CN1688535B - 新型生物活性的二苯乙烯化合物及其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一组新的二苯乙烯衍生物及其药理上可以接受的盐，提供了制备所述化合物的方法，以及其药用组合物和所述化合物作为治疗免疫性疾病、炎症和自身免疫性疾病试剂中的应用。

Description

新型生物活性的二苯乙烯化合物及其医疗用途
发明背景
芪类化合物是一种广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛。近年来，由于芪的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，因而越来越激发起了人们对它的兴趣。例如芪的衍生物3，5，4’-三羟基芪即为人们所熟知的白藜芦醇，它的顺反异构体据报道都有一系列生理活性，包括消炎的治疗和癌症的化学预防(Jang，et al.1997，Science，275，218，US6,008,260)。
很明显，在芪的基本结构中，在两个苯环的取代会导致大量的衍生物，例如在一个苯环上或同时在两个苯环上有一个或两个取代基的情况(ShudoK.，1988，US4723028；Hensley，K.L.，et al.，WO99/59561，Kunihiro N.，1983，JP58159410；genji I.，1995，JP07053359和GB1465661)。还有在苯环上有三个或更多取代基的衍生物(Koichi，S.et al.，1986，EP0170105；Shozo Y.，et al.，1986，JP08337523；和Charpentier B.et al.，1992，WO92/19583)。有的衍生物在苯环上还带有独特的基团，如维生素A(Ney，U.M.，et al.1987，Dermatologica，175：93-99)，维生素D(WO 00/26167)，一些专利和文献(WO/92/16486，WO99/40056，WO01/95859和Cushman M.et.al.，1992，J.Med.Chem.，35：2293-2306)公开了一些由3，4，5-三甲氧基芪衍生而来的化合物，这些化合物都显示出一定的抗肿瘤活性和一定程度的细胞因子调控活性(WO01/95859)。
最近，文献报道了一组独特取代的芪衍生物，这一组衍生物中，两个羟基在3和5位，同时还有一个取代基在两个羟基之间的4位。发明者的一些正在申请的专利中说明了那些化合物具有对激酶的抑制活性、抗感染活性(WO01/42231)，对T淋巴细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和肥大细胞有影响，还能调控多种免疫和发炎活性(WO 02/057219)。然而，我们最近发现，除了这种在一个苯环上的独特取代形式外，在另外一个苯环上的一些特殊取代基，如氟原子，能导致化合物产生惊人的免疫调控活性。本发明就是有关这些新奇的芪衍生物的合成、它们意外的活性、它们的药物组合以及它们与这些活性有关的治疗疾病的用途。
发明概述
本发明在此公开的是有关一些具有分子式结构I的化合物以及这些化合物在药学上能被接受的盐，以及这些化合物用作免疫调节剂的药物组合物。
发明的详细内容
本发明涵盖了具有通式I的新化合物：
其中，R1可以是取代或非取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或者COR9。
R2和R3可独立地选为氢、取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或者酰基。
R4、R5、R6、R7和R8不能同时为氢，它们也是可独立地选为氢，取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝0-2、OR12、环烷基或者杂环基。一个限制条件是当R1是一个由1-3个异戊二烯单元组成的不饱和基团时，R6不能为羟基或者烷氧基。
R9可选为氢、取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基，NR10R11或者OR10；
R10和R11可选为氢、取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
R12可选为氢、取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基。尤其对具有通式I的新化合物，
其中，R4、R5、R6、R7和R8可独立地选为氢，取代或非取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素、硝基、CN、COR9、NR10R11、S(O)2NR10R11、S(O)nR10，n＝O-2、OR12、环烷基或者杂环基，并且R4、R5、R6、R7和R8中的一个或多个是氟。式I中双键的构象可以是E式和Z式。高度强调的化合物如下：
4-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)
3-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(7)
5-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(13)
5-[2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(15)
5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(37)
5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(38)
5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(39)
5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(40)
5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(41)
5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(42)
2-异丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(43)
5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(44)
优选地
本发明公开了式I化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，R1选自卤素和烷基，碳原子为1-14；
R2和R3独立地选自氢、烷基或酰基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、烷基、卤素、COOR10和OR10；R10选自氢、烷基芳烷基。
在上述定义所涵盖的化合物中不包含化合物：5-[2-(2，4-二羟基-苯基)乙烯基]-2-卤素-1，3-苯二酚和5-[2-(2，4-二羟基苯基)乙烯基]-2-R-1，3-苯二酚。
更优选，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氟或甲氧基。
再更优选，其中R1选自异丙基、乙基、正十四烷基。
本发明同时也涵盖了将具有式I的化合物用作免疫调控剂这一用途。
本发明的化合物可以通过在专利WO02/057219中所公开的合成步骤以及一些特定的调整来合成。在这里给出的例子仅仅用于举例说明，并不用于限制本发明的范围。一般来说，本发明中芪类衍生物的合成可以通过Wittig反应(Scheme1)和Heck反应(Scheme2)来完成，通过去保护可得到相应的1，3-苯二酚。
反应路线1.Wittig反应：
Figure G200380023570601D00041
反应路线2.Heck反应：
反应路线3.修改的合成路线：
R1的修饰从溴代芪开始(反应路线3.)，通过Suzuki偶合反应或者通过溴-锂交换随之与亲电试剂的反应而将溴转变为其他官能团。根据本发明，化合物可以包含有Z或者E构象，这是由于双键所造成的顺反异构体，本发明的范围要涵盖所有的这样的异构体以及这种顺反异构体的混合物。
医药上能接受的盐也可以制备出来，这是因为本发明的化合物具有成盐的能力。医药上能接受的盐可以是化合物与无机酸和/或有机酸、无机碱和/或有机碱相结合而形成的，适合的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等等，这些都是医药上可以接受的。这些医药上可以接受的盐，优选在，尤其在利用本发明中的化合物来作药剂作为优先考虑的情况外，这些盐的其他用途，例如用于生产这些化合物或者非药剂目的的用途也是本发明涵盖的范围。
本发明中的各化合物显示出不同程度的免疫调控活性，随后的例子将说明这些。人们对有免疫调控活性的化合物了解很多，在大量的科技文献和专利中有报道。通常为人们所知道、为人们所接受的有免疫调控活性的化合物是可以用于治疗动物和人的相关疾病。在文献中为人们所知的，那些有免疫调控活性的化合物，正如本发明在此公开的化合物是可以用作药物中的有效成分来治疗各种疾病，如：临床移植的排异(包括器官移植、急性移植、异体移植和同体移植，如利用在烧伤的处理中)，避免缺血性或再灌注损伤，如在器官移植中引起的缺血性和多次灌注的损伤，还可以治疗心急梗死、中风或其它疾病；诱导移植耐受、治疗关节炎(如风湿性关节炎、牛皮癣型关节炎、骨性关节)；多种硬化症、炎症性肠病，包括溃疡性大肠炎和Crohn’s疾病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主病；T细胞超敏反应，包括接触性超敏反应，延迟型超敏反应，麸质过敏性肠病(麸质过敏症)、牛皮癣、接触性皮炎(包括由毒葛导致的)、桥本甲状腺炎、干燥综合症、自体免疫性甲状腺功能亢进，如Grave病、阿狄森病、肾上腺自身免疫性疾病、多腺体自身免疫综合征、免疫性脱发、恶性贫血、白癜风、免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合征，还有其他的免疫性疾病如：肾小球肾炎、血清病、荨麻疹，再有过敏性疾病如呼吸系统过敏性疾病(哮喘、花粉热.、过敏性鼻炎)或者皮肤过敏；scleracierma；蕈样肉芽肿；急性炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血-再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎、湿疹、白塞氏病、掌趾脓疱病、坏疽性脓皮病、赛泽瑞综合症(Sezary’s sydrome)、异位性皮炎、硬皮病。尤其抗VEGF表达的活性为这些化合物找到了抗癌以及抗与VEGF相关的疾病。抑制由LTB4诱导的细胞迁移的性质使得这些化合物可以用作抗炎剂。
本发明提供了治疗与上述活性有关的疾病的方法，包括服用的步骤，给需要治疗的个体施用有效量的至少一种具有分子式I的化合物。也可以与其它药剂，如那些为专家所熟知的药剂同时施用。在本发明的方法中，这些其他的药剂可以在本发明中的化合物服用的前后或同时服用。
药物组合的例子有各种固体形式(片剂、丸剂、胶囊、小颗粒、粉末和栓剂等)和液体形式(溶液、悬浮液、乳液)在口服、外用、注射和直肠等用药形式的一个适当的药物组合中。这些配方可以只含有纯的本发明的化合物，也可能是与一个载体，或者与其他的活性化合物的组合。这些组合在用作注射液时也许需要消毒灭菌。
对于外用，最好是制成含有化合物I的霜剂、油膏、凝胶、溶液或者悬浮液等(出于外用这一目的，洗口水、含漱剂应该包括在内)。
每公斤单位体重每天用药约0.01-140毫克是一个有用的剂量水平来治疗前面提到的各种疾病，另一种选择就是每个病人每天约0.5毫克至7克的量。例如，抗炎的用药剂量是每公斤单位体重每天约0.01-50毫克，或者每个病人每天用药0.5毫克到3.5克，最好是每天2.5毫克到1克。
药剂中有效成分可能和载体组合产生的一个单一剂量，有效成分在这一个单一剂量中的含量可能会因治疗的主体以及服用的方式不同而变化，例如一个口服的配方，活性成分可能含量为0.5毫克到5克，与之相配伍的载体的含量可能占总含量的5％到95％。各剂量单位一般包含大约1毫克到大约500毫克的活性成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克、或者1000毫克。
然而，可以理解的是对与一个特定的人的特定剂量是随很多因素变化的，这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、食谱、用药时间、用药途径、排泄速度、药物的组合方式以及所治疗的疾病的严重程度。
现在通过随后的非限制性的例子来对本发明作更详细的描述。
化合物的合成：
实施例1.4-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)
a).3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯
这个化合物是以专利WO 01/42231的方法合成的。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.2Hz，6H)，3.66(hept，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，6H)，3.95(s，3H)，7.25(s，2H).
b).3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇
在100毫升干燥的乙醚中悬浮5克LiAlH4(95％，125毫摩尔)，在氮气保护下、0℃下，滴加3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯(15.7克，90.1毫摩尔)的乙醚(300毫升)溶液，滴加完后的悬浮体系在0℃搅拌一小时，然后在室温下再搅拌1小时。在0℃，向反应瓶中缓慢滴加大约10毫升饱和Na2SO4水溶液，混合体系继续搅拌过夜，滤去固体物质，滤液蒸干后得到需要的产物13.8克，为白色晶体，产率88％。1HNMR(CDCl3.ppm)：δ1.34(d，J＝7.2Hz，6H)，3.65(hept.，J＝7.2Hz，1H)，3.88(s，6H)，4.70(s，2H)，6.62(s，2H)。
c).3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛
在有K2CO3(4.18克，30毫摩尔)的存在下，3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇(13.05克，62.1毫摩尔)与吡啶铬酐(33.92克，157毫摩尔)的混合物在CH2Cl2(100毫升)中搅拌30分钟，随后加入300毫升乙醚，形成的反应体系用一个硅镁型吸附剂Florisil的柱子快速过滤，滤液蒸馏后得到黄色晶体3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛(11.89克，产率92％)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.2Hz，6H)，3.68(hept.，J＝7.2Hz，1H)，3.92(s，6H)，7.12(s，2H)，9.96(s，1H).
d).3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基乙烯
在室温，有氩气的气保护下，向溴化甲基三苯基磷(6.89克，19.3毫摩尔)在四氢呋喃的悬浮液中滴加丁基锂溶液(7.7毫升，2.5M在己烷中的溶液，19.3毫摩尔)。得到的红色溶液搅拌10分钟后加入含3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛(4.02克，19.3毫摩尔)的20毫升THF溶液。两个小时后，加入20毫升水停止反应。反应混合物用100毫升乙醚萃取3次，萃取液合并后用饱和食盐水30毫升洗涤三次，然后用硫酸钠干燥。蒸出乙醚后，残留物用柱色谱分离纯化，含有3％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，最后得到3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基乙烯2.64克，为无色固体，产率66％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.61(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.86(s，6H)，5.25(d，J＝11Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H)。
e)4-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)
在7毫升DMF中，含有3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基乙烯(0.303克，1.50毫摩尔)；4-溴苯甲酸(0.269克，1.30毫摩尔)；Heck反应催化剂-钯络合物二氢二-μ-四氯(二-叔丁基phosphinito-kP)dipalladate(0.0625克，0.067毫摩尔)，Bu4NI(0.245克，0.67毫摩尔)和碳酸钾(0.614克，4.40毫摩尔)的混合物在氩气保护下，于140℃加热5小时反应完成。反应混合物到入100毫升水中，并用乙醚洗涤，水相用6N的盐酸酸化，用100毫升乙醚萃取两次，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，蒸出乙醚后得到纯产物4-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(1)0.345克，产率71％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，2H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.27(d，J＝17Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)。
实施例2.3-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(2)
这个化合物由3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯及3-溴苯甲酸合成而来，采用与合成化合物(1)同样的合成方法，产率77％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，6H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.25(d，J＝17Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(s，1H)。
实施例3.4-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)
4-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(0.289克，0.886毫摩尔)和吡啶盐酸盐(0.67克，5.9毫摩尔)的混合物在200℃，有氩气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入10毫升2N的盐酸和50毫升乙醚，将有机相和水相分开后，水相用50毫升乙醚萃取两次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙醚后残留物用柱色谱分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯/己烷/乙酸(40/60/1)，得到4-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(6)0.03克，产率11％。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.22(d，J＝7.0Hz)，6.49(s，2H)，6.90(d，J＝18Hz，1H)，7.19(d，J＝18Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，9.14(s，2H)。
实施例4.3-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(7)
这个化合物由3-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸(2)和吡啶盐酸盐制备而来，采用与实施例3中的方法，产率87％。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.22(d，J＝7.0Hz，6H)，6.48(s，2H)，7.03(d，J＝17Hz，1H)，7.12(d，J＝17Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.7-7.9(m，2H)，8.06(s，1H)，9.12(s，2H)。
实施例5.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯乙烯(19)
a).苄基磷酸二乙酯
苄溴(12毫升，101毫摩尔)、亚磷酸三乙酯(25毫升，146毫摩尔)和Bu4NI(0.05克)的混合物在110-130℃加热过夜，过量的亚磷酸三乙酯在110℃减压蒸馏除去，化学计量地得到无色液体状的23克磷酸酯。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.28(t，J＝7.2Hz，6H)，3.20(d，J＝21.9Hz，2H)，4.10(dt.，J＝7.2Hz，7.2Hz，4H)，7.30(s，5H)。
b).1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯乙烯(19)
在0℃，氮气的保护下，向苄基磷酸二乙酯(11.39克，54.7毫摩尔)在100毫升THF中的溶液加入NaH(4.68克，115毫摩尔)(60％含量，混合于矿物油中)，加料结束后，这个悬浮液继续搅拌1小时，然后滴加3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛(11.39克，54.7毫摩尔)在100毫升THF中的溶液。反应温度在0℃保持1小时，然后在45-50℃之间搅拌反应5小时。反应结束后，冷却到0℃，缓慢滴加水终止反应，随后滴加2N的HCl75毫升。用200毫升乙醚萃取产物3次，萃取液合并并用硫酸钠干燥，蒸出溶剂后，得到粗产物5-(2-苯乙烯基)-2-异丙基-1，3-二甲氧基苯(18.07克)，这个产品不需要纯化，可以直接用于下一步反应。小部分通过柱色谱纯化用于结构鉴定。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，3.58(hept，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，6H)，6.69(s，2H)，7.05(s，2H)，7.25(m，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，H)。
实施例6.5-(2-苯乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚(20)
将溶解有1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯乙烯(18克)的干燥二氯甲烷(100毫升)冷冻在-78℃，在氮气保护下滴加三溴化硼(5.2毫升，55毫摩尔)。这个反应体系在-78℃搅拌1小时，然后升至室温，继续搅拌反应液达2天。加水终止反应，随后加入20％NaOH调整pH值大于12。除去有机相，水相用100毫升己烷洗涤两次，然后用6N的盐酸将pH值调整到1，此时用200毫升乙醚萃取产物3次，合并萃取的有机相，用50毫升和50毫升食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到红色糖浆状物质，在氯仿中重结晶得到白色针状晶体的纯芪产物20(6.92克)，母液浓缩后再次重结晶，又得到2.5克产物20。两步反应的总产率为67.7％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.38(d，J＝7.3Hz，6H)，3.46(hept.，J＝7.3Hz，1H)，4.80(s，2H)，6.50(s，2H)，6.92(d，J＝17.2Hz，1H)，6.97(d，J＝17.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H).。
实施例7.乙酸-3-乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基苯基酯(10)
将5-(2-苯乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚(1.00克，3.93毫摩尔)和三乙胺(1.5毫升，10.8毫摩尔)溶解于100毫升二氯甲烷中，在0℃滴加乙酰氯，用TLC监测反应。大约30分钟后反应结束，加入50毫升水，有机相分离出来后分别用30毫升2NHCl溶液、50毫升水、饱和碳酸氢钠(50ml)、水(50ml)和50毫升饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸出溶剂，残留物用柱色谱分离纯化，含5％乙酸乙酯的己烷为洗脱剂，最后得到乙酸-3-乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基苯基酯(10)的白色固体1.32克，产率92％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，2.35(s，6H)，3.08(hept.，J＝7.0Hz，1H)，6.98(d，J＝17.4Hz，1H)，7.04(d，J＝17.4Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)。
实施例8.氯乙酸-3-氯乙酰氧基-5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基苯基酯(11)
这个化合物是由5-(2-苯乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚(1.00克，3.93毫摩尔)和无水氯乙酸酐反应而来，采用与(10)相同的合成方法，产率72％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，3.08(hept，J＝7.0Hz，1H)，4.39(s，4H)，6.96(d，J＝17Hz，1H)，7.14(d，J＝17Hz，1H)7.17(s，2H)，7.2-7.5(m，5H)。
实施例9.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(12)
a).3，5-二甲氧基-4-异丙基苄溴：
在0℃有氮气的保护下向溶解有3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇(12.57克，59.8毫摩尔)的干燥乙醚溶液中滴加三溴化磷(3.0毫升，31.2毫摩尔)，用TLC监测反应进度。4小时后反应结束，加入180毫升水，将有机相分开，水相用50毫升乙醚萃取3次，合并有机相和萃取液，并分别用20毫升的水、饱和碳酸钠、水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到白色固体溴化合物(14.93克，产率91.4％)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.29(d，J＝7.1Hz，6H)，3.64(hept，J＝7.1Hz，1H)，3.84(s，6H)，4.50(s，2H)，6.60(s，2H).
b).3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯：
3，5-二甲氧基-4-异丙基苄溴(5.01克，18.3毫摩尔)和亚磷酸三乙酯(4.7毫升，27.4毫摩尔)及Bu4NI(0.05克)的混合物在110-130℃下加热反应过夜，反应完后在110℃减压蒸馏除去多余的亚磷酸三乙酯，得到磷酸酯5.58克，产率92％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.27(d，J＝7.1Hz，6H)，1.29(t，J＝7.0Hz，6H)，3.12(d，J＝21.5Hz，2H)，3.4-3.7(m，1H)，3.80(s，6H)，4.06(dt，J＝7.1，7.1Hz，4H)，6.50(d，J＝2.6Hz，2H)。
c).1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯(12)：
这个化合物是由3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯和4-甲氧基苯甲醛制备而来，采用与实施例5(b)中相同的方法，产率63％。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.51-3.74(m，1H)，3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，6.71(s，2H)，6.84-7.09(m，4H)，7.39-7.60(m，2H)。
实施例10.5-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(13)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中制备而来，采用与实施例3中相同的方法，产率30％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.22(d，J＝7.0Hz，6H)，3.41(m，1H)，6.40(s，2H)，6.73(d，J＝6.3Hz，4H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，8.98(s，2H)，9.51(s，1H)。
实施例11.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯(14)
这个化合物是由3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯和3，5-二甲氧基苯甲醛制备而来，采用于实施例5(b)中相同的方法，产率25％。
实施例12.5-[2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(15)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯和BBr3制备而来，采用与实施例11中相同的方法。
实施例13.1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)
a).4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯。
这个化合物是由4-溴-3，5-二羟基苯甲酸和硫酸二甲酯制备而来，采用与实施例1(a)中相同的方法，产率95％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ 3.96(s，3H)，3.99(s，6H)，7.28(s，2H)。
b).4-溴-3，5-二甲氧基苄醇
这个化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯合成而来，采用与实施例1(b)中相同的方法，产率85％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.95(s，1H)，3.93(s，6H)，4.69(s，2H)，6.61(s，2H)。
c).4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛
这个化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧基苄醇合成而来，采用与实施例1(c)中相同的方法，产率75％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ4.02(s，6H).7.11(s，2H)，9.97(s，1H)。
d).1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)。
这个化合物是由上面得到的4-溴-3，5-二甲氧苯甲醛和苄基磷酸二乙酯合成而来，采用与实施例5(b)中相同的方法，产率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ3.96(s，6H)，6.72(s，2H)，7.06(d，J＝17Hz，1H)，7.11(d，J＝17Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(m，2H)。
实施例14.2-溴-5-(2-苯乙烯基)-1，3-苯二酚(22)
这个化合物是由上面得到的1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)和三溴化硼合成而来，采用与实施例6中相同的方法，产率90％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ5.39(s，2H)，6.81(s，2H)，7.06(d，J＝17Hz，1H)，7.11(d，J＝17Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，2H)，7.55(m，2H)。
实施例15.1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)]苯基-1-苯基甲醇(16)
在-78℃，向含有1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(21)(0.2185克.0.6845毫摩尔)的干燥THF溶液中滴加丁基锂(0.3毫升，2.5M的己烷溶液，0.7530毫摩尔)。一小时后，加入苯甲醛(0.07毫升，0.69毫摩尔)，反应混合物在-78℃继续搅拌4小时，然后加入12毫升水终止反应。反应体系分别用20毫升乙醚萃取三次，萃取液合并后用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后的残留物用柱色谱分离纯化产物，得到黄色固体化合物16(0.203克，产率86％)
。The 1HNMR(CDCl3，ppm)：δ3.88(s，6H)，4.26(d，J＝5.6Hz，1H)，6.40(br，1H)，6.79(s，2H)，7.12(s，2H)，7.2-7.6(m，10H)。
实施例16.2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯甲醛(17)
这个化合物是由1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯、丁基锂和N，N-二甲基甲酰氨制备而来，采用与实施例15中相同的方法，产率38％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(s，2H)，7.14(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，10.52(s，1H)。
实施例17.1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯(23)
在-78℃向含有1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯乙烯(0.53克，1.7毫摩尔)的10毫升干燥THF溶液中滴加叔丁基锂溶液(1.1毫升，1M的THF溶液)，滴加完后，缓慢加热溶液至回流30分钟，然后又冷却到-78℃，向这个溶液中滴加碘乙烷(1.2个当量，0.27毫升)。待反应结束后加入10毫升水，将THF蒸出，再用二氯甲烷5毫升萃取3次，萃取液合并后用无水硫酸镁干燥，蒸掉溶剂后的残留物经柱色谱分离纯化产物，洗脱液为含20％乙醚的己烷，得到1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯(23)，产率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，6H)，6.74(s，2H)，7.07(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H′)，7.52(m，2H)。
实施例18.2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚(24)
这个化合物是由上面得到的1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯乙烯和三溴化硼合成而来，采用与实施例6中相同的方法，产率91％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，6H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，4.81(s，2H)，6.60(s，2H)，7.00(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
实施例19.1-(3，5-二甲氧基-4-正十四烷基苯基)-2-苯乙烯(25)
这个化合物是由2-溴-1，3-二甲氧基-5-(2-苯基乙烯基)苯和1-溴-正十四烷合成而来，采用与实施例15中相同的方法，产率91％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ0.91(m，6H)，1.29(m，22 H)，2.65(m，2H)，3.90(s，6H)，6.73(s，2H)，7.10(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
实施例20.5-(2-苯基乙烯基)-2-正十四烷基-1，3-苯二酚(26)
这个化合物是由上面得到的1-(3，5-二甲氧基-4-正十四烷基苯基)-2-苯乙烯和三溴化硼合成而来，采用与实施例6中相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ0.95(m，6H)，1.30(m，22H)，2.65(m，2H)，4.80(s，2H)，6.60(s，2H)，7.00(s，2H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.52(m，2H)。
实施例21.2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯(27)
将3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)磷酸二乙酯(0.50克，1.5毫摩尔)的THF溶液冷却到0℃，在氮气的保护下加入氢化钠(在矿物油中含量60％)(0.14克，3.5毫摩尔)，形成的悬浮液在0℃搅拌1小时，然后滴加10毫升2-氟苯甲醛的THF溶液。反应在0℃进行1小时，然后在50℃进行5小时。反应完成后冷却到0℃，缓慢加入5毫升水终止反应，随后加入8毫升2N HCl。反应体系用20毫升乙醚分别萃取三次，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后残留物用柱色谱分离纯化产物，含5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，最后得到2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯的黄色晶体(0.31克，产率68％)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.34(d，J＝7.1Hz，6H)，3.60(qint.J＝7.1Hz，1H)，3.89(s，6H)，6.74(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.6(m，1H)。
实施例22.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烯(28)
这个化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯和3-氟苯甲醛合成而来，采用与实施例21中相同的方法。
实施例23.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯(29)
这个化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯和4-氟苯甲醛合成而来，采用与实施例21中相同的方法。
实施例24.2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯(30)
这个化合物是由上面得到的3，5-二甲氧基-4-异丙基苄基磷酸二乙酯和3，5-二氟苯甲醛合成而来，采用与实施例21中相同的方法，产率27％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.66(qint.，J＝7.0Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.72(s，2H)，6.8-7.2(m，5H).。
实施例25.1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯(31)(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯
在室温、氩气的保护下向溴化甲基三苯基磷(6.89克，19.3毫摩尔)在100毫升THF中的悬浮液滴加丁基锂(7.7毫升，2.5M的己烷溶液，19.3毫摩尔)，所生成的溶液搅拌10分钟后，加入3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛(4.02克，19.3毫摩尔)在20毫升THF中的溶液。反应进行2小时后加入20毫升水，用100毫升乙醚萃取产物三次，合并萃取液并用饱和食盐水30毫升洗涤三次，最后经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后残留物经柱色谱分离纯化产物，以含3％乙酸乙酯的己烷为洗脱剂，得到(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯的无色固体(2.64克，产率66％)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，3.61(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.86(s，6H)，5.25(d，J＝11Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.70(dd，J＝11，17Hz，1H).
(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯(0.649克，3.15毫摩尔)、1-溴-2，4-二氟苯(1.23克，6.37毫摩尔)、四丁基碘化铵(Bu4NI，0.582克，1.58毫摩尔)和钯络合物催化剂(0.1409克，0.151毫摩尔)以及10毫升DMF中的碳酸钾(1.45克，10.5毫摩尔)的混合物在140℃，有氩气保护的条件下加热6小时反应完全，将反应的混合物倒入10毫升水中，用2N的HCl酸化，然后用50毫升乙醚萃取2次，萃取液用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后残留物经柱色谱分离纯化产物，以含2％乙酸乙酯的己烷为洗脱剂，化学计量地得到黄色晶体状的1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯(31)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.63(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.76(s，2H)，7.08(d，J＝17Hz，1H)，7.27(d，J＝17Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)。
实施例26.1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙苯基)乙烯(32)
这个化合物是化学计量地由上面得到的(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯和1-溴-2，6-二氟苯合成而来，采用与合成31相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，3.62(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.90(s，6H)，6.73(s，2H)，6.8-7.2(m，4H)，7.41(d，J＝16.6Hz，1H)。
实施例27.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯(33)
这个化合物是由(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯和1-溴-2，4，6-三氟苯合成而来，采用与合成31相同的方法，产率58％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，3.62(qint，J＝7.1Hz，1H)，3.89(s，6H)，6.73(s，2H)，6.79-7.55(m，4H)。
实施例28.1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯(34)
这个化合物是由(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯和1-溴-2，3，4，5，6-五氟苯合成而来，采用与合成31相同的方法。
实施例29.5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(37)
2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯(0.308克，1.03毫摩尔)与吡啶盐酸盐(0.72克，6.2毫摩尔)的混合物在有氩气保护下于200℃搅拌加热4小时。反应完全后，混合物冷却到室温，加入10毫升2N的HCl和15毫升乙醚，将有机相分离，水相用10毫升乙醚萃取3次。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后的残留物通过柱色谱分离纯化产物，以含15％乙酸乙酯的己烷为洗脱剂，得到近白色固体5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(37)(0.269克，产率95％)。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.41(d，J＝7.2Hz，6H)，3.51(qint.，J＝7.2Hz，1H)，5.01(b，2H)，6.56(s，2H)，6.98(d，J＝17.6Hz，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.60(ddd，J＝7.5，7.5，2.2Hz，1H)。
实施例30.5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基苯基-1，3-二酚(38)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.41(d，7.2Hz，6H)，3.49(qint.，J＝7.2Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.9-7.5(m，6H)。
实施例31.5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-异丙苯基-1，3-二酚(39)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯(29)在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，两步反应总产率为38％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.41(d，7.2Hz，6H)，3.48(qint.，J＝7.2Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.81(d，J＝17Hz，1H)，7.00(d，J＝17Hz，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.22(d，J＝7.1Hz，6H)，3.35(qint.，J＝7.1Hz，1H)，6.45(s，2H)，6.81(d，J＝16.7Hz，1H)，6.99(d，J＝16.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.8Hz，5.6Hz，2H)，9.05(s，2H)。
实施例32.5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基苯基-1，3-二酚(40)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3，5-二氟苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，产率70％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.40(d，J＝7.1Hz，6H)，3.56(qint.，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，2H)，6.52(s，2H)，6.2-7.1(m，5H)。
实施例33.5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(41)
这个化合物是由1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，产率44％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.41(d，J＝7.1Hz，6H)，3.49(qint，J＝7.1Hz，1H)，4.78(br，2H)，6.54(s，2H)，6.69-7.02(m，3H)，7.13(d，J＝16Hz，1H)，7.41-7.75(m，1H)。
实施例34.5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(42)
这个化合物是由1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，产率29％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ 1.42(d，J＝7.1Hz，6H)，3.50(qint，J＝7.1Hz，1H)，4.77(br，2H)，6.57(s，2H)，6.8-7.4(m，5H)。
实施例35.2-异丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(43)
这个化合物是由1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，产率14％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ 1.42(d，J＝7.1Hz，6H)，3.50(qint，J＝7.1Hz，1H)，4.77(br，2H)，6.55(s，2H)，6.59-7.24(m，4H)。
实施例36.5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(44)
这个化合物是由1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯在吡啶盐酸盐中反应合成而来，采用与实施例29中相同的方法，产率21％。1HNMR(CDCl3，ppm)：δ1.40(d，J＝7.2Hz，6H)，3.53(d，J＝7.2Hz，6H)，4.91(s，2H)，6.55(s，2H)，6.86(d，J＝17Hz，1H)，7.28(d，J＝17Hz，1H)。
在随后实施例中所详细描述的标准药理学程序显示出本发明中的化合物对T细胞、角质细胞增生、血细胞三烯B4引起的细胞转移、IFN-γ分泌、VEGF体外表达以及TNF-α和体内浮肿都有抑制作用。
实施例37.新化合物的生物活性
下列生物活性的检测方法是建立得很完善的并在科技文献中为人们所熟知的。在这里提供了一些简单的描述以便更清楚的认识。
(a)对由植化凝集素(phytochemagglutinin(PHA))所激发的增生和人体外周血液单核细胞的IFN-γ产生的影响。
实验：采用标准的细胞培养技术，将PBMC分别与PHA、滴定浓度的化合物或者溶剂，或者介质进行培养，培养48小时后进行MTT检测，收集培养48小时后的上清液，通过ELISA分析IFN-γ水平。
结果：本发明中的化合物5-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚(13)对人体PBMC增生抑制的IC50为2.97，而白藜芦醇的IC50大于50。化合物13对PBMC增生抑制的有效性大于20倍(见表1)。同样，化合物13在抑制IFN-γ产生方面的有效性大于白藜芦醇15倍以上(见表2)。另外三个含氟的化合物37、38、39具有类似情况，它们的IC50都小于10μM，而白藜芦醇的IC50大于50μM，50μM是最高的检测浓度。含氟的化合物在抑制PBMC增生上具有超强的活性，是白藜芦醇的5倍以上(见表1)，在抑制IFN-γ产生方面，白藜芦醇的IC50比含氟化合物的IC50大9倍以上，说明含氟化合物的有效性是白藜芦醇的9倍以上(见表2)。
表1.新化合物及白藜芦醇对人体PBMC增生的抑制有效性
    化合物     IC50(μM)
    13     2.97
    37     5.62
    38     9.91
    39     7.36
    白藜芦醇     ＞50
表2.新化合物及白藜芦醇对抑制IFN-γ产生的有效性
    化合物     IFN-γIC50(μM)
    13     2.55
    37     3.80
    38     4.29
    39     4.16
    白藜芦醇     39.2
(b).对人体角质细胞增生的作用
实验：人体角质细胞与IFN-γ，各种浓度的药剂或载体一起培养，培养48小时后作MTT分析。
结果：化合物13的IC50为4.3μM，而与之相对照的白藜芦醇IC50大于50，表明化合物13的有效性是白藜芦醇的10倍以上(表3)。
表3.化合物13和白藜芦醇对人体角质细胞增生抑制的有效性
    化合物     IC50(μM)
    13     4.3
    白藜芦醇     ＞50
(c).对由白细胞三烯B4引起的人体白血球细胞(WBC)迁移的抑制效果
实验：从提供者收集来的白细胞(WBC)与等量的3％右旋糖苷(在0.15M的氯化钠溶液中)混合，红血球细胞沉淀下来后除去(45分钟，室温)，在血浆中残留的红血球细胞通过加入150mMTris-NH4Cl除去。富含白细胞的血浆在含有20mM的HEPES的Hanks平衡盐溶液中洗涤两次，然后白细胞转移到RPMI-1640介质中而且调整到每毫升5×107个细胞的密度。用琼脂糖板检测体系(Nelson et al.1978)来测量WBC的迁移。简单的介绍：一个0.8％的琼脂糖溶液与完全的RPMI-1640细胞培养基质一起制备，在其凝固之前，转移大约3.5毫升这个溶液到玻璃片上，当琼脂糖凝固后，在玻璃片上作一些小孔，以3×6形式排列(直径2毫米，孔间距离3毫米)。将LTB4溶解在无水乙醇中制成104纳克/毫升的溶液，然后用RPMI-1640介质稀释到10纳克/毫升以作试验用。将化合物39溶解在DMSO中，用RPMI-1640稀释到103微克/毫升，测试是用以下浓度：100、10、1、0.1和0.01微克/毫升。10微升细胞悬浮液和不同浓度的化合物39被加到三排小孔的中间一排小孔内，同样量的RPMI-1640介质中的LTB4或者仅仅是介质被加到其他排小孔当作对照。经过5小时的培养(条件：5％CO2，37℃)后，测试的玻璃片用100％的甲醇固定(30分钟)，然后在4℃干燥一夜。玻璃片用显微镜检查，迁移指数是指细胞向阳性LTB4小孔的趋向性迁移的平均距离除以随机迁移距离，迁移比率在用药和对照之间比较，计量-效果关系由趋化性比率对IC50值的浓度作图得到。
结果：化合物39以剂量依赖方式抑制WBC向LTB4迁移(表4)。
表4.化合物39对人体白细胞向LTB4迁移的抑制效果
    浓度(μM)     迁移比率(％)
    40     13.07±5.8
    8     58.46±4.3
    1.6     83.85±15.9
    0.32     88.46±18.6
    0     100
结论：化合物39对由白细胞三烯B4引起的WBC迁移显示有效的抑制活性，白细胞三烯B4是一个中介体，在炎症及自身免疫反应中扮演重要角色。
(d).对血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达的作用。
试验：将化合物39溶解在DMSO中，用没有角质细胞血清的介质(KC-SFM)稀释到103微克/毫升。用培养基稀释到如下浓度，并以这些浓度进行测试：10，1，0.1，0.01微克/毫升。初级培养的角质细胞是从商业途径得来的，以106/毫升的密度存放在KC-SFM中。在测试中，细胞在24孔板上培养，在37℃，5％CO2的条件下先培养4小时，然后用rhTGF-α(最终的浓度为100微克/毫升)处理，用于测试的化合物取浓度多种(0.01-10微克/毫升)，不含测试化合物的介质作为阴性对照。继续培养24小时后，分别收集各孔的上清液，在测量VEGF浓度之前在2000rpm的速度下离心5分钟，上清液中的VEGF浓度计算是建立在ELISA试剂盒的测量方法上的，是根据制造商的介绍。
结果：24小时处理后，化合物在对由rhTGF-α引起的角质细胞的细胞上清液中的VEGF浓度的作用是剂量依赖性的。当化合物39的浓度增加到40μM时，这个作用有了本质的增加，蛋白质的浓度下降100％(表5)。
表5.化合物39对rhTGF-α引起的人体角质细胞的VEGF表达的作用。
  Concentration(μM) VEGF(pg/ml)
  40   0±0
  8   33.6±1.8
  1.6   34.4±2.0
  0   38.9±2.8
结论：化合物39对人体角质细胞的VEGF表达有很明显的抑制作用。
(e).内毒素血症鼠模型的体内效果。
试验：将试验用的化合物溶解并配置于含50％PEG-400的水中，雌性小鼠balb/c(约20克)按25毫克/公斤分别被IP注射各测试化合物，30分钟后按40毫克/公斤以同样的方式注射脂多糖(LPS)。在注射LPS及随后相继的每隔30分钟的注射的同时，一次性注射试验化合物12.5毫克/公斤。用于阳性对照的地塞米松以相同的方式摄入，开始为0.4毫克/公斤，随后的另外三次为0.2毫克/公斤。注射LPS150分钟后，处死老鼠，通过心脏穿刺取血样，血清的TNF-α水平通过ELISA方法测定。每一个测试组有6只老鼠，仅仅注射药物载体的老鼠作为阴性对照组。
结果：化合物37和39能显著地降低老鼠血液中由LPS引起的TNF-α水平(p＜0.05)(表6)。
表6.化合物37和39对鼠模型体内由LPS引起的TNF-α水平的影响
    化合物     TNF-α(pg/ml)     P值
    37     638.9±273.0     0.03
    39     601.6±211.9     0.01
    载体     1126.6±396.4
    地塞米松     281.3±67.2     0.0004
P值是以学生的t检验来计算的(非配对，双尾)。
结论：含氟化合物37和39能够显著降低TNF-α水平，TNF-α在鼠体内能调控多种活性，这一作用导致了动物炎症反应的降低。
(f).对由TPA诱导的水肿的有效性
试验：三个代表的化合物，前面报道的5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚；一个很相近的芪衍生物(WO 0142231)和本发明中的新化合物39，测试这3个化合物对鼠水肿的抑制作用。采用10-12周的雌小鼠(Balb/c)，0.01％的骨化三醇(商业标准)作为阳性对照，佛波醇-12豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)作为水肿诱导剂。TPA和测试用化合物都溶解在100％的乙醇中，取20微升涂在鼠右耳，六个老鼠为一组。TPA的浓度为0.01％(w/v)。TPA处理6小时后测量老鼠耳朵厚度以确定水肿是否减轻。在每个试验中，TPA处理的平行老鼠组分别用5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚或者骨化三醇或者化合物39或者仅用乙醇处理，水肿的抑制水平可以通过测量耳朵的厚度来得到，用百分比表示与乙醇处理后的耳朵的厚度的差别。
结果：含氟化合物能显著地降低水肿，(前面报道的)芪化合物5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚的一个氢原子被氟取代而得到的本发明化合物39，对水肿的抑制作用由8％增加到85％，这些显示了本发明中的新化合物39的高活性。
表7.皮肤施用单一芪化合物对TPA诱导的耳朵水肿模型的抗炎活性
用药     水肿抑制率(％)
TPA(0.01％)+5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯     8.0
    二酚(0.3％)
    TPA(0.01％)+化合物39(0.3％)     85.2
    TPA(0.01％)+骨化三醇(0.01％)     31.2

Claims (6)

1.式I化合物或其药学上可以接受的盐，
Figure FFW00000038561100011
其中，R1选自碳原子数为1-14的烷基；
R2和R3独立地选自氢；
R4、R5、R6、R7和R8不能同时为氢，并独立地选自氢和卤素。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氟。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，其中R1选自异丙基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下化合物：
4-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；
3-[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；
4-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；
3-[2-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烯基]苯甲酸；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯；
5-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯；
5-[2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚；
1-[2，5-二甲氧基-4-(2-苯基乙烯基)苯基]-1-苄醇；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烯；
5-(2-苯基乙烯基)-2-异丙基-1，3-苯二酚；
1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烯；
1-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-2-苯基乙烯；
2-溴-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；
2-乙基-5-(2-苯基乙烯基)-1，3-苯二酚；
2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-1-(2-氟苯基)乙烯；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(3-氟苯基)乙烯；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(4-氟苯基)乙烯；
2-(3，5-二氟苯基)-1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯；
1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯；
1-(2，6-二氟苯基)-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烯；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯；
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯；
5-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚；
5-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基苯基-1，3-二酚；
5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-异丙基苯基-1，3-二酚；
5-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基苯基-1，3-二酚；
5-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚；
5-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚；
2-异丙基-5-[2-(2，4，6-三氟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚；
5-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙烯基]-2-异丙基-1，3-苯二酚。
5.含有一种权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
6.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
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