行两周评价，此时接受更多产品达另外2周。四周后，医师和受治疗者都评价疾病的严重性。也拍摄了处置区域的数码照片。 
开始研究的30名酒渣鼻患者中，28名完成了四周阶段。没有一名受治疗者、包括撤出的两名，体验到来自产品的刺激性或其他副作用。图15A柱状图总结了4周后供试洗剂处置组“总体严重性”的改善百分比。可以看到，18名受治疗者中有13名的酒渣鼻严重性降低了(72%)。这些响应者中平均改善率为68%（全部患者为49%）。结果是统计学显著的。 
图15B柱状图总结了4周后对照洗剂处置组“总体严重性”的改善 百分比。可以看到，10名受治疗者中有6名的酒渣鼻严重性降低了(60%)，但是有3名增加了(30%)。平均总体改善率为15%，结果不是统计学显著的。 
在酒渣鼻研究中，供试洗剂还达到另一种重要的统计学阈值。利用Wilcoxon和方差统计分析，供试洗剂处置组中的改善程度显著好于对照处置组的改善程度(p=0.05)。这些结果的质量足以满足关于药物功效的规范标准，清楚地确立了4-乙氧基苯甲醛抑制人皮肤炎症的能力。 
由于皮肤炎症的严重性和血管舒张，酒渣鼻是一种难以治疗的疾病。鉴于在该临床研究中2%4-EB制剂已经显示比1%制剂更有效阻滞UV诱发红斑，更高强度的供试洗剂可以在治疗酒渣鼻中提供进而更大的功效。 

Claims (18)

1.组合物在制备药物或化妆品中的用途，其中所述组合物是局部药物组合物或化妆品组合物，其包含（1）药学上或化妆品上可接受的局部载体和（2）药学上或化妆品上缓解皮肤炎症有效量的苯甲醛类化合物，该苯甲醛类化合物选自2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛、4-己氧基苯甲醛和4-烯丙氧基苯甲醛，所述药物或化妆品用于（i）治疗皮肤炎症，（ii）治疗或预防由暴露于UV辐射所导致的人皮肤发红，或（iii）预防由暴露于UV辐射所导致的人皮肤晒伤继续进展。
2.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物选自2-乙氧基苯甲醛和4-乙氧基苯甲醛。
3.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是2-乙氧基苯甲醛。
4.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-乙氧基苯甲醛。
5.权利要求1的用途，其中所述组合物是化妆品组合物，且其中所述苯甲醛类化合物以化妆有效量存在。
6.权利要求1的用途，其中所述载体是洗液载体。
7.权利要求1的用途，其中所述载体是霜剂载体。
8.权利要求1的用途，其中所述组合物是局部药物组合物，且其中所述苯甲醛类化合物以药物有效量存在。
9.权利要求1的用途，其中所述药物组合物是透皮药物组合物，且所述苯甲醛类化合物以透皮治疗皮肤炎症有效量存在。
10.权利要求1的用途，其中所述可接受的局部载体选自洗液、凝胶、霜剂、糊剂和软膏载体。
11.权利要求10的用途，其中所述可接受的局部载体是凝胶载体。
12.权利要求10的用途，其中所述可接受的局部载体是软膏载体。
13.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-烯丙氧基苯甲醛。
14.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-丙氧基苯甲醛。
15.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-丁氧基苯甲醛。
16.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-戊氧基苯甲醛。
17.权利要求1的用途，其中所述苯甲醛类化合物是4-己氧基苯甲醛。
18.权利要求1的用途，其中所述皮肤炎症选自光化性角化病、痤疮、变应性接触性皮炎、特应性湿疹、接触性皮炎、湿疹、红斑、手部湿疹、瘙痒、刺激性接触性皮炎、牛皮癣、皮脂溢性湿疹、酒渣鼻和斑形脱发。
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ZA (1) ZA200403282B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
EP1622554A4 (en) * 2003-05-15 2008-01-02 Bioform Medical Inc COMPOSITIONS CONTAINING A COMBINATION OF A PHARMACEUTICAL AGENT OR A COSMETIC AGENT AND AN OXY-GROUP-WEARING AROMATIC ALDEHYDE
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
CA2549025A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
WO2007002447A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Bioform Medical, Inc. Compositions for treating rosacea
GB0526283D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
UA105480C2 (uk) 2007-09-10 2014-05-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози
EP3238696A1 (en) * 2007-10-10 2017-11-01 Therametics, Llc Methods and compositions for treating dermatological diseases and conditions
US9616006B2 (en) 2007-10-10 2017-04-11 DermaMedics, LLC Methods and compositions for treating dermatological diseases and conditions
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
DK2488515T3 (en) 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
CA3043905A1 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 Allergan, Inc. Compositions comprising substituted benzaldehydes and use thereof for lightening skin or treating hyperpigmenation and hypermelanosis disorders
PT2697218T (pt) 2011-04-13 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
JP6061373B2 (ja) * 2012-07-24 2017-01-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物、これを含有するコラーゲン細胞外分泌阻害剤及び医薬品組成物
CN104473912A (zh) * 2014-11-26 2015-04-01 云南中医学院 对羟基苯甲醛在制备抗炎药物中的用途
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
JP2019116426A (ja) * 2017-12-26 2019-07-18 小林製薬株式会社 歯肉組織の破壊抑制剤
FR3081710A1 (fr) * 2018-05-31 2019-12-06 Bionuclei Molecule enzymatique mimant une activite antioxydante
GB201817785D0 (en) * 2018-10-31 2018-12-19 Givaudan Sa Organic compounds
WO2022128051A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (ii)
WO2022128054A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (iv)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612310A (en) * 1979-07-10 1981-02-06 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
EP0985408A2 (de) * 1998-09-12 2000-03-15 Beiersdorf Aktiengesellschaft Kombination von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US414770A (en) * 1889-11-12 Swaging-bench for iron fences
JPS5244375B2 (zh) * 1974-04-19 1977-11-08
DE2519161A1 (de) * 1975-04-30 1976-11-18 Henkel & Cie Gmbh Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen
JPS604801B2 (ja) * 1977-11-21 1985-02-06 呉羽化学工業株式会社 抗皮膚真菌剤
JPS5545659A (en) * 1978-09-28 1980-03-31 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
JPS5545656A (en) * 1978-09-28 1980-03-31 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
GB8501646D0 (en) * 1985-01-23 1985-02-27 Nipa Lab Ltd Control of micro-organisms
US4714609A (en) * 1986-07-21 1987-12-22 Laverne Stanley Skin tanning composition
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
CA2017923A1 (en) * 1989-06-06 1990-12-06 Gordon Francis Brunner Heated oral antitussive compositions
GB9026080D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As Pharmaceutical compositions
JP3057207B2 (ja) * 1991-09-03 2000-06-26 株式会社資生堂 皮膚外用剤
US5378468A (en) * 1992-09-22 1995-01-03 The Mennen Company Composition containing body activated fragrance for contacting the skin and method of use
JPH072640A (ja) * 1992-10-29 1995-01-06 Marino Forum 21 紫外線障害防御外用剤
JPH06329516A (ja) * 1993-05-21 1994-11-29 Mikimoto Pharmaceut Co Ltd 化粧料
GB9314929D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Charwell Consumer Prod Louse repellent compositions
JPH07242558A (ja) * 1994-03-05 1995-09-19 Tomoji Tanaka 床ズレ防止剤添加体
JP3665360B2 (ja) * 1994-05-02 2005-06-29 ポーラ化成工業株式会社 活性酸素消去剤及びこれを含む組成物
US5614179A (en) * 1995-09-27 1997-03-25 Church & Dwight Co., Inc. Cosmetic deodorant products containing a polymer/fragrance-encapsulated bicarbonate ingredient
US5733535A (en) * 1995-10-25 1998-03-31 The Procter & Gamble Co. Topical compositions containing N-acetylcysteine and odor masking materials
US6086903A (en) * 1996-02-26 2000-07-11 The Proctor & Gamble Company Personal treatment compositions and/or cosmetic compositions containing enduring perfume
US5766575A (en) * 1996-06-14 1998-06-16 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Method and composition for skin lightening
US5668182A (en) * 1996-08-19 1997-09-16 Virginia Commonwealth University Method of calming or sedating an animal with a hydroxy benzaldehyde compound
US6126930A (en) * 1997-02-13 2000-10-03 The Procter & Gamble Company Spray compositions
ID22656A (id) * 1997-03-18 1999-12-02 Kao Corp Komposisi untuk digunakan pada rambut atau kulit
US6214879B1 (en) * 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
JP2001106639A (ja) * 1999-10-04 2001-04-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口用組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612310A (en) * 1979-07-10 1981-02-06 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
EP0985408A2 (de) * 1998-09-12 2000-03-15 Beiersdorf Aktiengesellschaft Kombination von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden

Also Published As

Publication number Publication date
BR0214208A (pt) 2004-10-26
KR20050018633A (ko) 2005-02-23
JP4587669B2 (ja) 2010-11-24
AU2002326363B2 (en) 2008-08-28
CA2464867A1 (en) 2003-05-30
JP2005509662A (ja) 2005-04-14
NZ552216A (en) 2008-07-31
CN1589136A (zh) 2005-03-02
DK1443915T3 (da) 2006-10-23
ES2266554T3 (es) 2007-03-01
AU2002326363A1 (en) 2003-06-10
DE60212683D1 (de) 2006-08-03
EP1443915A1 (en) 2004-08-11
ZA200403282B (en) 2005-05-03
IL161545A0 (en) 2004-09-27
JP2010059203A (ja) 2010-03-18
CA2464867C (en) 2014-01-28
MXPA04004673A (es) 2005-05-17
WO2003043621A1 (en) 2003-05-30
KR100887601B1 (ko) 2009-03-13
TW200406195A (en) 2004-05-01
EP1443915B1 (en) 2006-06-21
IL161545A (en) 2010-11-30
EA200400689A1 (ru) 2005-02-24
TWI297604B (en) 2008-06-11
PT1443915E (pt) 2006-11-30
DE60212683T2 (de) 2007-06-28
EA009281B1 (ru) 2007-12-28
ATE330591T1 (de) 2006-07-15

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