CN103113386B - 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用 - Google Patents

氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式<b>Ⅰ</b>和<b>Ⅱ</b>所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其旋光异构体，其中取代基X、Y、R、R1、R2、R3和R4具有在说明书中给出的含义。该衍生物及其组合物可制成临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

Description

氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及氮杂环取代二氢青蒿素衍生物、其旋光异构体及其制备方法和以该衍生物为活性成分的药物组合物，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
癌症严重威胁人类健康和生命，已成为仅次于心血管疾病的第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例总和，且发病率逐年上升。预计2030年全世界癌症患者将突破2600万，死亡人数将达到1700万。化学治疗是目前治疗肿瘤的有效方法之一。近些年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，使肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果，因此，研究开发新型的抗肿瘤药物成为迫切的需要。
青蒿素(artemisinin)是从中药黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，用于恶性疟疾的治疗。随后，研究者对青蒿素修饰改造得到的二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等，均具有较强的抗疟疾作用，且毒副作用较小。近年来的研究发现，青蒿素及其衍生物还具有其它多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗病毒、抗炎、免疫调节等。其中，对青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性研究受到了广泛关注。青蒿素及其衍生物对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用，在治疗浓度下对正常细胞几乎无影响。其作用机制可能是通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、逆转多药耐药等多种作用途径而杀死肿瘤细胞。同时研究发现青蒿素类化合物与传统化疗药物不存在交叉耐药，且能逆转肿瘤细胞的多药耐药。因此，青蒿素受到人们的青睐，已成为发现高效低毒新型抗癌药物的潜在先导化合物。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，体外抗肿瘤活性筛选结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供一系列氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，并提供了其在抗肿瘤药物中的应用。
本发明涉及定义如下的通式Ⅰ和Ⅱ的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
其中X为，n为1~3之间的整数；
Y为CH、N、O；
R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和或不饱和杂环基，所述饱和或不饱和杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子，且杂环基任选1-3个相同或不同的R5取代；
R为氢、C1—C10烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子。
R1~R2及R5~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明优选定义通式Ⅰ的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
其中X为，n为1~3之间的整数；
R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和及不饱和杂环基，所述饱和及不饱和杂环基除了与R5和R6连接的氮原子外，可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子，且杂环基任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明优选定义通式Ⅱ的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
其中X为，n为1~3之间的整数；
Y为CH、N、O；
R为氢、C1—C10烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子。
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和及不饱和杂环基，且R1~R2独立选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的通式Ⅰ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
本发明特别优选X为，R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和杂环基，且R1~R2独立选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的通式Ⅰ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
本发明特别优选X为，R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和杂环基，且R1~R2独立选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的通式Ⅰ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐。
本发明特别优选X为，Y为CH的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
R为氢、C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基；
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为N的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
R为氢、C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为O的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为CH的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐；
R为氢、(C1-C4)烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基；
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为N的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R为氢、C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为O的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为CH的通式Ⅱ衍生物，其旋光异构体和药学上可接受的盐；
R为氢、(C1-C4)烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基；
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为N的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R为氢、C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为O的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R1~R2分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明特别优选X为，Y为N的通式Ⅱ衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，
R为氢、C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子。
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ或Ⅱ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；
本发明的特定衍生物可具有不对称中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式Ⅰ或Ⅱ的衍生物，及其旋光异构体和药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、胰腺癌和卵巢癌等。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人有效治疗量的根据本发明的衍生物。通式Ⅰ和Ⅱ的二氢青蒿素衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有一个手性中心的分子以单一对应体的形式存在，如果不经拆分也可以以外消旋混合物存在。单独的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ和Ⅱ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因素如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ和Ⅱ衍生物，在路线1和路线2中，各取代基如发明内容部分所定义。
该路线产品纯度高，原料易得，收率稳定。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300/ARX-600测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：(10S)-O-[4-(1-四氢吡咯基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备
步骤A：4-(1-四氢吡咯基甲基)苯酚的制备
将1.22g(0.01mol)对羟基苯甲醛溶于30mL无水甲醇中，搅拌下滴加1.25mL(0.015mol)四氢吡咯，室温搅拌30min，分批加入硼氢化钠0.38g(0.01mol)，加毕，继续反应直至原料点消失。减压浓缩溶液，乙醇-水重结晶得到砖红色粉末状固体，收率78.2%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-[4-(1-四氢吡咯基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备
将0.89g（0.005mol）4-(1-四氢吡咯基甲基)苯酚，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得淡黄色固体，收率11.5％，熔点52～55℃。
MS：(M+H)444.4；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6)：0.91(d,3H),0.96(d,3H),1.28(s,3H),1.62(m,1H),1.65(m,1H),1.89(m,4H),1.98(m,1H),2.02(m,1H),2.19(m,1H),2.61(m,1H),3.05(m,2H),4.14(s,2H),5.41(s,1H),5.60(d,1H),7.11(d,2H),7.46(d,2H)。
实施例2：(10S)-O-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备
步骤A：4-(1-咪唑基甲基)苯酚的制备
将1.24g(0.01mol)对羟基苄醇和1.02g(0.015mol)咪唑加入到圆底烧瓶中，90℃下共融反应。自然冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，有大量固体析出，抽滤，以乙酸乙酯洗涤滤饼，红外灯下干燥，得到白色粉末状固体，收率82.8%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备
将0.87g（0.005mol）4-(1-咪唑基甲基)苯酚，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得白色固体，收率17.5％，熔点65～67℃。
MS：(M+H)441.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6)：0.90(d,J=6.3Hz,3H),0.95(d,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.82(m,1H),2.00(m,1H),2.18(m,1H),2.58(m,1H),5.12(s,2H),5.39(s,1H),5.54(d,J=3.3Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H)。
按照实施例2的制备方法，选择适当的原料，制得实施例3-实施例4的化合物。
实施例3：(10S)-O-{4-[1-(1,2,3-三氮唑基)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例2的制备方法，用原料1,2,3-三氮唑代替实施例2中的原料咪唑而制备标题化合物，熔点148～151℃。
MS：(M+H)442.4，(M+Na)464.3，(2M+H)884.0；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6)：8.15(1H,d,J=0.9Hz),7.72(1H,d,J=0.9Hz,),7.29(2H,d,J=8.7Hz),7.06(2H,d,J=8.7Hz),5.54(1H,d,J=3.3Hz),5.54(2H,s),2.59(1H,m),2.18(1H,m),2.01(1H,m),1.82(1H,m),1.27(3H,s),0.95(3H,d,J=7.5Hz),0.89(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例4：(10S)-O-{4-[1-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例2的制备方法，用原料1,2,4-三氮唑代替实施例2中的原料咪唑而制备标题化合物，熔点164～168℃。
MS：(M+H)442.4，(M+Na)464.3，(2M+H)884.0；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6)：8.63(1H,s),7.96(1H,s),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.05(2H,d,J=8.7Hz),5.54(1H,d,J=3.0Hz),5.39(1H,s),5.34(2H,s),2.58(1H,m),2.18(1H,m),2.01(1H,m),1.82(1H,m),1.28(3H,s),0.95(3H,d,J=7.2Hz),0.89(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例5：(10S)-O-{4-[1-哌啶甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
步骤A：4-(1-哌啶甲基)苯酚的制备
将1.22g（0.01mol）对羟基苯甲醛和0.85g（0.01mol）哌啶加入到圆底烧瓶中，60℃下共融。缓慢滴加0.46g（0.01mol）的甲酸，滴加完毕后升温至90℃回流反应2hr。自然冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，有大量棕褐色固体不溶于乙酸乙酯，抽滤，再用30mL乙酸乙酯冲洗滤饼，红外灯下干燥，得棕褐色固体，收率21%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-{4-[1-哌啶甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
将0.96g（0.005mol）4-(1-哌啶甲基)苯酚，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=15~10:1)，得棕色油状物，收率8.4％。
MS：(M+H)458.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.27(d,2H),7.07(d,2H),5.48(d,1H),5.48(s,1H),3.73(m,2H),3.70(m,4H),2.82(m,1H),2.63(m,4H),2.38(m,1H),2.02(m,1H),1.94(m,1H),1.46(s,3H),1.02(d,3H),0.97(d,3H).
按照实施例5的制备方法，选择适当的原料，制得实施例6-实施例19的化合物。
实施例6：(10S)-O-{4-[1-(4-哌啶基哌啶)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-哌啶基哌啶代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色粉末状固体，熔点:125～127℃。
MS：(M+H)541.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.20(d,2H),7.06(d,2H),5.49(d,1H),5.49(s,1H),3.69(m,2H),3.35(m,6H),2.83(m,1H),2.80(m,2H),2.38(m,1H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.44(s,3H),1.02(d,3H),0.97(d,3H).
实施例7：(10S)-O-{4-[1-(4-甲基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-甲基哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色粉末状固体，熔点:45～46℃。
MS：(M+H)473.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.26(d,2H),7.10(d,2H),5.50(d,1H),5.47(s,1H),3.83(m,2H),3.34(m,2H),3.12(m,4H),2.81(m,1H),2.75(m,2H),2.39(m,1H),2.04(m,1H),1.93(m,1H),1.44(s,3H),1.02(d,3H),0.97(d,3H).
实施例8：(10S)-O-{4-[1-(4-乙基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-乙基哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色油状物。
MS：(M+H)487.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.20(d,2H),7.06(d,2H),5.48(d,1H),5.39(s,1H),3.52(m,2H),2.82(m,1H),2.78(m,8H),2.39(m,1H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.44(s,3H),1.01(m,3H),0.96(d,3H),0.92(d,3H).
实施例9：(10S)-O-{4-[1-(4-异丙基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-异丙基哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色粉末状固体，熔点：130～131℃。
MS：(M+H)501.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.24(d,2H),7.09(d,2H),5.50(d,1H),5.48(s,1H),3.57(m,2H),3.48(m,4H),2.93(m,4H),2.83(m,1H),2.39(m,1H),2.05(m,1H),1.94(m,1H),1.44(s,3H),1.26(d,3H),1.23(d,3H),1.02(d,3H),0.97(d,3H).
实施例10：(10S)-O-{4-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-苯基哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色粉末状固体，熔点:52～53℃。
MS：(M+H)535.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.27(d,2H),7.23(d,2H),7.08(d,2H),6.92(d,2H),6.87(m,1H),5.50(d,1H),5.50(s,1H),3.49(m,2H),3.21(m,4H),2.81(m,1H),2.60(m,4H),2.38(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.44(s,3H),1.02(d,3H),0.96(d,3H).
实施例11：(10S)-O-{4-[1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，白色固体，熔点:135～137℃。
MS：(M+H)565.3，(2M+Na+)1129；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),6.92(2H,d,J=8.1Hz),6.87(2H,d,J=8.4Hz),5.53(1H,d,J=3.0Hz),5.43(1H,s),3.76(4H,s),3.48(2H,s),2.95(4H,s),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.09(3H,s),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例12：(10S)-O-{4-[1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，淡黄色固体，熔点:65～67℃。
MS：(M+H)603.2，(M+Na+)625.2；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.40(1H,t),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.13(1H,s),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),5.53(1H,d,J=3.0Hz),5.43(1H,s),3.47(2H,s),3.21(4H,s),2.59(1H,m),2.50(4H,s),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例13：(10S)-O-{4-[1-[4-(4-氟苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-(4-氟代苯基)哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，白色固体，熔点:71～73℃。
MS：(M+H)553.5，(M+Na+)575.4,(2M+H)1105.4；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.26(2H,d,J=8.7Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.4Hz),5.53(1H,d,J=3.3Hz),5.43(1H,s),3.46(2H,s),3.06(4H,s),2.60(1H,m),2.50(4H,s),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例14：(10S)-O-{4-[1-(4-(2-吡啶基)哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-(2-吡啶基)哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，淡黄色固体，熔点:68～70℃。
MS：(M+H)536.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.08(1H,d,J=1.5Hz),7.51(1H,m),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),6.78(1H,d,J=8.4Hz),6.62(1H,m),5.53(1H,d,J=3.3Hz),5.43(1H,s),3.45(2H,s),3.41(4H,s),2.60(1H,m),2.43(4H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.29(3H,s),1.08(3H,d,J=7.2Hz),0.97(3H,d,J=7.5Hz)。
实施例15：(10S)-O-{4-[1-(4-(2-嘧啶基)哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-(2-嘧啶基)哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，淡黄色固体，熔点:63～65℃。
MS：(M+H)536.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.34(2H,d,J=4.5Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),6.60(1H,t),5.53(1H,d,J=3.3Hz),5.43(1H,s),3.71(4H,s),3.44(2H,s),2.60(1H,m),2.40(4H,s),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例16：(10S)-O-{4-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-苄基哌嗪代替实施例5中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色油状物。
MS：(M+H)549.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.32(m,6H),7.11(m,3H),5.50(d,1H),5.45(s,1H),4.01(s,2H),3.49(m,2H),3.49(m,4H),2.82(m,1H),2.80(m,4H),2.38(m,1H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.44(s,3H),1.01(d,3H),0.96(d,3H)。
实施例17：(10S)-O-{4-[1-(4-肉桂基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，用原料4-肉桂基哌嗪代替实施例1中的原料哌啶而制备标题化合物，棕色粉末状固体，熔点:50～51℃。
MS：(M+H)575.7；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.35(d,2H),7.29(d,2H),7.21(m,3H),7.03(d,2H),6.51(d,1H),6.26(d,1H),5.47(d,1H),5.47(s,1H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.82(m,1H),2.78(m,4H),2.78(m,2H),2.38(m,1H),2.04(m,1H),1.92(m,1H),1.42(s,3H),0.99(d,3H),0.96(d,3H).
实施例18：(10S)-O-{3-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，分别用原料4-苯基哌嗪和3-羟基苯甲醛代替实施例5中的原料哌啶和4-羟基苯甲醛而制备标题化合物，白色固体，熔点:118～121℃。
MS：(M+H)535.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.22(1H,m),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.04(1H,s),6.99(2H,d,J=7.8Hz),6.91(2H,d,J=8.4Hz),6.76(1H,t),5.54(1H,d,J=3.0Hz),5.43(1H,s),3.50(2H,s),3.13(4H,s),2.60(1H,m),2.50(4H,s),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.28(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例19：(10S)-O-{3-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例5的制备方法，分别用原料4-苄基哌嗪和3-羟基苯甲醛代替实施例5中的原料哌啶和4-羟基苯甲醛而制备标题化合物，白色固体，熔点:61～63℃。
MS：(M+H)549.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.31(1H,m),7.28(2H,d,J=7.8Hz),7.26(1H,s),7.24(2H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,t),6.92(2H,d,J=7.8Hz),5.52(1H,d,J=3.3Hz),5.41(1H,s),3.45(2H,s),3.43(2H,s),3.34(4H,s),2.59(1H,m),2.38(4H,s),2.20(1H,m),2.01(1H,m),1.88(1H,m),1.27(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例20：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-四氢吡咯)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
步骤A：1-(1-四氢吡咯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
将1.64g(0.01mol)对羟基肉桂酸和1.012g(0.01mol)三乙胺溶解于30mL精制CH2Cl2中，搅拌回流20分钟。缓慢滴加0.87mL(0.012mol)二氯亚砜，继续回流搅拌2h，自然冷却至室温，蒸干溶剂后得到黄色固体。将得到的黄色固体溶于30mL精制CH2Cl2中，加入0.78g(0.011mol)四氢吡咯，回流状态下搅拌反应。减压蒸除溶剂得到白色固体，收率56.5%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-四氢吡咯)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
将1.09g（0.005mol）1-(1-四氢吡咯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=3~1:1)，得白色固体，收率10.3％，熔点165～167℃。
MS：(M+H)484，(M+Na)506；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=15.3Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),6.85(1H,d,J=15.3Hz),5.63(1H,d,J=3.0Hz),5.40(1H,s),3.62(2H,m),3.39(2H,m),2.61(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.89(1H,m),1.82(4H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
按照实施例20的制备方法，选择适当的原料，制得实施例21-实施例30的化合物。
实施例21：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-吗啉基)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料吗啉代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:85～86℃。
MS：(M+H)500.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.48(1H,d,J=15.3Hz),7.13(1H,d,J=15.3Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),5.64(1H,d,J=3.0Hz),5.41(1H,s),3.70(2H,m),3.60(6H,m),2.62(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例22：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-哌啶基)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料哌啶代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:165～167℃。
MS：(M+H)498.4；(M+Na)520.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.62(1H,d,J=15.3Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,d,J=15.3Hz),5.54(1H,d,J=2.1Hz),5.48(1H,s),3.64(4H,s),2.83(1H,m),2.39(1H,m),2.07(1H,m),1.95(1H,m),1.65(4H,m),1.45(3H,s),1.03(3H,d,J=7.2Hz),0.97(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例23：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-哌啶基哌啶)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-哌啶基哌啶代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:125～126℃。
MS：(M+H)581.5；(M+Na)603.5；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,d,J=15.3Hz),7.15(1H,d,J=15.3Hz),7.09(2H,d,J=8.7Hz),5.63(1H,d,J=3.0Hz),5.40(1H,s),4.54(1H,m),4.36(1H,m),3.01(4H,m),2.74(4H,m),2.61(1H,m),2.19(1H,m),2.03(1H,m),1.85(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例24：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-甲基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-甲基哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，棕色固体，熔点:92～93℃。
MS：(M+H)515.5；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.64(1H,d,J=15.3Hz),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),6.74(1H,d,J=15.3Hz),5.53(1H,d,J=3.0Hz),5.45(1H,s),3.76(4H,m),2.82(1H,m),2.53(4H,m),2.38(3H,s),2.32(1H,m),2.03(1H,m),1.91(1H,m),1.72(1H,d),1.68(1H,d),1.43(3H,s),1.02(3H,d,J=8.4Hz),0.96(3H,d,J=5.7Hz)。
实施例25：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-乙基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-乙基哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，棕色固体，熔点:58～59℃。
MS：(M+H)527.4,(M+Na+)549.3,(M+K+)565.3；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.61(d,1H),7.43(d,2H),7.08(d,2H),6.73(d,1H),5.51(d,1H),5.43(s,1H),3.74(m,2H),3.69(m,2H),2.79(m,1H),2.48(m,4H),2.46(m,4H),2.36(m,1H),2.07(m,1H),1.95(m,1H),1.71(d,1H),1.68(d,1H),1.41(s,3H),1.11(m,3H),0.99(d,3H),0.93(d,3H)。
实施例26：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-苯基哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，棕色固体，熔点:88～89℃。
MS：(M+H)589.4,(M+Na+)611.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.78(d,1H),7.67(d,2H),7.45(d,1H),7.32(m,2H),7.25(m,3H),7.08(d,2H),5.64(d,1H),5.40(s,1H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),3.51(s,2H),2.62(m,1H),2.39(m,4H),2.20(m,1H),2.00(m,1H),1.93(m,1H),1.64(d,1H),1.55(d,1H),1.38(s,3H),0.96(d,3H),0.90(d,3H).
实施例27：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:144～146℃。
MS：(M+H)605.3,(M+Na+)627.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=15.3Hz),7.18(1H,d,J=15.3Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,m),6.90(2H,m),5.64(1H,d,J=2.4Hz),5.41(1H,s),3.80(3H,s),3.71(4H,m),2.97(4H,s),2.61(1H,m),2.19(1H,m),2.01(1H,m),1.84(1H,m),1.29(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz)
实施例28：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:101～103℃。
MS：(M+H)643.4,(M+Na+)665.4；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.70(2H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,d,J=15.3Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,s),7.20(1H,d,J=15.3Hz),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,m),5.64(1H,d,J=3.0Hz),5.41(1H,s),3.85(4H,m),3.28(4H,m),2.62(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.29(3H,s),0.97(3H,d,J=7.5Hz),0.90(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例29：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-苄基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-苄基哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:98～99℃。
MS：(M+H)589.5；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.79(1H,m),7.67(2H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=15.6Hz),7.32(2H,m),7.26(2H,m),7.14(1H,d,J=15.6Hz),7.08(2H,d,J=8.1Hz),5.64(1H,d,J=3.0Hz),5.40(1H,s),3.69(2H,s),3.54(4H,m),2.61(1H,m),2.38(4H,s),2.15(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.29(3H,s),0.96(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例30：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-(2-吡啶基)哌嗪代替实施例20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，熔点:67～69℃。
MS：(M+H)576.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.23(1H,d,J=3.3Hz),7.72(1H,d,J=15.3Hz),7.57(1H,d,J=15.3Hz),7.54(3H,m),7.14(2H,d,J=8.4Hz),6.69(2H,d,J=8.4Hz),5.56(1H,d,J=3.0Hz),5.48(1H,s),3.85(4H,m),3.65(4H,m),2.84(1H,m),2.40(1H,m),2.07(1H,m),1.95(1H,m),1.46(3H,s),1.04(3H,d,J=7.2Hz),0.98(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例31：4-[(10S)-二氢青蒿素-10-O-基]苯基丙烯酸-[4-(3-氧代-3-哌啶基-1-(E)-丙烯-1-基)]苯酯的制备
步骤A：对羟基肉桂酸-4-(3-氧代-3-哌啶基-1-丙烯基)苯酯的制备
将1.64g(0.01mol)对羟基肉桂酸和1.012g(0.01mol)三乙胺溶解于30mL精制CH2Cl2中，搅拌回流20分钟。缓慢滴加0.87mL(0.012mol)二氯亚砜，继续回流搅拌2h，自然冷却至室温，蒸干溶剂后得到黄色固体。将得到的黄色固体溶于30mL精制CH2Cl2中，加入0.94g(0.011mol)哌啶，回流状态下搅拌反应。减压蒸除溶剂得到白色固体，收率39.2%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-四氢吡咯)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素的制备
将1.78g（0.005mol）对羟基肉桂酸-4-(3-氧代-3-哌啶基-1-丙烯基)苯酯，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=3~1:1)，得白色固体，收率10.3％，熔点160～163℃。
MS：(M+H)644.3,(M+Na)666.3；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):7.85(1H,d,J=15.9Hz),7.79(4H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=15.3Hz),7.28(1H,d,J=15.3Hz),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.15(2H,d,J=8.7Hz),6.77(1H,d,J=15.9Hz),5.69(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.60(4H,m),2.62(1H,m),2.15(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.52(4H,m),1.30(3H,s),0.98(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例32：4-[(10S)-二氢青蒿素-10-O-基]苯基丙烯酸-[4-(3-氧代-3-(4-(2-嘧啶基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基)]苯酯的制备
按照实施例31的制备方法，用原料4-(2-嘧啶基)哌嗪代替实施例31中的原料哌啶而制备标题化合物，白色固体，熔点:117～119℃。
MS：(M+H)723.6，(M+Na)745.7；
1H-NMR(300MHz，CDCl3):8.40(2H,d,J=4.5Hz),7.84(1H,d,J=15.9Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,d,J=15.3Hz),7.33(1H,d,J=15.3Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),6.77(1H,d,J=15.9Hz),6.67(1H,m),5.69(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,s),3.80(8H,m),2.63(1H,m),2.16(1H,m),2.03(1H,m),1.85(1H,m),1.30(3H,s),0.98(3H,d,J=6.9Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例33：(10S)-O-{4-[2-(1-四氢吡咯基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
步骤A：1-(1-四氢吡咯基)-2-(4-羟基苯基)-乙酮的制备
将1.52g(0.01mol)对羟基苯乙酸和1.012g(0.01mol)三乙胺溶解于30mL精制CH2Cl2中，搅拌回流20分钟。缓慢滴加0.87mL(0.012mol)二氯亚砜，继续回流搅拌2h，自然冷却至室温，0.78g(0.011mol)四氢吡咯，回流状态下搅拌反应2h。反应结束后直接用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷-丙酮，V:V=5~1:1），得浅黄色油状物，收率46.7%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-{4-[2-(1-四氢吡咯基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
将1.03g（0.005mol）1-(1-四氢吡咯基)-2-(4-羟基苯基)-乙酮，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷-丙酮，V:V=10~5:1），得白色固体，收率22.3%，熔点:73-74℃。
MS：(M+H)472.3，(M+Na)494.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.16(2H,d,J=8.1Hz),6.99(2H,d,J=8.1Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.54(2H,s),3.44(2H,t),3.27(2H,t),2.57(1H,m),2.18(1H,m),2.01(1H,m),1.85(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=5.7Hz)。
按照实施例33的制备方法，选择适当的原料，制得实施例34-实施例46的化合物。
实施例34：(10S)-O-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料吗啉代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率13.6%，熔点:107-109℃。
MS：(M+H)483.3，(M+Na)510.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.16(2H,d,J=8.1Hz),6.99(2H,d,J=8.1Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.54(2H,s),3.44(2H,t),3.27(2H,t),2.57(1H,m),2.18(1H,m),2.01(1H,m),1.85(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=5.7Hz)。
实施例35：(10S)-O-{4-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料哌啶代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率11.7%，熔点:130-133℃。
MS：(M+H)487.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.15(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),5.50(1H,d,J=2.7Hz),5.42(1H,s),3.62(2H,s),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.53(2H,m),1.37(4H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例36：(10S)-O-{4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-甲基哌啶代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率12.4%，熔点:87-89℃。
MS：(M+H)500.3，(M+Na)522.2；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.15(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),4.35(1H,dd),4.35(1H,dd),3.90(1H,dd),3.62(2H,s),2.96(1H,m),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.55(4H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.5Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),0.86(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例37：(10S)-O-{4-[2-(2-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料2-甲基哌啶代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率11.1%，熔点:77-81℃。
MS：(M+H)500.6，(M+Na)522.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.14(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.43(1H,s),4.27(1H,m),3.67(1H,m),3.60(2H,s),2.96(1H,m),2.57(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.55(4H,m),1.28(3H,s),1.06(3H,d,J=6.3Hz),0.96(3H,d,J=7.5Hz),0.90(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例38：(10S)-O-{4-[2-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3,5-二甲基哌啶代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率9.4%，熔点:73-76℃。
MS：(M+H)514.6，(M+Na)536.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.16(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),4.36(1H,dd),3.87(1H,dd),3.64(2H,s),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.01(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),1.25(3H,d,J=6.3Hz),0.96(3H,d,J=7.5Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),0.82(6H,d,J=6.6Hz)。
实施例39：(10S)-O-{4-[2-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-(1-哌啶基)哌啶代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率16.3%，熔点:99-102℃。
MS：(M+H)569.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.15(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),4.39(1H,m),3.94(1H,m),3.63(2H,s),2.91(1H,t),2.59(1H,m),2.36(6H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.65(3H,m),1.40(5H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.5Hz),0.90(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例40：(10S)-O-{4-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-苯基哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率24.5%，熔点:122-124℃。
MS：(M+H)563.4，(M+Na)585.4；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.23(2H,d,J=9.0Hz),7.19(2H,m),7.01(2H,d,J=9.0Hz),6.93(2H,d,J=8.1Hz),6.80(1H,m),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.70(2H,s),3.62(4H,m),3.07(4H,m),2.57(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例41：(10S)-O-{4-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率10.3%，熔点:99-102℃。
MS：(M+H)593.3，(M+Na)615.3；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.18(2H,d,J=8.7Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),6.95(2H,m),6.86(2H,m),5.50(1H,d,J=3.3Hz),5.43(1H,s),3.78(3H,s),3.69(2H,s),3.61(4H,m),2.88(4H,m),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例42：(10S)-O-{4-[2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-(4-氟苯基)哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率14.8%，熔点:92-94℃。
MS：(M+H)581.8，(M+Na)603.8；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.00(4H,m),6.98(2H,d,J=8.4Hz),5.50(1H,d,J=3.3Hz),5.42(1H,s),3.70(2H,s),3.61(4H,m),3.00(4H,m),2.57(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.86(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例43：(10S)-O-{4-[2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料1-甲基-3-苯基哌嗪哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率6.3%，熔点:94-97℃。
MS：(M+H)577.7，(M+Na)599.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.30(5H,m),7.06(4H,m),5.53(1H,d,J=3.3Hz),5.44(1H,s),3.89(2H,s),3.82(1H,m),2.61(4H,m),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.15(3H,s),2.02(1H,m),1.85(1H,m),1.28(3H,s),0.98(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例44：(10S)-O-{4-[2-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-(2-吡啶基)哌嗪哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率14.9%，熔点:116-118℃。
MS：(M+H)564.8；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.11(1H,m),7.56(1H,m),7.19(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,m),6.65(1H,m),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.71(2H,s),3.58(4H,m),3.45(4H,m),2.57(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例45：(10S)-O-{4-[2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料4-(2-嘧啶基)哌嗪哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率17.2%，熔点:101-102℃。
MS：(M+H)565.8，(M+Na)587.8；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.37(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,m),6.66(1H,t),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.71(2H,s),3.68(4H,m),3.57(4H,m),2.57(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.96(3H,d,J=7.2Hz),0.90(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例46：(10S)-O-{4-[2-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例20的制备方法，用原料4-环己基哌嗪哌嗪代替实施例33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体，收率14.5%，熔点:89-92℃。
MS：(M+H)569.7，(M+Na)591.7；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):7.15(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.62(2H,s),3.44(4H,m),2.58(1H,m),2.43(4H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.65(3H,m),1.40(5H,m),1.28(3H,s),1.19(8H,m)，0.97(3H,d,J=7.5Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例47：(10S)-O-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备
步骤A：N-苯基-4-羟基苯乙酰胺的制备
将7.56g(0.005mol)对羟基苯乙酸、0.68g(0.005mol)EDC和0.96g(0.005mol)HOBt溶解于20mL精制THF中，冰浴下搅拌反应10min后，向其中滴加0.45mL(0.005mol)苯胺。室温反应过夜，TLC监测反应，完成后蒸除THF，将残渣以20mLCH2Cl2溶解，用饱和氯化钠溶液洗涤（20mL/次×3次），有机层用无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离（二氯甲烷-甲醇，V:V=50:1），得黄色粉末，收率78.3%。
步骤B：青蒿素-(10S)-O-三氟乙酸酯的制备
将2.84g(0.01mol)DHA、1.52g(0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2于冰盐浴下搅拌30分钟，滴加3.15g(0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C：(10S)-O-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备
将1.14g（0.005mol）1-(1-四氢吡咯基)-2-(4-羟基苯基)-乙酮，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。依次用5％NaOH溶液(30mL×3)洗，50mLH2O洗，50mL饱和NaCl水溶液洗，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷-丙酮，V:V=10~5:1），得白色固体，收率14.7%，熔点:172-173℃。
MS：(M+H)494.6，(M+Na)516.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):10.09(1H,s),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.25(2H,m),7.03(1H,m),7.02(2H,d,J=8.4Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),3.57(2H,s),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.97(3H,d,J=7.2Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
实施例48：(10S)-O-[4-(2-苄胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备
按照实施例48的制备方法，用原料苄胺代替实施例48中的原料苯胺而制备标题化合物，白色固体，收率11.6%，熔点:81-82℃。
MS：(M+H)508.6，(M+Na)530.6；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d 6):8.47(1H,t),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.25(5H,m),7.00(2H,d,J=8.1Hz),5.50(1H,d,J=3.0Hz),5.42(1H,s),4.26(2H,d),3.42(2H,s),2.58(1H,m),2.19(1H,m),2.02(1H,m),1.84(1H,m),1.28(3H,s),0.97(3H,d,J=7.5Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz)。
本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤活性测试
1)细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)，于37℃水浴中迅速将细胞冻存液全部融化，使细胞迅速越过极易受损的0-5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞悬液放入离心管中，在1300r/min条件下离心3min，轻轻弃去上清液后加入新鲜培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，24h后换液一次。
2)细胞培养
HL-60细胞培养于含有10%(v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI1640培养液中；P388细胞和P388/Adr细胞培养于含有10%(v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的Eagle’sminimumessentialmedium(MEM)培养液中。所有实验用细胞培养于37℃、5%CO2、饱和湿度的培养箱中。
3)细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴满培养瓶底部为准。
4)细胞计数法考察化合物的细胞生长抑制活性
将一定密度(5×104个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板,2mL/孔，加入不同浓度药物共同孵育一定时间后于显微镜下计数，各孔细胞总数与对照孔细胞总数的比值即为该浓度条件下的细胞生长抑制率。经药物处理的细胞悬液，用血球计数板计总细胞数。按下式计算抑制率：
6)化合物对小鼠白血病细胞(P388)和小鼠多药耐药白血病细胞(P388/Adr)的生长抑制活性结果见表2。
7)化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)和人乳腺癌多药耐药细胞(MCF-7/Adr)的生长抑制活性结果见表3。
。

Claims (6)

1.如通式Ⅱ所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其药学上可接受的盐：
其中
X为及；
Y为CH、N、O；
R为氢、C1—C10烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；
R1~R2及R6~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
2.如通式Ⅱ所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其药学上可接受的盐：
其中X为，n为1的整数；
Y为CH、N；
R为C1—C4烷基、含0-2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、、，其中Ar为任选1-5个相同或不同的R6取代苯基、任选1-5个相同或不同的R7取代5元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；
R1~R2及R6~R7分别独立地选氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
3.一种氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其药学上可接受的盐，选自：
(10S)-O-[4-(1-四氢吡咯基甲基)苯基]二氢青蒿素
(10S)-O-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(1,2,3-三氮唑基)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-[4-(4-氟苯基)哌嗪]甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(4-(2-吡啶基)哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(4-(2-嘧啶基)哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[1-(4-肉桂基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{3-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{3-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-四氢吡咯)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-吗啉基)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(1-哌啶基)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-哌啶基哌啶)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-甲基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-乙基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-苯基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-苄基哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[3-氧代-3-(4-(2-吡啶基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基]苯基}二氢青蒿素
4-[(10S)-二氢青蒿素-10-O-基]苯基丙烯酸-[4-(3-氧代-3-哌啶基-1-(E)-丙烯-1-基)]苯酯
4-[(10S)-二氢青蒿素-10-O-基]苯基丙烯酸-[4-(3-氧代-3-(4-(2-嘧啶基)哌嗪)-1-(E)-丙烯-1-基)]苯酯
(10S)-O-{4-[2-(1-四氢吡咯基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(2-甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-{4-[2-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基}二氢青蒿素
(10S)-O-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素
(10S)-O-[4-(2-苄胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素。
4.一种药用组合物，其特征在于：该组合物包含权利要求1-3中任何一项的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其药学上可接受的赋型剂。
5.权利要求1-3中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物在制备用于诱导细胞凋亡的抗肿瘤药物中的用途及应用。
6.权利要求1-3中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物在制备治疗和/或预防白血病、乳腺癌和前列腺癌的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103113386B (zh) * 2013-02-20 2015-12-23 沈阳药科大学 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用
CN104974171B (zh) * 2015-05-28 2017-04-19 沈阳药科大学 二氢青蒿素苯基醚衍生物及其应用
CN110452252B (zh) * 2019-08-28 2022-06-24 西南大学 二氢青蒿素含缩氨脲/缩氨硫脲酚类衍生物、合成方法及应用
CN110642868B (zh) * 2019-09-26 2022-02-25 西南大学 二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其应用
CN111777626B (zh) * 2020-06-22 2021-07-09 沈阳药科大学 一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其制备与应用
CN113444113A (zh) * 2021-06-29 2021-09-28 贵州大学 青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐及药物制剂和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004123A2 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ufc Limited Peroxide-based antimalarial compounds
CN1390840A (zh) * 2001-06-08 2003-01-15 中国科学院上海药物研究所 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法
WO2003048167A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Ufc Limited Trioxane derivatives
CN101580510A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 青蒿素类衍生物及其应用

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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004123A2 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ufc Limited Peroxide-based antimalarial compounds
CN1390840A (zh) * 2001-06-08 2003-01-15 中国科学院上海药物研究所 青蒿素芳香醚类衍生物及其制备方法
WO2003048167A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Ufc Limited Trioxane derivatives
CN101580510A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 青蒿素类衍生物及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis and antiproliferative activities of artemisinin derivatives containing a substituted piperazine;Xue-Lin Yang,等;《Letters in Drug Design & Discovery》;20091231;第6卷(第8期);595-598 *
Mechanism-Based Design of Parasite-Targeted Artemisinin Derivatives:Synthesis and Antimalarial Activity of New Diamine Containing Analogues;Stephen Hindley,等;《J. Med. Chem.》;20020102;第45卷(第5期);1052-1063 *
RP-HPLC法测定大鼠血浆中DHX-11的浓度;刘岩，等;《沈阳药科大学学报》;20120831;第29卷(第8期);615-618 *
Synthesis of 10-substituted triazolyl artemisinins possessing anticancer activity via Huisgen 1,3-dipolar cylcoaddition;Sungsik Cho,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20081124;第19卷(第2期);382-385 *

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