JPH085780B2 - 変形性関節症治療剤 - Google Patents
変形性関節症治療剤Info
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- JPH085780B2 JPH085780B2 JP2034065A JP3406590A JPH085780B2 JP H085780 B2 JPH085780 B2 JP H085780B2 JP 2034065 A JP2034065 A JP 2034065A JP 3406590 A JP3406590 A JP 3406590A JP H085780 B2 JPH085780 B2 JP H085780B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカテコール誘導体を有効成分として含有する
変形性関節症治療剤に関わる。
変形性関節症治療剤に関わる。
従来関節症としては慢性関節リウマチ、リウマチ熱、
変形性関節症等があげられ、その中でも慢性関節リウマ
チ及びリウマチ熱は従来この症状を示す患者が多く、関
節症の主体として盛んに検討されていたが、近来人口に
占める老齢者の比率が増加するにつれ、老化による関節
特に軟骨の摩耗変性に起因する一次性変形性関節症が増
加し、近年特に注目されている疾患である。
変形性関節症等があげられ、その中でも慢性関節リウマ
チ及びリウマチ熱は従来この症状を示す患者が多く、関
節症の主体として盛んに検討されていたが、近来人口に
占める老齢者の比率が増加するにつれ、老化による関節
特に軟骨の摩耗変性に起因する一次性変形性関節症が増
加し、近年特に注目されている疾患である。
カテコール誘導体の中で、3,4−ジアセトキシベンジ
リデンジアセテート（以下“ACP"と称す）に代表される
3,4−ジアルカノイルオキシベンジリデンジアルカノエ
ート、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（以下“PA
L"と称す）に代表される3,4−ジアルカノイロキシベン
ズアルデヒド及び3,4−ジヒドロキシ安息香酸（以下“P
AC"と称す）で代表される3,4−ジアルカノイロキシ安息
香酸は従来抗炎症作用剤、腎炎治療剤、制癌剤及び線維
化抑制剤として有効であることが知られている。例えば
特開昭60−136538、特開昭61−7234、米国特許4,758,59
1には抗炎症作用剤としてのACPが、特開昭55−51018に
は制癌剤、特開昭58−83619には抗炎症作用剤、特開昭5
9−196818には腎炎治療剤としてのPALが、また特開昭54
−160740には線維化抑制剤としてのPACが夫々開示され
ている。
リデンジアセテート（以下“ACP"と称す）に代表される
3,4−ジアルカノイルオキシベンジリデンジアルカノエ
ート、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（以下“PA
L"と称す）に代表される3,4−ジアルカノイロキシベン
ズアルデヒド及び3,4−ジヒドロキシ安息香酸（以下“P
AC"と称す）で代表される3,4−ジアルカノイロキシ安息
香酸は従来抗炎症作用剤、腎炎治療剤、制癌剤及び線維
化抑制剤として有効であることが知られている。例えば
特開昭60−136538、特開昭61−7234、米国特許4,758,59
1には抗炎症作用剤としてのACPが、特開昭55−51018に
は制癌剤、特開昭58−83619には抗炎症作用剤、特開昭5
9−196818には腎炎治療剤としてのPALが、また特開昭54
−160740には線維化抑制剤としてのPACが夫々開示され
ている。
更に米国特許4,758,591にはACPをはじめとする3,4−
ジアルカノイルオキシベンジリデンジアルカノエート及
びPALは白血球遊走抑制作用、肉芽腫増殖抑制作用及び
アジュバント関節炎抑制作用を有し且つ低毒性である
為、抗炎症剤、慢性関節リウマチ等の抗リウマチ剤及び
糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
治療剤として適していると述べているが、変形性関節症
については何も述べていない。
ジアルカノイルオキシベンジリデンジアルカノエート及
びPALは白血球遊走抑制作用、肉芽腫増殖抑制作用及び
アジュバント関節炎抑制作用を有し且つ低毒性である
為、抗炎症剤、慢性関節リウマチ等の抗リウマチ剤及び
糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
治療剤として適していると述べているが、変形性関節症
については何も述べていない。
変形性関節症とは、関節に生ずる退行変性で、先天性
の形成不全、又は外傷や他の疾病に由来する二次性のも
のと、老化による関節軟骨の退行変性による一次性のも
のとがあり、一般に体重の負荷を受ける関節に多く、ま
た股関節では先天的な二次性のものが多く見られるが、
脊椎や膝関節では老化に原因する一次性のものが多い。
変形性関節症は時として広義のリウマチ性疾患に分類さ
れることもあるが、慢性関節リウマチ、リウマチ熱を含
む所謂リウマチとは異なるものである。例えばリウマチ
熱では心臓に病変が起こり、慢性関節リウマチでは関節
に癒着を伴うが、変形性関節症では関節軟骨の変形が起
こるが癒着や心臓の病変は伴わない。また慢性関節リウ
マチは荷重のかかる膝、股の関節や脊椎に特定されず、
手関節や手指関節に発症することの多い点も変形性関節
症とは異なる点である。
の形成不全、又は外傷や他の疾病に由来する二次性のも
のと、老化による関節軟骨の退行変性による一次性のも
のとがあり、一般に体重の負荷を受ける関節に多く、ま
た股関節では先天的な二次性のものが多く見られるが、
脊椎や膝関節では老化に原因する一次性のものが多い。
変形性関節症は時として広義のリウマチ性疾患に分類さ
れることもあるが、慢性関節リウマチ、リウマチ熱を含
む所謂リウマチとは異なるものである。例えばリウマチ
熱では心臓に病変が起こり、慢性関節リウマチでは関節
に癒着を伴うが、変形性関節症では関節軟骨の変形が起
こるが癒着や心臓の病変は伴わない。また慢性関節リウ
マチは荷重のかかる膝、股の関節や脊椎に特定されず、
手関節や手指関節に発症することの多い点も変形性関節
症とは異なる点である。
更に慢性完成リウマチは結合組織に炎症をきたす全身
性の疾患であり、抗炎症剤の投与が主治療法の一つであ
る。変形性関節症でも滑膜に炎症を起こすが、従来の抗
炎症剤を投与しても満足すべき効果は得られない。
性の疾患であり、抗炎症剤の投与が主治療法の一つであ
る。変形性関節症でも滑膜に炎症を起こすが、従来の抗
炎症剤を投与しても満足すべき効果は得られない。
本発明者等は先進国全般に亙って最近顕著になって来
た老齢化現象に伴って注目の的となっている変形性関節
症の治療薬を開発すべく検討して来たが、最近インター
ロイキン１（以下“IL−1"と称する）が関節軟骨破壊因
子として注目されている事実に着目し、IL−１の産生乃
至は放出を抑制する薬剤を開発すれば本発明の目的を達
成し得るとの発想を基にして鋭意検討した結果ACPをは
じめとする3,4−ジアルカノイルオキシベンジリデンジ
アルカノエート、PAL、PAC又は生理学的に許容されるそ
の塩が強いIL−１の産生、放出抑制作用を有し、さら
に、その主要成分であるプロテオグリカンの放出を伴う
軟骨マトリックスの分解をも抑制することを見出して本
発明に到った。
た老齢化現象に伴って注目の的となっている変形性関節
症の治療薬を開発すべく検討して来たが、最近インター
ロイキン１（以下“IL−1"と称する）が関節軟骨破壊因
子として注目されている事実に着目し、IL−１の産生乃
至は放出を抑制する薬剤を開発すれば本発明の目的を達
成し得るとの発想を基にして鋭意検討した結果ACPをは
じめとする3,4−ジアルカノイルオキシベンジリデンジ
アルカノエート、PAL、PAC又は生理学的に許容されるそ
の塩が強いIL−１の産生、放出抑制作用を有し、さら
に、その主要成分であるプロテオグリカンの放出を伴う
軟骨マトリックスの分解をも抑制することを見出して本
発明に到った。
IL−１は関節内の滑膜や内皮の細胞の増殖を促がし、
且つこれ等の細胞から各種軟骨マトリックス分解酵素の
放出を刺激することにより結果的に軟骨破壊を惹き起こ
し、変形性関節症を悪化させる。
且つこれ等の細胞から各種軟骨マトリックス分解酵素の
放出を刺激することにより結果的に軟骨破壊を惹き起こ
し、変形性関節症を悪化させる。
本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基、Ｘは−CHO,−COOH
又はその生理学的に許容されうる塩、又は−CH（OR′）
２（Ｒ′はアシル基）を表わす） で示されるカテコール誘導体のうち少なくとも１種を有
効成分として含有する変形性関節症治療剤にある。
又はその生理学的に許容されうる塩、又は−CH（OR′）
２（Ｒ′はアシル基）を表わす） で示されるカテコール誘導体のうち少なくとも１種を有
効成分として含有する変形性関節症治療剤にある。
式〔Ｉ〕中、アシル基Ｒ及びＲ′は 及び で表わされ、Ｙ及びＹ′は炭素数１〜18、好ましくは１
〜７、更に好ましくは１〜２の直鎖又は分枝鎖アルキル
基又はフェニル基、アルキルフェニル基等の芳香族残基
を含む。
〜７、更に好ましくは１〜２の直鎖又は分枝鎖アルキル
基又はフェニル基、アルキルフェニル基等の芳香族残基
を含む。
一般式〔Ｉ〕で示されるカテコール誘導体は、例え
ば、下記の化合物を例示できる。
ば、下記の化合物を例示できる。
3,4−ジアセトキシベンジリデンジアセテート 3,4−ジプロピオニルオキシベンジリデンジプロピオネ
ート 3,4−ジブチリルオキシベンジリデンジブチレート 3,4−ジドデカノイルオキシベンジリデンジドデカノエ
ート 3,4−ジテトラデカノイルオキシベンジリデンジテトラ
デカノエート 3,4−ジヘキサデカノイルオキシベンジリデンジヘキサ
デカノエート 3,4−オクタデカノイルオキシベンジリデンジオクタデ
カノエート 3,4−ジアセトキシベンジリデンジオクタデカノエート 3,4−ジオクタデカノイルオキシベンジリデンジアセテ
ート 3,4−ジベンゾイルオキシベンジリデンジベンゾエート 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド 3,4−ジアセトキシベンズアルデヒド 3,4−ジオクタデカノイルオキシベンズアルデヒド 3,4−ジベンゾイルオキシベンズアルデヒド 3,4−ジヒドロキシ安息香酸及びその生理学的に許容さ
れうる塩。
ート 3,4−ジブチリルオキシベンジリデンジブチレート 3,4−ジドデカノイルオキシベンジリデンジドデカノエ
ート 3,4−ジテトラデカノイルオキシベンジリデンジテトラ
デカノエート 3,4−ジヘキサデカノイルオキシベンジリデンジヘキサ
デカノエート 3,4−オクタデカノイルオキシベンジリデンジオクタデ
カノエート 3,4−ジアセトキシベンジリデンジオクタデカノエート 3,4−ジオクタデカノイルオキシベンジリデンジアセテ
ート 3,4−ジベンゾイルオキシベンジリデンジベンゾエート 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド 3,4−ジアセトキシベンズアルデヒド 3,4−ジオクタデカノイルオキシベンズアルデヒド 3,4−ジベンゾイルオキシベンズアルデヒド 3,4−ジヒドロキシ安息香酸及びその生理学的に許容さ
れうる塩。
3,4−ジアセトキシ安息香酸及びその生理学的に許容さ
れうる塩。
れうる塩。
ACPをはじめとする3,4−ジアルカノイルオキシベンジ
リデンジアルカノエートは式〔II〕 に示す化合物であり、これらの化合物の合成について
は、特開昭60−136538、特開昭61−7234及び米国特許4,
758,591に記載されており、その要点は以下の通りであ
る。
リデンジアルカノエートは式〔II〕 に示す化合物であり、これらの化合物の合成について
は、特開昭60−136538、特開昭61−7234及び米国特許4,
758,591に記載されており、その要点は以下の通りであ
る。
（１） ＹとＹ′が同じ基である場合（Ｙ＝Ｙ′） 下記反応式で示す如く、例えばPAL（式〔III〕）を硫
酸等の鉱酸の存在下で、無水アルカン酸（式〔IV〕）と
反応させることにより合成される。
酸等の鉱酸の存在下で、無水アルカン酸（式〔IV〕）と
反応させることにより合成される。
（２） ＹとＹ′が異る基である場合（Ｙ≠Ｙ′） 下記反応式に示す如く、例えば式〔Ｖ〕に示す化合物
を硫酸等の鉱酸の存在下で、無水アルカン酸（式〔I
V〕）と反応させることにより合成される。
を硫酸等の鉱酸の存在下で、無水アルカン酸（式〔I
V〕）と反応させることにより合成される。
式〔Ｖ〕に示す化合物は、例えばPAL（式〔III〕）を
三級アミン例えば、トリエチルアミン又はピリジン等の
存在下にアルカン酸ハライド（式〔VII〕，式中、Ｚは
塩素又は臭素原子を表わす。）を用いて、ベンゼン、ジ
クロロメタン等不活性有機溶媒中で反応させることによ
り合成される。
三級アミン例えば、トリエチルアミン又はピリジン等の
存在下にアルカン酸ハライド（式〔VII〕，式中、Ｚは
塩素又は臭素原子を表わす。）を用いて、ベンゼン、ジ
クロロメタン等不活性有機溶媒中で反応させることによ
り合成される。
又、PACは式〔VIII〕 に示す化合物であり、その生理学的に許容されうる塩と
しては、アルカリ金属との塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属との塩（カルシウム塩等）、
アンモニウム塩等が例示される。
しては、アルカリ金属との塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属との塩（カルシウム塩等）、
アンモニウム塩等が例示される。
又、PAC（式〔VIII〕）を硫酸等の鉱酸の存在下で無
水アルカン酸（式〔IV〕）と反応させることにより3,4
−ジアルカノイルオキシ安息香酸（式〔IX〕）を合成す
ることができる。
水アルカン酸（式〔IV〕）と反応させることにより3,4
−ジアルカノイルオキシ安息香酸（式〔IX〕）を合成す
ることができる。
以下、本発明のカテコール誘導体の毒性学的特性及び
薬理学的特性について説明する。
薬理学的特性について説明する。
（１） 急性毒性 ｉ）ACPの急性毒性 雌雄マウス及び雌雄ラットを用いて、経口及び皮下投
与後７日間の観察を行い、Litchfield−Wilcoxon図計算
法によりLD50値を求めた。
与後７日間の観察を行い、Litchfield−Wilcoxon図計算
法によりLD50値を求めた。
経口投与はACPを0.5％メチルセルロース及び0.4％Twe
en80〔ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート，東
京化成（株）〕の水溶液に分散したものを、皮下投与
は、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム（以
下“CMC"と称す）含有生理食塩水溶液に分散したもの
を、胃ゾンデ及び注射筒を用いて所定量投与した。結果
は第１表に示す。
en80〔ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート，東
京化成（株）〕の水溶液に分散したものを、皮下投与
は、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム（以
下“CMC"と称す）含有生理食塩水溶液に分散したもの
を、胃ゾンデ及び注射筒を用いて所定量投与した。結果
は第１表に示す。
なお、3,4−ジ−ｎ−プロピオニルオキシベンジリデ
ンジ−ｎ−プロピオネート、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイ
ルオキシベンジリデンジ−ｎ−ドデカノエート、3,4−
ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−
オクタデカノエート、3,4−ジベンゾイルオキシベンジ
リデンジベンゾエート、3,4−ジ−ｎ−ブチリルオキシ
ベンジリデンジ−ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テト
ラデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノ
エート、3,4−ジ−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジ
リデンジ−ｎ−ヘキサデカノエート、3,4−ジアセトキ
シベンジリデンジ−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジアセテー
ト、3,4−ジアセトキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ
−オクタデカノイルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジ
ベンゾイルオキシベンズアルデヒド及び3,4−ジアセト
キシ安息香酸及びそのナトリウム塩の急性毒性について
も同様に行い、同程度の結果が得られた。
ンジ−ｎ−プロピオネート、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイ
ルオキシベンジリデンジ−ｎ−ドデカノエート、3,4−
ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−
オクタデカノエート、3,4−ジベンゾイルオキシベンジ
リデンジベンゾエート、3,4−ジ−ｎ−ブチリルオキシ
ベンジリデンジ−ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テト
ラデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノ
エート、3,4−ジ−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジ
リデンジ−ｎ−ヘキサデカノエート、3,4−ジアセトキ
シベンジリデンジ−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジアセテー
ト、3,4−ジアセトキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ
−オクタデカノイルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジ
ベンゾイルオキシベンズアルデヒド及び3,4−ジアセト
キシ安息香酸及びそのナトリウム塩の急性毒性について
も同様に行い、同程度の結果が得られた。
ii）PALの急性毒性 Jcl:ICR系雌マウス各群５匹を用いて、PALを経口及び
腹腔内投与後、７日間の観察を行い、Litchfield−Wilc
oxon図計算法によりLD50値を求めた。
腹腔内投与後、７日間の観察を行い、Litchfield−Wilc
oxon図計算法によりLD50値を求めた。
経口投与はPALを0.2％CMC水溶液に溶解及び分散した
ものを（溶解度以上のPALは分散の形をとる）、腹腔内
投与は生理食塩水に溶解及び分散したものを夫々胃ゾン
デ及び注射筒を用い所定の量を投与した。結果は第２表
に示す。
ものを（溶解度以上のPALは分散の形をとる）、腹腔内
投与は生理食塩水に溶解及び分散したものを夫々胃ゾン
デ及び注射筒を用い所定の量を投与した。結果は第２表
に示す。
iii）PACの急性毒性 各群５匹の雄マウスにPACを腹腔内投与後８日間の観
察を行い400mg/kg以上のLD50値を得た。PACのナトリウ
ム塩についても同程度のLD50値を得た。
察を行い400mg/kg以上のLD50値を得た。PACのナトリウ
ム塩についても同程度のLD50値を得た。
（２） IL−１の産生又は放出抑制作用 ｉ）人滑膜細胞のIL−１産生抑制作用 手術時に入手した人の滑膜をコラゲナーゼ処理して滑
膜細胞を得、これを数回継代培養した後、12well培養di
shに播種し、増殖が飽和に達した段階で実験に供した。
滑膜細胞はIL−１を生産するが、その放出量が少ない細
胞であり、IL−１産生の抑制又は促進効果を調べるのに
適切な細胞である。
膜細胞を得、これを数回継代培養した後、12well培養di
shに播種し、増殖が飽和に達した段階で実験に供した。
滑膜細胞はIL−１を生産するが、その放出量が少ない細
胞であり、IL−１産生の抑制又は促進効果を調べるのに
適切な細胞である。
ACP,PAL及びPACの夫々のジメチルスルホキサイド（DM
SO）溶液（夫々の誘導体の最終試験濃度の400倍の濃
度）を、10％牛胎児血清（FBS）含有培地（Ham）で40培
に希釈し、100μずつを各wellに加え、更に同培地800
μずつを各wellに加えた。同時にテトラデカノイルホ
ルボールアセテート（TPA）及びCa2+ionophore A23187
含有培地（Ham）を、夫々のwell中の濃度が、0.1μg/ml
及び0.2μg/mlになるように100μ加えて、細胞のIL−
１産生を刺激した。最終培地量は1ml/wellである。40時
間後、各wellより培養液を回収し、残った細胞に新たに
Ham培地1mlずつを加え、凍結融解して細胞を破壊し、遠
心により上清を回収してこの中に含まれる細胞内IL−１
α及びIL−１βの量を、所定の酵素−抗体結合体〔大塚
製薬（株）製〕を用い、ELISA法により測定した〔炎
症，８（５）409参照〕。結果を第１（ａ）図及び第１
（ｂ）図に示す。図から明らかなように、ACPは10μＭ
で強いIL−１α及びβの産生抑制作用を示し、PALは33
μＭで抑制作用を示したが、PACはIL−１αのみを33μ
Ｍで産生を抑制した。
SO）溶液（夫々の誘導体の最終試験濃度の400倍の濃
度）を、10％牛胎児血清（FBS）含有培地（Ham）で40培
に希釈し、100μずつを各wellに加え、更に同培地800
μずつを各wellに加えた。同時にテトラデカノイルホ
ルボールアセテート（TPA）及びCa2+ionophore A23187
含有培地（Ham）を、夫々のwell中の濃度が、0.1μg/ml
及び0.2μg/mlになるように100μ加えて、細胞のIL−
１産生を刺激した。最終培地量は1ml/wellである。40時
間後、各wellより培養液を回収し、残った細胞に新たに
Ham培地1mlずつを加え、凍結融解して細胞を破壊し、遠
心により上清を回収してこの中に含まれる細胞内IL−１
α及びIL−１βの量を、所定の酵素−抗体結合体〔大塚
製薬（株）製〕を用い、ELISA法により測定した〔炎
症，８（５）409参照〕。結果を第１（ａ）図及び第１
（ｂ）図に示す。図から明らかなように、ACPは10μＭ
で強いIL−１α及びβの産生抑制作用を示し、PALは33
μＭで抑制作用を示したが、PACはIL−１αのみを33μ
Ｍで産生を抑制した。
ii）人単球からのIL−１放出抑制作用 人静脈血からの通常のFicoll−paque液による重層比
重遠心により単核球を分離後、単球分離プレートにて単
球を95％以上の純度で得た。次にこれを10％FBS含有RPM
I1640中に分散した後、培養dishに106cells/3ml/well播
種し、５％CO2下、37℃で30分間培養した。これにACP,P
AL又はPACのDMSO溶液15μを加え（DMSO最終濃度:0.5
％）、更に30分後IL−１産生を刺激する物質であるリポ
ポリサッカライド（LPS）（最終濃度:10μg/ml）を加え
42時間培養した。その後反応培養液を回収し、遠心によ
り混入細胞を分離して上清を回収した後、細胞外に放出
されたIL−１α，β量を（ｉ）と同様にしてELISA法に
て測定した。結果は第２（ａ）図及び第２（ｂ）図に示
すようにACPは0.67μＭ、PALは0.33μＭ、PACについて
も10μＭで有意にIL−１α及びβの放出の抑制を示し
た。
重遠心により単核球を分離後、単球分離プレートにて単
球を95％以上の純度で得た。次にこれを10％FBS含有RPM
I1640中に分散した後、培養dishに106cells/3ml/well播
種し、５％CO2下、37℃で30分間培養した。これにACP,P
AL又はPACのDMSO溶液15μを加え（DMSO最終濃度:0.5
％）、更に30分後IL−１産生を刺激する物質であるリポ
ポリサッカライド（LPS）（最終濃度:10μg/ml）を加え
42時間培養した。その後反応培養液を回収し、遠心によ
り混入細胞を分離して上清を回収した後、細胞外に放出
されたIL−１α，β量を（ｉ）と同様にしてELISA法に
て測定した。結果は第２（ａ）図及び第２（ｂ）図に示
すようにACPは0.67μＭ、PALは0.33μＭ、PACについて
も10μＭで有意にIL−１α及びβの放出の抑制を示し
た。
第２（ａ）図の右端に示すように3,4−ジ−ｎ−プロ
ピオニルオキシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネート
（で示す）、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベン
ジリデンジ−ｎ−ドデカノエート（で示す）、3,4−
ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−
オクタデカノエート（で示す）及び3,4−ジベンゾイ
ルオキシベンジリデンジベンゾエート（で示す）も3.
3μＭで有意にIL−１放出の抑制を示した。
ピオニルオキシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネート
（で示す）、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベン
ジリデンジ−ｎ−ドデカノエート（で示す）、3,4−
ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−
オクタデカノエート（で示す）及び3,4−ジベンゾイ
ルオキシベンジリデンジベンゾエート（で示す）も3.
3μＭで有意にIL−１放出の抑制を示した。
又、3,4−ジ−ｎ−ブチリルオキシベンジリデンジ−
ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テトラデカノイルオキ
シベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ヘ
キサデカノエート、3,4−ジアセトキシベンジリデンジ
−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカ
ノイルオキシベンジリデンジアセテート、3,4−ジアセ
トキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノ
イルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキ
シベンズアルデヒド、3,4−ジアセトキシ安息香酸及び
そのナトリウム塩及びPACのナトリウム塩についても同
様の作用が観察された。
ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テトラデカノイルオキ
シベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ヘ
キサデカノエート、3,4−ジアセトキシベンジリデンジ
−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカ
ノイルオキシベンジリデンジアセテート、3,4−ジアセ
トキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノ
イルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキ
シベンズアルデヒド、3,4−ジアセトキシ安息香酸及び
そのナトリウム塩及びPACのナトリウム塩についても同
様の作用が観察された。
iii）軟骨培養細胞からのIL−１放出抑制作用幼若家兎
の膝、肩関節より無菌的に軟骨を取り出し、コラゲネー
ス0.2％を含むHam−メディウムで処理して単細胞にまで
分離し、10％FBS含有Ham−メディウム中で２回洗浄した
後、10％FBS含有Ham−メディウムに分散させ（105cells
/ml）、このもの1mlずつを24well培養dishに播種して培
養した。この系にPAL,PAC及びACPのDMSO溶液を核誘導体
の量が3.3μＭ（DMSO最終濃度として0.25％）になるよ
うに加えた後、TPA0.1μg/ml、Ca2+ionophore A 23187
0.2μg/mlで軟骨細胞を刺激した。24時間培養後上清を
回収しIL−１測定のBioassay（3H−TdR:3H−チミジン取
り込みを指標とする）を行った。結果は第３図に示すよ
うにPAL,PAC,ACP共軟骨細胞からのIL−１放出を抑制し
た。図中IntactはTPAとCa2+ionophore A 23187を添加し
ない無刺激の場合を示す。
の膝、肩関節より無菌的に軟骨を取り出し、コラゲネー
ス0.2％を含むHam−メディウムで処理して単細胞にまで
分離し、10％FBS含有Ham−メディウム中で２回洗浄した
後、10％FBS含有Ham−メディウムに分散させ（105cells
/ml）、このもの1mlずつを24well培養dishに播種して培
養した。この系にPAL,PAC及びACPのDMSO溶液を核誘導体
の量が3.3μＭ（DMSO最終濃度として0.25％）になるよ
うに加えた後、TPA0.1μg/ml、Ca2+ionophore A 23187
0.2μg/mlで軟骨細胞を刺激した。24時間培養後上清を
回収しIL−１測定のBioassay（3H−TdR:3H−チミジン取
り込みを指標とする）を行った。結果は第３図に示すよ
うにPAL,PAC,ACP共軟骨細胞からのIL−１放出を抑制し
た。図中IntactはTPAとCa2+ionophore A 23187を添加し
ない無刺激の場合を示す。
（３） 軟骨培養細胞からのプロテオグリカン（PG）放
出抑制作用 SDラット（雄４週齢）の肋軟骨を無菌的に取り出し、
酵素処理した後12well培養dishに播種し、37℃,5％CO2
下で培養した。増殖が飽和に達した時点でPAL1〜10μＭ
又PAC10〜100μＭを添加し、３時間後にNa2 35SO4 2μCi
を各々のwellに加え24時間後のプロテオグリカン合成
量、放出量、マトリックス内残存量について35S量を指
標に測定した。結果は第４（ａ）図及び第４（ｂ）図に
示すように合成量には各誘導体の影響は認められなかっ
たが、放出抑制ではコントロールの放出率を100％とし
てPAL,PAC共に抑制活性が認められた。また、マトリッ
クス内プロテオグリカン残存率はPALでは１〜3.3μＭ、
PACでは10〜100μＭで増加する傾向が認められた（第４
（ｃ）図）。尚、ACPについても同様の効果が認められ
た。またあらかじめ１μCiのNa2 35SO4でプロテオグリカ
ンを24時間プレラベルした軟骨培養系にIL−１αを20un
its添加し、その系にPAL10μＭ、100μＭ又はACP10μＭ
を加え、48時間後のプロテオグリカン放出への影響をみ
た。結果はプレラベルした35Sの量を100％として、第５
図に示すようにIL−１αの無添加（CONT）に対して、IL
−１αの添加により放出率は約20％亢進した。これに対
しPAL添加群は用量依存的に放出を抑制し、ACP添加群も
放出を抑制した。
出抑制作用 SDラット（雄４週齢）の肋軟骨を無菌的に取り出し、
酵素処理した後12well培養dishに播種し、37℃,5％CO2
下で培養した。増殖が飽和に達した時点でPAL1〜10μＭ
又PAC10〜100μＭを添加し、３時間後にNa2 35SO4 2μCi
を各々のwellに加え24時間後のプロテオグリカン合成
量、放出量、マトリックス内残存量について35S量を指
標に測定した。結果は第４（ａ）図及び第４（ｂ）図に
示すように合成量には各誘導体の影響は認められなかっ
たが、放出抑制ではコントロールの放出率を100％とし
てPAL,PAC共に抑制活性が認められた。また、マトリッ
クス内プロテオグリカン残存率はPALでは１〜3.3μＭ、
PACでは10〜100μＭで増加する傾向が認められた（第４
（ｃ）図）。尚、ACPについても同様の効果が認められ
た。またあらかじめ１μCiのNa2 35SO4でプロテオグリカ
ンを24時間プレラベルした軟骨培養系にIL−１αを20un
its添加し、その系にPAL10μＭ、100μＭ又はACP10μＭ
を加え、48時間後のプロテオグリカン放出への影響をみ
た。結果はプレラベルした35Sの量を100％として、第５
図に示すようにIL−１αの無添加（CONT）に対して、IL
−１αの添加により放出率は約20％亢進した。これに対
しPAL添加群は用量依存的に放出を抑制し、ACP添加群も
放出を抑制した。
第５図に示すように、3,4−ジ−ｎ−プロピオニルオ
キシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネート（で示
す）、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベンジリデン
ジ−ｎ−ドデカノエート（で示す）、3,4−ジ−ｎ−
オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−オクタデ
カノエート（で示す）及び3,4−ジベンゾイルオキシ
ベンジリデンジベンゾエート（で示す）についても10
μＭ添加群でプロテオグリカン放出を抑制した。
キシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネート（で示
す）、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベンジリデン
ジ−ｎ−ドデカノエート（で示す）、3,4−ジ−ｎ−
オクタデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−オクタデ
カノエート（で示す）及び3,4−ジベンゾイルオキシ
ベンジリデンジベンゾエート（で示す）についても10
μＭ添加群でプロテオグリカン放出を抑制した。
又、3,4−ジ−ｎ−ブチリルオキシベンジリデンジ−
ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テトラデカノイルオキ
シベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ヘ
キサデカノエート、3,4−ジアセトキシベンジリデンジ
−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカ
ノイルオキシベンジリデンジアセテート、3,4−ジアセ
トキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノ
イルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキ
シベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキシ安息香
酸、及びそのナトリウム塩、PAC及びそのナトリウム塩
についても同様の作用が観察された。
ｎ−ブチレート、3,4−ジ−ｎ−テトラデカノイルオキ
シベンジリデンジ−ｎ−テトラデカノエート、3,4−ジ
−ｎ−ヘキサデカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ヘ
キサデカノエート、3,4−ジアセトキシベンジリデンジ
−ｎ−オクタデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカ
ノイルオキシベンジリデンジアセテート、3,4−ジアセ
トキシベンズアルデヒド、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノ
イルオキシベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキ
シベンズアルデヒド、3,4−ジベンゾイルオキシ安息香
酸、及びそのナトリウム塩、PAC及びそのナトリウム塩
についても同様の作用が観察された。
本発明のカテコール誘導体は優れたIL−１産生・放出
抑制作用を示し、さらにプロテオグリカン放出をも抑制
することから関節軟骨保護作用を有し、しかも低毒性で
ある。従って、本発明のカテコール誘導体は、変形性関
節症治療剤として変形性膝関節症、変形性肘関節症、変
形性股関節症、変形性脊椎症等の変形性関節症の治療に
極めて有用な用途を有する。
抑制作用を示し、さらにプロテオグリカン放出をも抑制
することから関節軟骨保護作用を有し、しかも低毒性で
ある。従って、本発明のカテコール誘導体は、変形性関
節症治療剤として変形性膝関節症、変形性肘関節症、変
形性股関節症、変形性脊椎症等の変形性関節症の治療に
極めて有用な用途を有する。
次に、本発明のカテコール誘導体を変形性関節症治療
剤として適用するための製剤化について説明する。
剤として適用するための製剤化について説明する。
本発明のカテコール誘導体は種々の形態で適用でき
る。また、本発明のカテコール誘導体は単独又は製薬上
許容しうる希釈剤及び他の薬剤との混合物形態でも使用
できる。
る。また、本発明のカテコール誘導体は単独又は製薬上
許容しうる希釈剤及び他の薬剤との混合物形態でも使用
できる。
この際、本発明のカテコール誘導体のうちアルデヒド
化合物の刺激性及び被酸化性を改善するために、この化
合物をシクロデキストリン等の包接能を有する化合物を
用い包接化合物とすることや、各種のアミン、アミノ酸
もしくは糖類との混合物としてから使用することも有効
である。
化合物の刺激性及び被酸化性を改善するために、この化
合物をシクロデキストリン等の包接能を有する化合物を
用い包接化合物とすることや、各種のアミン、アミノ酸
もしくは糖類との混合物としてから使用することも有効
である。
本発明のカテコール誘導体は経口又は非経口で投薬で
きるので、それらの投与に適した、任意の形態をとり得
る。さらに、本カテコール誘導体は種々の剤形で投薬す
ることができ、有効薬量が含有されていれば散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬、懸濁剤、液剤、
乳剤、注射液、軟膏剤等の種々の形態をとり得る。
きるので、それらの投与に適した、任意の形態をとり得
る。さらに、本カテコール誘導体は種々の剤形で投薬す
ることができ、有効薬量が含有されていれば散剤、顆
粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬、懸濁剤、液剤、
乳剤、注射液、軟膏剤等の種々の形態をとり得る。
従って、本発明の薬剤は従来公知のいかなる製剤化手
段の適用によっても調製可能であると理解すべきであ
る。なお、本発明の薬剤における本発明のカテコール誘
導体（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ましくは0.1
〜70％（重量）の広範囲に調整できる。
段の適用によっても調製可能であると理解すべきであ
る。なお、本発明の薬剤における本発明のカテコール誘
導体（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ましくは0.1
〜70％（重量）の広範囲に調整できる。
本発明のカテコール誘導体は前述したようにヒト及び
動物に対して経口もしくは非経口に投与し得る。この場
合、経口投与は舌下投与も包含するものであり、非経口
投与は、皮下、筋肉、関節腔内、静脈等の注射、点滴、
更には経皮による投与形態も包含する。
動物に対して経口もしくは非経口に投与し得る。この場
合、経口投与は舌下投与も包含するものであり、非経口
投与は、皮下、筋肉、関節腔内、静脈等の注射、点滴、
更には経皮による投与形態も包含する。
本発明のカテコール誘導体の投与量は対象が動物かヒ
トかにより、又年令、個人差、病状等に影響されるの
で、場合によっては下記範囲外量を投与する場合も生ず
るが、一般にヒトを対象とする場合、本発明のカテコー
ル誘導体の経口投与量は体重1kg、１日当り0.1〜500m
g、好ましくは0.5〜200mgであり、非経口投与量は体重1
kg、１日当り0.01〜200mg、好ましくは0.1〜100mgを１
回〜４回に分けて投与する。
トかにより、又年令、個人差、病状等に影響されるの
で、場合によっては下記範囲外量を投与する場合も生ず
るが、一般にヒトを対象とする場合、本発明のカテコー
ル誘導体の経口投与量は体重1kg、１日当り0.1〜500m
g、好ましくは0.5〜200mgであり、非経口投与量は体重1
kg、１日当り0.01〜200mg、好ましくは0.1〜100mgを１
回〜４回に分けて投与する。
以下に本発明のカテコール誘導体の製剤化の具体例を
示す。実施例中の部は特記しない限り重量部を示す。
示す。実施例中の部は特記しない限り重量部を示す。
製剤化例1:顆粒剤 ACP 71部 乳 糖 17部 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 10部 ヒドロキシプロピルセルロース 2部 を均一に混合した後、湿潤剤エタノール32部を用いて練
合する。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤を得
た。
合する。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤を得
た。
製剤化剤2:錠 剤 製剤化例１と同様にして得られた顆粒にステアリン酸
マグネシウムを１重量％加えてビニール袋中に均一にな
るまで混合した後、圧縮成型し錠剤を得た。
マグネシウムを１重量％加えてビニール袋中に均一にな
るまで混合した後、圧縮成型し錠剤を得た。
製剤化剤3:カプセル剤 PAL 40部 乳 糖 50部 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 10部 を均一に混合して粉末混合物を得た。この粉末混合物を
カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
製剤化例4:カプセル剤 製剤化例３のPALのかわりにPACを用いて、同様にし
て、カプセル剤を得た。
て、カプセル剤を得た。
製剤化例5:注射剤 PAL 1部 生理食塩水 99部 を加温混合後、滅菌して注射剤を得た。
製剤化例6:注射剤 製剤化例５のPALのかわりにPACを用いて、同様にし
て、注射剤を得た。
て、注射剤を得た。
製剤化例7:軟膏剤 3,4−ジ−ｎ−プロピオニルオキシ ベンジリデンジ−ｎ−プロピオネート 5部 精製ラノリン 4部 サラシミツロウ 4部 白色ワセリン 87部 を捏和して軟膏剤を得た。
第１（ａ）図及び第１（ｂ）図はACP,PAL及びPACによる
人滑膜細胞からのIL−１放出抑制作用の実験結果を示す
図である。 第２（ａ）図及び第２（ｂ）図はACP、3,4−ジ−ｎ−プ
ロピオニルオキシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネー
ト、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベンジリデンジ
−ｎ−ドデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノイ
ルオキシベンジリデンジ−ｎ−オクタデカノエート、3,
4−ジベンゾイルオキシベンジリデンジベンゾエート、P
AL及びPACによる人単球からのIL−１放出抑制作用の実
験結果を示す図である。 第３図はACP,PAL及びPACによる軟骨培養細胞からのIL−
１放出抑制作用の実験結果を示す図である。 第４（ａ），（ｂ）図及び第４（ｃ）図はPAL及びPACに
よるプロテオグリカン合成、放出及び残存率に及ぼす作
用の実験結果を示す図である。 第５図はPAL,ACP,3,4−ジ−ｎ−プロピオニルオキシベ
ンジリデンジ−ｎ−プロピオネート、3,4−ジ−ｎ−ド
デカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ドデカノエー
ト、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデ
ンジ−ｎ−オクタデカノエート及び、3,4−ジベンゾイ
ルオキシベンジリデンジベンゾエートによるIL−１α添
加時のプロテオグリカン放出抑制作用の実験結果を示す
図である。 第１図〜第３図及び第５図の夫々において平均値±標準
偏差の値（ｎ＝３）が棒グラフで示される。 第４図（ａ）図及び第４（ｃ）図においてコントロール
の値の平均値（ｎ＝３）を100％とした時の各々の平均
値（ｎ＝３）の割合（％）が棒グラフで示される。 第４（ｂ）図においてコントロールの値の平均値（ｎ＝
３）を100％とした時の、それに対応する各々の放出の
抑制率（％,n＝３）が棒グラフで示される。
人滑膜細胞からのIL−１放出抑制作用の実験結果を示す
図である。 第２（ａ）図及び第２（ｂ）図はACP、3,4−ジ−ｎ−プ
ロピオニルオキシベンジリデンジ−ｎ−プロピオネー
ト、3,4−ジ−ｎ−ドデカノイルオキシベンジリデンジ
−ｎ−ドデカノエート、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノイ
ルオキシベンジリデンジ−ｎ−オクタデカノエート、3,
4−ジベンゾイルオキシベンジリデンジベンゾエート、P
AL及びPACによる人単球からのIL−１放出抑制作用の実
験結果を示す図である。 第３図はACP,PAL及びPACによる軟骨培養細胞からのIL−
１放出抑制作用の実験結果を示す図である。 第４（ａ），（ｂ）図及び第４（ｃ）図はPAL及びPACに
よるプロテオグリカン合成、放出及び残存率に及ぼす作
用の実験結果を示す図である。 第５図はPAL,ACP,3,4−ジ−ｎ−プロピオニルオキシベ
ンジリデンジ−ｎ−プロピオネート、3,4−ジ−ｎ−ド
デカノイルオキシベンジリデンジ−ｎ−ドデカノエー
ト、3,4−ジ−ｎ−オクタデカノイルオキシベンジリデ
ンジ−ｎ−オクタデカノエート及び、3,4−ジベンゾイ
ルオキシベンジリデンジベンゾエートによるIL−１α添
加時のプロテオグリカン放出抑制作用の実験結果を示す
図である。 第１図〜第３図及び第５図の夫々において平均値±標準
偏差の値（ｎ＝３）が棒グラフで示される。 第４図（ａ）図及び第４（ｃ）図においてコントロール
の値の平均値（ｎ＝３）を100％とした時の各々の平均
値（ｎ＝３）の割合（％）が棒グラフで示される。 第４（ｂ）図においてコントロールの値の平均値（ｎ＝
３）を100％とした時の、それに対応する各々の放出の
抑制率（％,n＝３）が棒グラフで示される。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基、Ｘは−CHO,−COOH
又はその生理学的に許容されうる塩、又は−CH（OR′）
２（Ｒ′はアシル基）を表わす） で示されるカテコール誘導体のうち少なくとも１種を有
効成分として含有する変形性関節症治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2034065A JPH085780B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-02-15 | 変形性関節症治療剤 |
| US07/507,839 US4997850A (en) | 1989-04-28 | 1990-04-12 | Treating agent for osteroarthritis |
| ZA902975A ZA902975B (en) | 1989-04-28 | 1990-04-19 | Treating agent for osteoarthritis |
| AU53756/90A AU614227B2 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-20 | Treating agent for osteoarthritis |
| KR1019900006105A KR920004095B1 (ko) | 1989-04-28 | 1990-04-26 | 골관절염 치료제 |
| CA002015475A CA2015475C (en) | 1989-04-28 | 1990-04-26 | Treating agent for osteoarthritis |
| EP90304638A EP0395441B1 (en) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Treating agent for osteoarthritis |
| DK90304638.1T DK0395441T3 (da) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Behandlingsmiddel mod osteoarthritis |
| DE69016821T DE69016821T2 (de) | 1989-04-28 | 1990-04-27 | Behandlungsmittel gegen Osteoarthritis. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11014889 | 1989-04-28 | ||
| JP1-110148 | 1989-04-28 | ||
| JP2034065A JPH085780B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-02-15 | 変形性関節症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372418A JPH0372418A (ja) | 1991-03-27 |
| JPH085780B2 true JPH085780B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=26372861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2034065A Expired - Lifetime JPH085780B2 (ja) | 1989-04-28 | 1990-02-15 | 変形性関節症治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997850A (ja) |
| EP (1) | EP0395441B1 (ja) |
| JP (1) | JPH085780B2 (ja) |
| KR (1) | KR920004095B1 (ja) |
| AU (1) | AU614227B2 (ja) |
| CA (1) | CA2015475C (ja) |
| DE (1) | DE69016821T2 (ja) |
| DK (1) | DK0395441T3 (ja) |
| ZA (1) | ZA902975B (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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