CN110642868B - 二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其应用 - Google Patents

二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物，式中n为1或2；Y1为
Figure DDA0002216825260000011
或
Figure DDA0002216825260000012
Y2为
Figure DDA0002216825260000013
或
Figure DDA0002216825260000014
R1为H、C1‑C6烷基或C1‑C6羟烷基；R2、R3各自独立地为羟基、氨基、C1‑C6烷基、C1‑C6羟烷基或C1‑C6烷胺基；还公开了所述二氢青蒿素嘧啶类衍生物在制备抗疟药物、抗利什曼原虫药物、抗血管生成药物、抗肿瘤药物、降血脂药物或/和Wnt信号通路激动剂中的应用。

Description

二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一类二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其制药用途。
背景技术
二氢青蒿素(DHA)是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。近年来研究表明，二氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性。
嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质，广泛存在于人体及生物体内，如核酸最常见的5种含氮碱性组分中就有3种含嘧啶结构，即尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶。尿嘧啶是一种天然的核苷，具有嘧啶环结构，参与糖原合成，有助于提高细胞的耐缺氧能力；它也是构成动物细胞核酸的成分，能提高机体抗体水平。动物试验表明，尿嘧啶和肌苷等合用能促进心肌细胞代谢，加速蛋白质、核酸生物合成和能量产生，可促进和改善脑细胞代谢。尿嘧啶及其衍生物还可以用来阻断各种癌细胞和病毒的基因合成，治疗癌症和由病毒引起的疾病。胞嘧啶作为嘧啶核苷，主要用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体，是制造阿糖胞苷、环胞苷、三磷酸胞苷、胞二磷胆碱等药物的主要原料。
嘧啶(硫)醚类化合物是一类继磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草剂之后的乙酰乳酸合成酶抑制剂，是除草剂研究中的一大热点。4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶可作为医药中间体，常用于生产抗恶性肿瘤药6-巯基嘌呤。甲基硫脲嘧啶自身可作为抗甲状腺药物，是心血管药物潘生丁的主要中间体。
别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要用于治疗痛风和防止痛风性肾病、继发性高尿酸血症以及重症癫痫的辅助治疗。此外还发现，别嘌醇对慢性心力衰竭、进行性肌营养不良、非细菌性前列腺炎、5-氟尿嘧啶治疗膀胱肿瘤引起的药物性膀胱炎和佐治肾脏疾病等疾病也有效。
发明内容
本发明的目的在于将二氢青蒿素与嘧啶类化合物拼合，设计合成一类结构新颖的二氢青蒿素嘧啶类衍生物，并进行生物活性研究，希望获取具有某种生物活性的先导分子，为青蒿素类化合物的广泛研究和应用开发奠定基础。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐：
Figure BDA0002216825250000021
式I或式II中，n为1或2；
Y1为
Figure BDA0002216825250000022
Y2为
Figure BDA0002216825250000023
R1为H、C1-C6烷基或C1-C6羟烷基；R2、R3各自独立地为羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷胺基。
进一步，R1为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；R2为羟基或氨基；R3为C1-C3烷基或氨基。
进一步，R1为H、甲基或羟甲基；R2为羟基或氨基；R3为甲基或氨基。
进一步，式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物为以下化合物中的任一种：
Figure BDA0002216825250000024
Figure BDA0002216825250000031
2.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗疟药物中的应用。
进一步，所述抗疟药物为抗恶性疟原虫或/和伯氏疟原虫红外期的药物。
3.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用。
进一步，所述抗利什曼原虫的药物为抗杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)的药物。
4.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗血管生成的药物中的应用。
5.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述抗肿瘤药物为具有K-ras/Wnt合成致死活性的药物。
进一步，所述肿瘤为结直肠癌。
6.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备降血脂药物中的应用。
进一步，所述降血脂药物为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)抑制剂。
7.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用。
进一步，所述Wnt信号通路激动剂为Wnt/β-连环蛋白信号通路激动剂。
除另有说明外，本发明中的术语“消旋体”是指由等量对映体构成的光学不活性的有机物。“立体异构体”是指原子组成及键接相同而原子在三维空间排列上不同的分子。“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。“氮氧化物”是指三级氮连接氧原子形成+N-O-结构单元的有机物。“药学上可接受的盐”可以是酸性盐，也可以是碱性盐，例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐或有机碱盐。
本发明的有益效果在于：本发明将二氢青蒿素与嘧啶类化合物拼合，设计合成了一类结构新颖的二氢青蒿素嘧啶类衍生物，生物活性测试结果显示，所述二氢青蒿素嘧啶类衍生物具有多种生物活性，具有进一步开发为抗疟药物、抗利什曼原虫药物、抗血管生成药物、抗肿瘤药物、降血脂药物或/和Wnt信号通路激动剂的潜力。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中使用的主要试剂及规格：二氢青蒿素(重庆华立武陵山制药有限公司,AR)；2-溴乙醇、3-溴-1-丙醇(上海达瑞精细化工有限公司,AR)；46.5％三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)(上海晶纯试剂有限公司,AR)；尿嘧啶、胸腺嘧啶、甲基硫脲嘧啶、4,6-二氨基-2-巯基嘧啶、6-氨基-2-硫脲嘧啶(上海达瑞精细化学品有限公司,98％)；5-羟甲基尿嘧啶(自制)；别嘌呤醇(西南合成制药股份有限公司赠送)；其余试剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
优选实施例中使用的主要仪器及型号：精密显微熔点测定仪(X-6,北京福凯仪器有限公司)；数字式自动旋光仪(WZZ-2S,上海精密科学仪器有限公司)；超导核磁共振波谱仪(AV-300,Bruker,瑞士)；高分辨质谱仪(HR ESI MS)(Varian7.0T,Varian,USA)。
实施例1.DHA嘧啶类衍生物的合成
1)中间体M1的合成
Figure BDA0002216825250000051
中间体M1按照中国专利104418864B(双氢青蒿素与喹诺酮类化合物的偶联物及其制备方法和应用)中所述中间体IM1和IM2的制备方法进行制备。
2)DHA嘧啶类衍生物7的合成
Figure BDA0002216825250000052
在100mL圆底烧瓶中依次加入嘧啶类化合物YH、溶剂、M1和碱，控温搅拌反应，薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应完成后，加入乙酸乙酯(EtOAc)15mL和饱和NaCl水溶液20mL，静置分层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液20mL洗涤,无水Na2SO4干燥，减压旋蒸除去EtOAc，柱层析纯化，干燥，即得目标化合物7。具体合成条件及结果见表1。
表1目标化合物7的合成条件及结果
Figure BDA0002216825250000053
Figure BDA0002216825250000061
目标化合物7表征数据如下：
Figure BDA0002216825250000071
7a-1:m.p.:161.9-163.5℃；
Figure BDA0002216825250000072
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J＝7.2Hz),0.96(3H,d,J＝5.4Hz),1.43(3H,s),1.26-2.07(10H,m),2.32-2.41(1H,m),2.62-2.71(1H,m),3.58-3.66(1H,m),3.78-3.85(1H,m),4.01-4.12(2H,m),4.79(1H,d,J＝3.6Hz),5.31(1H,s),7.07(1H,s),8.50(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.2,150.7,141.5,109.7,104.2,102.1,87.8,80.8,66.4,52.4,48.2,44.1,37.5,36.3,34.5,30.7,26.0,24.6,24.5,20.3,12.9,12.2；HRMS:C21H30N2O7[M-H]-计算值421.1980,测得值421.1978.
7a-2:m.p.:62.3-63.5℃；
Figure BDA0002216825250000073
(c 1.3mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86-0.97(12H,m),1.43(6H,s),1.19-2.06(20H,m),1.97(3H,s),2.29-2.45(2H,m),2.58-2.68(2H,m),3.55-3.86(3H,m),3.93-4.13(3H,m),4.19-4.27(2H,m),4.78(2H,s),5.30(1H,s),5.40(1H,s),7.05(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:163.64,151.17,139.54,108.81,104.24,104.01,102.39,102.04,87.86,87.81,81.08,80.75,66.52,64.65,52.49,52.33,49.04,44.30,44.06,40.58,37.50,37.21,36.36,36.24,34.68,34.50,30.74,30.63,26.10,26.02,24.63,24.59,24.55,24.15,20.31,20.25,12.88,12.80,7.94；HRMS:C39H58N2O12[M-H]-计算值745.3912,测得值745.3913.
7a-3:m.p.:77.3-79.2℃；
Figure BDA0002216825250000074
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J＝7.2Hz),0.96(3H,d,J＝5.4Hz),1.43(3H,s),1.26-2.07(10H,m),1.90(3H,s),2.32-2.41(1H,m),2.62-2.71(1H,m),3.58-3.66(1H,m),3.78-3.85(1H,m),4.01-4.12(2H,m),4.79(1H,d,J＝3.6Hz),5.31(1H,s),7.07(1H,s),8.50(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.2,150.7,141.5,109.7,104.2,102.4,87.8,80.8,66.4,52.4,48.2,44.1,37.5,36.3,34.5,30.7,26.0,24.6,24.5,20.3,12.9,12.2；HRMS:C22H32N2O7[M+Na]+计算值459.2102,测得值459.2097.
Figure BDA0002216825250000075
7a-4:m.p.:84.9-86.4℃；
Figure BDA0002216825250000076
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J＝7.2Hz),0.85(3H,d),0.95(6H,d,J＝6.3Hz),1.42(3H,s,H-15),1.43(3H,s),1.22-2.05(20H,m),2.32-2.41(2H,m),2.56-2.66(2H,m),3.64-3.81(2H,m),4.00-4.27(6H,m),4.37(2H,s),4.78(2H,s),5.30(1H,s),5.40(1H,s),7.28(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:163.13,150.91,140.50,112.10,111.42,104.29,104.02,102.47,102.03,87.84,87.83,81.01,80.75,66.39,64.57,58.83,52.45,52.29,49.23,44.25,44.03,40.49,37.46,37.22,36.32,36.21,34.63,34.41,30.70,30.62,26.06,25.96,24.60,24.57,24.51,24.13,20.28,20.21,12.87,12.80；HRMS:C39H58N2O13[M-H]-计算值761.3861,测得值761.3868.
7a-5:m.p.:88.5-89.6℃；
Figure BDA0002216825250000081
(c 0.8mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J＝7.5Hz),0.95(3H,d,J＝5.7Hz),1.43(3H,s),1.22-2.05(10H,m),2.33-2.40(1H,m),2.62-2.68(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.79-3.85(1H,m),4.04-4.15(2H,m),4.39(2H,s),4.78(1H,d,J＝3.3Hz),5.31(1H,s),7.33(1H,s),9.19(1H,s)；13C NMR(75HMz,CDCl3)δ:164.2,150.6,143.0,113.2,104.3,102.5,87.9,80.8,67.4,57.9,52.3,48.4,44.0,37.5,36.2,34.4,30.6,26.0,24.6,24.5,20.3,12.9；HRMS:C22H32N2O8[M+Na]+计算值475.2051,测得值475.2047.
7a-6:m.p.:143.3-142.2℃；
Figure BDA0002216825250000082
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J＝7.5Hz),0.93(3H,d,J＝6.3Hz),1.43(3H,s),1.20-2.10(10H,m),2.27(3H,s,CH 3),2.30-2.44(1H,m),2.56-2.70(1H,m),3.44(2H,t,J＝5.6Hz),3.58-3.84(1H,m),3.93-4.06(1H,m),4.83(1H,d,J＝2.9Hz),5.44(1H,s),6.06(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.24,165.01,160.18,108.00,104.03,101.93,87.91,80.98,66.39,56.13,52.45,44.24,37.30,36.30,34.55,30.75,26.06,24.53,2.32,24.12,20.33,12.89；HRMS:C22H32N2O6S[M+Na]+计算值475.1873,测得值475.1876.
Figure BDA0002216825250000083
7a-7:m.p.:123.3-124.5℃；
Figure BDA0002216825250000084
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J＝7.4Hz),0.94(3H,d,J＝6.1Hz),1.42(3H,s),1.22-2.13(10H,m),2.32-2.43(1H,m,H-1),2.57-2.64(1H,m),3.16-3.32(1H,m),3.36-3.44(1H,m),3.67-3.74(1H,m),4.04-4.16(1H,m),4.84(3H,s),5.20(1H,s),5.47(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.19,163.01,161.25,104.14,101.75,87.98,83.73,81.12,66.21,52.46,44.29,37.36,36.33,34.56,30.79,29.90,26.05,24.56,24.40,20.35,12.93；HRMS:C21H31N3O6S[M-H]-计算值452.1861,测得值452.1867.
7a-8:m.p.:107.6-108.7℃；
Figure BDA0002216825250000085
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.92(3H,d,J＝7.8Hz),0.94(3H,d,J＝6.9Hz),1.42(3H,s),1.20-2.10(10H,m),2.37(1H,td,J＝14.0,3.8Hz),2.54-2.67(1H,m),3.16–3.39(2H,m),3.67-3.75(1H,m),4.04-4.11(1H,m),4.71(4H,s),4.85(1H,d,J＝3.1Hz),5.26(1H,s),5.50(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:169.83,163.15,104.08,101.73,88.01,81.23,80.46,67.14,52.50,44.40,37.30,36.37,34.61,30.89,30.22,26.07,24.57,24.38,20.35,12.99；HRMS:C21H32N4O5S[M+Na]+计算值475.1986,测得值475.1982.
7a-9:m.p.:158.6-159.7℃；
Figure BDA0002216825250000091
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,d,J＝7.2Hz),0.80(3H,d,J＝6.9Hz),0.93(6H,d,J＝4.8Hz),1.41(6H,s),1.19-2.03(20H,m),2.28-2.38(1H,m),2.50-2.63(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.82-3.85(1H,m),4.02～4.08(1H,m),4.15-4.20(1H,m),4.36-4.47(2H,m),4.57-4.65(2H,m),4.75(2H,d,J＝2.4Hz),5.08(1H,s),5.24(1H,s),7.92(1H,s),8.09(1H,s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:156.84,151.91,149.40,134.96,105.55,104.09,103.92,102.02,101.72,87.69,87.63,80.77,80.66,65.66,65.51,52.28,47.07,46.14,44.03,44.00,37.33,37.19,36.26,36.22,34.54,34.39,30.58,30.51,26.05,26.00,24.56,24.55,24.44,23.85,20.30,20.26,12.90,12.67；HRMS:C39H56N4O11[M-H]-计算值755.3867,测得值755.3866.
Figure BDA0002216825250000092
7a-10:m.p.:82.1-82.9℃；
Figure BDA0002216825250000093
(c 0.08mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J＝7.2Hz),0.84(3H,d,J＝6.9Hz),1.41(3H,s),1.18-2.05(10H,m),2.28-2.37(1H,m),2.50-2.62(1H,m),3.64-3.69(1H,m),4.06-4.11(1H,m),4.33-4.51(2H,m),4.75(1H,d,J＝2.4Hz),5.24(1H,s),7.01(1H,s),8.15(1H,s),11.6(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:159.6,151.7,145.9,134.9,105.7,104.1,102.0(C-12),87.7,80.8,65.7,52.3,47.4,44.0,37.3,36.2,34.5,30.6,26.0,24.6,24.4,20.2,12.7；HRMS:C22H30N4O6(M+Na)+计算值469.2058,测得值469.2057.
7b-1:黄色浆状物；
Figure BDA0002216825250000094
(c 3.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J＝7.4Hz),0.97(3H,d,J＝6.1Hz),1.44(3H,s),1.25-2.12(12H,m),2.38(1H,td,J＝14.1,3.9Hz),2.61-2.69(1H,m),3.40-3.51(1H,m),3.77-3.96(3H,m),4.80(1H,d,J＝3.4Hz),5.40(1H,s),5.69(1H,d,J＝7.9Hz),7.18(1H,d,J＝7.9Hz),8.55(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:163.77,156.32,150.70,144.67,104.18,101.99,87.88,80.93,64.73,52.40,46.44,44.17,37.42,36.29,34.47,30.74,29.66,26.10,24.60,24.46,20.31,13.08；HRMS:C22H32O7N2[M-H]-计算值435.2137,测得值435.2133.
7b-2:m.p.:107.3-108.8℃；
Figure BDA0002216825250000095
(c 0.8mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.89-0.99(12H,m),1.43(3H,s),1.44(3H,s),1.19-2.16(24H,m),1.92(3H,s),2.27-2.48(2H,m),2.62-2.66(2H,m),3.43-3.46(2H,m),3.69-4.16(6H,m,2CH 2),4.80(2H,s),5.41(1H,s),5.45(1H,s),6.96(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:163.64,151.20,138.58,109.59,104.11,103.91,101.98,101.94,87.85,81.14,80.90,66.11,64.87,52.55,52.39,46.93,44.42,44.19,38.99,37.38,37.13,36.38,36.28,34.65,34.50,30.85,30.74,28.92,27.86,26.16,26.09,24.61,24.53,24.44,24.25,20.33,20.29,13.09,12.99；HRMS:C41H62N2O12(M+Na)+计算值797.4195,测得值797.4190.
Figure BDA0002216825250000101
7b-3:m.p.:114.9-115.7℃；
Figure BDA0002216825250000102
(c 5.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.94(3H,d,J＝8.0Hz),0.97(3H,d,J＝7.0Hz),1.44(3H,s),1.23-2.13(12H,m),1.92(3H,s),2.38(1H,td,J＝14.0,3.6Hz),2.55-2.76(1H,m),3.37-3.53(1H,m),3.67-4.00(3H,m),4.79(1H,d,J＝2.9Hz),5.41(1H,s),7.00(1H,s),8.52(1H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.53,150.92,140.76,110.48,104.16,101.98,87.86,80.92,64.78,52.39,46.08,44.18,37.40,36.28,34.47,30.74,28.92,26.09,24.59,24.45,20.29,13.09,12.30；HRMS:C23H34N2O7(M+Na)+计算值473.2258,测得值473.2259.
7b-4:m.p.:105.9-107.7℃；
Figure BDA0002216825250000103
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J＝7.2Hz),0.85(3H,d,J＝7.2Hz),0.95(6H,d,J＝6.3Hz),1.42(3H,s),1.43(3H,s),1.22-2.05(24H,m),2.32-2.41(2H,m),2.56-2.66(2H,m),3.64-3.81(2H,m),4.00-4.27(6H,m),4.37(2H,s,CH 2OH),4.78(2H,s),5.30(1H,s),5.40(1H,s),7.28(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:163.13,150.91,140.50,112.10,111.42,104.29,104.02,102.47,102.03,87.84,87.83,81.01,80.75,66.39,64.57,58.83,52.45,52.29,49.23,44.25,44.03,40.49,37.46,37.22,36.32,36.21,34.63,34.41,30.70,30.62,28.22,27.96,26.06,25.96,24.60,24.57,24.51,24.13,20.28,20.21,12.87,12.80；HRMS:C41H62N2O13(M+Na)+计算值813.4150,测得值813.4151.
7b-5:m.p.:112.9-114.4℃；
Figure BDA0002216825250000104
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J＝7.5Hz),0.94(3H,d,J＝5.7Hz),1.43(3H,s),1.22-2.05(12H,m),2.33-2.40(1H,m,H-1),2.62-2.68(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.79-3.85(1H,m),4.04-4.15(2H,m),4.37(2H,s,CH 2OH)),4.78(1H,d,J＝3.3Hz),5.31(1H,s),7.33(1H,s,C＝CH),9.19(1H,s,NH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:164.2(C-21),150.6(C-23),143.0(C-19),113.2(C-20),104.3(C-4),102.5(C-12),87.9(C-5),80.8(C-6),67.4(C-16),57.9(C-23),52.3(C-1),48.4(C-17),44.0(C-7),37.5(C-11),36.2(C-10),34.4(C-3),30.6(C-9),28.9(C-17),26.0(C-8),24.6(C-15),24.5(C-2),20.3(C-14),12.9(C-13)；HRMS:C23H34N2O8(M+Na)+计算值489.2213,测得值489.2215.
Figure BDA0002216825250000111
7b-6:m.p.:83.7-84.5℃；
Figure BDA0002216825250000112
(c 0.9mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.92(3H,d,J＝7.3Hz),0.95(3H,d,J＝6.0Hz),1.45(3H,s),1.26-2.16(12H,m),2.28(3H,s,CH 3),2.29-2.35(1H,m),2.63-2.67(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.95-3.99(1H,m),4.82(1H,d,J＝3.1Hz),5.41(1H,s),6.08(1H,s,C＝CH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.24,162.50,160.18,108.00,104.03,101.93,87.91,80.98,66.39,56.13,52.45,44.24,37.30,36.30,34.55,30.75,27.60,26.06,24.53,2.32,24.12,20.33,12.89.
7b-7:m.p.:104.1-105.3℃；
Figure BDA0002216825250000116
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,d,J＝7.2Hz),0.95(3H,d,J＝5.8Hz),1.44(3H,s),1.16-2.10(12H,m),2.37(1H,td,J＝13.9,3.3Hz),2.58-2.67(1H,m),3.11-3.23(2H,m),3.44-3.56(1H,m),3.87-4.01(1H,m),4.71(2H,s,NH 2),4.80(1H,d,J＝2.6Hz),5.22(1H,s,C＝CH),5.40(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:166.28,163.12,161.64,104.07,101.88,87.83,83.73,81.02,66.65,52.43,44.28,37.36,36.32,34.50,30.82,29.28,27.24,26.08,24.56,24.46,20.31,13.02；HRMS:C22H33N3O6S(M-H)-计算值466.2017,测得值466.2012.
7b-8:m.p.:115.8-117.3℃；
Figure BDA0002216825250000113
(c 1.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,d,J＝7.7Hz),0.94(3H,d,J＝6.5Hz),1.44(3H,s),1.19-2.10(12H,m),2.37(1H,td,J＝14.0,3.8Hz),2.57-2.68(1H,m),3.06-3.16(2H,m,CH 2),3.46-3.53(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.70(4H,s,2NH 2),4.81(1H,d,J＝3.2Hz),5.27(1H,s,C＝CH),5.43(1H,s),8.02(1H,s)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.13,163.11,104.06,101.89,87.86,81.13,80.44,66.89,52.48,44.36,37.33,36.36,34.54,30.89,29.53,27.37,26.12,24.57,24.47,20.33,13.03；HRMS:C22H34N4O5S(M+H)+计算值467.2323,测得值467.2329.
Figure BDA0002216825250000114
7b-9:m.p.:98.5-99.1℃；
Figure BDA0002216825250000115
(c 3.0mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.99-0.94(12H,m),1.44(3H,s),1.45(3H,s),1.22-2.26(24H,m),2.39(2H,td,J＝14.0,3.5Hz),2.57-2.74(2H,m),3.30-3.51(2H,m),3.84-4.16(4H,m),4.44(2H,t,J＝6.6Hz,CH 2),4.80(1H,d,J＝3.9Hz),4.83(1H,d,J＝4.8Hz),5.42(1H,s),5.50(1H,s),7.91(1H,s,N＝CH),8.09(1H,s,N＝CHN)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:157.09,151.40,148.83,134.90,105.80,104.13,104.00,102.06,101.86,87.88,87.85,81.07,80.92,65.07,64.70,52.48,52.42,44.61,44.35,44.19,44.09,37.39,37.33,36.35,36.30,34.61,34.47,30.85,30.74,29.89,29.49,26.15,26.09,24.72,24.59,24.44,24.42,20.35,20.31,13.08,13.00；HRMS:C41H60N4O11(M+Na)+计算值807.4151,测得值807.4157.
7b-10:m.p.:126.9-128.5℃；
Figure BDA0002216825250000122
(c 2.8mg/mL,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.94(3H,d,J＝7.5Hz),0.97(3H,d,J＝6.4Hz),1.42(3H,s),1.17-2.13(10H,m),2.21(2H,m,H-17),2.38(1H,td,J＝14.0,3.8Hz),2.58-2.70(1H,m),3.31-3.43(1H,m),3.83-3.91(1H,m),4.45-4.51(2H,m),4.79(1H,d,J＝3.2Hz),5.53(1H,s),8.00(1H,s,N＝CH),8.12(1H,s,N＝CHN),11.94(1H,s,NH)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:160.28,152.07,145.99,134.66,105.85,104.03,102.10,87.91,81.09,65.05,52.47,44.83,44.34,37.34,36.33,34.61,30.85,29.90,26.13,24.73,24.46,20.35,13.00；HRMS:C23H32N4O6(M+Na)+计算值483.2214,测得值483.2219.
实施例2.DHA嘧啶类衍生物的抗疟活性测试
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。
DHA嘧啶类衍生物的抗疟活性委托美国礼来公司Open Innovation DrugDiscovery(OIDD)program进行测试，包括目标化合物对恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)DD2株的抑制率、对人肝癌细胞HepG2中伯氏疟原虫(P.berghei)红外期(EEF)的抑制率以及对人肝癌细胞HepG2的毒性；首先进行单浓度初筛(Primary SP)，然后进行多浓度测试(Primary CRC)。结果见表2。
表2 DHA嘧啶类衍生物的抗疟活性测试结果
Figure BDA0002216825250000121
Figure BDA0002216825250000131
Figure BDA0002216825250000141
由表2可以看出，测试的DHA嘧啶类衍生物对恶性疟原虫均有极强的抑制活性(抑制率83％-111％)，其中化合物7a-6,7b-2,7b-5,7b-8在12.5μM测试浓度下的抑制率接近或超过100％；对伯氏疟原虫红外期的抑制活性相对低一些(30％-88％)，其中化合物7a-2,7a-5,7a-9,7a-10,7b-1,7b-2,7b-6～7b-9的抑制率在60％-88％；且大部分化合物的细胞毒性低(抑制率小于30％)甚至没有毒性，具有进一步开发为抗疟药物特别是抗恶性疟原虫或/和伯氏疟原虫红外期药物的潜力。
实施例3.DHA嘧啶类衍生物的抗利什曼原虫活性测试
利什曼原虫(Leishmania spp.)泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫，是一种会引起利什曼病的寄生虫。利什曼原虫的主要宿主为脊椎动物，常见的感染对象包括蹄兔目、啮齿目、犬科和人类。利什曼病有三种主要形式：内脏性(最严重)、皮肤性(最常见)和粘膜皮肤性。其中内脏利什曼病也被称为黑热病，由杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起，其特征是发热、体重减轻、脾和肝肿大及贫血的无规律发作，在印度次大陆和东非是高发性地方病，如果不进行治疗，在超过95％的病例中是致死性的。皮肤利什曼病是内脏利什曼病的后遗症，通常在已明显治愈黑热病之后6个月至1年或多年出现，也可能会更早地发生，通常在身体的暴露部位引起皮肤病变，主要是溃疡，留下终身的疤痕和严重的残疾，主要发生在东非和印度次大陆，患有皮肤利什曼病的人被认为是潜在的黑热病感染源。目前利什曼病的治疗存在安全性/毒性(包括心脏毒性)、治愈率不完全、施用困难、治疗持续时间长、缺乏依从性且产生抗药性等问题。
DHA嘧啶类衍生物的抗利什曼原虫活性委托美国礼来公司Open Innovation DrugDiscovery(OIDD)program进行测试。结果见表3。
表3 DHA嘧啶类衍生物的抗利什曼原虫活性测试结果
Figure BDA0002216825250000151
Figure BDA0002216825250000161
从表3可知，测试化合物中大部分都能够抑制杜氏利什曼原虫(L.donovani)的生长，在5μM测试浓度下，有15个化合物的抑制率大于30％，4个化合物(7a-1,7a-4,7b-2,7b-7)的抑制率不低于50％，其中化合物7a-4的抑制率达到了62％，可作为抗利什曼原虫特别是抗杜氏利什曼原虫的药物进一步开发。
实施例4.DHA嘧啶类衍生物的抗血管生成活性测试
在多种疾病的发病机制中均涉及到血管生成，包括实体瘤、眼内新生血管综合征如增殖性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。与正常的组织细胞相比，在实体肿瘤中，新血管的生成能够使肿瘤细胞获得生长优势和自主增殖能力。研究还发现，肿瘤切片中微血管密度与患者生存率之间存在一定联系。血管内皮生长因子(VEGF)在正常的血管生成以及肿瘤和眼科疾病相关的异常血管生成中均起着重要的调节作用，对VEGF信号通路的抑制可限制多种肿瘤的进展以及其他以血管异常增生为特点的并发症的发生与发展。
DHA嘧啶类衍生物的抗血管生成活性委托美国礼来公司Open Innovation DrugDiscovery(OIDD)program进行测试。结果见表4。
表4 DHA嘧啶类衍生物的抗血管生成活性测试结果
Figure BDA0002216825250000162
Figure BDA0002216825250000171
由表4可以看出，除7a-1外的19个DHA嘧啶类衍生物均有一定的抗血管生成活性，其中8个化合物(7a-2,7a-4,7a-7,7a-9,7b-1,7b-2,7b-5,7b-9)在2μM测试浓度下的抗血管生成抑制率超过50％，化合物7b-1和7b-2的抑制活性达到或超过100％，活性分子的VEGF_ADSC\ECFC Angio TubeArea的IC50值在0.2696～2.982μM之间，显示很强的生物活性，具有进一步开发为抗血管生成药物的潜力。
实施例5.DHA嘧啶类衍生物的K-ras/Wnt合成致死活性测试
合成致死(Synthetic lethality)是指2个非致死性基因同时突变引发死亡的一种基因互作现象。肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特征是存在肿瘤相关基因的突变，寻找与肿瘤相关基因存在合成致死关系的基因并以此为靶标研发药物，干扰其活性，理论上能够高选择性地杀灭肿瘤细胞，为肿瘤治疗提供新的突破口。K-ras是一种原癌基因，长约35kb，位于12号染色体，是RAS基因家族成员之一，编码K-ras蛋白。K-ras蛋白具有分子开关作用，在很多信号通路中发挥重要作用。研究表明，体细胞K-ras基因突变与多种人类恶性肿瘤如肺癌、白血病、黏蛋白腺癌、胰腺癌、结直肠癌等有关，而生殖细胞K-ras基因突变与努南综合征和心脏-面部-皮肤(cardio-facio-cutaneous)综合征相关。Wnt信号通路激活是K-ras突变细胞的存活所必需的。
DHA嘧啶类衍生物的K-ras/Wnt合成致死活性委托美国礼来公司Open InnovationDrug Discovery(OIDD)program进行测试。结果见表5-1和5-2。
表5-1 DHA嘧啶类衍生物的K-ras/Wnt合成致死活性测试结果
Figure BDA0002216825250000181
表5-2 DHA嘧啶类衍生物的K-ras/Wnt合成致死活性测试结果
Figure BDA0002216825250000191
从表5-1和表5-2可以看出,本发明的DHA嘧啶类衍生物对人结直肠癌细胞(DLD-1、HCT116、SW480)具有一定的K-ras/Wnt合成致死活性；对于癌细胞DLD-1，在20μM测试浓度下，有15个化合物的K-ras/Wnt合成致死抑制活性超过50％，其中化合物7a-2,7a-10,7b-1,7b-2的抑制活性超过90％；对于癌细胞HCT116，在20μM测试浓度下的抑制活性低一些，但化合物7a-10,7b-1,7b-2,7b-9的K-ras/Wnt合成致死抑制活性仍超过50％；对于癌细胞SW480，有12个化合物的抑制活性超过50％，其中化合物7a-10,7b-1,7b-2,7b-9的K-ras/Wnt合成致死抑制活性超过80％；此外，化合物7a-10,7b-1,7b-2对三种测试癌细胞均具有很强的K-ras/Wnt合成致死抑制活性，表现出结构优势，特别是化合物7b-2具有进一步开发的潜力。本发明首次发现DHA嘧啶类衍生物具有K-ras/Wnt合成致死抑制活性，可作为抗肿瘤药物进一步开发。
实施例6.DHA嘧啶类衍生物的PCSK9抑制活性测试
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)是由肝脏合成的蛋白酶，该酶经分子内自身催化切开后分泌入血，与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，促进LDL-R降解,致使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。PCSK9抑制剂被认为是继他汀类药物后的新一代降脂药物，其中获益最大的是在强化降脂治疗后LDL-C仍无法达标的高风险冠心病患者和无法耐受大剂量他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者。
DHA嘧啶类衍生物的PCSK9抑制活性委托美国礼来公司Open Innovation DrugDiscovery(OIDD)program进行测试。结果见表6-1和6-2。
表6-1 DHA嘧啶类衍生物的PCSK9抑制活性测试结果(Eff-1)
Figure BDA0002216825250000201
表6-2 DHA嘧啶类衍生物的PCSK9抑制活性测试结果(Eff-2)
Figure BDA0002216825250000211
表6-1测试了DHA嘧啶类衍生物对人肝癌细胞HepG2分泌PCSK9的抑制率以及对HepG2细胞的毒性。表6-2采用AlphaLisa方法测试了部分DHA嘧啶类衍生物对人肝癌细胞HuH7分泌PCSK9的抑制率，采用CellTiter-Glo试剂测试了部分DHA嘧啶类衍生物对Huh7细胞的毒性。由表6-1和6-2可以看出，测试的DHA嘧啶类衍生物大多数都能抑制人肝癌细胞HepG2分泌PCSK9，其中7a-5,7a-6,7b-1,7b-2,7b-6的活性相对更强，除7b-2毒性相对较大外，7a-5,7a-6,7b-1,7b-6在测试浓度下对HepG2细胞无毒性。7b-1对PCSK9的IC50值低(表明活性强)，对HepG2细胞的Cell Health IC50值高(表明毒性低)，作为PCSK9抑制剂具有进一步开发为降血脂药物的潜力。
实施例7.DHA嘧啶类衍生物的Wnt信号通路激动活性测试
Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内。Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)途径是Wnt信号传导途径中的一种，该途径会使得β-catenin能够积聚并定位于细胞核，随后通过基因转导以及TCF/LEF(T细胞因子/淋巴增强因子)转录因子诱导Wnt最终作用的目标基因转录，诱导后续的细胞反应的发生。Wnt信号通路在许多类型的干细胞中对控制细胞增殖起关键作用，最近的研究发现它也影响干细胞的分化。在人类胚胎干细胞、造血干细胞、肠道干细胞、皮肤干细胞内Wnt信号通路具有维持干细胞增殖和抑制分化的功能。另外进一步的研究也发现Wnt信号通路在肿瘤干细胞的分化和增殖中也表现出与正常干细胞相似的功能。因此，对Wnt信号通路的小分子调节剂(激动剂或抑制剂)的研究不仅具有重要的科研意义，还具有极大的潜力开发出以Wnt信号通路为靶向的药物。
DHA嘧啶类衍生物的Wnt信号通路激动活性委托美国礼来公司Open InnovationDrug Discovery(OIDD)program进行测试。结果见表7。
表7 DHA嘧啶类衍生物的Wnt信号通路激动活性测试结果
Figure BDA0002216825250000221
表7测试了DHA嘧啶类衍生物在不同浓度下促进小鼠成肌细胞C2C12(Wnt条件培养基培养)中β-catenin蛋白在细胞核定位表达的活性，以及DHA嘧啶类衍生物在Wnt3a刺激下促进C2C12细胞向成骨细胞分化(骨原碱性磷酸酶)的半数效应浓度(EC50)以及促进C2C12细胞表达β-catenin蛋白的EC50。结果显示，DHA嘧啶类衍生物在测试浓度下均能促进β-catenin蛋白在C2C12细胞核定位表达，其中7b-3,7b-5,7b-7促进C2C12细胞表达β-catenin蛋白的EC50<0.25μM，显示出很好的Wnt信号通路激动活性，具有进一步开发为Wnt信号通路激动剂的潜力。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0003380529070000011
式I或式II中，n为1或2；
Y1为
Figure FDA0003380529070000012
Y2为
Figure FDA0003380529070000013
R1为H、C1-C6烷基或C1-C6羟烷基；R2、R3各自独立地为羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷胺基。
2.如权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：R1为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；R2为羟基或氨基；R3为C1-C3烷基或氨基。
3.如权利要求2所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：R1为H、甲基或羟甲基；R2为羟基或氨基；R3为甲基或氨基。
4.如权利要求3所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于：式I或式II所示的二氢青蒿素嘧啶类衍生物为以下化合物中的任一种：
Figure FDA0003380529070000014
Figure FDA0003380529070000021
5.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备抗疟药物中的应用。
6.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用。
7.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备抗血管生成的药物中的应用。
8.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备降血脂药物中的应用。
10.权利要求1所述的二氢青蒿素嘧啶类衍生物或其互变异构体、药学上可接受的盐在制备Wnt信号通路激动剂中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1122806A (zh) * 1994-11-09 1996-05-22 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1122806A (zh) * 1994-11-09 1996-05-22 中国科学院上海药物研究所 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
CN103113386A (zh) * 2013-02-20 2013-05-22 沈阳药科大学 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用
CN110078748A (zh) * 2019-05-08 2019-08-02 云白药征武科技(上海)有限公司 双-（10-去氧双氢青蒿素）-间苯三酚缀合物的制备方法和应用

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