CN103086958A - NFκB通路激活抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种NFκB通路激活抑制剂，具体而言，涉及式1所示的化合物，其制备方法，包含该化合物药物组合物及其用途。本发明的化合物均显示了强的抑制活性，具有非常广泛的应用前景，可用于炎症及免疫相关疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种NFκB通路激活抑制剂，具体涉及式1所示的化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
NF-κB是在B细胞免疫球蛋白的κ轻链上被发现的，是一种用途广泛的转录因子，参与细胞的生长、粘附、炎症反应和分化。NF-κB家族在哺乳动物体内共分为5种亚基，包括RelA(p65)、c-Rel、RelB、NF-κB1(p50/p105)和NF-κB2(p52/p100)。最经典的NF-κB核转录因子是p65-p50的异源二聚体，p50由其前体p100水解而成，含核定位信号(Nuclear Locatization Signal，NLS)；而p65含转录活化区域(transcription activation domain)，参与基因转录的起始调节，并可促进p50与DNA的结合。当特异性的p65与细胞浆内抑制性蛋白IκB(包括7种亚型：IκB α、IκBβ、IκBε、p105/IκBγ、p100/IκBδ、IκBζ和Bcl-3)结合，就阻碍了与p50形成二聚体，使静止于细胞浆中的NF-κB处于p65-IκB二聚体的无活性状态。当细胞受到炎症因子、免疫相关因子和TNF等多种信号刺激时，NF-κB可以被激活。NF-κB的激活途径有多种，其中经典的激活途径为在细胞受刺激后，IκBs首先被活化的IκB激酶(IKK)磷酸化。磷酸化的IκBα在泛素连接酶(ubiquitin-conjugating enzymes)的作用下进一步泛素化，即在已磷酸化的IκBα的N端21和22位的赖氨酸处分别共价结合上泛素分子，最终被磷酸化并被泛素化的IκBα发生构象变化，被ATP依赖性26S蛋白酶(proteasome)识别并降解，释放出游离的p65，使之与由p100裂解而来的p50结合成为p65-p50的二聚体进入核内。NF-κB结合到存在于调控DNA上的κB序列，从而启动下游基因转录，如TNF、IL-1和A20的编码基因等。研究表明，NF-κB的失活是指新合成的IκB进入细胞核中与NF-κB结合，从而降低NF-κB与DNA的亲和力，使得NF-κB从结合部位解离下来，重新又回到细胞质中等待激活。
NF-κB的活化在肿瘤的形成过程中起到了重要作用。肿瘤细胞的存活需要由新生血管提供必需的氧气和营养，所以肿瘤必须分泌趋化信号如生长因子(如VEGF，MCP-1)和细胞因子来诱导新生血管的形成，而NF-κB则调节这些趋化因子的表达。另外，NF-κB也调节和肿瘤转移相关的分子表达，癌症转移需要癌细胞进出血管壁，而跨越血管壁的能力要由某些特殊的分子调节。这些特殊的分子又受到炎性细胞及肿瘤细胞的细胞因子调节。这些特殊的细胞因子包括细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和内皮白细胞粘附分子(ELAM-1)等，也要在NF-κB活化后才能表达，而肿瘤微环境中的血流压力波动和间歇性氧不足都会活化NF-κB。因此，NF-κB的活化不仅促成了癌细胞对血管壁的跨越，而且又诱导了新生血管形成所需的趋化因子的基因转录。
NF-κB的活化可以阻断细胞凋亡，促进细胞的增殖。研究表明NF-κB在抑制肿瘤凋亡中起到调解作用。除肿瘤细胞外，NF-κB在多种细胞中都有抗凋亡作用，如B细胞、T细胞、粒细胞、巨噬细胞和神经细胞。NF-κB的抗凋亡作用可能通过调控编码抗凋亡因子如IL-1和IL-6等的基因表达来实现。另外，NF-κB能够调控细胞周期蛋白(比如cyclin D1和CDK2激酶)的表达，从而影响细胞循环。
NF-κB引起肿瘤增生的另一种机制是持续性的活化。NF-κB的活化发生在抑制性亚基(IκB)降解之后，它从细胞浆进入细胞核。在细胞核内NF-κB与DNA上的κB位点结合，调节许多参与机体应激反应的蛋白表达，这些表达最终导致肿瘤的形成。如果NF-κB在核内持续存在，就具有持续活化作用。研究表明NF-κB活化会引起肿瘤对不同的化疗药物的耐药性，尽管其确切机制目前并不很清楚，但是NF-κB的活性提高与抗凋亡基因A1/Bfl-1表达而引起的抗凋亡作用相关，并且与多药耐药基因的表达产物增多相关，这些都可能促进肿瘤的发展。另外，由于NF-κB调节着许多基因的表达，所以当它自身的表达异常时就会引起许多基因表达的混乱，这也极可能产生致瘤作用。
总之，NF-κB的活化在肿瘤的形成过程中起着重要作用，因而成为抗癌药物研究的重要靶点。又由于NF-κB的活化与化疗药物的耐药性密切相关，所以研究与开发阻断NF-κB的药物有可能为已经产生耐药的肿瘤治疗带来希望。
我们发明的这一类新型NFκB通路抑制剂，其具有式1所示的结构。试验中发现该化合物对NFκB通路激活有显著的抑制作用，其具有潜在的治疗和预防肿瘤的作用。另外，NFκB通路抑制剂还可用于炎症及免疫相关疾病的治疗，所以NFκB通路抑制剂具有非常广泛的应用前景。并且该化合物还具有制备条件温和、操作简便、反应高效和底物适应范围广的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一类式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的还一目的是提供该类化合物作为NFκB通路激活的抑制剂中的用途，该抑制剂可以用于治疗和/或预防与NFκB通路激活相关的疾病。
在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，
其中，
X、Y或Z为C或N原子，且X、Y和Z中的至少一个为N原子，当X、Y或Z为N原子时，则与其相连的R1、R2或R3基团不存在；
R1、R2和R3各自独立地不存在，或者各自独立地为：氢；卤素；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基或丙氧基；C2-C6烯基，优选C2-C4烯基，更优选乙烯基或丙烯基；C2-C6炔基，优选C2-C4炔基，更优选乙炔基或丙炔基；C3-C8环烷基，优选C3-C6环烷基，更优选环戊基或环己基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或C4-C7饱和杂环基，优选为吗啉基；所述的芳香性杂环基、饱和杂环基中的杂环中包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
R4和R5各自独立地为：氢；卤素；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基或丙氧基；C2-C6烯基，优选C2-C4烯基，更优选乙烯基或丙烯基；C2-C6炔基，优选C2-C4炔基，更优选乙炔基或丙炔基；C3-C8环烷基，优选C3-C6环烷基，更优选环戊基或环己基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或C4-C7饱和杂环基，优选为吗啉基；所述的芳香性杂环基、饱和杂环基中的杂环中包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
或者，R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个相邻取代基和与其相连的两个原子形成3-8元芳香环，优选形成苯环。
在本发明中，除非另外声明，所述卤素指的是氟、氯、溴或碘。
优选的是，当X为N原子，Y和Z为C原子，R1不存在时，本发明式I所示的化合物为如下式II所示的化合物：
R2、R3、R4和R5的定义与式I中的定义相同；
进一步优选地，R2为氢；卤素；C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基或丙氧基；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；更优选R2为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；最优选R2为氢、甲氧基、甲基；
R3为氢、卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；优选R3为氢、卤素；
R4为氢、卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；优选R3为氢、卤素；；
R5为氢；卤素；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；苯基；C2-C6烯基，优选C2-C4烯基，更优选乙烯基或丙烯基；C2-C6炔基，优选C2-C4炔基，更优选乙炔基或丙炔基；包含1-3个选自N、O和S中的杂原子C4-C7饱和杂环基，优选为吗啉基；更优选R5为氢；卤素；C1-C4烷基；苯基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；包含1-3个选自N、O和S中的杂原子C6饱和杂环基；最优选R5为氢；卤素；甲基；乙基；苯基；乙烯基；丙烯基；乙炔基；丙炔基；吗啉基；
或者R2和R3和与其相连的两个原子形成苯环，或者R4和R5和与其相连的两个原子形成苯环。
优选的是，当Y为N原子，X和Z为C原子，R2为不存在时，本发明式I所示的化合物为如下式III所示的化合物：
R1、R3、R4和R5的定义与式I中的定义相同；
进一步优选地，R1为氢；卤素；甲氧基；或甲基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；卤素；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；苯基；C2-C6烯基，优选C2-C4烯基，更优选乙烯基或丙烯基；C2-C6炔基，优选C2-C4炔基，更优选乙炔基或丙炔基；包含1-3个选自N、O和S中的杂原子C4-C7饱和杂环基，优选为吗啉基；最优选R5为氢。
优选的是，当Z为N原子，X和Y为C原子，R3为不存在时，本发明式I所示的化合物为如下式IV所示的化合物：
R1、R2、R4和R5的定义与式I中的定义相同，
进一步优选地，R1为氢；卤素；甲氧基；或甲基；
R2为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；卤素；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基或丙基；苯基；C2-C6烯基，优选C2-C4烯基，更优选乙烯基或丙烯基；C2-C6炔基，优选C2-C4炔基，更优选乙炔基或丙炔基；包含1-3个选自N、O和S中的杂原子C4-C7饱和杂环基，优选为吗啉基；最优选R5为氢；。
在本发明中，特别优选的化合物是如下所列的化合物：
化合物1：(1E，4E)-1，5-二(吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物2：(1E，4E)-1，5-二(3-溴吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物3：(1E，4E)-1，5-二(4-溴吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物4：(1E，4E)-1，5-二(3-甲基吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物5：(1E，4E)-1，5-二(3-苯基吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物6：(1E，4E)-1，5-二(3-乙烯基吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物7：(1E，4E)-1，5-二(3-乙炔基吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物8：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物9：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氯吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物10：(1E，4E)-1，5-二(3-吗啡啉吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物11：(1E，4E)-1，5-二(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物12：(1E，4E)-1，5-二(喹啉-2-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物13：(1E，4E)-1，5-二(异喹啉-1-基)-1，4-二烯-3-戊酮；
化合物14：(1E，4E)-1，5-二(吡啶-3-基)-1，4-二烯-3-戊酮
或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物。
在本发明的第二方面，提供了本发明式I所示的化合物的制备方法：
在碱性条件下，使式A所示的化合物与丙酮发生克莱森-施密特缩合反应(Claisen-Schmidt Condensation Reaction)生成式I所示的化合物，
其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5与式I中的定义相同；
具体地，所述制备方法包括如下步骤：向反应瓶中依次加入化合物A、丙酮、强碱弱酸盐或有机碱和作为溶剂的甲苯-乙醇-水(优选体积比为5∶2∶1)，使上述混合物在50～90℃的加热条件下搅拌反应5～20小时，经过分离、干燥和浓缩即可得到式I所示的化合物。
所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钾；所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
本发明的第三方面提供了包含治疗有效量的一种或多种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
在本发明的第四方面提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物在制备治疗或预防与NFκB通路激活相关的疾病的药物中的用途。
所述与NFκB通路激活相关的疾病为肿瘤，进一步为胃癌、食道癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或子宫癌。
附图说明
图1为根据本发明的实施例制备的化合物1-14分别在0.01μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；
图2为根据本发明的实施例制备的化合物1-14在0.01μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；
图3为根据本发明的实施例制备的化合物1-14在0.1μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；
图4为根据本发明的实施例制备的化合物1-14在1μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；
图5为根据本发明的实施例制备的化合物1-14在10μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；
图6为根据本发明的实施例制备的化合物1-14在100μM的工作浓度下对293/NF-κB-luc细胞的抑制率柱状图；以及
图7-20分别为根据本发明的实施例制备的化合物1-14的不同剂量的反应率做非线性回归分析得到的剂量反应曲线，并由此测量得到该化合物的IC50。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
通用制备流程
向一个25ml圆底烧瓶中依次加入醛(1mmol)，丙酮(37μl，0.5mmol)，碳酸钾(2mmol，276mg)和甲苯-乙醇-水(2.5ml+1.0mL+0.5ml)，装上回流冷凝管，使上述混合物在70℃条件下搅拌反应12小时。静置冷却后，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷和水分液。水相再用二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离得到目标化合物。
实施例1
化合物1：(1E，4E)-1，5-二(吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
采用通用制备流程，所用的醛为2-吡啶甲醛(购自上海达瑞精细化学品有限公司)，得到化合物1，为淡黄色固体(80％)。
Mp 111-113℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，2H，J＝4.2Hz)，7.79-7.74(m，4H)，7.62(d，2H，J＝15.9Hz)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32-7.27(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.4，153.0，150.0，142.0，136.9，128.8，124.9，124.4；EI-MS：236(M+)；HRMS(EI)：C15H12N2O理论分析：236.0950；结果236.0941.
实施例2
化合物2：(1E，4E)-1，5-二(3-溴吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛的制备
将3-溴-2-甲基吡啶(购自matrixscientific公司)(172μl，1.5mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)，随后加入二氧化硒(666mg，6mmol)，使上述混合物在80℃下搅拌反应18小时，静置冷却后过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为淡黄色固体(175mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.22(s，1H)，8.74(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，8.03(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.38-7.34(m，1H).
步骤2：(1E，4E)-1，5-二(3-溴吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物2)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3-溴-2-吡啶甲醛，得到化合物2，为淡黄色固体(51％)。
Mp 142-144℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，2H，J＝4.5Hz)，8.17(d，2H，J＝15Hz)，7.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.74(d，2H，J＝15Hz)，7.18(dd，2H，J1＝8.1Hz，J2＝4.5Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.2，151.2，148.4，141.1，139.0，131.4，125.4，123.5；EI-MS：392(M+)；HRMS(EI)：C15H10Br2N2O理论分析：391.9160；结果：391.9181.
实施例3
化合物3：(1E，4E)-1，5-二(4-溴吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：4-溴-2-吡啶甲醛的制备
将4-溴-2-甲基吡啶(购自韶远化学科技(上海)有限公司)(237μl，2mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)，随后加入二氧化硒(244mg，2.2mmol)，使上述混合物在氮气气氛下回流搅拌反应12小时，放冷，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷和水分液，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为黄色油状物(70mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.04(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)，8.11(s，1H)，7.69(d，1H，J＝5.4Hz).
步骤2：(1E，4E)-1，5-二(4-溴吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物3)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为4-溴-2-吡啶甲醛，得到化合物3，为黄色固体(40％)。
Mp 138-139℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，2H，J＝5.1Hz)，7.69-7.56(m，6H)，7.47(dd，2H，J1＝5.1Hz，J2＝1.5Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ188.8，154.3，150.6，140.7，133.7，130.0，128.1，127.5；EI-MS：392(M+)；HRMS(EI)：C15H10Br2N2O理论分析：391.9160；结果：391.9169.
实施例4
化合物4：(1E，4E)-1，5-二(3-甲基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
采用通用制备流程，所用的醛为3-甲基-2-吡啶甲醛(购自上海信旗医药科技有限公司)，得到化合物4，为黄色固体(62％)。
Mp 120-123℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，2H，J＝4.2Hz)，7.99(d，2H，J＝15Hz)，7.72(d，2H，J＝15.3Hz)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(dd，2H，J1＝7.8Hz，J2＝4.5Hz)，2.48(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.6，151.0，147.3，138.7，138.1，133.9，129.8，124.4，18.7；EI-MS：264(M+)；HRMS(EI)：C17H16N2O理论分析：264.1263；结果：264.1260.
实施例5
化合物5：(1E，4E)-1，5-二(3-苯基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：2-甲基-3-苯基吡啶的制备
搅拌下，向3-溴-2-甲基吡啶(购自matrixscientific公司)(84μl，0.73mmol)的甲苯(1ml)溶液中依次加入苯硼酸(268mg，2.20mmol)的乙醇(1.46ml)溶液，碳酸钠水溶液(2.93ml，2M)和四三苯基膦钯(110mg，0.09mmol)。上述混合物抽真空换氮气三次后回流搅拌反应24小时。放冷，分液，水相用乙醚萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为黄色油状物(105mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.48(d，1H，J＝5.1Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.35(m，3H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz)，7.17-7.13(m，1H)，2.50(s，3H).
步骤2：3-苯基-2-吡啶甲醛的制备
搅拌下向2-甲基-3-苯基吡啶(392mg，2.32mmol)的1，4-二氧六环溶液(10ml)中加入二氧化硒(772mg，6.96mmol)，使上述混合物在氮气气氛下回流搅拌反应12小时。放冷，蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷和水分液。水相用二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为红色油状物(260mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.09(s，1H)，8.79(d，1H，J＝4.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.49(m，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz).
步骤3：(1E，4E)-1，5-二(3-苯基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物5)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3-苯基-2-吡啶甲醛，得到化合物5，为黄色固体(64％).
Mp 153-155℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，2H，J＝4.8Hz)，7.77(d，2H，J＝15.3Hz)，7.70-7.65(m，4H)，7.48-7.36(m，6H)，7.34-7.26(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.4，150.1，148.6，139.6，139.0，138.2，137.8，130.1，129.6，128.6，128.1，124.0；EI-MS：388(M+)；HRMS(EI)：C27H20N2O理论分析：388.1576；结果：388.1575.
实施例6
化合物6：(1E，4E)-1，5-二(3-乙烯基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛的制备
同实施例2的步骤1。
步骤2：3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛的制备
向一个50ml反应瓶中依次加入3-溴-2-吡啶甲醛(558mg，3mmol)，双三苯基磷二氯化钯(105mg，0.15mmol)，碘化亚铜(29mg，0.15mmol)，DMF(3mL)，三乙胺(418μl，3mmol)和三甲基硅基乙炔(768μl，5.4mmol)。使上述混合物在氮气气氛下于室温搅拌反应1.5小时。反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为红色油状物(560mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.42(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46-7.42(m，1H)，0.295(s，9H).
步骤3：3-乙炔基-2-吡啶甲醛的制备
搅拌下，在氮气气氛下向3-((三甲基硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛(518mg，2.55mmol)的DMF(3ml)溶液中加入二水氟化钾(480mg，5.10mmol)，使上述混合物在氮气气氛下于室温搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液倾入水中用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析得到标题化合物，为淡黄色固体(247mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.26(s，1H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.42(m，1H)，3.58(s，1H).
步骤4：3-乙烯基-2-吡啶甲醛的制备
将3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg，0.56mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入林德拉催化剂(8mg)，使上述混合物在氢气气氛下于室温搅拌反应2小时。过滤除催化剂，滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为无色油状物(60mg，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.14(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72-7.63(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，5.76(d，1H，J＝17.7Hz)，5.49(d，1H，J＝11.4Hz).
步骤5：(1E，4E)-1，5-二(3-乙烯基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物6)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3-乙烯基-2-吡啶甲醛，得到化合物6，为黄绿色固体(85％)。
Mp 138℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，2H)，8.08(d，2H，J＝14.7Hz)，7.82(d，2H，J＝7.2Hz)，7.73(d，2H，J＝15.0Hz)，7.31-7.12(m，4H)，5.72(d，2H，J＝16.5Hz)，5.55(d，2H，J＝10.5Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.3，149.6，148.6，138.0，134.9，134.4，132.2，130.7，124.5，120.0；EI-MS：288(M+)；HRMS(EI)：C19H16N2O理论分析：288.1263；结果：288.1252.
实施例7
化合物7：(1E，4E)-1，5-二(3-乙炔基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1到步骤3同实施例6中的步骤1到步骤3。
步骤4：(1E，4E)-1，5-二(3-乙炔基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物7)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3-乙炔基-2-吡啶甲醛，得到化合物7，为黄绿色固体(67％)。
Mp 151-153℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(d，2H，J＝4.5Hz)，8.24(d，2H，J＝15.3Hz)，7.83(d，2H，J＝6.0Hz)，7.79(d，2H，J＝14.7Hz)，7.29-7.25(m，2H)，3.57(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.5，154.2，149.1，140.9，138.6，130.7，123.6，120.1，85.9，79.0；EI-MS：284(M+)；HRMS(EI)：C19H12N2O理论分析：284.0950；结果：284.0943。
实施例8
化合物8：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：3，5-二氟-2-吡啶甲醛的制备
-20℃搅拌下，氮气气氛下向3，5-二氟-2-氰基吡啶(购自AlfaAesar公司)(350mg，2.5mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5ml，2.5mmol)。使上述混合物继续在-20℃下搅拌反应4小时。反应完后，先加入甲醇淬灭反应，随后加入1.0N盐酸调节pH为4-5。反应液以乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物，为白色固体(153mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.13(s，1H)，8.51(s，1H)，7.35(t，1H，J＝9.0Hz).
步骤2：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物8)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3，5-二氟-2-吡啶甲醛，得到化合物8，为黄绿色固体(78％)。
Mp 117-119℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，2H，J＝2.1Hz)，7.90(d，2H，J＝15.6Hz)，7.62(d，2H，J＝15.6Hz)，7.29-7.22(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ188.7，159.5(d，1JCF＝270.1Hz)，158.0(d，1JCF＝268.3Hz)，138.2(d，2JCF＝10.4Hz)，134.8(dd，2JCF＝23.7Hz，4JCF＝4.6Hz)，133.2，129.6，111.8(t，2JCF＝21.5Hz)；EI-MS：308(M+)；HRMS(EI)：C15H8F4N2O理论分析：308.0573；结果：308.0563.
实施例9
化合物9：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氯吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：3，5-二氯-2-吡啶甲醛的制备
-20℃搅拌下，氮气气氛下向3，5-二氯-2-氰基吡啶(购自AlfaAesar公司)(432mg，2.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5ml，2.5mmol)。使上述混合物继续在-20℃下搅拌反应4小时。反应完后，先加入甲醇淬灭反应，随后加入1.0N盐酸调节pH为4-5。反应液以乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物，为黄色固体(300mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.24(s，1H)，8.66(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(d，1H，J＝2.1Hz).
步骤2：(1E，4E)-1，5-二(3，5-二氯吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物9)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3，5-二氯-2-吡啶甲醛，得到化合物9，为黄绿色固体(62％)。
Mp 167-169℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，2H，J＝2.1Hz)，8.08(d，2H，J＝15.6Hz)，7.76(d，2H，J＝2.4Hz)，7.71(d，2H，J＝15.3Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ188.8，148.2，147.0，137.0，135.8，132.9，132.6，131.3；EI-MS：372(M+)；HRMS(EI)：C15H8Cl4N2O理论分析：371.9391；结果：371.9390.
实施例10
化合物10：(1E，4E)-1，5-二(3-吗啡啉吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：4-(2-甲基吡啶-3-基)吗啡啉的制备
向一个干燥的反应瓶中依次加入3-溴-2-甲基吡啶(1.2mmol，206mg)，吗啡啉(1.44mmol，125mg)，Pd2(dba)3(0.024mmol，22mg)，(±)BINAP(0.048mmol，30mg)，NaOtBu(1.68mmol，161mg)和甲苯(4mL)，向上述混合物吹氮气至少5分钟。随后，使上述混合物在氮气气氛下于70℃反应至原料3-溴-2-甲基吡啶全部消耗掉。放冷，加入无水乙醚(10ml)稀释，以饱和食盐水洗3次后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析得到标题化合物，为黄色油状物(212mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.16(d，1H，J＝4.8Hz)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06-7.02(m，1H)，3.80(t，4H，J＝4.5Hz)，2.84(t，4H，J＝4.5Hz)，2.48(s，3H)。
步骤2：3-吗啡啉基-2-吡啶甲醛的制备
将4-(2-甲基吡啶-3-基)吗啡啉(212mg，1.19mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)，随后加入二氧化硒(528mg，4.76mmol)，使上述混合物在氮气气氛下于80℃搅拌反应18小时，放冷，蒸干溶剂，残余物用二氯甲烷和水分液，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为黄色油状物(37mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.16(s，1H)，8.42(t，1H，J＝3.0Hz)，7.42(d，1H，J＝3.0Hz)，3.95-3.92(m，4H)，3.15-3.12(m，4H).
步骤3：(1E，4E)-1，5-二(3-吗啡啉吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物10)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为3-吗啡啉基-2-吡啶甲醛，得到化合物10，为红棕色固体(98％)。
Mp 91-93℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，2H，J＝3.9Hz)，8.14(d，2H，J＝15.6Hz)，7.71(d，2H，J＝15.9Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝4.8Hz)，3.93(s，4H)，3.00(s，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.8，148.9，147.4，144.0，137.7，129.2，126.7，124.9，66.9，52.9；EI-MS：406(M+)；HRMS(EI)：C23H26N4O3理论分析：406.2005；结果：406.2005.
实施例11
化合物11：(1E，4E)-1，5-二(6-甲氧基吡啶-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
采用通用制备流程，所用的醛为6-甲氧基-2-吡啶甲醛(购自Sigma-Aldrich公司)，得到化合物11，为黄绿色固体(91％)。
Mp 113℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.56(m，6H)，7.03(d，2H，J＝7.2Hz)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)，4.00(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.9，163.6，150.4，141.6，139.0，128.4，119.2，112.8，53.3；EI-MS：296(M+)；HRMS(EI)：C17H16N2O3理论分析：296.1161；结果：296.1157.
实施例12
化合物12：(1E，4E)-1，5-二(喹啉-2-基)-1，4-戊二烯-3-酮
采用通用制备流程，所用的醛为2-喹啉甲醛(购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，得到化合物12，为黄棕色固体(43％)。
Mp 188-189℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.15(m，4H)，8.00(d，2H，J＝16.2Hz)，7.86-7.70(m，8H)，7.59(t，2H，J＝7.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.4，153.1，147.6，142.3，137.5，130.6，130.5，129.3，128.2，127.7，127.6，121.0；EI-MS：336(M+)；HRMS(EI)：C23H16N2O理论分析：336.1263；结果：336.1259.
实施例13
化合物13：(1E，4E)-1，5-二(异喹啉-1-基)-1，4-戊二烯-3-酮
步骤1：异喹啉-1-甲醛的制备
搅拌下向1-甲基异喹啉(购自AlfaAesar公司)(698mg，4.87mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中加入二氧化硒(757mg，6.82mmol)，使上述混合物在氮气气氛下回流搅拌反应16小时。放冷，过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物，为白色固体(485mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.29(s，1H)，9.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)，7.78-7.74(m，2H)，7.66-7.59(m，2H).
步骤2：(1E，4E)-1，5-二(异喹啉-1-基)-1，4-戊二烯-3-酮(化合物13)的制备
采用通用制备流程，所用的醛为异喹啉-1-甲醛，得到化合物13，为黄棕色固体(60％)。
Mp 155-157℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72-8.64(m，4H)，8.47(d，2H，J＝7.8Hz)，8.02(d，2H，J＝15Hz)，7.89(d，2H，J＝7.5Hz)，7.77-7.68(m，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ189.3，152.0，142.3，137.0，136.7，131.7，130.5，128.1，127.7，127.4，124.3，122.4；EI-MS：336(M+)；HRMS(EI)：C23H16N2O理论分析：336.1263；结果：336.1259.
实施例14
化合物14：(1E，4E)-1，5-二(吡啶-3-基)-1，4-戊二烯-3-酮
采用通用制备流程，所用的醛为3-吡啶甲醛(购自AlfaAesar公司)，得到化合物14，为黄色固体(58％)。
Mp 142-144℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，2H)，8.62(dd，2H，J1＝4.8Hz，J2＝1.5Hz)，7.91(dd，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz)，7.72(d，2H，J＝16.2Hz)，7.35(dd，2H，J1＝7.8Hz，J2＝4.8Hz)，7.13(d，2H，J＝15.9Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD，ppm)：δ187.9，150.6，149.3，139.9，135.0，130.6，126.9，124.0；EI-MS：236(M+)；HRMS(EI)：C15H12N2O理论分析：236.0950；结果：236.0948.
生物活性测试实施例
1、原理
NF-κB是一种重要的调节炎症反应的转录因子。然而，更多的研究表明激活NF-κB在许多方面与细胞凋亡和细胞的增值和迁移有关。同时，NF-κB的激活被发现与肿瘤细胞的生长和转移有密切的关系。本实验通过当细胞在内毒素LPS等外界刺激物作用下，LPS通过结合到TLR4受体后，导致通过MyD88依赖的和TRIF的两条途径激活NF-κB，实验时同时给予受试药物，检测在药物作用下是否抑制NF-κB的激活。
2、目的
检测样品是否抑制NF-κB的激活。
3、材料
3.1 药物配置
化合物1-14(LCX-94、LCX-95、LCX-99、LCX-100、LCX-101、LCX-102、LCX-103、LCX-104、LCX-105、LCX-109、LCX-110、LCX-111、LCX-112、LCX-113)分别用DMSO配置成10-2M的储存液，-20℃保存，实验时用培养基稀释成100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM的工作浓度进行药物处理。
3.2 试剂
LPS(Sigma，L6529)；CCLR(Reporter Lysis Buffer，Promega，28303701)；Luciferin(Promega，E4550)
3.3 仪器
分析天平；全波长酶标仪；高速离心机
4、方法
4.1 细胞培养
293细胞是人肾上皮细胞，系由中科院上海生命科学院细胞库购买，保存于液氮中，293/NF-κB-Luc细胞用NF-kB-luc报告基因来检测NF-κB的激活，用含10％胎牛血清(Gibco公司)的DMEM高糖培养基培养。置于37℃饱和湿度、含5％CO2和95％空气的恒温箱中培养，0.25％胰蛋白酶消化传代。
4.2 检测
收集细胞293/NF-κB-Luc，以3×105/ml的细胞浓度接种于96孔细胞培养板，100μl/孔，37℃，5％CO2培养过夜
药物处理：每组药物以100μM、10μM、1μM、0.1μM、0.01μM的终浓度给药，100μl/每孔，每组三复孔。同时设立空白组和对照组。
药物处理15分钟后，用终浓度1μg/ml的LPS刺激细胞激活NF-κB，继续培养6小时。
弃去培养液，用20μl/孔1×CCLR溶解细胞。
加40μl/孔Luciferin(荧光素写出中文对应名称)，在10分钟内读取RLUrelative light unit，相对光单位)值，即样品中光产生量的相对测试值。
计算抑制率：
其中RLULPs为不加药物加LPS时的RLU值(对照组)；RLU化台物为加药物时的RLU值；RLU空白为不加药物也不加LPS时的RLU值(空白组)。
5、结果
附图1-6分别为根据本发明的实施例制备的化合物1-14(LCX-94、LCX-95、LCX-99、LCX-100、LCX-101、LCX-102、LCX-103、LCX-104、LCX-105、LCX-109、LCX-110、LCX-111、LCX-112、LCX-113)分别在0.01μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM的工作浓度下对293/NF-κB-Luc细胞的抑制率柱状图。
图7-20分别为根据本发明的实施例制备的化合物1-14的不同剂量的反应率(％ of control，也叫相对活率，指受试药物与未给药组相对自发光量单位比值)做非线性回归分析得到的剂量反应曲线，并由此测量得到该化合物的IC50，并将所得结果总结在下表1中：
表1
通过本发明的方法可以方便的合成这类1，5-二取代的1，4-戊二烯-3-酮类化合物。与现有技术相比，本发明的方法具有很大的优势，其具有试剂易得、条件温和、操作简便、反应高效、底物适用范围广和高的官能团兼容性的优点。
利用该新方法，我们设计合成了一系列1，5-二取代的1，4-戊二烯-3-酮类化合物，并在细胞水平测试了其对NFκB通路的抑制作用。从上表1结果显示所有化合物均显示了强的抑制活性，其中抑制活性最好的IC50为0.5240uM，是一类具有开发前景的新结构NFκB通路抑制剂。因此我们发明的这一类新型NFκB通路抑制剂及其新的合成方法将会丰富具有此药理活性化合物的开发，具有潜在的治疗和预防肿瘤的作用。另外，NFκB通路抑制剂还可用于炎症及免疫相关疾病的治疗，所以NFκB通路抑制剂具有非常广泛的应用前景。
Claims (11)
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，
其中，
X、Y或Z为C或N原子，且X、Y和Z中的至少一个为N原子，当X、Y或Z为N原子时，则与其相连的R1、R2或R3基团不存在；
R1、R2和R3各自独立地不存在，或者各自独立地为：氢；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或C4-C7饱和杂环基；所述芳香性杂环基、饱和杂环基中的杂环中包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
R4和R5各自独立地为：氢；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或C4-C7饱和杂环基；所述芳香性杂环基、饱和杂环基中的杂环中包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
或者，R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个相邻取代基和与其相连的两个原子成3-8元芳香环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中，
R1、R2和R3各自独立地不存在，或者氢；卤素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C3-C6环烷基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或吗啉基；所述芳香性杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
R4和R5各自独立地为：氢；卤素；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C3-C6环烷基；胺基；苯基；C5-C10芳香性杂环基；或吗啉基；所述的芳香性杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子；
或者，R1、R2、R3、R4和R5中的任意两个相邻取代基和与其相连的两个原子形成3-8元芳香环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中，所述化合物选自如下结构所示的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中，所述化合物选自如下化合物：
5.一种制备式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
在碱性条件下，使式A所示的化合物与丙酮发生克莱森-施密特缩合反应生成式I所示的化合物，
其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中的定义相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其包括如下步骤：
向反应瓶中依次加入化合物A、丙酮、强碱弱酸盐或有机碱和作为溶剂的甲苯-乙醇-水复合溶剂，使上述混合物在50～90℃的加热条件下搅拌反应5～20小时，经过分离、干燥和浓缩即可得到式I所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钾，所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
8.包含一种或多种根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物作为活性成分的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述药物组合物任选进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物在制备治疗或预防与NFκB通路激活相关的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述与NFκB通路激活相关的疾病为胃癌、食道癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或子宫癌。
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