CN101291675B - 抗癌组合药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的治疗癌症的药物的特征在于包括下述化合物A或其药学可接受的盐，和化合物B或其药学可接受的盐的组合。化合物A：下述通式(1)表示的化合物A1或其水溶性前药A2；化合物B：至少一种选自铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物和抗癌性单克隆抗体的化合物。在该式(1)中，R11表示氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；R12表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基或羟基；R21表示氢原子或任选含有1-3个取代基的C1-C10烷基；R22表示氢原子、氨基、任选含有1-3个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基。

Description

抗癌组合药物 
技术领域
本发明涉及新颖的抗癌组合治疗剂。 
 背景技术
喜树碱类、铂类抗癌化合物(如顺铂)、和抗癌化合物(如紫杉烷)对多种肿瘤细胞有抵抗活性，且预期它们作为治疗剂，如抗癌剂(专利文件1和2)。这些化合物中的一些是良好的抗癌剂，但是需要进一步提高活性。 
这些化合物中许多是脂溶性高的，且由于它们的低水溶性，使它们在注射剂(胃肠外给药)中的应用常常受到限制(专利文件1)。水溶性前药已经得到研究，试图将这些亲脂性的药物溶解在水中(非专利文件1和专利文件1)。 
[专利文件1]WO 03/043631 
[专利文件2]WO 03/045952 
[非专利文件1]Shan等人，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767，1997 
 发明内容
[发明所解决的问题] 
本发明的目的是进一步提高喜树碱类和其它抗癌剂的抗癌效果。 
给药后，大多数亲脂性药物的水溶性前药主要通过酶转化为它们的活性形式。然而，这些转化发生在给药后的一段时间之后，且在不同人种和个体中不同，因此这就形成了这些前药发展的障碍。因此，对发展能够非胃肠给药的水溶性前药有很高要求，所述药物不依赖酶转化且表现出小的种间和个体间的差异。 
而且，在一些情况下，前药在血液中转化为其活性形式的速度和效率是不足的，且因此，需要缩短药物血液浓度增加所用的时间。本申请的发明人已经成功地提供了能够非胃肠给药的水溶性前药，该药物表现出小的种间和个体间的差异，且不依赖于酶转化，且有极好的转化为活性形式的速度和效率(PCT/JP2005/6957：在本申请的优选权日之后，公开为WO 05/097803)。 因此，本发明的目的是优选将进一步提高包括特定水溶性前药的喜树碱类和其它抗癌剂的抗癌效果。 
[解决问题的方法] 
本发明进行了解决上述问题的研究。结果，他们发现组合使用特定抗癌剂和具有特定结构的喜树碱类或其水溶性前药明显提高了它们的抗癌效果，且因此完成了本发明。 
因此，本发明包括以下内容： 
癌症治疗剂，其包括下述化合物A或其药学可接受盐和下述化合物B或其药学可接受盐的组合： 
化合物A：下式(1)表示的化合物A1，或其水溶性前药A2； 
化合物B：至少一种选自铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体的化合物； 
Figure S2006800393979D00021
(其中，R11表示氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基； 
R12表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、或羟基； 
R21表示氢原子或任选具有1-3个选自下述B组的取代基的C1-C10烷基： 
B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)；且 
R22表示氢原子、氨基、或任选具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷基、任选具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷氧基、任选 具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷硫基、任选具有1-3个选自下述C组的取代基的单C1-C6烷氨基、或任选具有1-3个选自下述C组的取代基的二-C1-C6烷氨基： 
C组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单C1-C6烷氨基和二C1-C6烷氨基)； 
[1]的癌症治疗剂，其中所述化合物A为上述化合物A1，且化合物B为铂类抗癌化合物； 
[1]的癌症治疗剂，其中所述化合物A为上述化合物A1的水溶性前药A2，且化合物B为至少一种选自铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体化合物； 
[1]或[3]的癌症治疗剂，其中当化合物B包含5-FU类化合物时，所述癌症治疗剂还包含亚叶酸； 
[1]至[4]中任一项的癌症治疗剂，其中所述水溶性前药A2为下式(2)表示的化合物： 
Figure S2006800393979D00031
(其中，R11、R12、R21、和R22如[1]所定义； 
R1表示氢原子或C1-C6烷基；且 
W表示包含仲氨基的二价基团、包含叔氨基的二价基团、或包含磺酰基的二价基团)； 
[1]至[5]中任一项的癌症治疗剂，其中所述水溶性前药A2为下式(3)表示的化合物： 
Figure S2006800393979D00041
(其中，R11、R12、R21、和R22如[1]所定义； 
R1表示氢原子或C1-C6烷基；且 
R2和R4分别表示氢原子、C1-C6烷基、或氨基酸侧链，R3表示C1-C6烷基，且X表示C＝O或C1-C3亚烷基)； 
[6]的癌症治疗剂，其中R1为氢原子、甲基、或乙基； 
[6]或[7]的癌症治疗剂，其中R2为氢原子或甲基； 
[6]至[8]中任一项的癌症治疗剂，其中R3为C1-C3烷基； 
[6]至[9]中任一项的癌症治疗剂，其中R4为氢原子或甲基； 
[1]至[5]中任一项的癌症治疗剂，其中所述水溶性前药A2为下式(4)表示的化合物： 
Figure S2006800393979D00042
(其中、R11、R12、R21、和R22如[1]所定义； 
R1表示氢原子或C1-C6烷基； 
R5表示氢原子或-COOR6(其中，R6表示氢原子或C1-C6烷基)；且n表示1至6的整数)； 
[11]的癌症治疗剂，其中R1为氢原子、甲基、或乙基； 
[11]或[12]的癌症治疗剂，其中n为1，且R5为氢原子或-COOR6 (其中，R6表示氢原子或C1-C6烷基)； 
[11]或[12]的癌症治疗剂，其中n为2至6的整数，且R5为氢原子； 
[1]至[5]中任一项的癌症治疗剂，其中所述水溶性前药A2为下述(5)表示的化合物： 
Figure S2006800393979D00051
(其中，R11、R12、R21、和R22如[1]所定义； 
R1表示氢原子或C1-C6烷基； 
R6表示氢原子、支链C3-C10烷基、或C3-C8环烷基； 
R7为天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链；且 
m为1至3的整数)； 
[15]的癌症治疗剂，其中R1为氢原子； 
[15]或[16]的癌症治疗剂，其中R6为氢原子； 
[15]至[17]中任一项的癌症治疗剂，其中R7为2-甲基丙基、环己基甲基、苄基、吲哚-3基甲基、4-氨基丁基、或4-氨基丙基； 
[1]至[18]中任一项的癌症治疗剂，其中 
R11为氢原子； 
R12为氢原子或C1-C3烷基； 
R21为氢原子或任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C8烷基；且 
R22为氢原子、氨基、或任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6 烷基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6烷氧基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6烷硫基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的单C1-C6烷氨基、或任选具有1-3个选自下述D组的取代基的二-C1-C6烷氨基： 
D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(该芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素原子)； 
[1]至[19]中任一项的的癌症治疗剂，其中所述化合物A1或其水溶性前药A2的活性形式(A1)为至少一种选自下述的化合物： 
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
d)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
f)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
i)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
j)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
q)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
u)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
w)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
x)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
y)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
z)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
aa)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并 [3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
dd)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ff)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
gg)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
jj)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
kk)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲基硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ll)(9S)-9-乙基-2-乙基硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
mm)(9S)-2-(二甲基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和 
nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
[1]至[10]中任一项的癌症治疗剂，其中所述水溶性前药A2用下述表示： 
Figure S2006800393979D00091
[1]或[2]的癌症治疗剂，其中所述化合物A1用下式表示： 
Figure S2006800393979D00092
[1]至[22]中任一项的癌症治疗剂，其为复合剂(配合剤，compounded agent)； 
[1]至[22]中任一项的癌症治疗剂，其中所述癌症治疗剂为试剂盒，其含有包含化合物A的药剂和包含化合物B的药剂； 
[1]至[24]中任一项的癌症治疗剂，其中所述癌症为实体瘤； 
[1]至[25]中任一项的癌症治疗剂，其中所述癌症为结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、直肠癌、胰腺癌、和/或卵巢癌； 
治疗癌症的方法，其包括给予病人治疗有效剂量的[1]至[26]中任一项所述的癌症治疗剂的步骤；和 
[1]至[26]中任一项的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的用途。 
本文中所使用的术语“烷基”是指由脂肪族烃除去单个氢原子之后得到的一价基团，且其具有含氢和碳原子的烃基或烃结构的部分集合(partialassembly)，且在其主链上不含杂原子或不饱和碳-碳键。所述烷基可以具有直链或支链结构。 
术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，术语“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的烷基，术语“C1-C10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基，且术语“C3-C10烷基”是指具有3-10个碳原子的烷基。 
烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、以及辛基。 
本文中所使用的术语“亚烷基”是指由上述烷基再除去一个氢原子得到的二价基团，亚烷基的实例优选包括C1-C3亚烷基，且更优选包括C1-C2亚烷基。亚烷基的具体实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、和六亚甲基。 
本文中所使用的术语“烷氧基”是指-O-R’基团，其中R’为上述烷基。例如“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、和2，2-二甲基丙氧基。 
本文中所使用的术语“烷硫基”是指-S-R’基团，其中R’为上述烷基。“C1-C8烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、和辛硫基。 
本文中所使用的术语“羟基”是指HO-基团。 
本文中所使用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。 
本文中所使用的术语“氨基”是指NH2-基团，包括被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基等保护的氨基，这样的保护基团是本领域众所周知的。在上述氨基中，优选NH2-。 
本文中所使用的术语“单烷基氨基”是指-NH-R’基团，其中R’为上述烷基，“单烷基氨基”包括氨基，所述氨基通过氮原子上的氢原子被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基等取代而保护，这样的保护基团是本领域众所周知的。“单-C1-C6烷基氨基”的实例优选包括N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-异丙氨基、N-丁氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、和N-戊氨基，更优选包括N-乙氨基、N-丙氨基、和N-丁氨基。 
本文中所使用的术语“二烷基氨基”是指-NR’R”基团，其中R’和R”(各 自独立地)表示上述烷基。“二-C1-C6烷基氨基”的实例优选包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二丁氨基、N-甲基-N-乙基氨基、和N-甲基-N-丙基氨基，且更优选包括N，N-二甲氨基和N，N-二乙氨基。 
本文中所使用的术语“叔氨基”是指其中氨基的全部氢被取代的基团。 
本文中所使用的术语“C3-C7环烷基”是指环中不含任何杂原子的3-至7-元环。术语“C3-C8环烷基”是指环中不含任何杂原子的3-至8-元环。“环烷基”的实例优选包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，且更优选包括环戊基和环己基。 
本文中所使用的术语“杂环”是指含有一个或多个选自N、S、和O中的杂原子的3-至10-元环。这些杂环的优选实例包括噁唑基、噻唑基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、以及1-甲基哌嗪基，且更优选包括咪唑基、吡啶基、吗啉基、和吡咯烷基。 
本文中所使用的术语“芳基环”是指芳族碳环基团，或者更具体为6-至10-元芳环或部分芳环，其实例包括苯基、萘基、和四氢萘基，优选苯基和萘基，且最优选苯基。 
术语“药学可接受的盐”是指式(1)所示的水溶性前药的常见盐，其用适宜的无毒性有机或无机酸、或者有机或无机碱形成，且其保留有该前药的生物学有效性和特性。 
与酸形成的盐的实例包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸衍生得到的盐；以及由有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、和富马酸衍生得到的盐。 
与碱形成的盐的实例包括由氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、和氢氧化季铵例如四甲基氢氧化铵衍生得到的盐。 
当本发明的水溶性前药放置于大气中时，可以吸收水分、吸附水、或者形成水合物，且这类水合物也被包括在本发明中。 
此外，本发明的水溶性前药可以吸收其它类型的溶剂形成溶剂合物，且这类溶剂合物也被包括在本发明中。 
本文中所使用的“氨基酸侧链”的实例包括天然存在的氨基酸侧链以及非天然存在的氨基酸侧链。 
“天然存在的氨基酸侧链”的实例优选为天然存在的氨基酸的侧链，例如甲基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、苄基、吲哚-3-基甲基、2-(甲硫基)乙基、4-氨基丁基、和3-氨基丙基，且更优选为天然存在的亲脂性氨基酸的侧链例如甲基、2-甲基丙基、苄基、和吲哚-3-基甲基。 
“非天然存在的氨基酸侧链”的实例优选为C5-C12烷基、环烷基甲基、被取代或未被取代的芳基甲基、(环烷基硫基)甲基、和烷硫基-(CH2)r-，其中r是整数1或2。 
“C5-C12烷基”的实例是含有5-12个碳原子的直链或支链烷基；且更优选为C8-C12直链烷基例如正辛基、壬基、癸基、十一烷基、和十二烷基。 
“烷硫基-(CH2)r-”的实例是包括含有2-10个碳原子的直链或支链烷基的烷硫基甲基或烷硫基乙基，例如乙硫基甲基、乙硫基乙基、正丙硫基甲基、正丁硫基甲基、正戊硫基甲基、正辛硫基甲基、正壬硫基甲基、正癸硫基甲基、和叔丁硫基甲基；且更优选为乙硫基乙基、正丙硫基甲基、和正丁硫基甲基。 
“被取代或未被取代的芳基甲基”的实例优选包括4-苯基苄基、萘-2-基甲基、[4-(4-羟基苯氧基)苯基]甲基、和(4-低级烷氧基苯基)甲基(术语“低级烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，其优选实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、和异丙氧基)。“被取代或未被取代的芳基甲基”的最优选实施方案包括4-苯基苄基、萘-2-基甲基、(4-甲氧苯基)甲基、和[4-(4-羟基苯氧基)苯基]甲基。 
本文中所使用的术语“活性形式”是指由水溶性前药或其可药用盐、或它们的水合物或溶剂合物水解得到的化合物，且具体地表示化合物A1、化合物A1的离子或盐等。 
本文中所使用的术语“喜树碱类”[(a)Cancer Chemotherapy andBiotherapy：Principle and Practice，第2版，Lippincott-Ravenmeans，第463-484页，(b)Biochim.Biophys.Acta(1998)，1400(1-3)，107-119，(c)Expert Opinion，Investig.Drugs(2004)13(3)，第269-284页]是指例如喜树碱、SN-38、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、BN-80915[Anti-cancer Drugs(2001)，12(1)，9-19]以及在上述文件中所述的喜树碱衍生物等含有喜树碱骨架的化合物。 
本文中所使用的术语“铂类抗癌化合物”是指含有抗肿瘤作用的铂复合物，且实例包括顺铂(CDDP)、卡铂、奥沙利铂和奈达铂。 
本文中所使用的术语“吉西他滨类化合物”是指胞苷类抗代谢药，且实例包括吉西他滨和阿糖胞苷(Ara-C)。其中优选吉西他滨。 
本文中所使用的术语“5-FU类化合物”是指氟嘧啶类抗代谢药，且实例包括5-FU(5-氟尿嘧啶)、去氧氟尿苷、UFT、卡莫氟和S-1。也包括5-FU的前药卡培他滨。 
其中，优选5-FU、卡培他滨、和去氧氟尿苷。 
本文中，“紫杉烷类化合物”的实例包括泰素(Taxol)(Front.Biotechnol.Pharm.(2000)，1，336-348)、泰索帝(Taxotere)(J.Med.Aromat.Plant Sci.(2001)，22/4A-23/lA 4-5)、IDN 5109(Chirality，(2000)，12(5/6)，431-441)、BMS188797(Clinical Cancer Research.5(suppl.)，3859，Nov 1999)、BMS184476(J.Clinical Oncology19：2493-2503，1 May 2001)、紫杉醇和多西他赛。 
本文中所使用的术语“长春生物碱类化合物”是指一类植物生物碱，且实例包括长春瑞滨、长春新碱、长春碱、和长春地辛。其中，优选长春瑞滨。 
本文中所使用的术语“抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制化合物，且术语“酪氨酸激酶抑制化合物”是指抑制“酪氨酸激酶”的化合物，所述“酪氨酸激酶”将ATP的γ-磷酸基团转移到蛋白质的特定的酪氨酸的羟基。“抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物”的实例包括易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))和特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))。 
本文中所使用的术语“抗癌性单克隆抗体”是指具有抗癌活性的单克隆抗体，且“单克隆抗体”是指由单克隆的抗体生成细胞生成的抗体。“抗癌性单克隆抗体”的实例包括阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗)、赫赛汀(曲妥单抗)、和爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)。 
本发明涉及包含化合物A和化合物B的组合药物。具体而言，它们是包含下述化合物A或其药学可接受盐和下述化合物B或其药学可接受盐的组合的癌症治疗剂。 
化合物A：式(1)表示的化合物A1，或其水溶性前药A2。水溶性前药A2的活性形式是化合物A1。 
化合物B：至少一种化合物，其选自：铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU(5-氟尿嘧啶)-类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合 物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体。 
在本发明中，术语“组合的癌症治疗剂”指包含两个或多个制剂的治疗剂，所述制剂在治疗中将同时、分别或顺次给药，它们也可以是试剂盒类制剂或复合剂形式的药学组合物。 
通过在上述用于癌症治疗的包含两个分别的制剂的组合制剂中进一步组合一个或多个制剂而制备的治疗剂也包括在上述的“组合的癌症治疗剂”中。 
上述两个分别的制剂可以进一步与一个或多个包含下述至少一种或多种化合物和药学可接受的载体或稀释剂的制剂进行组合，所述化合物选自喜树碱类、铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体、或其药学可接受盐。在这种情况中，该进一步加入的制剂(一个或多个)可以与上述两个分别的制剂同时、分别或顺次给药。例如，包含三种或多种化合物的组合的癌症治疗剂为，例如包含下述组合的化合物的制剂： 
上述化合物A、5-FU类化合物(优选为5-FU)、和亚叶酸； 
上述化合物A、5-FU-类化合物(优选为5-FU)、亚叶酸、和阿瓦斯丁； 
上述化合物A、5-FU-类化合物(优选为卡培他滨)、和阿瓦斯丁； 
上述化合物A、铂类抗癌化合物(优选为奥沙利铂)、和阿瓦斯丁； 
上述化合物A、铂类抗癌化合物(优选为顺铂)、和5-FU；以及 
上述化合物A、铂类抗癌化合物(优选为顺铂)、和紫杉烷类化合物(优选为泰素)。 
其中，优选组合的实例如下： 
上述化合物A、5-FU类化合物(优选为5-FU)、和亚叶酸； 
上述化合物A、5-FU类化合物(优选为5-FU)、亚叶酸、和阿瓦斯丁； 
上述化合物A、5-FU类化合物(优选为卡培他滨)、和阿瓦斯丁；以及 
上述化合物A、铂类抗癌化合物(优选为奥沙利铂)、和阿瓦斯丁。 
本文中，在上述的“组合的癌症治疗剂”中，两个分别的制剂中的任何一个或两个可以为非肠胃制剂，优选为注射剂或滴注剂，且更优选为静脉滴注剂。 
通常，本发明的“制剂”可以包含治疗有效剂量的本发明的化合物与药学可接受的载体或稀释剂。该制剂技术是常规的技术知识，且对于本领域技术 人员是公知的。优选地，可以使用本领域技术人员是公知的方法将这些制剂与药学可接受的载体或稀释剂一起制成静脉滴注剂或注射剂。 
而且，当使用本发明的“组合的癌症治疗剂”时，本文所用的术语“给药”是指非胃肠给药和/或口服给药，且优选指非胃肠给药。更具体地，当给予“组合的癌症治疗剂”时，两个制剂可以都非胃肠给予；一个非胃肠给予，而另一个口服给予；或两个都口服给予。优选地，“组合的癌症治疗剂”的两个制剂都非胃肠给药。本文中，“非胃肠给药”是指，例如静脉给药、皮下给药、和肌内给药，且优选为静脉给药。而且，当在组合中给予三个或多个制剂时，至少一个制剂可以非胃肠给予，优选静脉给药，且更优选通过静脉滴注或静脉注射。 
当实施本发明时，可以将化合物A与其它抗癌剂(如化合物B)同时给药。或者，可以在给予化合物A后，顺序给予其它化合物(如化合物B)，或在给予其它化合物(如化合物B)后，顺序给予化合物A。而且，可以在给予化合物A后，以一定的时间间隔分别给予其它抗癌剂，或在给予其它化合物后，以一定的时间间隔分别给予化合物A。给药的顺序和间隔可以用本领域技术人员根据在组合中使用的含有化合物A的制剂和与其组合使用的含有抗癌剂的制剂，要治疗的癌症细胞的种类、病人的情况等合适的选择。 
而且，本文所用的术语“同时”是指在大约相同的时间使用这些制剂进行治疗；且术语“分别”是指在不同的时间使用这些制剂分别治疗，例如在第一天使用一个药剂且在第二天使用另一个药剂。术语“顺次”是指依次使用这些制剂，例如先使用一个药剂，一段预定好的时间后使用另一个药剂治疗。 
化合物A1
本发明使用的化合物A1用下述式(1)表示。 
Figure S2006800393979D00161
式中，R11表示氢原子、卤素原子、或C1-C6烷基。 
R12表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、或羟基。 
R21表示氢原子或任选具有1-3个选自下述B组的取代基的C1-C10烷基： 
B组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、单C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)。 
R22表示氢原子、氨基、或任选具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷基、任选具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷氧基、任选具有1-3个选自下述C组的取代基的C1-C6烷硫基、任选具有1-3个选自下述C组的取代基的单C1-C6烷氨基、或任选具有1-3个选自下述C组的取代基的二-C1-C6烷氨基： 
C组：C1-C6烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)。 
(i)在式(1)中，上述R11优选为氢原子。 
(ii)优选R12为氢原子或C1-C3烷基，且更优选为氢原子或甲基。 
(iii)优选R21为氢原子、或任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C8烷基： 
D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C3烷氧基、和卤素原子)。 
(iv)R21更优选为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1，1-二甲 基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(吡啶-2基)乙基、2-(吡啶-3基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、或3-苯基丙基。 
(v)R22优选为氢原子、氨基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6烷基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6烷氧基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的C1-C6烷硫基、任选具有1-3个选自下述D组的取代基的单C1-C6烷氨基、或任选具有1-3个选自下述D组的取代基的二-C1-C6烷基氨基： 
D组：C1-C3烷氧基、羟基、卤素原子、氨基、单-C1-C3烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C3-C7环烷基、杂环和芳基环(所述芳基环任选具有1-3个取代基，所述取代基选自羟基、C1-C3烷氧基、和卤素原子)。 
(vi)R22更优选为氢原子、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、氯甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基、丁基氨基、或二甲基氨基。 
对于上述(i)至(vi)，优选的实施方案可以任意组合。所述组合的实例有(i)、(ii)、(iii)和(v)；(i)、(ii)、(iii)和(vi)；(i)、(ii)、(iv)和(v)；和(i)、(ii)、(iv)和(vi)。 
更具体的，式(1)表示的化合物A的实例包括下述化合物： 
a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
b)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-吗啉代)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐； 
c)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
d)(9S)-1-苄基-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
e)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
f)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
g)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-苯基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
h)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
i)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
j)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
k)(9S)-9-乙基-1-庚基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
l)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
m)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
n)(9S)-9-乙基-1-己基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
p)(9S)-1，9-二乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
q)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
r)(9S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
s)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
t)(9S)-9-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羟基-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
u)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(1-甲基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
v)(9S)-1-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羟基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’] 中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
w)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
x)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
y)(9RS)-9-乙基-9-羟基-4-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
z)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
aa)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
bb)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
dd)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ee)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ff)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
gg)(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
hh)(9S)-2-氯甲基-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
jj)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
kk)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-甲基硫基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
ll)(9S)-9-乙基-2-乙基硫基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
mm)(9S)-2-(二甲基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(2-甲基丙基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐；和 
nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羟基-1-(3-甲基丁基)-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐。 
上述的化合物A1中，尤其优选的实例为下述化合物： 
4(S)-乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(喜树碱)； 
5(R)-乙基-9，10-二氟-1，4，5，13-四氢-5-羟基-3H，15H-氧杂 
Figure S2006800393979D00201
并(oxepino)[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(BN-80915)； 
o) 
(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； 
bb) 
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；和 
ee) 
(9S)-9-乙基-9-羟基-2-羟基甲基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮. 
上述A1化合物中，尤其优选下述化合物： 
o)(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”，6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮。 
水溶性前药A2
本发明中包括的水溶性前药A2为上述化合物A1的水溶性前药。 
上述A1的水溶性前药A2的实例优选为下式(2)表示的前药化合物。 
Figure S2006800393979D00211
式中，R11、R12、R21和R22如化合物A1所定义，且其优选实施方案也相同。 
R1表示氢原子或C1-C6烷基；且W表示包含仲氨基的二价基团、包含叔氨基的二价基团或包含磺酰基的二价基团。 
式(2)表示的化合物的优选实例为下式(3)表示的前药化合物。 
Figure S2006800393979D00212
式中，R11、R12、R21和R22如化合物A1所定义，且优选的实施方案也相同。与式(3)的前药对应的优选活性形式也与上述化合物A1的优选实施方案相同。 
R1表示氢原子或C1-C6烷基。 
R2和R4分别为氢原子、C1-C6烷基、或氨基酸侧链，R3表示C1-C6烷基，且X表示C＝O或C1-C3亚烷基。 
在上述式(3)表示的前药化合物中，上述R1优选为氢原子、甲基、或乙基，更优选为氢原子或甲基，且尤其优选氢原子。 
上述R2优选为氢原子或甲基。 
上述R3优选为C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基，且尤其优选为甲基。 
上述R4优选为氢原子或甲基。 
上述X优选为羰基或亚甲基，且更优选为羰基。 
组成式(3)表示的化合物的可溶性侧链部分的X和R1至R4的优选组合的实例如下所示，但本发明不限于此。 
表1 
  R1   R2   R3   R4   X
  1   H   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   C＝O
  2   H   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   C＝O
  3   -CH3   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   C＝O
  4   -CH3   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   C＝O
  5   -C2H5   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   C＝O
  6   -C2H5   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   C＝O
  7   H   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   -CH2-
  8   H   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   -CH2-
  9   -CH3   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   -CH2-
  10   -CH3   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   -CH2-
  11   -C2H5   H或-CH3   -CH3   H或-CH3   -CH2-
  12   -C2H5   H或-CH3   -C2H5   H或-CH3   -CH2-
式(3)的化合物，优选为例如具有表1中编号1、2、3或4中所包括的可溶性侧链的化合物，且更优选为例如具有表1中编号1或2所包括的可溶性侧链。 
如果存在这样的可溶性侧链，即使化合物A1是难溶的化合物，它也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，例如该水溶性前药可以在pH4或更低的溶液中稳定存在很长时间；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理条件下，可以在短时间内迅速且定量游离出活性形式(如化合物A1)。 
当与特定抗癌化合物B组合时，这些水溶性前药的抗癌效果有明显增强。 
而且，式(2)表示的化合物中，作为前药化合物的更优选其他实例为下式(4)表示的化合物。 
Figure S2006800393979D00231
式中，R11、R12、R21和R22如化合物A1所定义，且优选实施方案也相同。与式(4)的前药对应的优选活性形式也与上述化合物A1的优选实施方案相同。 
R1表示氢原子或C1-C6烷基。 
R5表示氢原子或-COOR6(其中，R6表示氢原子或C1-C6烷基)。n表示1至6的整数。 
在式(4)表示的化合物中，上述R1优选为氢原子、甲基、或乙基，更优选为氢原子或甲基，且尤其优选为氢原子。 
在式(4)中，n优选为1至3，且更优选为1。 
当n为1时，R5优选为氢原子或-COOR6(R6为C1-C3烷基)，且更优选为氢原子、-COOCH3、或-COOC2H5。 
当n为2至6时，R5优选为氢原子。 
组成式(4)表示的化合物的可溶性侧链的n、R1和R5的优选组合的实例如下所示，但本发明不限于此。 
表2 
  R1   n   R5
  1   H   1   H
  2   H   1   -CO2CH3
  3   H   1   -CO2C2H5
  4   -CH3   1   H
  5   -CH3   1   -CO2CH3
  6   -CH3   1   -CO2C2H5
  7   -C2H5   1   H
  8   -C2H5   1   -CO2CH3
  9   -C2H5   1   -CO2C2H5
  10   H   2   H
  11   H   2   -CO2CH3
  12   H   2   -CO2C2H5
  13   -CH3   2   H
  14   -CH3   2   -CO2CH3
  15   -CH3   2   -CO2C2H5
  16   -C2H5   2   H
  17   -C2H5   2   -CO2CH3
  18   -C2H5   2   -CO2C2H5
  19   H   3   H
  20   H   3   -CO2CH3
  21   H   3   -CO2C2H5
  22   -CH3   3   H
  23   -CH3   3   -CO2CH3
  24   -CH3   3   -CO2C2H5
  25   -C2H5   3   H
  26   -C2H5   3   -CO2CH3
  27   -C2H5   3   -CO2C2H5
式(4)的化合物，优选例如具有表2中编号1、2、3、4、5或6中所包括的可溶性侧链的化合物，且更优选为例如具有表2中编号1、3或4中所包括的可溶性侧链的化合物。 
如果存在这些可溶性侧链，即使化合物A1为难溶化合物，也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，该水溶性前药可以在例如pH4或更低的溶液中稳定存在很长时间；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理条 件下，可以在短时间内迅速且定量游离出活性形式(如化合物A1)。 
当与特定抗癌化合物B组合时，这些水溶性前药的抗癌效果有明显增强。 
而且，式(2)表示的化合物中，作为更优选的其他前药化合物的实例为下式(5)表示的化合物。 
Figure S2006800393979D00251
式中，R11、R12、R21和R22如化合物A1所定义，且优选实施方案也相同。与式(5)的前药对应的优选活性形式也与上述化合物A1的优选实施方案相同。 
R1表示氢原子或C1-C6烷基。R6表示氢原子、支链C3-C10烷基、或C3-C8环烷基。R7为天然存在或非天然存在的氨基酸侧链。m为1至3的整数。 
R1优选为氢原子. 
R6优选为氢原子. 
R7优选为2-甲基丙基、环己基甲基、苄基、吲哚-3基甲基、4-氨基丁基、或4-氨基丙基，或更优选为2-甲基丙基、环己基甲基、苄基、或吲哚-3基甲基。 
如果存在这些可溶性侧链，即使化合物A1为难溶化合物，也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，该水溶性前药可以在例如pH4或更低的溶液中稳定存在很长时间；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理条件下，可以在短时间内迅速且定量游离出活性形式(如化合物A1)。 
当与特定抗癌化合物B组合时，这些水溶性前药的抗癌效果有明显增强。 
本发明的水溶性前药A2的实例优选为上述式(3)至(5)表示的化合物，更优选为上述式(3)或(4)表示的化合物，且尤其优选上述式(3)表示的化合物。 
化合物B
本发明所用的化合物B的实例包括至少一种选自下列的化合物：铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体。 
对于本发明中使用的化合物B，优选铂类抗癌化合物。 
癌症治疗剂
本发明涉及包含上述化合物A和化合物B的组合药物。具体而言，它们是包含上述化合物A或其药学可接受盐，和上述化合物B或其药学可接受盐的组合的癌症治疗剂。 
当组合使用上述化合物A和化合物B时，抗癌效果明显增强。 
上述癌症治疗剂的实例优选为上述化合物A为上述化合物A1且上述化合物B为铂类抗癌化合物的癌症治疗剂。 
在上述癌症治疗剂的另一个优选实施方案中，上述化合物A为上述化合物A1的水溶性前药A2，且上述化合物B为至少一种选自下列的化合物：铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体，优选该化合物选自铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、和5-FU类化合物。 
更优选的实例为上述化合物A为上述水溶性前药A2且上述化合物B为铂类抗癌化合物的癌症治疗剂。 
当化合物A和化合物B组合时，抗癌效果更强。 
在癌症治疗剂中，上述化合物A1、水溶性前药A2、化合物B的优选实施方案和具体实施方案如上所述。 
下述为根据癌症种类的上述化合物A和化合物B组合的优选实施方案： 
肺癌：上述化合物A1和铂类抗癌化合物(优选顺铂)； 
肺癌：上述水溶性前药A2和铂类抗癌化合物(优选顺铂和卡铂)； 
胃癌：上述化合物A1和铂类抗癌化合物(优选顺铂)； 
胃癌：上述水溶性前药A2、5-FU类化合物(优选卡培他滨)和铂类抗癌 化合物(优选顺铂和卡铂)； 
结肠直肠癌：上述水溶性前药A2和5-FU类化合物(优选卡培他滨)； 
直肠癌：上述水溶性前药A2和铂类抗癌化合物(优选奥沙利铂)； 
胰腺癌：上述水溶性前药A2和吉西他滨类化合物(优选吉西他滨)； 
乳腺癌：上述水溶性前药A2和5-FU类化合物(优选卡培他滨)；和 
卵巢癌：上述化合物A1和铂类抗癌化合物(优选顺铂)。 
本发明的癌症治疗剂可以为包含化合物A和化合物B的复合剂，也可以为包含含有化合物A的制剂和含有化合物B的制剂的试剂盒。在这些试剂盒中，分别给予化合物A和化合物B。 
制备这些化合物的方法
本发明中所用的式(1)表示的化合物可以为例如，市售产品或可以通过已知方法(例如，WO 03/045952和WO 03/043631)得到。 
本发明中所用的式(2)且尤其是式(5)表示的化合物可以为例如，市售产品或可以通过已知方法(例如，WO 03/043631)得到。 
本发明中所用的式(2)且尤其是式(3)和(4)表示的化合物，可以例如根据下述方法制备。用于制备的起始物料化合物可以是市售产品或可以视需要通过常规方法制备。 
在下述制备方法中，R1、R2、R3、R4、X、R5和n具有与式(2)、(3)和(4)中定义的R1、R2、R3、R4、X、R5和n相同的含义。而且，P1表示氨基保护基团，P2表示羰基化试剂残基，且Hal表示卤素原子(氯原子、溴原子或碘原子)。Y表示化合物A1中9位上的羟基残基(Y-OH)。R8表示卤素原子或OR9表示的基团。R9表示氢原子或C1-C6烷基。 
反应方法1-1
Figure S2006800393979D00281
反应方法1-2
<反应方法1>
反应方法1-1和1-2表示制备在上述式(3)表示的可溶性侧链中具有叔氨基的水溶性前药的实例。 
上述式(3)表示的水溶性前药可以简单地通过，例如式(1)的化合物A1的9位上的羟基的酰化得到。 
制备化合物3a
如反应方法1-1所示，酯(3a)可以通过在合适的溶剂中，在缩合剂存在下，使化合物A1(1a)与相应的化合物(2a)反应得到。化合物2a的实例包括羧酸(R8＝OH)、羧酸酯(R8＝OR9)、和酰卤化合物(R8＝卤素原子(氯原子等))，优选为羧酸。 
当化合物(2a)是作为二肽(X＝CO)的羧酸、或肽衍生物(X＝CH2)时，用于制备这些化合物(2a)的氨基酸衍生物为市售的，或可以根据文献(例如，J.Am.Chem.Soc.2000，122，762-766；J.Org.Chem，1998，5240；TetrahedronAsymmetry，1995，1741；Tetrahedron Asymmetry，1998，4249)中所述的已知方 法制备。通过已知方法可以将羧酸转化为羧酸酯(R8＝OR9)或酰卤化合物(R8＝卤素原子)。 
此外，二肽衍生物可以通过本领域技术人员公知的标准肽化学制备(参见“The Practice of Peptide Synthesis”by M.Bodansky and A.Bodansky，第二版，1994(Springer-Verlag))。 
上述缩合反应中所用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷和二甲基甲酰胺。 
缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、BOP、HBTU、TNTU、PyBroPTM、PyBOPTM、TBTU、TSTU、和HOBt(市售的偶联试剂参见The Combinatorial Chemistry Catalog，Feb.，1997；Novabiochem.)。 
制备化合物4a
根据相应羧酸的种类制备化合物4a，通常优选带有被保护的氨基的相应羧酸(2a)。缩合反应之后从化合物(3a)去除保护基团，以得到化合物(4a)表示的水溶性前药。 
将得到的包含氨基保护基的水溶性前药去保护，例如，在方法1-2中所示。 
在方法1-1和1-2中可以使用已知方法(参见，“The Practice of PeptideSynthesis”M.Bodansky和A.Bodansky，第二版，1994(Springer-Verlag)；“Protective Groups in Organic  Synthesis”，Theodora Greene，1999(Wiley-Interscience))，适合地进行缩合反应和氨基保护基P1的选择。 
氨基保护基的实例包括，如下： 
氨基甲酸酯类
甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、9-(2-磺基)芴基甲氧基羰基、9-(2，7-二溴)芴基甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲酰甲基氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2-二氯乙氧基羰基、2，2-二溴乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-氯乙氧基羰基、1，1-二甲基-2-溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、1-甲基 -1-(4-联苯基)乙氧基羰基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧基羰基、2-(N，N-二环己基羧酰胺)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-异丙基烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4-硝基肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、哌啶基氧基羰基、苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、对氯苄基氧基羰基、对溴苄基氧基羰基、对氰基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、2，4-二氯苄基氧基羰基、4-甲基亚磺酰基苄基氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2-甲硫基乙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基、2-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基、[2-(1，3-二硫六环(dithianyl)]甲氧基羰基、4-甲硫基苯基氧基羰基、2，4-二甲硫基苯基氧基羰基、2-膦基乙氧基羰基、2-三苯基磷鎓基异丙基氧基羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、间氯-对乙酰基苄基氧基羰基、对(二羟基硼烷基)苄基氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲氧基羰基、间硝基苯基氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氧基羰基、和苯基(邻硝基苯基)甲氧基羰基； 
脲类
哌啶基羰基、对甲苯磺酰基氨基羰基、和苯基氨基硫代羰基； 
其它
叔氨基氧基羰基、苄基硫代羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、对癸基氧基苄基氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氧基羰基、邻(N，N-二甲基羧酰胺)苄基氧基羰基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺)丙基氧基羰基、1，1-二甲基丙炔基氧基羰基、二(2-吡啶基)甲氧基羰基、2-呋喃基甲氧基羰基、异冰片基氧基羰基、异丁氧基羰基、异烟碱基氧基羰基、对(对甲氧基苯基偶氮)苄基氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、1-甲基-1-环丙基甲氧基羰基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙氧基羰基、对(苯基偶氮)苄基氧基羰基、2，4，6-三叔丁基苯基氧基羰基、4-(三甲基铵)苄基氧基羰基、和2，4，6-三甲基苄基氧基羰基；和 
酰胺类
甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、 3-苯基丙酰基、α-吡啶甲酰基(picolinoyl group)、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫苄基氧基羰基氨基)乙酰基[(N-dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl group]、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基、和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基。 
缩合反应之后，可以通过本领域技术人员已知的方法去除氨基保护基，所述方法如用三氟乙酸去除Boc基团，用哌啶去除Fmoc基团，用四丁基氟化铵去除2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基，并用催化加氢去除Cbz基团。 
反应方法2-1
反应方法2-2
Figure S2006800393979D00321
<反应方法2>
反应方法2-1和2-2表示制备上述式(4)表示的可溶性侧链中包含磺酰基的水溶性前药的方法的实例。 
制备化合物2b
首先，将醇(1b)羰基化生成化合物(2b)。可以通过在合适的溶剂中，将醇(1b)与适合的羰基化试剂反应完成羟基的羰基化。 
可以使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷、和二甲基甲酰胺。 
可以使用的羰基化试剂的实例包括氯甲酸对硝基苯酯、羰基二咪唑、和光气类等。 
通常，所述反应可以在-10℃至25℃下进行1至24小时。 
制备化合物3b
通过已知方法(Tetrahedron(1999)，55：6623-6634)制备构成可溶性侧链的化合物3b。 
醇(3b)中氨基的保护可以适合地使用已知方法(参见，The Practice of Peptide Synthesis，M.Bodansky，和A.Bodansky/第二版，1994(Springer-Verlag))进行。 
制备化合物4b
然后，在适合的溶剂中可以将包含相应被保护的氨基的醇(3b)与羰基化的化合物(2b)反应，得到氨基被保护的碳酸酯(4b)。 
可以使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷、和二甲基甲酰胺。 
通常，所述反应可以在15℃至25℃下进行2至48小时。 
制备化合物5b
通过已知方法去除碳酸酯(4b)的氨基保护基，得到化合物(5b)。使用已知方法去除氨基，所述方法如上述反应方法1中同样的方法。实例包括用三氟乙酸去除Boc基团，用哌啶去除Fmoc基团，用四丁基氟化铵去除2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基，并用催化加氢去除Cbz基团。 
上述反应方法2-2表示其具体实例。 
反应方法3-1
Figure S2006800393979D00341
反应方法3-2
<反应方法3>
反应3-1和3-2表示用于制备述式(4)表示的可溶性侧链中包含磺酰基的水溶性前药的方法。 
制备化合物2c
首先，从醇(1c)制备2-卤代乙基碳酸酯(2c)。 
通过在适合的溶剂中醇(1c)与市售氯甲酸酯反应，将羟基转化为2-卤代乙基碳酸酯。 
可以使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷、和二甲基甲酰胺。 
通常，所述反应可以在-10℃至25℃下进行1至24小时。 
制备化合物3c
可以由市售产品制备构成可溶性侧链的硫醇化合物3c，或其可以通过已知方法(Tetrahedron，1999，55，6623-6634；和J.Org.Chem.1995，60，8105-8109)制备。 
可以使用已知方法(参见，The Practice of Peptide Synthesis，M.Bodansky，和A.Bodansky/第二版，1994(Springer-Verlag))适合地进行硫醇化合物(3c)中氨基的保护。 
制备化合物4c
然后，可以在合适的溶剂中，在碱存在下，将相应的氨基保护的硫醇化合物(3c)与2-卤代乙基碳酸酯化合物(2c)反应得到氨基被保护的碳酸酯(4c)。 
可以使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷、二甲基甲酰胺、甲醇、和乙醇。 
可以使用的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、和碳酸钠。 
通常，在15℃至100℃进行反应1至24小时。 
制备化合物5c
可以使用已知方法通过使化合物4c与过氧化试剂反应得到化合物5c。 
可以使用的过氧化试剂的实例包括臭氧、过氧化氢和间氯过苯甲酸。 
通常，在-10℃至100℃进行反应，1至24小时。 
制备化合物6c
使用已知方法通过去除化合物5c的氨基保护基得到化合物(6c)。使用已知方法去除氨基保护基，所述方法如上述反应方法1中同样的方法。实例包括用三氟乙酸去除Boc基团，用哌啶去除Fmoc基团，用四丁基氟化铵去除 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基二甲基甲硅烷基，并用催化加氢去除Cbz基团。 
上述反应方法3-2表示其具体实例。 
以上说明了制备本发明水溶性前药A2的方法。在上述反应方法1至3中指出的这些化合物的分离和纯化可以通过使用通常的化学操作进行，如提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、和各种色谱。 
本发明中所用的式(1)表示的化合物A1、式(2)至(5)表示的水溶性前药A2，以及它们的药学可接受盐、水合物和溶剂合物中包括上述化合物的所有立体异构体(例如，包括顺式和反式几何异构体的对映异构体和非对映异构体)、异构体的外消旋体和其它混合物。在本发明中，式(1)表示的化合物A1，式(2)至(5)表示的水溶性前药A2，和化合物B尤其包括立体异构体。 
本发明中所用的式(1)表示的化合物A1、式(2)至(5)表示的水溶性前药A2、化合物B，以及它们的药学可接受盐、水合物或溶剂合物可以以不同的互变异构体的形式存在，如酮和烯醇式，以及亚胺和烯胺形式，或这些的混合物。互变异构体在溶液中作为互变异构体组(tautomeric set)存在。在固体形式中，通常其中一种互变异构体占优势。本发明中所用的化合物，有时仅描述一种互变异构体，但其是包括所有的互变异构体。 
而且，本发明中所用的化合物包括阻转异构体。阻转异构体是指式(1)表示的化合物A1、式(2)至(5)表示的水溶性前药A2、和化合物B由受阻旋转分离的异构体。 
根据它们物理化学性质上的差异，通过标准方法可以分离这些异构体。例如，可以通过标准光学分离方法将消旋化合物分离为立体纯的异构体，所述方法如使用光学活性的酸(如酒石酸)通过衍生化为非对映体盐而光学分离。使用分步结晶和各种色谱技术(例如，薄层色谱、柱色谱、和气相色谱)可以分离非对映体混合物。 
当本发明中所用的化合物以游离形式得到时，可以通过标准方法将它们形成盐，或转化为其水合物或溶剂合物。 
或者，当本发明中所用的化合物作为盐、水合物、或溶剂合物得到，可以通过标准方法将这些化合物转化为它们的游离形式。当本发明中所用的化合物作为盐、水合物、或溶剂合物得到，可以通过将它们的重量转化为它们游离形式的重量来确定剂量或制剂中活性成分的量(通过从盐、水合物、或 溶剂合物中减去盐部分、水或溶剂的重量得到的重量)。 
本发明中所用的化合物A(式(1)表示的化合物A1，或式(2)至(5)表示的水溶性前药A2)，和化合物B(至少一种选自下列的化合物：铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体)本身具有抗癌效果；然而，通过组合使用化合物A和化合物B，它们的抗癌效果协同地增加了。 
在本发明中，前药A2表现出极好的水溶性。而且，因为它通过化学转化迅速转化为活性形式，同时保持了它的特性(如小的种族间和个体间差异，并容易制成水溶性)，通过与另外的化合物B组合可以增加抗癌效果。 
本发明的癌症治疗剂治疗有效的癌症包括实体瘤。这些治疗剂可以用于下述癌症，如脑瘤、神经胶质瘤、头颈癌(咽癌、喉癌、舌癌等)、食管癌、胃癌、大肠癌(盲肠癌、结肠癌(升结肠癌、横结肠癌、S状结肠癌)、直肠癌、结肠直肠癌)、肺癌(小细胞癌、非小细胞癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、胆囊癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌)、睾丸癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾盂/输尿管癌、恶性黑素瘤、和皮肤癌；优选用于结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等；且更优选为用于结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等。 
本发明也涉及预防或治疗癌症的方法，其包括给予所需病人治疗有效剂量的上述癌症治疗剂的步骤。在癌症中，这些方法对于治疗下述癌症特别有效，所述癌症例如，实体瘤和癌，如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、直肠癌、胰腺癌和卵巢癌，且优选结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌和卵巢癌。 
当使用本发明的癌症治疗剂作为癌症治疗剂或预防剂时，给予它们的方法的优选实例为非胃肠(静脉、肌内、皮下)和局部(滴注)给药，和吸入(口腔或鼻腔喷雾)。 
在本发明的组合癌症治疗剂中单个制剂的形式可以根据给药方法选择。例如，口服制剂的实例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂或溶液，或无菌液体溶液和混悬液的液体非胃肠制剂，栓剂、和软膏剂。 
固体制剂可以制备为下述形式，独自作为片剂、胶囊、颗粒剂或散剂， 或它们可以使用适当的载体(添加剂)制备。这些载体(添加剂)的实例包括糖，如乳糖或葡萄糖；淀粉，如玉米、小麦、或米；脂肪酸，如硬脂酸；无机盐，如偏硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)或无水磷酸钙；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇；脂肪酸盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；醇，如硬脂醇或苄基醇；合成纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、或羟基丙基甲基纤维素；和其它常规使用的添加剂，如明胶、滑石粉、植物油、阿拉伯胶等。 
通常，这些包括片剂、胶囊、颗粒剂、和散剂的固体制剂可以包括作为活性成分的例如，制剂总重量的0.1-100重量％的化合物A，优选5-100重量％，更优选为5-60重量％，且尤其优选5-40重量％。 
液体制剂可以制备为下述形式，在液体制剂中使用适当常规使用的添加剂，如水、醇、或来自植物的油，如豆油、花生油、或麻油，形成混悬液、糖浆剂、注射剂、滴注剂(静脉滴注)。 
尤其，用于以肌内注射、静脉注射或皮下注射的非胃肠给药适合的溶剂或稀释剂的实例包括注射用蒸馏水、盐酸利多卡因溶液(用于肌内注射)、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、静脉注射用液体(例如，柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)、电解质溶液(用于静脉滴注和静脉注射)，或它们的混合物。 
这些注射剂可以以预溶解形式存在。或者，它们可以以在使用时溶解的粉末或添加了适当载体(添加剂)的粉末的形式存在。这些注射液可以包含活性成分，例如，占制剂总重量的0.1-10重量％，或优选0.1-5重量％。 
液体制剂，如用于口服给药的混悬剂或糖浆剂可以包括活性成分，例如，占制剂总重量的0.5-10重量％。 
当化合物A为水溶性前药A2时，化合物A优选为作为水溶液样制剂使用。即，它可以作为包含本发明所用的水溶性前药A2、其药学可接受盐、或水合物或溶剂合物的水溶液使用。可以使用的水溶液包括磷酸盐缓冲液、生理盐水和各种输液剂。 
水溶液的pH优选为4或更低，更优选为3或更低，且甚至更优选为2至3。在这样的pH的溶液中，式(2)至(5)表示的水溶性前药，它们的药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物可以长时间稳定存在。另一方面，在pH5或更高，或更优选为pH7至8的生理条件下，可以在短时间内迅速且定量 地游离出活性形式的A1。 
因此，当使用水溶性前药A2时，例如，在血液中，通过注射作为注射剂使用尤其有效的水溶液液体制剂，所述液体制剂的pH调节为优选4或更低，更优选为3或更低，且甚至更优选为2至3，活性形式的A1可以迅速游离。 
在这种情况下，水溶性前药A2的剂型优选包括用于口服使用的水性溶液和混悬剂，以及封装在适合分隔为单剂量的容器中的非胃肠用溶液。而且，所述剂型可以适合于各种给药方法，包括控释制剂，如皮下植入。 
当使用本发明的癌症治疗剂作为癌症治疗剂或预防剂时，可以根据患者的症状、年龄、体重、相对健康状况、服用其它药物、给药方法等，确定化合物A、化合物B，其药学可接受盐，或其水合物或溶剂合物的使用比例和总用量。 
例如，关于化合物A的给药量，投递给患者(温血动物，尤其是人)的一般有效量是例如，口服给药时，日剂量范围为1至500mg每成人。 
非胃肠给药时，优选静脉给药，或更优选为静脉滴注，化合物A的日剂量为，例如，优选为0.1至1000mg每kg体重，且更优选为10至800mg每kg体重。根据症状需要每天给药一次，或一天中分几次给药。 
当以化合物A，它们的药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物水溶液使用时，水溶液中的浓度(活性成分的总量)没有限制，且根据疾病的程度或种类改变，但是优选的范围为1μM至500μM。 
本文中，静脉滴注时，给药可以是连续的，例如，1至4小时，优选2至3小时，且更优选为2小时。给药次数根据给药方法和症状改变，但例如，一天1次至5次，优选一天1次至2次，且更优选为一天1次。或者，可以以如间隔给药的给药方法，包括隔天给药和每三天给药。当通过非胃肠给药治疗时，停药期为，例如，1至6周，优选2至4周，且更优选为3至4周。 
在与化合物A的组合中所用的第二抗癌剂，如化合物B的疗程没有特别的限制，但是，视需要可以由本领域技术人员根据已知文献等确定。实例如下所示。 
在静脉注射的情况中，顺铂的疗程为，例如，给予50至70mg/m2(体表面积)，一天1次，然后停药三周或更多周(剂量可以适当降低或增加)。作为一个疗程重复。 
卡铂的疗程为，例如，300至400mg/m2，一天1次，通过30分钟或更长的静脉滴注，然后停药至少四周(剂量可以适当降低或增加)。作为一个疗程重复。 
奥沙利铂的疗程为一天1次静脉注射85mg/m2，然后停药两周。作为一个疗程重复。 
吉西他滨的疗程，例如，每次给药1g/m2吉西他滨，通过30分钟的静脉滴注；且每周给药1次，连续3周，第四周停药。作为一个疗程重复给药。剂量可以根据年龄、症状或副作用的发展适当降低。 
5-氟尿嘧啶(5-FU)的疗程如下：口服给药时，例如，连续数日每天给予200至300mg，1次至3次；注射剂时，例如，在前连续的5天，每天一次静脉注射或静脉滴注5至15mg/kg，然后以隔天一天一次静脉注射或静脉滴注给予5至7.5mg/kg(剂量可以适当降低或增加)。 
在口服给药的情况中，卡培他滨的疗程为将一定剂量给药，例如，大约连续14至21天每天2次，然后停药7天。作为一个疗程重复给药。根据体表面积，单剂量为，当体表面积小于1.31m2时，每次900mg，当体表面积为1.31m2或更大且小于1.64m2时，每次1200mg，和当体表面积为1.64m2 或更大时每次1500mg。 
多西他赛(多西他赛水合物)的疗程为，例如，给予60mg/m2(体表面积)的多西他赛，每天一次，静脉滴注1小时或更长，间隔时间为3至4周(剂量可以适当降低或增加)。 
紫杉醇的疗程，例如，每天1次给予210mg/m2(体表面积)，3小时静脉滴注，然后停药至少3周。作为一个疗程重复。剂量可以适当降低或增加。 
另外当还使用除化合物B外的抗癌化合物时，优选疗程如下。 
S-1(替加氟(Tegafur)-吉莫斯特(Gimestat)-Ostat potassium)的疗程为，例如，根据体表面积的以下标准量设定初始剂量(单剂量)，且每天2次口服给药：早餐后和晚餐后，连续28天，然后停药14天。作为一个疗程重复给药。每体表面积的起始标准量(相当于替加氟的量)如下：小于1.25m2为40mg/次；1.25m2或更多至小于1.5m2为50mg/次；和1.5m2或更多为60mg/次。根据病人的状况适当降低或增加。 
静脉注射时，多柔比星(例如，盐酸多柔比星)的疗程为，例如，静脉给 药每天注射1次10mg(0.2mg/kg)(效价)，连续4至6天，然后停药7至10天。作为一个疗程重复2至3次。总剂量优选为不超过500mg(效价)/m2(体表面积)，且在此范围内可以适当减少或增加。 
静脉注射时，依托泊苷的疗程为，例如，每天给予60至100mg/m2(体表面积)，连续5天，然后停药三周(剂量可以适当降低或增加)。作为一个疗程重复。另一方面，口服给药时，例如，每天给予175至200mg，连续5天，然后停药三周(剂量可以适当降低或增加)。作为一个疗程重复。 
伊立替康(例如，盐酸伊立替康)的疗程为，例如，每天1次，给予100mg/m2，以一周为间隔，静脉滴注3至4次，然后停药至少2周。 
托泊替康的疗程为，例如，静脉滴注一天1次1.5mg/m2，给药5天，然后停药至少3周。 
环磷酰胺的疗程如下：当静脉注射时，例如，每天静脉注射1次给药100mg；如果病人可以忍受，可以将剂量增加到每天200mg。总共给予3,000至8,000mg；然而，剂量可以适当降低或增加。视需要，可以肌内、胸内或瘤内注射或滴注给药。另一方面，当口服时，例如，每天给药100至200mg。 
易瑞沙的疗程为，例如，口服给药一天1次250mg。 
SU5416的疗程为，例如，静脉滴注给药60分钟，145mg/m2，每周2次给药4周。作为一个疗程重复。 
IMC-C225的疗程为，例如，第1天静脉滴注给药400mg/m2，然后每周静脉滴注给药250mg/m2。 
RhuMabVEGF的疗程为例如，每周静脉滴注3mg/kg。 
当5-FU与亚叶酸组合时，疗程为，例如，从第1天至第5天静脉滴注给药425mg/m2的5-FU和200mg/m2的亚叶酸，且将其以4周间隔进行重复。 
特罗凯(Tarceva)的疗程为，口服给药150mg埃罗替尼(erlotinib)，一天1次，空腹。 
赫赛汀的疗程为，首次给药一天1次4mg/kg(体重)曲妥单抗，且第二次和第二次之后以一周为间隔，每次90分钟或更长经静脉滴注给药2mg/kg(体重)。 
可以通过已知方法使用添加剂制备本发明的癌症治疗剂，所述添加剂如稳定剂、调味剂和稀释剂。 
稳定剂的实例包括对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯、和对羟基苯 甲酸丙酯；醇，如氯代丁醇、苄基醇、和苯乙基醇；苯扎氯铵；酚，如苯酚和甲苯酚；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；和山梨酸。 
调味剂的实例包括通常使用的甜味剂、酸味剂和香味剂。 
而且，可以用于制备液体试剂的溶剂的实例包括乙醇、苯酚、氯甲酚、纯净水和蒸馏水。 
表面活性剂或乳化剂的实例包括聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、和聚桂醇。 
更具体地，例如，当包括第二抗癌剂(如在与化合物A的组合中使用的化合物B)的制剂为口服制剂时，其可以通过下述方法制备，例如，通过将合适量的该抗癌剂与适合量的乳糖混合，并将其填充至用于口服给药的硬明胶胶囊中。另一方面，当包含该抗癌剂的制剂为注射剂时，其可以通过下述方法制备，例如，通过将合适量的该抗癌剂与适合量的0.9％的生理盐水溶液混合，并将该混合物填充至注射用的瓶子中。 
而且，包含本发明的化合物A和另一种抗癌剂(如化合物B)的组合药物可以由本领域技术人员根据常规方法和常用技术简单地制备。 
将本文引用的所有现有技术文献并入说明书中作为参考。 
附图简述
图1-1表示化合物10A(在制备实施例2中制备的化合物2A的活性形式)与其他细胞毒性物质的组合对于人肺癌细胞株Calu-6中的效果的等效线图解法(isobologram)分析的结果。 
图1-2表示化合物10A(在制备实施例2中制备的化合物2A的活性形式)与化合物1B(CDDP)的组合对于人胃癌细胞株MKN-28和MKN-45以及人卵巢癌细胞株OVCAR-3的效果的等效线图解法分析的结果。 
图2-1表示使用化合物2A、CPT-11、和卡培他滨(化合物6B)的单独或组合治疗对人结肠直肠癌HCT116异种移植模型(xenograft model)的抗肿瘤效果。箭头表示给予化合物2A或CPT-11的天数，且X轴上的横线表示给予卡培他滨的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：卡培他滨：空心三角；化合物2A或CPT-11：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图2-2表示使用化合物2A、CPT-11、和卡培他滨(化合物6B)的单独或 组合治疗对人胃癌NCI-N87异种移植模型的抗肿瘤效果。箭头表示给予化合物2A或CPT-11的天数，且X轴上的横线表示给予卡培他滨的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：卡培他滨：空心三角；化合物2A或CPT-11：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图3表示使用化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的单独或组合治疗，变化MTD时对人结肠直肠癌HCT116异种移植模型的抗肿瘤活性。箭头表示给予化合物2A的天数，且X轴上的横线表示给予卡培他滨的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：卡培他滨：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括6只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图4-1表示使用化合物2A或CPT-11与CDDP的组合对人肺癌Calu-6异种移植模型的抗肿瘤效果。上排的箭头表示给予化合物2A或CPT-11的天数，下排的箭头表示给予CDDP的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：CDDP：空心三角；化合物2A或CPT-11：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图4-2表示使用化合物2A和卡铂的组合对人肺癌Calu-6异种移植模型的抗肿瘤效果。上排箭头表示给予化合物2A的天数，且下排箭头表示给予卡铂的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：卡铂：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图5-1表示使用化合物2A和奥沙利铂的组合对人直肠癌COL-16-JCK异种移植模型的抗肿瘤效果，其中化合物2A每周给药1次。上排箭头表示给予化合物2A的天数，且下排箭头表示给予奥沙利铂的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：奥沙利铂：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图5-2表示使用化合物2A和奥沙利铂的组合对人直肠癌COL-16-JCK异种移植模型的抗肿瘤效果，其中化合物2A两周给药1次。上排箭头表示给予化合物2A的天数，且下排箭头表示给予奥沙利铂的天数。每个点上的 竖线表示标准差。图中的符号如下：奥沙利铂：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图6表示使用化合物2A和吉西他滨的组合对人胰腺癌Capan-1异种移植模型的抗肿瘤效果，其中化合物2A和吉西他滨都是每周给药1次。上排箭头表示给予化合物2A的天数，且下排箭头表示给予吉西他滨的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：吉西他滨：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
图7表示使用化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的单独或组合对人乳腺癌MX-1异种移植模型的抗肿瘤效果。静脉给予化合物2A每周1次共3次，口服给予卡培他滨，按下述循环重复3次：连续给药5天，停药2天。箭头表示给予化合物2A的天数，且X轴上的横线表示给予卡培他滨的天数。每个点上的竖线表示标准差。图中的符号如下：卡培他滨：空心三角；化合物2A：实心圆；组合：实心三角；和介质：空心圆。每组包括5只小鼠，且所述肿瘤体积为它们的平均值。 
具体实施方式
下文中用参考实施例具体说明了本发明的实施方式，但是这不应解释为对本发明的限制。 
使用JEOL JNM-EX270(270MHz)、JNMGSX400(400MHz)、或JNM-A500(500MHz)进行NMR分析。NMR数据以ppm报告(百万分之几份)，且参照样品溶剂的氘代信号。 
使用JEOL JMS-DX303或JMS-SX/SX102A得到质谱数据。 
使用装配有Waters 996-600E梯度高效液相色谱仪器的质谱仪(Micromass，ZMD)或装配有Agilent 1100梯度高效液相色谱仪器(AgilentTechnologies)的微量质谱(Finnigan，Navigator)得到来自装配有高效液相色谱仪器的质谱仪的数据。 
对于有机合成反应，使用市售试剂而不用进一步纯化。 
在这些实施例中，室温是指大约20℃至25℃范围的温度。 
所有无水反应在氮气下进行。除非另有说明，在减压下使用旋转蒸发仪 进行浓缩或去除溶剂。 
视需要，制备化合物同时将它们的功能基团用保护基保护，且在完成被保护形式的目标分子的制备后除去保护基。根据例如“Greene and Wuts，Protective Group in Organic Synthesis/第二版，John Wiley和Sons，1991”中所述方法进行保护基的选择以及保护基的连接和分离操作。 
高效液相色谱使用下述两个条件中的一个。 
高效液相色谱条件1
柱子：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，和光纯药工业社制)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nakalai Tesque制)、或InertsilC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，GL Science制)。 
流动相：(A)含有0.01％三氟乙酸的水，和(B)含有0.01％三氟乙酸的乙腈。 
洗脱方法：分步溶剂梯度洗脱：10％B至95％B(3.5分钟)，95％B至10％B(1分钟)，和10％B(0.5分钟) 
流速：4.0mL/分钟 
高效液相色谱条件2
柱子：Combi ODS(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，和光纯药工业社制)、COSMOSIL(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，Nakalai Tesque制)、或InertsilC18(ODS，5μm，4.6mm I.D.×50mm，GL Science制)。 
流动相：(A)含有0.01％三氟乙酸的水，和(B)含有0.01％三氟乙酸的乙腈。 
洗脱方法：分步溶剂梯度洗脱：30％B至35％B(0.2分钟)，35％B至98％B(3.3分钟)，98％B至30％B(1分钟)，和30％B(0.5分钟) 
流速：4.0mL/分钟 
[制备实施例1] 
(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物1A)
Figure S2006800393979D00461
步骤1-A
{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯 
Figure S2006800393979D00462
将854mg(4.54mmol)的甲基-(2-甲基-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(已知物质，(J.Med.Chem.，2000，43，3093))，溶解于二氯甲烷(50mL)，然后将2-溴乙酸苄基酯(1.0mL，6.35mmol)加入到该溶液中，且在室温下搅拌该混合物约24小时。 
反应完成后，浓缩反应溶液并通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)纯化所得残余物得到534.3mg(35％)的{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯，无色粘稠油状。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H，s)，2.40(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，3.20-3.38(2H，m)，3.34(2H，s)，5.13(2H，s)，7.24-7.38(5H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型(positive mode))m/z 337(M+H)。 
步骤1-B
{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸 
Figure S2006800393979D00463
将534.3mg(1.59mmol)步骤1-A中制备的{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯溶解于甲醇(20mL)中，然后加入51mg 的5％钯-碳，氢气氛下于室温搅拌1小时。通过过滤去除不可溶的物质，且浓缩滤液得到391.1mg(100％)的{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸，无色粘稠油状。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.72(3H，s)，2.87(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.45(2H，s)，3.31-3.63(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 247(M+H)。 
步骤1-C
(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00471
将391mg(1.59mmol)步骤1-B中制备的{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、279mg(0.61mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮(根据WO03/045952的实施例2.15制备)、525mg(2.74mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、和224mg(1.83mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(15mL)，然后于室温搅拌4小时。 
用0.15N的盐酸水溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶0至10∶1)纯化所得残余物，得到136.4mg(33％)的(9S)-9({[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色无定形物质。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.85-0.95(6H，m)，1.27-1.50(4H，m)，1.40(9H，s)，1.70-1.84(2H，m)，2.03-2.30(2H，m)，2.39(3H，s)，2.58-2.70(2H，m)，2.80(3H，s)，3.18-3.36(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，5.21 (2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.3Hz)，5.64(1H，d，J＝17.3Hz)，7.07(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，7.38(1H，s)，7.53-7.70(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 687(M+H)。 
步骤1-D
(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
Figure S2006800393979D00481
将136.4mg(0.20mmol)步骤1-C中制备的(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(3mL)，然后于室温搅拌2.5小时。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后于室温搅拌30分钟，通过过滤收集所得固体，得到102.7mg(74％)的(9S)-9-乙基-9-{[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物1A)，黄红色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.75(3H，s)，2.96-3.06(3H，m)，3.39-3.62(4H，m)，4.25(2H，t，J＝7.9Hz)，4.44-4.60(1H，m)，4.87-5.03(1H，m)，5.53(2H，s)，5.54(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.96-8.17(3H，m)，8.33(1H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 587(M+H)。 
[制备实施例2] 
(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”， 4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物2A)
Figure S2006800393979D00491
步骤2-A
(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00492
将1.4g(5.67mmol)的[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-肌氨酸(已知物质(Helvetica Chimica Acta，1991，74，197))、1.3g(2.84mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、2.2g(11.34mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、和1.4g(11.34mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(50mL)，然后于室温搅拌1.5小时。 
用0.2N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，然后用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至30∶1)纯化所得残余物，结果得到1.34g(69％)的(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’] 中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄红色无定形物质。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)： 
旋转异构体A*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.04(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.96-4.05(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.21(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.66(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)； 
旋转异构体B*0.86-1.04(6H，m)，1.24-1.53(4H，m)，1.38(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.03-2.36(2H，m)，3.02(3H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90-3.96(2H，m)，4.12(1H，d，J＝17.7Hz)，4.57(1H，d，J＝17.7Hz)，5.24(2H，s)，5.38(1H，d，J＝17.3Hz)，5.46-5.56(1H，m)，5.68(1H，d，J＝17.3Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60-7.75(2H，m)。 
*两种旋转异构体A和B的比例为大约5∶1。 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 687(M+H)。 
步骤2-B
(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
将1.33g(1.94mmol)步骤2-A中制备的(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(15mL)中，然后于室温搅拌2小时45分钟。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液中，然后于室温搅拌30分钟，通过过滤收集所得固体，然后得到1.28g(100％)的(9S)-9-乙基-9-(甘氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物2A)，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)： 
旋转异构体A*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.11(3H，s)，3.99(2H，s)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.56(1H，d，J＝17.9Hz)，4.57(1H，d，J＝17.9Hz)，5.51(1H，d，J＝17.4Hz)，5.52(2H，s)，5.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.89(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.38(1H，s)； 
旋转异构体B*0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.58(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.14-2.30(2H，m)，3.08(3H，s)，3.90(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02(1H，d，J＝16.5Hz)，4.25(2H，t，J＝7.3Hz)，4.62(1H，d，J＝18.8Hz)，4.76(1H，d，J＝18.8Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝16.9Hz)，5.65(1H，d，J＝16.9Hz)，7.52-7.57(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，t，J＝8.2Hz)，8.19(1H，s)，8.34(1H，s)。 
*两种旋转异构体A和B的比例为大约3∶2。 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 587(M+H)。 
[制备实施例3] 
(9S)-9-{{(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物3A)
Figure S2006800393979D00511
步骤3-A
{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯 
Figure S2006800393979D00521
将500mg(1.42mmol)的肌氨酸苄基酯对甲苯磺盐、478mg(2.13mmol)的2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基溴化物、和0.25mL(2.13mmol)的二异丙基-乙基胺溶解于二氯甲烷(10mL)，然后于室温搅拌大约3天。反应完成后，将反应溶液浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到175mg(38％)的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯，无色粘稠油状。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.37(3H，s)，2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(2H，br.q)，3.33(2H，s)，5.15(1H，br.s)，5.16(2H，s)，7.32-7.39(5H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 323(M+H)。 
步骤3-B
{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸 
Figure S2006800393979D00522
将162mg(0.5mmol)步骤3-A中制备的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸苄基酯溶解于甲醇(5mL)，然后加入5％钯-碳，在氢气氛下于室温搅拌1小时。过滤出不溶物质后，浓缩滤液得到116mg(100％)的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸，无色粘稠油状。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.91(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)，3.63(2H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 233(M+H)。 
步骤3-C
(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00531
将112mg(0.48mmol)步骤3-B中制备的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、157mg(0.34mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、197mg(1.03mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、和83mg(0.68mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(10mL)，然后于室温搅拌3小时。 
用0.3N盐酸水溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化所得残余物，得到61mg(27％)的(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色粘稠油状。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88-1.00(6H，m)，1.32-1.53(4H，m)，1.42(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.08-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.9Hz)，3.20(2H，br.q)，3.46(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，5.21(1H，br.s)，5.22(2H，s)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.10(1H，s)，7.14(1H，br.d)，7.40(1H，br.s)，7.58-7.70(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 673(M+H)。 
步骤3-D
(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
Figure S2006800393979D00541
将58mg(0.086mmol)步骤3-C制备的(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(2mL)，然后于室温搅拌4小时。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液，然后于室温搅拌30分钟，通过过滤收集所得固体，且因此，得到54mg(93％)的(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物3A)，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝6.9Hz)，1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.07(3H，s)，3.37-3.61(4H，m)，4.25(2H，br.t)，4.62(1H，d，J＝17.5Hz)，5.05(1H，d，J＝17.5Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H，d，J＝17.5Hz)，5.67(1H，d，J＝17.5Hz)，7.55(1H，br.d)，7.98-8.16(3H，m)，8.32(1H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 573(M+H)。 
[制备实施例4] 
(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(19H，15H)-二酮盐酸盐(化合物4A)
Figure S2006800393979D00551
步骤4-A
(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00552
将113mg(0.44mmol)的[N-(叔丁氧基羰基)-肌氨酰基]-肌氨酸(已知物质)、100mg(0.22mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、125mg(0.65mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、和53mg(0.44mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(6mL)，然后于室温搅拌3.5小时。 
用0.25N盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化所得残余物，然后得到103mg(68％)的(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色无定形物质。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)： 
0.88-1.02(6H，m)，1.25-1.51(13H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.11-2.32(2H， m)，2.84(3H，m)，3.02(3H，m)，3.80(2H，br.t)，3.92-4.29(3H，m)，4.58-4.71(1H，m)，5.12-5.70(4H，m)，7.04-7.19(2H，m)，7.39(1H，m)，7.55-7.68(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 701(M+H)。 
步骤4-B
(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
Figure S2006800393979D00561
将98mg(0.14mmol)步骤4-A中制备的(9S)-9-{[N-(叔丁氧基羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(3mL)，然后于室温搅拌2小时。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液，然后于室温搅拌30分钟，并通过过滤收集所得固体，且因此得到67mg(71％)的(9S)-9-乙基-9-(肌氨酰基-肌氨酰氧基)-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物4A)，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)： 
0.96-1.11(6H，m)，1.40-1.62(4H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.71(3H，s)，3.10(3H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.24(2H，br.t)，4.55-4.70(2H，m)，5.46-5.70(4H，m)，7.52(1H，m)，7.81-8.15(3H，m)，8.34(1H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 601(M+H)。 
[制备实施例5]
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐(化合物5A)
Figure S2006800393979D00571
步骤5-A
(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00572
将620mg(1.35mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、0.29mL(2.70mmol)的2-溴乙基氯甲酸酯、0.47mL(2.70mmol)的二异丙基-乙基胺、和165mg(1.35mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(20mL)，然后于室温搅拌大约24小时。 
用0.3N盐酸水溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到681mg(83％)的(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.54(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.08-2.35(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.41(2H，t，J＝6.2Hz)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.68(1H，d，J＝17.0Hz)，7.16(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H， s)，7.59-7.71(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 609，611(M+H)。 
步骤5-B
(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙基硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00581
将50mg(0.082mmol)步骤5-A中制备的(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、58mg(0.25mmol)的叔丁氧基羰基-半胱氨酸甲基酯、和34mg(0.25mmol)的碳酸钾在乙腈(2mL)中于室温搅拌6小时。 
将二氯甲烷加入到反应混合物中后，用0.3N盐酸水溶液洗涤溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化所得残余物，得到51mg(82％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙基硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30-1.54(4H，m)，1.41(9H，s)，1.68-1.86(2H，m)，2.05-2.34(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89-3.05(2H，m)，3.71(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.46(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.0Hz)，5.42(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.0Hz)，7.17(1H，br.d)，7.22(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 764(M+H)。 
步骤5-C 
(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00591
将98mg(0.13mmol)步骤5-B中制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、158mg(0.26mmol)的OxoneTM在甲醇(5mL)中于室温搅拌2.5小时。 
将二氯甲烷加入到反应混合物中，用水洗涤混合物，并用无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化所得残余物，得到93mg(92％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色固体。 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 796(M+H)。 
步骤5-D
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐 
Figure S2006800393979D00601
将93mg(0.12mmol)步骤5-C中制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于三氟乙酸(3mL)，然后于室温搅拌1小时。 
将乙醚加入到反应溶液，于室温搅拌10分钟。通过过滤收集所得固体，得到88mg(94％)的(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸盐(化合物5A)，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.56(4H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，3.69-4.05(6H，m)，3.90(3H，s)，4.48-4.82(3H，m)，5.35(2H，s)，5.48(1H，d，J＝16.8Hz)，5.64(1H，d，J＝16.8Hz)，7.13(1H，br.d)，7.28(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，m)，7.80(1H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 696(M+H)。 
[制备实施例6] 
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物6A)
Figure S2006800393979D00602
步骤6-A
(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00611
将270mg(0.44mmol)的(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、333mg(1.33mmol)的叔丁氧基羰基-半胱氨酸乙基酯、和184mg(1.33mmol)的碳酸钾在乙腈(10mL)中于室温搅拌20小时。 
向反应混合物加入二氯甲烷后，用0.3N盐酸水溶液洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化所得残余物，得到159mg(46％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色油状。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.53(4H，m)，1.41(9H，s)，1.73-1.85(2H，m)，2.05-2.35(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88-3.05(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，4.09-4.28(4H，m)，4.43(1H，m)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.43(1H，m)，5.67(1H，d，J＝17.2Hz)，7.17(1H，br.d)，7.21(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60-7.70(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 778(M+H)。 
步骤6-B
(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
将159mg(0.20mmol)步骤6-A中制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮和252mg(0.41mmol)的OxoneTM在甲醇(8mL)中于室温搅拌2小时。 
向反应混合物加入二氯甲烷后，用水洗涤混合物，并用无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化所得残余物，得到141mg(88％)的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝6.9Hz)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.55(4H，m)，1.45(9H，s)，1.72-1.87(2H，m)，2.07-2.32(2H，m)，3.25-3.52(2H，m)，3.73(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(2H，br.t)，4.71(1H，m)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，5.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，br.d)，7.19(1H，s)，7.40(1H，s)，7.61-7.72(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 810(M+H)。 
步骤6-C
(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基 -1-戊基-1H，12H-吡喃并[3，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
将140mg(0.17mmol)步骤6-B中制备的(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(5mL)，然后于室温搅拌1小时。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液，然后于室温搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，得到127mg(94％)的(9S)-9-{2-[(R-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物6A)，黄色固体。 
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.10-2.25(2H，m)，3.70-3.86(3H，m)，4.10(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，4.25(2H，t，J＝8.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，4.60(2H，t，J＝5.2Hz)，4.77(1H，m)，5.52(1H，d，J＝16.8Hz)，5.54(2H，s)，5.65(1H，d，J＝16.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，br.t)，8.38(1H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 710(M+H)。 
[制备实施例7] 
(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物7A)
Figure S2006800393979D00641
步骤7-A
(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮 
Figure S2006800393979D00642
在冰冷下将825mg(1.8mmol)的(9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、543mg(2.7mmol)的对硝基苯基氯甲酸酯、0.47mL(2.7mmol)的二异丙基-乙基胺、和220mg(1.8mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷(16mL)，然后于室温搅拌3小时。然后，将1.6g(6.3mmol)的2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙醇(Tetrahedron，55(1999)，6623-6634)加入到该溶液中，于室温搅拌大约24小时。 
用0.3N盐酸水溶液洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化所得残余物，得到550mg(42％)的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，.1.33-1.55(4H，m)，1.43(9H，s)，1.73-1.86(2H，m)，2.07-2.31(2H，m)， 3.20-3.49(4H，m)，3.70(2H，m)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.57(2H，br.t)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.2Hz)，5.45(1H，m)，5.69(1H，d，J＝17.2Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(1H，s)，7.61-7.73(2H，m) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 738(M+H)。 
步骤7-B
(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐 
Figure S2006800393979D00651
将530mg(0.72mmol)步骤7-A中制备的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮溶解于1N盐酸-乙酸溶液(10mL)，然后于室温搅拌1小时。 
将乙酸乙酯加入到反应溶液，然后于室温搅拌30分钟，然后通过过滤收集所得固体，得到480mg(94％)的(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(化合物7A)，黄色固体。 
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.94-1.05(6H，m)，1.40-161(4H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，3.48-3.81(6H，m)，4.25(2H，br.t)，4.55(2H，m)，5.51(1H，d，J＝17.2Hz)，5.53(2H，s)，5.65(1H，d，J＝17.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，br.t)，8.35(1H，s) 
ESI(LC-MS阳离子型)m/z 638(M+H)。 
[实施例1] 
化合物10A(在制备实施例2中制备的化合物2A的活性形式)与其它细胞毒性物质的组合对人肺癌细胞株Calu-6、人胃癌细胞株MKN-28和MKN-45、和人卵巢癌细胞株OVCAR-3的作用
Figure S2006800393979D00661
细胞培养
从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection，ATCC)购买人肺癌细胞株Calu-6和人卵巢癌细胞株OVCAR-3，从株式会社免疫生物研究所(Immuno-Biological Laboratories，IBL)购买人胃癌细胞株MKN-28和MKN-45。人肺癌细胞株Calu-6在E-MEM培养基中单层培养，所述培养基中补充有0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、和10％(v/v)胎牛血清；人卵巢癌细胞株OVCAR-3在RPMI1640培养基中单层培养，所述培养基中含有20％(v/v)胎牛血清；且人胃癌细胞株MKN-28和MKN-45在RPMI1640培养基中分别单层培养，所述培养基中含有10％(v/v)胎牛血清。 
以下为检测试剂的制备 
检测试剂
化合物A：根据已知方法(WO 2003/045952的实施例2.15)合成化合物10A((9S)-9-乙基-9-羟基-1-戊基-1H，12H-吡喃并[3”，4”：6’，7’]中氮茚并[1’，2’：6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮)。 
化合物B：CDDP(顺铂)(化合物1B)、5-FU(卡培他滨(化合物6B)的活性形式)(化合物2B)、吉西他滨(化合物3B)、紫杉醇(化合物4B)、和长春瑞滨(化合物5B)。 
用于人肺癌细胞株Calu-6的药物的浓度：
化合物10A：20nmol/L至0.3125nmol/L 
CDDP：4μmol/L至0.0156μmol/L， 
5-FU：200μmol/L至0.7813μmol/L， 
吉西他滨：80nmol/L至0.3125nmol/L， 
紫杉醇：30nmol/L至0.1172nmol/L，和 
长春瑞滨：40nmol/L至0.1563nmol/L。 
用于人卵巢癌细胞株OVCAR-3和人胃癌细胞株MKN-28的药物的浓度：
化合物10A：400nmol/L至6.25nmol/L，和 
CDDP：42μmol/L至0.1641μmol/L。 
用于人胃癌细胞株MKN-45的药物的浓度：
化合物10A：4nmol/L至0.0625nmol/L，和 
CDDP：4μmol/L至0.0156μmol/L。 
将每种药物溶解于DMSO，然后用培养基稀释。 
评价抗增殖活性的方法
如下检测药物的抗细胞增殖活性。在第一天，将190μL的单细胞混悬液(每孔3000个细胞)置于96孔板中，并在含有5％CO2的加湿的培养箱中于37℃培养细胞。第二天，将10mL含一种药物或不同混和比例的化合物10A和化合物1B至5B的混合物的溶液加入到96孔板中，培养过夜。在含有5％CO2的加湿的培养箱中于37℃下再培养3天。培养的最后一天，在每孔中加入10μL的细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)，然后在含有5％CO2 的加湿的培养箱中于37℃下再培养几小时。培养后，使用Microplate Reader(BIO-RAD Model 3550)检测每个孔在450nm和630nm的吸光度。通过下式计算各药物的抗细胞增殖活性：(1-T/C)×100(％)(T和C表示分别在药物处理的细胞和未处理的对照细胞中在450nm和630nm处吸光度差的平均值)。 
结果
结果，如图1-1和1-2所示，根据等效线图解法(isobologram)分析化合 物10A和化合物1B的组合表现出明显的协同效应。用化合物10A和化合物2B至5B的组合也观察到了明显的效果。 
[实施例2] 
水溶性前药(化合物2A)和卡培他滨(化合物6B)的组合对人结肠直肠癌和胃癌异种移植模型的抗肿瘤效果(给药方法：一周1次给予化合物2A；且连续2周每天1次给予卡培他滨，然后停药1周)
细胞培养
对于这些细胞，人结肠直肠癌细胞株HCT116和人胃癌细胞株NCI-N87购自ATCC。HCT116细胞在含有2mM的L-谷氨酰胺和10％(v/v)胎牛血清的McCoy’s 5a培养基中单层培养，且NCI-N87细胞在含有10％(v/v)胎牛血清的RPMI1640培养基中单层培养。 
制造异种移植模型
购自Charles River Japan的5周龄雄性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)用于实验。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
将如上所述培养的HCT116(每只小鼠7.5×106细胞)和NCI-N87(每只小鼠5.9×106细胞)的单细胞混悬液接种到每只小鼠的右侧腹部皮下。一周1次或2次测量每只小鼠的肿瘤大小，并用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之目起随机取样和给药。 
检测试剂
根据制备实施例2合成的化合物2A，和根据已知方法(日本专利号2501297)合成的卡培他滨(化合物6B)用作检测试剂，且CPT-11(伊立替康(喜树碱类)；第一制药株式会社制)用作化合物A的对照。剂量如下所示。在本说明书中，“MTD”指(最大耐受剂量)。 
HCT116模型：化合物2A：6.7mg/kg/注射(以游离碱计5.3mg/kg/注射)(1/9MTD)和20mg/kg/注射(以游离碱计16mg/kg/注射)(1/3MTD)；CPT-11：33mg/kg/注射(1/3MTD)；卡培他滨(化合物6B)：135mg/kg/注射(3/8MTD)和270mg/kg/注射(3/4 MTD)。 
NCI-N87模型：化合物2A：20mg/kg/注射(以游离碱计16mg/kg/注射)(1/3MTD)；CPT-11：66mg/kg/注射(2/3MTD)；卡培他滨(化合物6B)：135mg/kg/注射(3/8MTD)。 
给予单个试剂的方法
将化合物2A、CPT-11分别溶解并稀释于盐水溶液中。将卡培他滨(化合物6B)溶解并稀释于40mM含有5％阿拉伯胶的柠檬酸缓冲液(pH6)中。静脉给药化合物2A、CPT-11，一周1次，连续给药6周。口服给予卡培他滨，一天1次，连续给药2周，然后停药1周(即在3周内，一天1次给药14天)。 
给予混合物的方法
使用HCT116和NCI-N87人癌异种移植模型，比较化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果，及CPT-11和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果。在一个治疗周期中，给予化合物2A或CPT-11，一周1次，连续给药3周；和给予卡培他滨(化合物6B)，一天1次，连续给药2周，然后停药1周(即在3周内，一天1次给药14天)。这些小鼠接受2个治疗周期。 
结果
每个异种移植模型的结果如图2-1(HCT116模型)和图2-2(NCI-N87模型)所示。 
在两个模型中，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果强于同剂量给予单个试剂所观察到的效果。而且，在HCT116(图2-1)和NCI-N87(图2-2)异种移植模型中，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合表现出相加的抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增强毒性。 
而且，在所述的所有试验的异种移植模型中，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果优于CPT-11和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果。因此，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果是明显的，且预期它将成为临床应用中的有效组合治疗。 
[实施例3] 
水溶性前药(化合物2A)和卡培他滨(化合物6B)的组合对人结肠直肠癌HCT116异种移植模型的抗肿瘤效果(给药方法：3周一次给予化合物2A；且连续2周每天1次给予卡培他滨，然后停药1周)
细胞增殖
人结肠直肠癌细胞株HCT116购自ATCC。细胞在含有2mM L-谷氨酰胺和10％(v/v)胎牛血清的McCoy’s 5a培养基中单层培养。 
制造异种移植模型
5周龄雄性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)购自Charles River Japan。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
将HCT116(每只小鼠8×106细胞)的单细胞混悬液皮下接种到每只小鼠的右侧腹部。一周2次测量每只小鼠的肿瘤大小，并用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之日起随机取样和给药。 
检测试剂
使用与实施例2中相同方法制备的化合物2A和卡培他滨(化合物6B)。剂量如下。 
剂量： 
化合物2A：20mg/kg/注射(以游离碱计16mg/kg/注射)(1/3MTD)，40mg/kg/注射(以游离碱计32mg/kg/注射)(2/3MTD)，和60mg/kg/注射(以游离碱计47mg/kg/注射)(MTD)； 
卡培他滨：180mg/kg/注射(1/2MTD)和360mg/kg/注射(MTD). 
给药方法
将化合物2A溶解和稀释于盐水溶液。将卡培他滨溶解和稀释于40mM含有5％阿拉伯胶的柠檬酸缓冲液(pH6)。静脉给药化合物2A，3周1次。口服给予卡培他滨，一天1次，连续给药2周，然后停药1周(即在3周中，一天1次给药14天)。 
结果
使用人结肠直肠癌HCT116异种移植模型检测化合物2A和卡培他滨的组合的抗肿瘤效果。在一个治疗周期中，在3周期间的第一天，给予化合物2A，连续2周一天1次给予卡培他滨，然后停药1周(即在3周内，一天1次给药14天)。这些小鼠接受2个治疗周期。 
如图3所示，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)的组合的抗肿瘤效果强于相同剂量单个试剂所观察到的效果。而且，在HCT116异种移植模型中，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)组合表现出相加的抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增加毒性。而且，1/3 MTD的化合物2A和MTD的卡培他滨组合的抗肿瘤效果优于MTD的化合物2A的效果(图3)。因此，组合使用化合物2A与卡培他滨具有明显的效果，且比单独使用MTD的试剂更有效。因此，预期它将成为临床应用中的有效组合治疗。 
[实施例4] 
水溶性前药(化合物2A)与CDDP或卡铂的组合对人肺癌Calu-6异种移植模型的抗肿瘤效果
细胞增殖
人肺癌细胞株Calu-6购自ATCC。细胞在补充有0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、和10％(v/v)胎牛血清的E-MEM中单层培养。 
制造异种移植模型
5周龄雄性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)购自Charles River Japan。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
将Calu-6(每只小鼠5×106细胞)的单细胞混悬液皮下接种到每只小鼠的右侧腹部。一周2次测量每只小鼠的肿瘤大小，并用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之日起随机取样和给药。 
检测试剂
用与实施例2中相同的方法制备化合物2A。CPT-11、CDDP、和卡铂 分别购自第一制药株式会社、日本化药株式会社、和Bristol-Meyers Squibb。 
剂量： 
化合物2A：15mg/kg/注射(以游离碱计12mg/kg/注射)(1/4MTD)和30mg/kg/注射(以游离碱计24mg/kg/注射)(1/2MTD)；CPT-11：50mg/kg/注射(1/2MTD)；CDDP：5mg/kg/注射(1/2MTD)；和卡铂：50mg/kg/注射(MTD)。 
给药方法
将化合物2A、CPT-11、CDDP、和卡铂溶解并稀释于盐水溶液。静脉给药化合物2A和CPT-11，一周1次，连续给药6周。静脉给药CDDP和卡铂，3周1次。 
结果
使用人肺癌Calu-6检测化合物2A与CDDP或卡铂的组合的抗肿瘤效果，且比较CPT-11和CDDP组合，以及CPT-11和卡铂组合的效果。在一个治疗周期中，化合物2A和CPT-11一周1次，连续给药3周，CDDP和卡铂3周1次给药。这些小鼠接受2个治疗周期。 
如图4-1所示，化合物2A和CDDP组合的抗肿瘤效果强于相同剂量单个试剂所观察到的效果。化合物2A和CDDP组合表现出协同抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增加毒性。而且，在该模型中，化合物2A和CDDP组合的抗肿瘤效果优于CPT-11和CDDP组合的效果。 
如图4-2所示，化合物2A和卡铂组合对人肺癌Calu-6异种移植模型产生了抗肿瘤效果的明显的协同效应。 
因此，预期化合物2A和CDDP或卡铂的组合将成为临床应用中的有效组合治疗。 
[实施例5] 
水溶性前药(化合物2A)和奥沙利铂的组合对人直肠癌COL-16-JCK异种移植模型的抗肿瘤效果
人肿瘤
人直肠癌COL-16-JCK购自财团法人实验动物中央研究所。皮下接种肿 瘤片且保持为异种移植物(xenografts)。 
制造异种移植模型
5周龄雄性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)购自Charles River Japan。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
将COL-16-JCK的肿瘤片(直径大约3mm)皮下接种到每只小鼠的右侧腹部。一周1次或2次检测每只小鼠的肿瘤大小，并使用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之日起随机取样和给药。 
检测试剂
用与实施例2中相同的方法制备化合物2A。奥沙利铂购自Sanofi-Synthelabo Inc。 
剂量： 
化合物2A：当一周1次时，15mg/kg/注射(以游离碱计12mg/kg/注射)(1/4MTD)和30mg/kg/注射(以游离碱计24mg/kg/注射)(1/2MTD)，或当二周1次时，20mg/kg/注射(16mg/kg/注射，游离碱)(1/3MTD)和40mg/kg/注射(以游离碱计32mg/kg/注射，)(2/3MTD)；奥沙利铂：5mg/kg/注射(1/2MTD)。 
给药方法
将化合物2A溶解和稀释于盐水溶液。奥沙利铂溶解和稀释于5％葡萄糖。静脉给药化合物2A，一周1次或二周1次，连续给药6周。静脉给药奥沙利铂，二周1次。 
结果
使用人直肠癌COL-16-JCK异种移植模型检测化合物2A和奥沙利铂组合的抗肿瘤效果。一周1次或二周1次给予化合物2A，连续给药6周。二周1次给予奥沙利铂。 
化合物2A和奥沙利铂组合的抗肿瘤效果强于下述两种给药方法相同剂量单个试剂所观察到的效果，所述的两种给药方法为：一周1次给予化合物 2A(图5-1)和二周1次给予化合物2A(图5-2)。而且，化合物2A和奥沙利铂组合表现出协同抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增加毒性。 
因此，预期化合物2A和奥沙利铂组合将成为临床应用中的有效组合治疗。 
[实施例6] 
水溶性前药(化合物2A)与吉西他滨(化合物3B)组合对人胰腺癌Capan-1异种移植模型的抗肿瘤效果
细胞增殖
人胰腺癌Capan-1购自ATCC。细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清的RPMI1640中单层培养。 
制造异种移植模型
5周龄雄性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)购自Charles River Japan。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
Capan-1的单细胞混悬液(每只小鼠8.4×106细胞)皮下接种到每只小鼠的右侧腹部。一周2次测量每只小鼠的肿瘤大小，并用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之日起随机取样和给药。 
检测试剂
用与实施例2中相同的方法制备化合物2A。吉西他滨购自Eli Lilly。 
剂量： 
化合物2A：34mg/kg/注射(以游离碱计24mg/kg/注射)(1/2MTD)；吉西他滨：200mg/kg/注射(1/2MTD)和400mg/kg/注射(MTD)。 
给药方法
将化合物2A溶解和稀释于1mM柠檬酸/生理盐水溶液(pH3.1-3.2)，且静脉给药一周1次，连续给药4周。将吉西他滨溶解和稀释于生理盐水，且静脉给药一周1次，连续给药4周。 
结果
使用人胰腺癌Capan-1异种移植模型检测化合物2A和吉西他滨组合的抗肿瘤效果。一周1次给予化合物2A，连续给药4周。一周1次给予吉西他滨，连续给药4周。 
化合物2A和吉西他滨组合的抗肿瘤效果强于相同剂量单独试剂所观察到的效果。化合物2A和吉西他滨组合导致肿瘤消退，且表现出至少相加的抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增加毒性(图6)。 
因此，预期化合物2A和吉西他滨组合将成为临床应用中的有效组合治疗。 
[实施例7] 
水溶性前药(化合物2A)和卡培他滨(化合物6B)组合对人乳腺癌MX-1异种移植模型的抗肿瘤效果
细胞增殖
人乳腺癌MX-1从财团法人癌研究会得到。皮下接种肿瘤片且保持作为异种移植物。 
制造异种移植模型
5周龄雌性无胸腺裸小鼠(BALB/c nu/nu)购自Charles River Japan。实验前在研究所的动物房饲养这些小鼠至少一周。 
将MX-1的肿瘤片(直径大约3mm)皮下接种到每只小鼠的右侧腹部。一周2次测量每只小鼠的肿瘤大小，并用式ab2/2(a和b分别指肿瘤的长和宽)估算肿瘤体积。肿瘤体积超过100mm3之日起随机取样和给药。 
检测试剂
使用按实施例2中相同方法制备的化合物2A和卡培他滨(化合物6B)。剂量如下所示。 
剂量： 
化合物2A：8.4mg/kg/注射(以游离碱计6mg/kg/注射)(1/4MTD)和17 mg/kg/注射(以游离碱计12mg/kg/注射)(1/2MTD)；和 
卡培他滨：250mg/kg/注射(1/2MTD)。 
给药方法
将化合物2A溶解和稀释于1mM柠檬酸/生理盐水溶液(pH3.1-3.2)，且静脉给药，一周1次，连续给药3周。将卡培他滨溶解于40mM含有5％阿拉伯胶的柠檬酸缓冲液(pH6)，且口服给药，一天1次，连续给药5天，然后停药2天。重复该循环3次(总计：15次给药)。 
结果
检测化合物2A和卡培他滨组合对人乳腺癌MX-1异种移植模型的抗肿瘤效果。在一个治疗周期中，静脉给药化合物2A，一周1次，连续给药3周；且口服给药卡培他滨，一天1次，连续给药5天，然后停药2天，并重复该循环3次(总计：15次给药)。 
如图7所示，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)组合的抗肿瘤效果强于相同剂量单独试剂所观察到的效果。而且，在MX-1异种移植模型中，化合物2A和卡培他滨(化合物6B)组合表现出相加的抗肿瘤效果，而从重量减少检测没有增加毒性。因此，组合使用化合物2A和卡培他滨具有明显的效果，且预期该组合将成为临床应用中的有效组合治疗。 
虽然化合物2A为盐酸盐，通过改变反应批次(reaction lot)、反应规模、反应溶剂、反应时间、反应温度、反应试剂的种类和当量、处理反应溶液的方法，在步骤2-A中洗涤反应溶液时所用的盐酸水溶液的当量浓度(N)、和/或在步骤2-B中所用的盐酸的当量浓度，导致了作为盐加入到游离喜树碱衍生物(游离碱)中的盐酸的量的不同(相对游离碱的摩尔比例)。因此，在实施例2至7中所用的化合物2A的剂量，根据基于实际测量重量的剂量和基于通过将实际测量重量转化为游离碱的重量所得剂量表达。基于将实际测量重量转化为游离碱的重量所得重量的剂量，用于图中所示的化合物2A的剂量。 

Claims (13)

1.癌症治疗剂，其包括下述化合物A或其药学可接受盐与下述化合物B或其药学可接受盐的组合：
化合物A：
Figure FSB00000357222800011
化合物B：至少一种选自铂类抗癌化合物、吉西他滨类化合物、5-FU类化合物、紫杉烷类化合物、长春生物碱类化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性单克隆抗体的化合物。
2.权利要求1的癌症治疗剂，其中当化合物B包含5-FU类化合物时，所述癌症治疗剂还包含亚叶酸。
3.权利要求1的癌症治疗剂，其为复合剂。
4.权利要求2的癌症治疗剂，其为复合剂。
5.权利要求1的癌症治疗剂，其中所述癌症治疗剂为试剂盒，该试剂盒包括包含化合物A的药剂和包含化合物B的药剂。
6.权利要求2的癌症治疗剂，其中所述癌症治疗剂为试剂盒，该试剂盒包括包含化合物A的药剂和包含化合物B的药剂。
7.权利要求1的癌症治疗剂，其中所述癌症为实体瘤。
8.权利要求2的癌症治疗剂，其中所述癌症为实体瘤。
9.权利要求3的癌症治疗剂，其中所述癌症为实体瘤。
10.权利要求5的癌症治疗剂，其中所述癌症为实体瘤。
11.权利要求1至10中任一项的癌症治疗剂，其中所述癌症为结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、和/或卵巢癌。
12.权利要求1至10中任一项的癌症治疗剂，其中所述癌症为直肠癌。
13.权利要求1至12中任一项的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的用途。
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