JPH04202126A - インターロイキン―１産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、インターロイキン−１産生抑制剤に関するも
のである。本発明によって提供される化合物はインター
ロイキン−１の産生を抑制する作用を有する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕イン
ターロイキン−１はマクロファージをはじめとする多種
多様の細胞から産生される分子量１７．５００の糖蛋白
であり、等重点が５．０のもの（α）と７．０のもの（
β）とがある。現在までに明らかにされた限りでは、イ
ンターロイキン−１αとインターロイキン−１βの作用
は全く同じであることが知られている。

インターロイキン−１は多様な生物活性を持っているこ
とが知られている。例えば、インターロイキン−１の最
も重要な働きはヘルパーＴ細胞からのインターロイキン
−２の産生を誘導し、このインターロイキン−２を介し
てＴ細胞の分化・増殖を促進する点にある。インターロ
イキン−１が、Ｂ細胞やＮＫ細胞の分化・増殖にも影響
を及ぼしていることも知られている。インターロイキン
−１は、免疫担当細胞に対して作用を示すばかりではな
く、様々な臓器や細胞に対しても働き、脳に作用して発
熱や徐波睡眠を誘導し、ＡＣＴＨの分泌を促進すること
も知られている。また、肝細胞に働いて、急性期反応物
を産生させることも知られている。

一方、インターロイキン−１は炎症の重要なメデイエー
タ−であることが明らかにされるようになってきた（小
野崎菊夫、臨床免疫第１８巻１０４１頁１９８６年）、
炎症性疾患、特に慢性関節リウマチ（ＲＡ）との係わり
あいが注目′されはじめている（宮坂信之、炎症第９巻
１９３頁１９８９年）。即ち、ＲＡでは関節液内や溝膜
培養上清中に強いインターロイキン−１活性が認められ
、インターロイキン−１産生の程度は肉眼的にみた炎症
の程度とよく相関し、また、関節滑脱からのインターロ
イキン−１産生と罹患関節Ｘ線像とを比較すると、イン
ターロイキン−１産生と骨破壊度との間に有意の相関が
あり、これらから、関節局所で産生されたインターロイ
キン−１が関節破壊に関与する機序としては、 ■　滑脱細胞に作用してコラゲナーゼやプロスタグラン
ジンＦ２などの産生を促す。

■　滑脱細胞の増殖を誘導してパンヌス形成を促進する
。

■　破骨細胞活性化因子（ＯＡＦ）として破骨細胞を活
性化させる。

■　骨からのカルシウムの遊離を促進する。

■　多核白血球を活性化してライソゾーム酵素などの物
質の産生を誘導する。

■　イングーロイキン−１自体が軟骨細胞に直接作用し
て障害する。

■　Ｂ細胞の分化を促進してリウマトイド因子をはじめ
とする自己抗体の産生を誘導し、補体の関与のもとに組
織障害を起こす。

■　インターロイキン−６の産生を誘導する。

などが考えられている。

このように、インターロイキン−１はリウマチの炎症と
りわけ関節破壊の原因となっていることは明らかである
。

インターロイキン−１は、炎症を起こす皮膚病。

乾宕にも関係している。

さらに、インターロイキン−１は血管の平滑筋細胞の増
殖を促して血管壁の肥大を招くことにより、アテローム
硬化症の発生に関与していることも明らかとなっている
。しかし、これらインターロイキン−１で媒介される症
状を軽減する有効な医薬組成物は知られていない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは種々の化合物を合成し、インターロイキン
−１産生抑制作用について鋭意検討した結果、本発明に
関わる一般式（Ｉ）で示される化合物群が強力なインタ
ーロイキン−１産生抑制作用を有することを見いだし本
発明を完成するに至った。インターロイキン−１産生抑
制作用を有する本発明の化合物はインターロイキン−１
の産生を抑制し、インターロイキン−１によって媒介さ
れる炎症や炎症疾患、とりわけ慢性関節リウマチに有用
である。

〔式中Ｒ，，Ｒ，，Ｒ３は水素、水酸基、またｑ− は低級アルコキシ基を示し、ｎは１または２、ｍはＯか
ら２の整数を示す。〕 以下、本発明の詳細な説明する。

本発明のインターロイキン−１産生抑制剤の投与量は症
状により異なるが一般に成人１日量１０〜２０００■、
好ましくは２０〜６００ｍｇであり、症状に応じて必要
により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。

次に化合物１合成例および実施例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。

〔化合物１〕 式■で示されるキャルコーン（Ｃｈａｌｃｏｎｅ）　（
アルドリッチ社製）を購入し、以下の試験例に使用した
。

〔合成例１〕 アルゴン雰囲気下４−メトキシメトキシベンツアルデヒ
ド１．２０ｇとアセトフェノン０．８７ｇを１０％水酸
化カリウムエタノール溶液３０戚に溶解し室温で４時間
撹拌した。反応混合物を希塩酸で中和し、減圧上溶媒を
留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム溶液画分より１−フェニル−
３−（４−メ）キシメトキシフェニル）−２−プロペン
−１−オン１．８０ｇを得た。得られた１−フェニル−
３＝（メトキシメトキシフェニル）−２−プロペン−１
−オン１．８０ｇをメタノール３０ｍ１に溶解し、６Ｎ
−塩酸２　ｍｌを加え２時間撹拌した。

反応混合物を減圧上溶媒を留去した。残渣をクロロホル
ムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧上溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より１−フェニル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−７”ロベンー１−オン１．４１ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（Ｉ［［）の構造を
支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ１，３）δ：　６．７３（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０〜８．１（９８，ｍ） 〔合成例２〕 実施例２の方法と同様にして、４−メトキシメトキシベ
ンツアルデヒドのかわりに４−メトキシ−７＝ ベンツアルデヒドを用いて１−フェニル−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−プロペン−１−オンヲ得た。こ
のものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持
する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ！　３）δ：　３．５７（３１（、
ｓ）、　６．７１（２８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０
〜８．２（９８ｍ） 〔合成例３〕 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに３−メトキシメトキシベンツア
ルデヒドを用いてｌ−フェニル−３−（３−ヒドロキシ
フェニル）−２−プロペン−１−オンを得た。このもの
の分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ４２３）δ：　７．　Ｏ〜８．２　（
ｍ、　ＩＩＨ）〔合成例４〕 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに３．４−ジメトキシメトキシベ
ンツアルデヒドを用いて１−フェニル−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを得
た。このものの分光学的データは下記式（ＶＩ）の構造
を支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ！、ａ）δ：　７．　Ｏ〜８．２　
（ｍ、　ｌ０Ｈ）〔合成例５〕 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに３．４−ジメトキシベンツアル
デヒドを用いて、■−フェニルー３−（３゜４−ジメト
キシフェニル）−２−プロペン−１−オンを得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｊ２３）δ：３．９０（６Ｈ，ｓ）、
　６．７〜８．１（ＩＯＨ，ｍ）　　−〔合成例６］ 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに４−メトキシメトキシ−３−メ
トキシベンツアルデヒドを用いて１−フェニル−３−（
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペ
ン−１−オンヲ得た。このものの分光学的データは下記
式（■）の構造を支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３＞δ：　３．９０（３Ｈ，ｓ）
、　７．９〜８．３（１０８，ｍ）〔合成例７〕 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに４−メトキシメトキシ−３−メ
トキシシンナミルアルデヒドを用いて１−フェニル−５
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ペンタ
−２，４−ジエン−１−オンを得た。このものの分光学
的データは下記式（ＩＸ）の構造を支持する。

ｎｍｒ　（ＣＤＣＲ３）δ：　３．９０（３Ｈ，ｓ）、
　６．８〜８．２（１２Ｈ，ｍ）〔合成例８〕 実施例２の方法と同様にして４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドのかわりに３，４−メトキシメトキシベン
ツアルデヒドを用い、アセトフェノンのかわりに４−メ
トキシメトキシフェニル−２−ブタノン１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−ペンテ−３−オンを得た。このものの分光学
的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。

ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ：’２．８５（４Ｈ，６ｓ）
、　６．２〜７．６（９Ｈ，ｍ）〔実施例〕 次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

インターロイキン−１１ 本発明の化合物についてヒト末梢血由来の単核球からの
インターロイキン−１βの産生抑制作用を調べた。

ヘパリン存在下でヒト末梢血を採り、デキストラン法に
より赤血球を分離した後、リンホプレップ（比重１．０
７７）を用いて比重法により単核球を分取した。インタ
ーロイキン−１量はＥＩＡ法により測定した。すなわち
、単核球を２％ウシ胎児血清加ＲＰ　Ｍ　Ｉ　、’１６
４０培地に浮遊させ、９６六マイクロプレートに植える
。これに試料溶液を加えて、４時間、３７°Ｃにおく。

次いで、ＬＰＳ　（最終濃度＝１μｇ　／ｄ）を加えて
、３７°Ｃで１６時間培養する。

上清を集めて適当な倍率で希釈した後、ヒトインターロ
イキン−１β測定キツト（大塚アッセイ研究所）を用い
て産生されたインターロイキン−１量を測定した。イン
ターロイキン−１産生抑制率は次式により算出し、ＩＣ
ｓ。（５０％抑制濃度）を求めた。

インターロイキン−１産生抑制率（％）インターロイキ
ン−１（＋）−インターロイキン（−）×１００ インターロイキン−１（＋ｌ　：　Ｌ　Ｐ　Ｓ添加時の
インターロイキン−１産生量 インターロイキン−１（−１：　Ｌ　Ｐ　Ｓ未添加時の
インターロイキン−１量 インターロイキン−１（Ｓ）　　：試料・ＬＰＳ添加時
のインターロイキン−１産生量 −１４＝ 表の結果より、本発明の化合物がインターロイキン−１
産生抑制作用を有することが明らかである。

なお、上の表には示さないが、本発明に関わる他の化合
物についても同様の抑制作用が認められた。

〔象、性毒性〕

表に示す化合物は、雄性ＩＣＲマウスの腹腔内に５００
ｍｇ／ｋｇ投与しても、体重減少を始めとする毒性の発
現は認められなかった。

〔発明の効果〕

以上述べたように、本発明の一般式（Ｎで表される化合
物は、ヒト単核球からのインターロイキン−１産生抑制
作用を持つ。また、本発明の化合物は極めて低毒性であ
るため、非常に扱いやすい。従って、本発明の化合物は
、リウマチ治療薬。

抗炎症薬、乾瘤治療薬、あるいはアテローム硬化症治療
薬として極めて有効なものである。本発明は一般式（１
）で表される化合物を有効成分とし、インターロイキン
−１で媒介される諸症状を軽減させる効果をもつ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素、または水酸基、
   または低級アルコキシ基を示し、ｎは１または２、ｍは
   ０から２の整数を示す〕で示されるインターロイキン−
   １産生抑制剤。