KR20080048489A - 신규 항암 병용제 - Google Patents

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KR20080048489A
KR20080048489A KR1020087006726A KR20087006726A KR20080048489A KR 20080048489 A KR20080048489 A KR 20080048489A KR 1020087006726 A KR1020087006726 A KR 1020087006726A KR 20087006726 A KR20087006726 A KR 20087006726A KR 20080048489 A KR20080048489 A KR 20080048489A
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미카 엔도
마사코 우라
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 암치료제는 하기 화합물 A 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염과, 하기 화합물 B 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 조합해서 되는 것을 특징으로 한다;
화합물 A: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2;
화합물 B: 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물;
[화학식 1]
Figure 112008020039332-PCT00078
(화학식 중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 또는 C1-C6 알킬기이고;
R12는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기 또는 수산기이며;
R21은 수소원자 또는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C10 알킬기를 나타내고;
R22는 수소원자, 아미노기, 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기를 나타낸다.).

Description

신규 항암 병용제{Novel anticancer concomitant drug}
본 발명은 신규한 항암 병용 치료제에 관한 것이다.
캄프토테신류, 시스플라틴 등의 백금계 암 화합물, 탁산류 등의 항암 화합물은 광범한 종양세포에 대해서 활성을 가져, 항암제의 치료제로서 기대되고 있다(특허문헌 1, 2). 이들 화합물은 항암제로서 우수한 화합물도 있으나, 추가적인 활성의 향상이 요구되고 있다.
그런데, 상기 화합물은 지용성이 높은 것이 많아, 그 낮은 수용성으로 인해, 주사(비경구투여)로의 사용이 제한되는 경우가 있었다(특허문헌 1). 이와 같은 지용성 약제의 물로의 가용화를 위해, 수용성 프로드러그의 연구도 보고되어 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1).
특허문헌 1: WO03/043631
특허문헌 2: WO03/045952
비특허문헌 1: Shan et al, J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767, 1997
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 캄프토테신류 및 다른 항암제에 대해서, 항암효과의 추가적인 향상을 도모하는 것을 과제로 한다.
그런데, 종래 지용성 약제의 수용성 프로드러그는, 그 대부분은 투여 후에, 주로 효소에 의해 활성화체로 변환되지만, 투여 후 일정시간 경과 후에 활성화체로 변환되므로, 변환에 종간차(種間差)나 개체차가 인정되어, 개발의 하나의 장애가 되고 있었다. 이로 인해, 비경구투여가 가능한 수용성 프로드러그로서, 효소변환에 의하지 않는 종간차나 개체차가 작은 프로드러그가 요구되어지고 있었다. 또한, 혈중에 있어서 활성체로의 변환속도 및 효율이 충분하지 않은 경우가 있어, 약제의 혈중농도 상승시간의 단축화가 요구되어지고 있었다. 이로 인해 본원 발명자들은 이미, 비경구투여가 가능한 수용성 프로드러그로서, 효소변환에 의하지 않는 종간차나 개체차가 작은, 활성체로의 변환속도 및 효율이 우수한 프로드러그의 제공에 성공하였다(PCT/JP2005/6957: 본원 우선일 이후에 WO05/097803으로서 공개). 따라서 본 발명은, 바람직하게는 특정 수용성 프로드러그를 포함하는 캄프토테신류 및 다른 항암제에 대해서, 항암효과의 추가적인 향상을 도모하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본건 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 특정 구조의 캄프토테신류 또는 그의 수용성 프로드러그와, 특정 항암제를 병용하면, 항암효과가 현저하게 향상되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기게 이르렀다.
즉 본건 발명은 이하를 포함한다.
[1] 하기 화합물 A 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염과, 하기 화합물 B 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 조합해서 되는 암치료제;
화합물 A: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2;
화합물 B: 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물;
Figure 112008020039332-PCT00001
(화학식 중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 또는 C1-C6 알킬기이고;
R12는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기 또는 수산기이며;
R21은 수소원자 또는 하기 B군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C10 알킬기를 나타내고,
B군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고 리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 및 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.);
R22는 수소원자, 아미노기, 하기 C군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기를 나타내며,
C군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 또는 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
[2] 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1이고,
상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물인 [1]에 기재의 암치료제.
[3] 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1의 수용성 프로드러그 A2이고,
상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 [1]에 기재의 암치료제.
[4] 상기 화합물 B가 5-FU계 화합물을 포함하는 경우, 상기 암치료제가 추가로 류코보린(leucovorin)을 함유하는 [1] 또는 [3]에 기재의 암치료제.
[5] 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 [1]~[4] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
Figure 112008020039332-PCT00002
(화학식 중, R11, R12, R21, R22는 [1]에 기재의 정의와 동일하고;
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
W는 2급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 3급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 또는 설포닐기를 포함하는 2가의 기를 나타낸다.).
[6] 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 [1]~[5] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
Figure 112008020039332-PCT00003
[화학식 중, R11, R12, R21, R22는 [1]에 기재의 정의와 동일하고;
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 아미노산 측쇄를 나타내고, R3는 C1-C6 알킬기를 나타내며, X는 C=O 또는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸다.].
[7] 상기 R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 [6]에 기재의 암치료제.
[8] 상기 R2가 수소원자 또는 메틸기인 [6] 또는 [7]에 기재의 암치료제.
[9] 상기 R3가 C1-C3 알킬기인 [6]~[8] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[10] 상기 R4가 수소원자 또는 메틸기인 [6]~[9] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[11] 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 [1]~[5] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
Figure 112008020039332-PCT00004
[화학식 중, R11, R12, R21, R22는 [1]에 기재의 정의와 동일하고;
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
R5는 수소원자 또는 -COOR6(화학식 중, R6는 수소원자, C1-C6 알킬기를 나타내고;
n은 1~6의 정수를 나타낸다.].
[12] 상기 R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 [11]에 기재의 암치료제.
[13] 상기 n이 1이고, 상기 R5가 수소원자 또는 -COOR6(화학식 중, R6는 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.)인, [11] 또는 [12]에 기재의 암치료제.
[14] 상기 n이 2~6 중 어느 하나의 정수이고, 상기 R5가 수소원자인 [11] 또는 [12]에 기재의 암치료제.
[15] 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 [1]~[5] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
Figure 112008020039332-PCT00005
[화학식 중, R11, R12, R21, R22는 [1]에 기재의 정의와 동일하고;
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
R6는 수소원자, 분지 C3-C10 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고;
R7은 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이며;
m은 1~3의 정수이다.].
[16] R1이 수소원자인 [15]에 기재의 암치료제.
[17] R6가 수소원자인 [15] 또는 [16]에 기재의 암치료제.
[18] R7이 2-메틸프로필, 시클로헥실메틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 4-아미노부틸, 또는 4-아미노프로필인 [15]~[17] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[19] 상기 R11이 수소원자이고;
상기 R12가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이며;
상기 R21이 수소원자 또는 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C8 알킬기이고;
상기 R22가 수소원자, 아미노기, 또한 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기인, [1]~[18] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
D군: C1-C3 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
[20] 상기 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2의 활성체(A1)가, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 [1]~[19] 중 어느 하나에 기재의 암치료제;
a) (9S)-1-부틸-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
b) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
c) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
d) (9S)-1-벤질-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
e) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
f) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
g) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
h) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
i) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)- 디온;
j) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
k) (9S)-9-에틸-1-헵틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
l) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
m) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
n) (9S)-9-에틸-1-헥실-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
o) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
p) (9S)-1,9-디에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
q) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
r) (9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라 노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
s) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
t) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
u) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
v) (9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
w) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
x) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
y) (9RS)-9-에틸-9-히드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인 돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
z) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
aa) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
bb) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
cc) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
dd) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ee) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ff) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
gg) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라 노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
hh) (9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ii) (9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
jj) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
kk) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ll) (9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
mm) (9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온; 및
nn) (9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온.
[21] 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식으로 표시되는 [1]~[10] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
Figure 112008020039332-PCT00006
[22] 상기 화합물 A1이 하기 화학식으로 표시되는, [1] 또는 [2]에 기재의 암치료제.
Figure 112008020039332-PCT00007
[23] 암치료제가 배합제인 [1]~[22] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[24] 암치료제가, 화합물 A를 함유해서 되는 약제와, 화합물 B를 함유해서 되는 약제로 되는 키트인 [1]~[22] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[25] 상기 암이 고형 종양인 [1]~[24] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[26] 상기 암이 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 직장암, 췌장암 및/또는 난소암인 [1]~[25] 중 어느 하나에 기재의 암치료제.
[27] 암환자에게 치료상 유효량의 [1]~[26] 중 어느 하나에 기재의 암치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법.
[28] 암치료제를 조제하기 위한, [1]~[26] 중 어느 하나에 기재의 암치료제의 사용.
본 명세서에 있어서 「알킬기」란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기로, 골격 중에 헤테로원자 또는 불포화 탄소-탄소결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소원자를 함유하는 히드로카르빌 또는 탄화수소기 구조의 부분집합을 가진다. 알킬기는 직쇄상 및 분지쇄상의 구조를 포함한다.
「C1-C3 알킬기」란, 탄소원자수가 1~3개인 알킬기를 나타내고, 「C1-C6 알킬기」란, 탄소원자수가 1~6개인 알킬기를 나타내며, 「C1-C8 알킬기」란, 탄소원자수가 1~8개인 알킬기를 나타내고, 「C1-C10 알킬기」란, 탄소원자수가 1~10개인 알킬기를 나타내며, 「C3-C10 알킬기」란, 탄소원자수가 3~10개인 알킬기를 나타낸다.
「알킬기」로서는, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프 로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬렌기」는, 상기 「알킬기」로부터 추가로 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 알킬렌기로서는 바람직하게는 C1-C3 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 C1-C2 알킬렌기를 들 수 있다. 알킬렌기로서는 구체적으로는, 예를 들면 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알콕시기」는 기 -O-R'를 의미하고, R'는 상기 정의의 알킬기이다. 예를 들면 「C1-C6 알콕시기」로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 2,2-디메틸프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬티오기」는 기 -S-R'를 의미하고, R'는 상기 정의의 알킬기이다. 예를 들면 「C1-C8 알킬티오기」로서는, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기, 헵틸티오기, 옥틸티오기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「히드록시기」는, 기 HO-를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「할로겐원자」는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「아미노기」는 기 NH2-를 의미하고, 포르밀, 아세틸, 트리틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐 등의 당 기술분야에 있어서 공지의 기로 보호된 아미노기를 포함한다. 아미노기 중 바람직하게는 NH2-이다.
본 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」는 기 -NH-R'를 의미하고, R'는 상기 정의의 알킬기이며, 포르밀, 아세틸, 트리틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐 등의 당 기술분야에 있어서 공지의 기로 질소원자 상의 수소원자를 치환함으로써 보호된 아미노기를 포함한다. 예를 들면 「모노 C1-C6 알킬아미노기」로서는, 바람직하게는 N-메틸아미노기, N-에틸아미노기, N-프로필아미노기, N-이소프로필아미노기, N-부틸아미노기, N-(1-메틸프로필)아미노기, N-(2-메틸프로필)아미노기, N-펜틸아미노기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N-에틸아미노기, N-프로필아미노기, N-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」는 기 -NR'R''를 의미하고, R' 및 R''는 (서로 독립적으로) 상기 정의의 알킬기이다. 예를 들면 「디 C1-C6 알킬아미노기」로서는, 바람직하게는 N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디프로필아미노기, N,N-디이소프로필아미노기, N,N-디부틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「3급 아미노기」는 아미노기의 모든 수소원자가 치환되어 있는 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「C3-C7 시클로알킬기」라는 용어는 고리에 어떤 헤테로 원자도 포함하지 않는, 3~7원환(員環)을 의미한다. 「C3-C8 시클로알킬기」라는 용어는 고리에 어떤 헤테로원자도 포함하지 않는, 3~8원환을 의미한다. 「시클로알킬기」로서는, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등, 보다 바람직하게는 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로 고리」는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개 또는 복수의 헤테로원자를 포함하는 3~10원환, 바람직하게는 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 4,5-디히드로옥사졸릴기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피롤리디닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로푸릴기, 모르폴리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 1-메틸피페라지닐기 등, 보다 바람직하게는 이미다졸릴기, 피리딜기, 모르폴리닐기 및 피롤리디닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴 고리」는 방향족 탄소환기, 즉 6~10원환의 방향족 고리 또는 부분적 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다.
「의약적으로 허용되는 염」이란, 화학식 1로 표시되는 수용성 프로드러그의 생물학적 유효성 및 성질을 보유·유지하고, 또한 적당한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성되는, 통상의 염을 의미한다.
산 부가염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설파민산, 인산 및 질산 등의 무기산 유래의 것, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 구연산, 말산, 젖산, 푸마르산 등의 유기산 유래의 것이 포함된다.
염기 부가염에는 수산화칼륨, 나트륨, 암모늄, 및 수산화테트라메틸암모늄 등의 수산화 4급 암모늄 유래의 것이 포함된다.
또한, 본 발명의 수용성 프로드러그는 대기 중에 방치해둠으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있어, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 수용성 프로드러그는 그 외의 어느 종의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있으나, 그와 같은 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 있어서 「아미노산 측쇄」로서는, 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄를 들 수 있다.
「천연 아미노산 측쇄」는 바람직하게는 메틸기, 이소프로필기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 벤질기, 인돌-3-일메틸기, 2-(메틸티오)에틸기 및 4-아미노부틸기, 3-아미노프로필기 등의 천연 아미노산의 측쇄를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메틸기, 2-메틸프로필기, 벤질기 및 인돌-3-일메틸기 등의 천연 친유성 아미노산의 측쇄를 들 수 있다.
「비천연 아미노산 측쇄」는 바람직하게는 C5-C12 알킬기, 시클로알킬메틸기, 치환 또는 무치환 아릴메틸기, (시클로알킬티오)메틸기, r이 1 또는 2의 정수인 알킬티오-(CH2)r- 등을 들 수 있다.
상기에 있어서 「C5-C12 알킬기」는 5~12개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 알킬 사슬; 보다 바람직하게는 n-옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기 및 도데실기 등의 C8-C12 직쇄 알킬 사슬을 들 수 있다.
「알킬티오 -(CH2)r-」는 에틸티오메틸기, 에틸티오에틸기, n-프로필티오메틸기, n-부틸티오메틸기, n-펜틸티오메틸기, n-옥틸티오메틸기, n-노닐티오메틸기, n-데실티오메틸기, tert-부틸티오메틸기 등의 2~10개의 탄소원자를 포함하는 직쇄, 분지 알킬 사슬을 가지는 알킬티오메틸기 또는 알킬티오에틸기; 보다 바람직하게는 에틸티오에틸기, n-프로필티오메틸기 및 n-부틸티오메틸기를 들 수 있다.
「치환 또는 무치환 아릴메틸기」는 바람직하게는 4-페닐벤질기, 나프토-2-일메틸기, [4-(4-히드록시페녹시)페닐]메틸기 및 (4-저급-알콕시페닐)메틸기(「저급-알콕시」라는 용어는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 알킬 사슬; 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 및 이소프로폭시기를 의미한다)를 들 수 있다. 「치환 또는 무치환 아릴메틸기」의 가장 바람직한 태양은 4-페닐벤질기, 나프토-2-일메틸기, (4-메톡시페닐)메틸기 및 [4-(4-히드록시페녹시)페닐]메틸기이다.
본 명세서에 있어서 「활성체」는 수용성 프로드러그 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이 가수분해된 화합물로, 구체적으로는 화합물 A1, 화합물 A1의 이온, 염 등을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 「캄프토테신류」((a) Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principle and Practice, 제2판, Lippincott-Ravenmeans, p. 463-484, (b) Biochim. Biophys. Acta(1998), 1400(1-3), 107-119, (c) Expert Opinion, Investig.. Drugs(2004) 13(3), pages 269-284)는 캄프토테신, SN-38, 9-아미노캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, BN-80915(Anti-cancer Drugs(2001), 12(1), 9-19)나, 상기 문헌에 기재된 캄프토테신 유도체 등의 캄프토테신 골격을 가지는 화합물도 의미한다.
본 명세서에 있어서 「백금계 항암 화합물」이란 항종양효과를 가지는 백금 착체로, 예를 들면 시스플라틴(CDDP), 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴(Nedaplatin) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「겜시타빈계 화합물」이란, 시티딘계의 대사길항제로, 예를 들면 겜시타빈, Ara-C 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 겜시타빈이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「5-FU계 화합물」이란 플루오르화 피리미딘계의 대사길항제로, 예를 들면 5-FU(5-플루오로우라실), 독시플루리딘(Doxifluridine), UFT, 카르모푸르(Carmofur), S-1 등을 들 수 있다. 또한, 5-FU의 프로드러그인 카페시타빈(capecitabine)도 포함된다.
이들 중에서는 5-FU, 카페시타빈, 독시플루리딘이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「탁산계 화합물」로서는 택솔(taxol)[Front. Biotechnol. Pharm.(2000), 1, 336-348], 탁소테레(taxotere)[J. Med. Aromat. Plant Sci.(2001), 22/4A-23/1A 4-5], IDN 5109[Chirality, (2000), 12(5/6), 431- 441], BMS 188797[Clinical Cancer Research. 5(suppl.), 3859, Nov 1999], BMS184476[J. Clinical Oncology 19: 2493-2503, 1 May 2001], 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(Docetaxel) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「빈 알칼로이드계 화합물」이란, 식물 알칼로이드류의 1종으로, 예를 들면 비노렐빈(vinorelbine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈데신(Vindesine) 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 비노렐빈이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「항암성 티로신 키나아제 저해 화합물」이란, 항암활성을 가지는 티로신 키나아제 저해 화합물을 말하고, 「티로신 키아나제 저해 화합물」이란, ATP의 γ-인산기를 단백질의 특정 티로신의 히드록실기에 전이하는 「티로신 키나아제」를 저해하는 화합물을 말한다. 「항암성 티로신 키나아제 저해 화합물」로서는 이레사(gefitinib), 타르세바(erlotinib) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「항암성 단일클론항체」란, 항암활성을 가지는 단일클론항체를 말하고, 「단일클론항체」란, 단클론성 항체라고도 불리우며, 단일클론의 항체생산세포가 생산하는 항체를 말한다. 「항암성 단일클론항체」로서는 아바스틴(Avastin(bevacizumab)), 헤르셉틴(Herceptin(trastuzumab)), 어비툭스(Erbitux(cetuximab)) 등을 들 수 있다.
본 발명은 화합물 A와 화합물 B의 병용 의약이다. 구체적으로는 하기 화합물 A 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염과, 하기 화합물 B 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 조합해서 되는 암치료제이다.
화합물 A: 화학식 1로 표시되는 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2. 수용성 프로드러그 A2의 활성체는 화합물 A1이다.
화합물 B: 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU(5-플루오로우라실)계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물.
본 발명에 있어서 「조합해서 되는 암치료제」라는 용어는, 치료에 있어서 동시에, 따로따로, 또는 순차적으로 투여하기 위한 2개 이상의 제제로 되는 것을 말하고, 그들이 이른바 키트형의 제제 또는 배합제로 된 의약조성물이 되어 있어도 된다.
전술한 바와 같은, 암치료에 있어서 사용하는 2개의 별개의 제제로 되는 조합 제제에 대해서, 추가로 1개 이상의 제제를 조합한 것도, 상기 「조합해서 되는 암치료제」에 포함된다.
전술한 2개의 별개의 제제에 대해서, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께, 캄프토테신류, 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제 1개 이상을, 추가로 조합하는 것도 가능하다. 이 경우, 추가로 첨가된 1개 이상의 제제는 상기 2개의 별개의 제제와 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 투여되어도 된다. 예를 들면, 3개 이상의 화합물을 조합해서 되는 암치료제로서는, 하기의 화합물을 조합해서 되는 제제를 들 수 있다.
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 5-FU), 류코보린;
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 5-FU), 류코보린, 아바스틴;
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 카페시타빈), 아바스틴;
상기 화합물 A, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 옥살리플라틴), 아바스틴;
상기 화합물 A, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴), 5-FU;
상기 화합물 A, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴), 탁산계 화합물(바람직하게는 택솔).
이 중, 보다 바람직하게는 하기의 조합을 들 수 있다.
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 5-FU), 류코보린;
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 5-FU), 류코보린, 아바스틴;
상기 화합물 A, 5-FU계 화합물(바람직하게는 카페시타빈), 아바스틴;
상기 화합물 A, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 옥살리플라틴), 아바스틴.
여기서, 상기의 「조합해서 되는 암치료제」에 있어서, 2개의 별개의 제제 중 어느 한쪽 또는 양쪽이, 비경구 제제여도 되고, 바람직하게는 주사제 또는 점적제여도 되며, 더욱 바람직하게는 정맥내 점적제여도 된다.
본 발명의 「제제」에 있어서는, 통상 본 발명 화합물의 치료상의 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하고 있어도 된다. 이 제제화 기술은 당해 기술분야의 당업자에게 있어 기술상식이라고 생각되고, 잘 알려져 있 다. 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 당업자에게 잘 알려져 있는 많은 방법으로 정맥내 점적용 또는 주사용으로 제제화할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용하는 「투여」라는 용어는, 본 발명의 「조합해서 되는 암치료제」를 사용하는 경우, 비경구투여 및/또는 경구투여를 의미하고, 바람직하게는 비경구투여이다. 즉, 「조합해서 되는 암치료제」를 투여하는 경우, 양쪽 모두 비경구투여여도 되고, 한쪽이 비경구투여이고 다른 한쪽이 경구투여여도 되며, 또한 양쪽 모두 경구투여여도 된다. 바람직하게는, 「조합해서 되는 암치료제」의 양쪽이 비경구투여된다. 여기서 「비경구투여」는, 예를 들면 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 등이고, 바람직하게는 정맥내 투여이다. 또한, 3개 이상의 제제가 조합되어 투여되는 경우에도, 1개 이상의 제제는 비경구투여되어도 되고, 바람직하게는 정맥내 투여되어도 되며, 더욱 바람직하게는 정맥내 점적 또는 정맥내 주사되어도 된다.
또한, 본 발명의 실시에 있어서, 화합물 A는 화합물 B 등의 다른 항암제와 동시에 투여해도 된다. 또한, 화합물 A를 투여하고 나서 연속하여 화합물 B 등의 다른 항암제를 투여해도 되고, 화합물 B 등의 다른 항암제를 투여하고 나서 화합물 A를 연속하여 투여해도 된다. 또한, 화합물 A를 투여하고, 시간을 두어 따로따로 다른 항암제를 투여해도 되며, 다른 항암제를 투여하고, 시간을 두어 따로따로 화합물 A를 투여해도 된다. 이러한 투여순서 및 투여간격은, 사용되는 화합물 A를 포함하는 제제, 및 그와 병용되는 항암제를 포함하는 제제, 치료해야 할 암세포의 종류, 환자의 상태 등에 따라, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용하는 「동시에」란, 거의 같은 시간에 치료에 사용하는 것을 말하고, 「따로따로」란, 다른 시간에 따로따로 치료에 사용하는 것을 말하며, 예를 들면 1일째에 1개의 약제, 2일째에 또 1개의 약제를 치료에 사용하는 것과 같은 경우를 말한다. 「순차적으로」란, 순번에 따라서 사용하는 것을 말하고, 예를 들면 최초에 1개의 약제를 사용하고, 이어서, 정해진 시간 후에 다른 약제를 치료에 사용하는 것과 같은 경우를 말한다.
화합물 A1
본 발명에서 사용되는 화합물 A1은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112008020039332-PCT00008
화학식 중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 또는 C1-C6 알킬기이다.
R12는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기 또는 수산기이다.
R21은 수소원자 또는 하기 B군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C10 알킬기를 나타낸다.
B군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 및 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.)
R22는 수소원자, 아미노기, 하기 C군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기를 나타낸다.
C군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 또는 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
(i) 화학식 1에 있어서, 상기 R11은 바람직하게는 수소원자이다.
(ii) 상기 R12는, 바람직하게는 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
(iii) 상기 R21은, 바람직하게는 수소원자 또는 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C8 알킬기이다.
D군: C1-C3 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C3 알킬 아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
(iv) 상기 R21은, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기, n-부틸기, 1,1-디메틸에틸기, 2-메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, n-펜틸기, 3-메틸부틸기, 2-n-헥실기, 3,3-디메틸부틸기, n-헵틸기, n-옥틸기, 벤질기, 페네틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 2-(4-모르폴리노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(피리딘-2-일)에틸기, 2-(피리딘-3-일)에틸기, 2-(4-메톡시페닐)에틸기, 2-(4-클로로페닐)에틸기 또는 2-(4-플루오로페닐)에틸기, 3-페닐프로필기이다.
(v) 상기 R22는, 바람직하게는 수소원자, 아미노기, 또는 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기이다.
D군: C1-C3 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C3 알킬아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
(vi) 상기 R22는, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 히드록시메틸기, 아미노메틸기, (메틸아미노)메틸기, (디메틸아미노)메틸기, 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 2-피리딜기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 메틸아미노기, 부틸아미노기 또는 디메틸아미노기이다.
상기 (i)~(vi)에 있어서는, 임의로 바람직한 태양을 조합할 수 있다. 예를 들면, (i), (ii), (iii) 및 (v)의 조합, (i), (ii), (iii) 및 (vi)의 조합, (i), (ii), (iv) 및 (v)의 조합, (i), (ii), (iv) 및 (vi)의 조합 등을 들 수 있다.
이와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물 A1은, 보다 구체적으로는 하기 화합물을 들 수 있다.
a) (9S)-1-부틸-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
b) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온염;
c) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
d) (9S)-1-벤질-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
e) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
f) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
g) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7'] 인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
h) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
i) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
j) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
k) (9S)-9-에틸-1-헵틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
l) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
m) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
n) (9S)-9-에틸-1-헥실-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
o) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
p) (9S)-1,9-디에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지 노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
q) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
r) (9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
s) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
t) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
u) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
v) (9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
w) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)- 디온;
x) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
y) (9RS)-9-에틸-9-히드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
z) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
aa) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
bb) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
cc) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
dd) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ee) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)- 디온;
ff) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
gg) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
hh) (9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ii) (9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
jj) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
kk) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ll) (9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라 노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
mm) (9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염; 및
nn) (9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염.
상기에 나타낸 화합물 A1 중, 더욱 바람직하게는 하기 화합물을 들 수 있다.
4(S)-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온(캄프토테신);
5(R)-에틸-9,10-디플루오로-1,4,5,13-테트라히드로-5-히드록시-3H,15H-옥세피노[3',4';6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15-디온(BN-80915);
o) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
bb) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
ee) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온.
상기에 나타낸 화합물 A1 중, 특히 바람직하게는 하기 화합물을 들 수 있다.
o) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온.
수용성 프로드러그 A2
본 발명에 포함되는 수용성 프로드러그 A2는 상기 화합물 A1의 수용성 프로드러그이다.
A1의 상기 수용성 프로드러그 A2로서는, 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 프로드러그 화합물을 들 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112008020039332-PCT00009
화학식 중, R11, R12, R21, R22는 화합물 A1의 정의와 동일하고, 그의 바람직한 태양도 동일하다.
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, W는 2급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 3급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 또는 설포닐기를 포함하는 2가의 기를 나타낸다.
화학식 2로 표시되는 화합물에 대해서, 보다 바람직한 화합물로서는, 하기 화학식 3으로 표시되는 프로드러그 화합물을 들 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112008020039332-PCT00010
화학식 중, R11, R12, R21, R22는 화합물 A1의 정의와 동일하고, 그의 바람직한 태양도 동일하다. 화학식 3의 프로드러그에 대응하는 바람직한 활성체도, 상기 화합물 A1의 바람직한 태양과 동일하다.
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 아미노산 측쇄를 나타내고, R3는 C1-C6 알킬기를 나타내며, X는 C=O 또는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸 다.
상기 화학식 3으로 표시되는 프로드러그 화합물에 있어서, 상기 R1은, 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자이다.
상기 R2는 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
상기 R3는 바람직하게는 C1-C3 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기 R4는 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
상기 X는 바람직하게는 카르보닐기 또는 메틸렌기이고, 더욱 바람직하게는 카르보닐기이다.
이와 같은, 화학식 3으로 표시되는 화합물에 있어서 가용성 측쇄부분을 구성하는 X, R1~R4의 바람직한 조합으로서는 하기의 것을 들 수 있으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008020039332-PCT00011
화학식 3에 있어서, 표 1 중 바람직하게는 예시번호 1, 2, 3, 4에 포함되는 가용성 측쇄를 가지는 화합물, 더욱 바람직하게는 예시번호 1, 2에 포함되는 가용성 측쇄를 가지는 화합물을 들 수 있다.
이와 같은 가용성 측쇄를 가지고 있으면, 화합물 A1이 난용성 화합물이어도, 우수한 수용성을 가지는 화합물로 할 수 있고, 더욱이 상기 수용성 프로드러그는, 예를 들면 pH가 4 이하인 용액 중에서는 장기간 안정하게 존재하나, pH 5 이상, 특히 pH 7-8의 생리적 조건하에서는, 단시간으로 신속하고, 또한 정량적으로 활성체(화합물 A1 등)를 유리(遊離)할 수 있다.
이와 같은 수용성 프로드러그는 특정 항암 화합물 B와의 조합에 의해, 항암효과가 현저하게 향상된다.
또한, 화학식 2로 표시되는 화합물에 대해서, 보다 바람직한 다른 프로드러그 화합물로서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112008020039332-PCT00012
화학식 중, R11, R12, R21, R22는 화합물 A1의 정의와 동일하고, 그의 바람직한 태양도 동일하다. 화학식 4의 프로드러그에 대응하는 바람직한 활성체도, 상기 화합물 A1의 바람직한 태양과 동일하다.
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
R5는 수소원자 또는 -COOR6(화학식 중, R6는 수소원자, C1-C6 알킬기를 나타낸다. n은 1~6의 정수를 나타낸다.)
화학식 4로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 R1은 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자이다.
화학식 4 중, n은 바람직하게는 1~3이고, 더욱 바람직하게는 1이다.
n이 1일 때, R5로서는 바람직하게는 수소원자, -COOR6(R6는 C1-C6 알킬기)이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, -COOCH3, -COOC2H5이다.
n이 2~6일 때, R5는 바람직하게는 수소원자이다.
이와 같은, 화학식 4로 표시되는 화합물에 있어서 가용성 측쇄부분을 구성하는 n, R1, R5의 바람직한 조합으로서는 하기의 것을 들 수 있으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008020039332-PCT00013
화학식 4에 있어서, 표 2 중 바람직하게는 예시번호 1, 2, 3, 4, 5, 6에 포함되는 가용성 측쇄를 가지는 화합물, 더욱 바람직하게는 예시번호 1, 3, 4에 포함되는 가용성 측쇄를 가지는 화합물을 들 수 있다.
이와 같은 가용성 측쇄를 가지고 있으면, 화합물 A1이 난용성의 화합물이어도, 우수한 수용성을 가지는 화합물로 할 수 있고, 더욱이, 상기 수용성 프로드러그는, 예를 들면 pH가 4 이하인 용액 중에서는 장기간 안정하게 존재하나, pH 5 이상, 특히 pH 7-8의 생리적 조건하에서는, 단시간으로 신속하고, 또한 정량적으로 활성체(화합물 A1 등)를 유리할 수 있다.
이와 같은 수용성 프로드러그는 특정 항암 화합물 B와의 조합에 의해, 항암효과가 현저하게 향상된다.
또한, 화학식 2로 표시되는 화합물에 대해서, 보다 바람직한 다른 프로드러그 화합물로서, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112008020039332-PCT00014
화학식 중, R11, R12, R21, R22는 화합물 A1의 정의와 동일하고, 그의 바람직한 태양도 동일하다. 화학식 5의 프로드러그에 대응하는 바람직한 활성체도, 상기 화합물 A1의 바람직한 태양과 동일하다.
R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다. R6는 수소원자, 분지 C3-C10 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기를 나타낸다. R7은 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이다. m은 1~3의 정수이다.
R1으로서는 바람직하게는 수소원자이다.
R6로서는 바람직하게는 수소원자이다.
R7은 바람직하게는 2-메틸프로필, 시클로헥실메틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 4-아미노부틸 또는 4-아미노프로필이고, 더욱 바람직하게는 2-메틸프로필, 시클로헥실메틸, 벤질 또는 인돌-3-일메틸이다.
이와 같은 가용성 측쇄를 가지고 있으면, 화합물 A1이 난용성 화합물이어도, 우수한 수용성을 가지는 화합물로 할 수 있고, 더욱이, 상기 수용성 프로드러그는, 예를 들면 pH가 4 이하인 용액 중에서는 장기간 안정하게 존재하나, pH 5 이상, 특히 pH 7-8의 생리적 조건하에서는, 단시간으로 신속하고, 또한 정량적으로 활성체(화합물 A1 등)를 유리할 수 있다.
이와 같은 수용성 프로드러그는 특정 항암 화합물 B와의 조합에 의해, 항암효과가 현저하게 향상된다.
본 발명의 수용성 프로드러그 A2로서는, 바람직하게는 상기 화학식 3~5로 표시되는 화합물을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 화학식 3 또는 4로 표시되는 화합물을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
화합물 B
본 발명에서 사용하는 화합물 B로서는, 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 들 수 있다.
이들 중, 본 발명에서 사용하는 화합물 B로서는, 바람직하게는 백금계 항암 화합물이다.
암치료제
본 발명은 상기 화합물 A와 상기 화합물 B의 병용 의약이다. 구체적으로는, 상기 화합물 A 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염과, 상기 화합물 B 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 조합해서 되는 암치료제이다.
이와 같이 화합물 A와 화합물 B를 병용해서 사용하면, 항암효과가 현저하게 향상된다.
상기 암치료제로서는, 바람직하게는 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1이고, 상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물인 암치료제를 들 수 있다.
상기 암치료제로서는, 다른 바람직한 태양은, 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1의 수용성 프로드러그 A2이고, 상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군, 바람직하게는 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 및 5-FU계 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화합물 A가 상기 수용성 프로드러그 A2이고, 상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물인 암치료제를 들 수 있다.
이와 같은 화합물 A와 화합물 B의 조합의 경우, 항암효과가 보다 현저해진다.
암치료제에 있어서, 상기 화합물 A1, 상기 수용성 프로드러그 A2, 상기 화합물 B의 바람직한 태양 및 구체적인 태양은 상기한 바와 같다.
암종별로 본, 상기 화합물 A와 상기 화합물 B의 조합의 바람직한 태양은 이하와 같다.
폐암: 상기 화합물 A1, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴);
폐암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴);
위암: 상기 화합물 A1, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴);
위암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 5-FU계 화합물(바람직하게는 카페시타빈) 및 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴 및 카르보플라틴);
결장직장암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 5-FU계 화합물(바람직하게는 카페시타빈);
직장암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 옥살리플라틴);
췌장암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 겜시타빈계 화합물(바람직하게는 겜시타빈);
유방암: 상기 수용성 프로드러그 A2, 5-FU계 화합물(바람직하게는 카페시타빈);
난소암: 상기 화합물 A1, 백금계 항암 화합물(바람직하게는 시스플라틴).
본 발명의 암치료제는 화합물 A와 화합물 B의 배합제여도 되고, 또는 화합물 A를 함유해서 되는 제제와, 화합물 B를 함유해서 되는 제제로 되는 키트여도 된다. 이와 같은 키트에서는 화합물 A와 화합물 B를 따로따로 투여한다.
화합물의 제조방법
본 발명에서 사용하는 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들면 시판품 또는 공지의 방법(WO03/045952, WO03/043631 등)에 의해 입수할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화학식 2, 특히 화학식 5로 표시되는 화합물은, 예를 들면 시판품 또는 공지의 방법(WO03/043631 등)에 의해 입수할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화학식 2, 특히 화학식 3, 4로 표시되는 화합물은, 예를 들면 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다. 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도, 또는 필요에 따라서 통상적인 방법에 따라 제조해도 된다.
하기에 예시하는 제조방법에 있어서, R1, R2, R3, R4, X, R5, n은 화학식 2, 3, 4에 나타내는 R1, R2, R3, R4, X, R5, n과 각각 동일 정의이다. 또한, P1은 아미노 보호기이고, P2는 카르보닐화제 잔기이며, Hal은 할로겐원자(염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자)를 나타낸다. Y는 화합물 A1에 있어서, 9번 위치 수산기의 잔기(Y-OH)를 나타낸다. R8은 할로겐원자 또는 OR9으로 표시되는 기를 나타낸다. R9은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
반응공정 1-1
Figure 112008020039332-PCT00015
반응공정 1-2
Figure 112008020039332-PCT00016
<반응공정 1>
반응공정 1-1 및 1-2는 상기 화학식 3으로 표시되는, 가용성 측쇄에 3급 아미노기를 가지는 수용성 프로드러그의 제조예를 나타내는 것이다.
상기 화학식 3으로 표시되는 수용성 프로드러그는, 예를 들면 화학식 1의 화합물 A1의 9번 위치 수산기의 아실화로부터 용이하게 얻을 수 있다.
화합물 3a의 조제
반응공정 1-1에 나타내는 바와 같이, 화합물 A1(1a)을 적당한 용매 중, 축합제 존재하에, 대응하는 화합물(2a)(카르복실산(R8=OH), 카르복실산에스테르(R8=OR9), 또한 할로겐화 아실 화합물(R8=할로겐원자(염소원자 등))을 들 수 있고, 이 중 카르복실산이 바람직하다.)과 반응시킴으로써 에스테르체(3a)를 얻을 수 있다.
상기 화합물(2a)이 디펩티드(X=CO)인 카르복실산의 경우, 또는 펩티드 유도체(X=CH2)인 경우에 있어서, 이들 화합물(2a)의 조제에 사용하는 아미노산 유도체는 시판되고 있거나, 또는 문헌기재의 공지의 방법에 의해 조제할 수 있다(예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 762-766； J. Org. Chem, 1998, 5240； Tetrahedron Asymmetry 1995, 1741；Tetrahedron Asymmetry 1998, 4249). 상기 카르복실산은 카르복실산에스테르(R8=OR9) 또는 할로겐화 아실 화합물(R8=할로겐원자)로 공지의 방법에 의해 변환할 수 있다.
또한 디펩티드 유도체는 당업자에는 공지의 통상의 펩티드 화학에 의해 조제할 수 있다(The practice oｆ Peptide Synthesis, M. Bodansky 및 A. Bodansky/제2판, 1994(Springer-Verlag) 참조).
상기 축합반응에 있어서 용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
상기 축합제로서는, 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, BOP, HBTU, TNTU, PyBroP(상표), PyBOP(상표), TBTU, TSTU, HOBt(시판의 커플링시약: The Combinatorial Chemistry Catalog, Feb., 1997; Novabiochem. 참조) 등을 들 수 있다.
화합물 4a의 조제
대응하는 카르복실산의 종류에 따라서도 다르나, 예를 들면, 통상, 대응하는 카르복실산 중의 아미노기가 보호된 카르복실산(2a)을 사용하는 것이 바람직하다. 축합반응 후, 계속해서 화합물(3a)로부터 보호기를 제거하고, 화합물(4a)로 표시되는 수용성 프로드러그를 얻을 수 있다.
예를 들면, 공정 1-2에 나타내는 바와 같이, 얻어진 아미노 보호기를 가지는 수용성 프로드러그를 탈보호한다.
상기 공정 1-1, 1-2에 있어서, 아미노 보호기 P1의 선택, 축합반응은 공지(The practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky 및 A. Bodansky/제2판, 1994(Springer-Verlag), Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(저), 1999, Wiley-Interscience 참조)의 방법에 따라 적절히 실시할 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예를 들면 하기의 보호기를 들 수 있다.
카바메이트형
메틸옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 9-(2-설포)플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 4-메톡시페나실옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 2-클로로에틸옥시카르보닐기, 2-브로모에틸옥시카르보닐기, 2-요오드에틸옥시카르보닐기, 2,2-디클로로에틸옥시카르보닐기, 2,2-디브로모에틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리브로모에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-클로로에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-브로모에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸옥시카르보닐기, 1-(3,5-디t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 2-(2'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(4'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(N,N-디시클로헥실카르복사미드)에틸옥시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐기, 1-아다만틸옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 1-이소프로필알릴옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기, 4-니트로신나밀옥시카르보닐기, 8-퀴놀릴옥시카르보닐기, 피페리디닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, p-클로로벤질옥시카르보닐기, p-브로모벤질옥시카르보닐기, p-시아노벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기, 4-메틸설피닐벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, 디페닐메틸옥시카르보닐기, 2-메틸티오에틸옥시카르보닐기, 2-메틸설포닐에틸옥시카르보닐기, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸옥시카르보닐기, [2-(1,3-디티아닐)]메틸옥시카르보닐기, 4-메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2,4-디메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2-포스피노에틸옥시카르보닐기, 2-트리페닐포스포니오이소프로필옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-시아노에틸옥시카르보닐기, m-클로로-p-아세틸벤질옥시카르보닐기, p-(디히드록시보릴)벤질옥시카르보닐기, 5-벤즈이속사졸릴메틸옥시카르보닐기, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸옥시카르보닐기, m-니트로페닐옥시카르보닐기, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐기, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐기, 페닐(o-니트로페닐)메틸옥시카르보닐기.
우레아형
피페리디닐카르보닐기, p-톨루엔설포닐아미노카르보닐기, 페닐아미노티오카르보닐기.
기타
t-아밀옥시카르보닐기, 벤질티오카르보닐기, 시클로부틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 시클로프로필메틸옥시카르보닐기, p-데실옥시벤질옥시카르보닐기, 디이소프로필메틸옥시카르보닐기, 2,2-디메톡시카르보닐비닐옥시카르보닐기, o-(N,N-디메틸카르복사미드)벤질옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미드)프로필옥시카르보닐기, 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐기, 디(2-피리딜)메틸옥시카르보닐기, 2-푸라닐메틸옥시카르보닐기, 이소보르닐옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, 이소니코티닐옥시카르보닐기, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질옥시카르보닐기, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐기, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐기, 1-메틸-1-시클로프로필메틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-페닐에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸옥시카르보닐기, p-(페닐아조)벤질옥시카르보닐기, 2,4,6-트리-t-부틸페닐옥시카르보닐기, 4-(트리메틸암모늄)벤질옥시카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤질옥시카르보닐기.
아미드형
포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 페닐아세틸기, 3-페닐프로피오닐기, 피콜리노일기, 벤조일기, p-페닐벤조일기, o-니트로페닐아세틸기, o-니트로페녹시아세틸기, 아세토아세틸기, (N-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸기, 3-(p-히드록시페닐)프로피오닐기, 3-(o-니트로페닐)프로피오닐기, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐기, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐기, 4-클로로부티릴기, 3-메틸-3-니트로부티릴기, o-니트로신나모일기, o-니트로벤조일기, o-(벤조일옥시메틸)벤조일기.
축합반응 후의 아미노 보호기의 제거는 당업자에는 공지의 방법, 예를 들면 Boc기에는 트리플루오로초산, Fmoc기에는 피페리딘, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc), 트리메틸실릴에틸 및 ter-부틸디메틸실릴기에는 플루오르화 테트라부틸암모늄을 반응시키는 것, 및 Cbz기에는 접촉 수소첨가에 의해 행할 수 있다.
반응공정 2-1
Figure 112008020039332-PCT00017
반응공정 2-2
Figure 112008020039332-PCT00018
<반응공정 2>
반응공정 2-1 및 2-2는 상기 화학식 4로 표시되는, 가용성 측쇄에 설포닐기를 포함하는 수용성 프로드러그의 제조방법의 일례를 나타내는 것이다.
화합물 2b의 조제
먼저, 알코올(1b)을 카르보닐화하고, 화합물(2b)을 조제한다. 수산기의 카르보닐화는 적당한 용매 중, 알코올(1b)을 적당한 카르보닐화제와 반응시켜서 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
카르보닐화제로서는, 예를 들면 클로로포름산파라니트로페닐, 카르보닐디이미다졸, 포스겐류 등을 사용할 수 있다.
반응은, 통상 -10℃~25℃에서 1~24시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물 3b의 조제
가용성 측쇄를 구성하는 화합물 3b는, 공지의 방법(Tetrahedron, 55(1999) 6623-6634)에 의해 조제할 수 있다.
알코올(3b) 중의 아미노기의 보호는, 공지(The practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky 및 A. Bodansky/제2판, 1994(Springer-Verlag) 참조)의 방법에 따라 적절히 실시할 수 있다.
화합물 4b의 조제
다음으로, 대응하는 아미노기가 보호된 알코올(3b)을 적당한 용매의 존재하, 카르보닐화 화합물(2b)과 반응시킴으로써, 아미노기가 보호된 카보네이트체(4b)를 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
반응은, 통상 15℃~25℃에서 2~48시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물 5b의 조제
이 카보네이트체(4b)의 아미노 보호기를 기지의 방법에 의해 제거함으로써, 화합물(5b)을 얻을 수 있다. 아미노기의 제거는 상기 반응공정 1과 동일하게 하여 공지의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면 Boc기에는 트리플루오로초산, Fmoc기에는 피페리딘, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc), 트리메틸실릴에틸 및 ter-부틸디메틸실릴기에는 플루오르화 테트라부틸암모늄을 반응시키는 것, 및 Cbz기에는 접촉 수소첨가에 의해 행할 수 있다.
상기 반응공정 2-2는 구체예를 나타내는 것이다.
반응공정 3-1
Figure 112008020039332-PCT00019
반응공정 3-2
Figure 112008020039332-PCT00020
<반응공정 3>
반응공정 3-1 및 3-2는 상기 화학식 4로 표시되는, 가용성 측쇄에 설포닐기를 포함하는 수용성 프로드러그의 제조방법의 다른 일례를 나타내는 것이다.
화합물 2c의 조제
먼저, 알코올(1c)을 2-할로겐화 에틸카보네이트화하고, 화합물(2c)을 조제한다.
수산기의 2-할로겐화 에틸카보네이트화는 적당한 용매 중, 알코올(1c)을 시판의 클로로포름산에스테르와 반응시켜서 실시할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
반응은, 통상 -10℃~25℃에서 1~24시간에 걸쳐서 실시할 수 있다.
화합물 3c의 조제
가용성 측쇄를 구성하는 티올 화합물 3c는, 시판품 또는 공지의 방법(Tetrahedron, 55, 1999, 6623-6634 및 J. Org. Chem. 1995, 60, 8105-8109)에 의해 조제할 수 있다.
티올 화합물(3c) 중의 아미노기의 보호는, 공지(The practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky 및 A. Bodansky/제2판, 1994(Springer-Verlag) 참조)의 방법에 따라 적절히 실시할 수 있다.
화합물 4c의 조제
다음으로, 대응하는 아미노기가 보호된 티올 화합물(3c)을 적당한 용매중, 염기의 존재하, 2-할로겐화 에틸카보네이트화 화합물(2c)과 반응시킴으로써, 아미노기가 보호된 카보네이트체(4c)를 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 염화메틸렌, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등을 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.
반응은, 통상 15℃~100℃에서 1~24시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물 5c의 조제
또한, 공지의 방법에 의해, 화합물 4c를 과산화시약과 반응시켜, 화합물 5c를 얻을 수 있다.
과산화시약으로서는, 예를 들면 옥손, 과산화수소, 메타클로로 과안식향산 등을 사용할 수 있다.
반응은, 통상 -10℃~100℃에서 1~24시간에 걸쳐 실시할 수 있다.
화합물 6c의 조제
이 화합물 5c의 아미노 보호기를 기지의 방법에 의해 제거함으로써, 화합물(6c)을 얻을 수 있다. 아미노 보호기의 제거는 상기 반응공정 1과 동일하게 하여 공지의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, Boc기에는 트리플루오로초산, Fmoc기에는 피페리딘, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc), 트리메틸실릴에틸 및 ter-부틸디메틸실릴기에는 플루오르화 테트라부틸암모늄을 반응시키는 것, 및 Cbz기에는 접촉 수소첨가에 의해 행할 수 있다.
상기 반응공정 3-2는 구체예이다.
이상, 본 발명의 수용성 프로드러그 A2의 제조방법의 일례를 나타내었으나, 상기 반응공정 1~3에 나타낸 목적 화합물의 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등 통상의 화학조작을 적용하여 행할 수 있다.
본 발명에서 사용하는, 화학식 1로 표시되는 화합물 A1, 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그 A2, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물에는 상기에서 예로 들었던 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 그 외의 혼합물이 포함된다. 특히 본 발명에 있어서는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 A1, 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그 A2, 화합물 B는 입체 이성체를 포함한다.
또한 본 발명에서 사용하는, 화학식 1로 표시되는 화합물 A1 또는, 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그 A2, 화합물 B, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물에는, 몇 개의 호변이성 형태(tautomeric form), 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성체(tautomer)는, 용액 중에서 호변 이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태에서는, 통상 한쪽의 호변 이성체가 우세하다. 한쪽의 호변 이성체를 기재하는 경우가 있으나, 본 발명에서 사용하는 화합물에는 모든 호변 이성체가 포함된다.
또한, 본 발명에서 사용하는 화합물에는 아트로프 이성체(atropisomer)도 포함된다. 아트로프 이성체란, 회전이 제한된 이성체로 분할 가능한 화학식 1로 표시되는 화합물 A1, 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그 A2, 화합물 B를 의미한다.
이들의 이성체는 이성체 간의 물리화학적인 성질의 차를 이용하여 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학분할법, 예를 들면 타르타르산 등의 광학활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학분할하는 방법 등에 의해, 입체적으로 순수한 이성체로 할 수 있다. 디아스테레오머의 혼합물은 분별 결정화, 각종 크로마토그래피(예를 들면, 박층 크로마토그래피, 칼럼크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 사용함으로써 분리할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 상기 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용하는 화합물이 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리체에 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다. 또한, 본 발명에서 사용하는 화합물이 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 그 중량을 프리체 중량(염, 수화물, 또는 용매화물의 중량으로부터, 염부분, 물 또는 용매가 차지하는 중량을 차감한 것)으로 환산하고, 제제 중에 차지하는 유효성분의 양이나 투여량을 결정하는 것도 가능하다.
본 발명에서 사용하는 화합물 A: 화학식 1로 표시되는 화합물 A1, 또는 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그 A2, 화합물 B: 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물은, 각각이 항암효과를 가지나, 화합물 A와 화합물 B를 병용함으로써, 항암효과가 상승적(相乘的)으로 향상된다.
본 발명에서는, 프로드러그 A2는 우수한 수용성을 나타내고, 또한 화학적 변환에 의해 신속하게 활성체로 변환됨으로써, 종간차나 개체차가 작다는 특징 및 용이하게 수용성으로 할 수 있다는 특징을 유지하면서, 다른 화합물 B와의 병용에 의해 항암효과의 향상을 도모할 수 있다.
본 발명의 암치료제는 치료가 유효한 암으로서, 고형 종양을 들 수 있다. 암으로서는 예를 들면, 뇌종양, 신경교종, 두경부암(인두암, 후두암, 설암 등), 식도암, 위암, 대장암(맹장암, 결장암(상행결장암, 횡행결장암, S상 결장암), 직장암, 결장직장암(colorectal carcinoma)), 폐암(소세포암, 비소세포암 등), 갑상선암, 유방암, 담낭암, 췌장암, 간장암, 전립선암, 난소암, 자궁암(자궁경부암, 자궁체암), 정소암, 신세포암, 방광암, 신우·요관암, 악성흑색종, 피부암 등에 적용할 수 있고, 바람직하게는 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 직장암, 췌장암 및 난소암 등, 더욱 바람직하게는 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 직장암, 췌장암 및 난소암 등에 적용할 수 있다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료법으로, 이를 필요로 하는 환자에게 치료 상 유효량의 상기 암치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다. 이 방법은, 예를 들면 암 중에서는, 예를 들면 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 직장암, 췌장암 및 난소암, 바람직하게는 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 직장암, 췌장암 및 난소암과 같은 고형 종양 및 암의 치료를 위해 특히 유용하다.
본 발명의 암치료제를 암의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우, 그의 투여방법은, 바람직하게는 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 국소적(점적) 투여 및 흡입(구강내 또는 비강 스프레이) 등을 들 수 있다.
본 발명의 조합해서 되는 암치료제 중의 각 제제는 투여방법에 대응하여 각종 형태를 선택할 수 있다. 예를 들면 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 액제 등의 경구제제, 또는 예를 들면 용액 또는 현탁액 등의 살균한 액상의 비경구제제, 좌제, 연고제 등을 들 수 있다.
고체의 제제는, 그대로 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말의 형태로서 제조하는 것도 가능하나, 적당한 담체(첨가물)를 사용하여 제조하는 것도 가능하다. 이와 같은 담체(첨가물)로서는, 예를 들면 젖당 또는 포도당 등의 당류; 예를 들면 옥수수, 밀 또는 쌀 등의 전분류; 예를 들면 스테아르산 등의 지방산; 예를 들면 메타규산 알루민산마그네슘 또는 무수 인산칼슘 등의 무기염; 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌글리콜 등의 합성 고분자; 예를 들면 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 지방산염; 예를 들면 스테알릴알코올 또는 벤질알코올 등의 알코올류; 예를 들면 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 합성 셀룰로오스 유도체; 그 외, 젤라틴, 탈크, 식물기름, 아라비아 고무 등 통상 사용되는 첨가물을 들 수 있다.
이들 정제, 캡슐제, 과립제 및 분말 등의 고형 제제는, 일반적으로는 제제 전체의 중량을 기준으로, 예를 들면 화합물 A 0.1~100 중량%, 바람직하게는 5~100 중량%, 더욱 바람직하게는 5~60 중량%, 특히 바람직하게는 5~40 중량%의 유효성분을 포함하고 있어도 된다.
액상 제제는 물, 알코올류 또는 예를 들면 콩기름, 땅콩기름, 참기름 등의 식물 유래의 기름 등 액상 제제에 있어서 통상 사용되는 적당한 첨가물을 사용하고, 현탁액, 시럽제, 주사제, 점적제(정맥내 수액) 등의 형태로서 제조된다.
특히 비경구적으로 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하주사의 형태로 투여하는 경우의 적당한 용제 또는 희석제로서는, 예를 들면 주사용 증류수, 염산 리도카인 수용액(근육내 주사용), 생리식염수, 포도당 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 정맥내 주사용 액체(예를 들면 구연산 및 구연산나트륨 등의 수용액) 또는 전해질용액(점적 정맥주사 및 정맥내 주사용) 등, 또는 이들의 혼합용액을 들 수 있다.
이들 주사제는 사전에 용해한 것 외에, 분말 그대로 또는 적당한 담체(첨가물)를 첨가한 것을 사용시 용해하는 형태도 취할 수 있다. 이들 주사액은 제제 전체의 중량을 기준으로, 예를 들면 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.1~5 중량%의 유효성분을 포함할 수 있다.
또한, 경구투여용 현탁제, 시럽제 등의 액제는 제제 전체의 중량을 기준으로서, 예를 들면 0.5~10 중량%의 유효성분을 포함할 수 있다.
화합물 A가 수용성 프로드러그 A2인 경우, 화합물 A를 수용액상 제제로서 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 프로드러그 A2, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 수용액으로서 사용할 수 있다. 수용액으로서는, 예를 들면 인산 완충액, 생리식염수, 각종 수액 등을 사용할 수 있다.
수용액의 pH는 바람직하게는 4 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하, 보다 바람직하게는 pH 2~3이다. 이와 같은 pH의 용액 중에서, 화학식 2~5로 표시되는 수용성 프로드러그, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물이 장시간 안정하게 존재할 수 있다. 한편, 바람직하게는 pH 5 이상, 더욱 바람직하게는 pH 7-8의 생리적 조건하에서는 단시간으로 신속하고 또한 정량적으로 활성화체 A1을 유리할 수 있다.
따라서, 수용성 프로드러그 A2를 사용하는 경우, 주사제로서의 사용에 특히 유효하고, pH를 바람직하게는 4 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하, 보다 바람직하게는 pH 2~3으로 한 수용액상 제제를 주사하면, 예를 들면, 혈액 중에서 신속하게 활성체 A1을 유리할 수 있다.
이 경우, 수용성 프로드러그 A2의 투여 형태로서는, 바람직하게는 수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 세분하는데 적응한 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여 형태는, 피하이식과 같은 조절된 방출처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.
본 발명의 암치료제를 암의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우, 화합물 A, 화합물 B, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물의 사용 비율 및 합계 사용량은 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다.
화합물 A의 투여량에 대해서, 기준으로서, 예를 들면 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해 일반적으로 유효한 양은 경구투여의 경우, 1일당 성인 1인당 투여량은, 예를 들면 1 내지 500 ㎎의 범위내로 할 수 있다.
또한 비경구투여, 바람직하게는 정맥내 투여, 더욱 바람직하게는 점적 정맥주사의 경우, 예를 들면 화합물 A1은 1일당 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.1~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 10~800 ㎎이다. 이를 1일 1회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
화합물 A, 그의 의약적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물을 수용액으로 사용하는 경우, 수용액 중에서의 농도(유효성분의 합계량)는 질환의 정도, 종류에 따라 상이하여 한정되지 않으나, 통상 바람직하게는 1 μM~500 μM의 범위이다.
여기서, 점적 정맥주사의 경우, 예를 들면 1~4시간, 바람직하게는 2~3시간, 더욱 바람직하게는 2시간 연속하여 투여해도 된다. 또한, 투여횟수는 투여방법 및 증상에 따라 상이하나, 예를 들면 1일 1회 내지 5회, 바람직하게는 1일 1~2회, 더욱 바람직하게는 1일 1회이다. 또한, 격일투여, 3일 간격투여 등의 간헐투여 등의 투여방법으로도 사용할 수 있다. 비경구투여의 경우 치료의 휴약기간은, 예를 들면 1~6주간, 바람직하게는 2~4주간, 더욱 바람직하게는 3~4주간이다.
또한, 화합물 A와 병용되는 화합물 B 등의 다른 항암제의 치료단위는 특별히 한정되지 않으나, 공지 문헌 등에 의해 당업자가 필요에 따라 결정할 수 있다. 예를 들면, 이하에 나타내는 바와 같다.
시스플라틴의 치료단위는 정맥내 주사의 경우, 예를 들면 1일 1회 50~70 ㎎/㎡(체표면적)로 투여하고, 3주간 이상 휴약한다(투여량은 적절히 증감해도 된다). 이것을 1코스로서 반복한다.
카르보플라틴의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회 300~400 ㎎/㎡를 30분 이상에 걸쳐 점적 정맥주사하고, 4주간 이상 휴약한다(투여량은 적절히 증감해도 된다). 이것을 1코스로서 반복한다.
옥살리플라틴의 치료단위는 1일 1회 85 ㎎/㎡를 정맥 주사하고, 2주간 휴약하여, 이것을 1코스로서 반복한다.
겜시타빈의 치료단위는, 예를 들면 겜시타빈으로서 1회 1 g/㎡를 30분에 걸쳐 점적 정맥주사하고, 주 1회 투여를 3주 연속하고, 4주째는 휴약한다. 이것을 1코스로서 투여를 반복한다. 연령, 증상 또는 부작용의 발현에 따라 적절히 감량한다.
5-플루오로우라실(5-FU)의 치료단위는 경구투여의 경우, 예를 들면 1일 200~300 ㎎을 1~3회에 연일 투여하고, 주사제의 경우는, 예를 들면 1일 5~15 ㎎/㎏을 최초 5일간 연일 1일 1회 정맥주사 또는 점적 정맥주사하여, 이후, 5~7.5 ㎎/㎏을 격일로 1일 1회 정맥주사 또는 점적 정맥주사한다(투여량은 적절히 증감해도 된다).
카페시타빈의 치료단위는 경구투여의 경우, 일정 투여량을 예를 들면 1일 2회, 14~21일간 정도 연속투여하고, 그 후 7일간 휴약한다. 이것을 1코스로서 투여를 반복한다. 1회 투여량은 체표면적에 따라, 예를 들면 체표면적이 1.31 ㎡ 미만인 경우 1회 900 ㎎, 체표면적이 1.31 ㎡ 이상 1.64 ㎡ 미만인 경우 1200 ㎎, 체표면적이 1.64 ㎡ 이상인 경우 1회 1500 ㎎을 사용한다.
도세탁셀(도세탁셀 수화물)의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회, 도세탁셀로서 60 ㎎/㎡(체표면적)를 1시간 이상 걸려 3~4주간 간격으로 점적 정맥주사한다(투여량은 적절히 증감할 수 있다).
파클리탁셀의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회 210 ㎎/㎡(체표면적)를 3시간에 걸쳐 점적 정맥주사하고, 3주간 이상 휴약한다. 이것을 1코스로서 반복한다. 투여량은 적절히 증감할 수 있다.
그 외, 화합물 B 이외의 항암 화합물을 추가로 사용하는 경우, 예를 들면 하기의 치료단위가 바람직하다.
S-1(테가푸르·기메스탯·오스탯 칼륨)의 치료단위는, 예를 들면 초회 투여량(1회량)을 체표면적에 맞추어 다음 기준량으로 하고, 조식 후 및 석식 후의 1일 2회, 28일간 연일 경구투여한 후, 14일간 휴약한다. 이것을 1코스로서 투여를 반복한다. 체표면적당 초회 기준량(테가푸르 상당량)은 1.25 ㎡ 미만: 40 ㎎/회, 1.25 ㎡ 이상~1.5 ㎡ 미만: 50 ㎎/회, 1.5 ㎡ 이상: 60 ㎎/회이고, 환자의 상태에 따라 적절히 증감한다.
독소루비신(doxorubicin)(예를 들면, 염산 독소루비신)의 치료단위는 정맥내 주사의 경우, 예를 들면 1일 1회 10 ㎎(0.2 ㎎/㎏)(역가)으로 4~6일간 연일 정맥내 원숏(one shot) 투여 후, 7~10일간 휴약하고, 이것을 1코스로하여 2~3코스 반복한다. 여기서, 총 투여량은 500 ㎎(역가)/㎡(체표면적) 이하가 바람직하고, 그 범위 내에서 적절히 증감해도 된다.
에토포시드(etoposide)의 치료단위는 정맥내 주사의 경우, 예를 들면 1일 60~100 ㎎/㎡(체표면적)로 5일간 연속투여하고, 3주간 휴약한다(투여량은 적절히 증감해도 된다). 이것을 1코스로서 반복한다. 한편, 경구투여의 경우는, 예를 들면 1일 175~200 ㎎을 5일간 연속투여하고, 3주간 휴약한다(투여량은 적절히 증감해도 된다). 이것을 1코스로서 반복한다.
이리노테칸(irinotecan)(예를 들면, 염산 이리노테칸)의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회 100 ㎎/㎡, 1주간 간격으로 3~4회 점적 정맥주사하고, 2주간 이상 휴약한다.
토포테칸(topotecan)의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회 1.5 ㎎/㎡를 5일간 점적 정맥주사하고, 3주간 이상 휴약한다.
시클로포스파미드(cyclophosphamide)의 치료단위는 정맥내 주사의 경우, 예를 들면 1일 1회 100 ㎎ 연일 정맥주사하고, 환자가 견딜 수 있는 경우는 1일 200 ㎎으로 증량해도 되며, 총량으로 3000~8000 ㎎ 투여하나, 적절히 증감해도 된다. 또한 필요에 따라서 근육내, 흉강내, 또는 종양내에 주사 또는 주입해도 된다. 한편, 경구투여의 경우는, 예를 들면 1일 100~200 ㎎으로 투여한다.
이레사(Iressa)의 치료단위는, 예를 들면 1일 1회 250 ㎎을 경구투여한다.
SU5416의 치료단위는, 예를 들면 60분에 걸쳐 145 ㎎/㎡를 주 2회 점적 정맥주사하고, 4주간 투여한다. 이것을 1코스로서 반복한다.
IMC-C225의 치료단위는, 예를 들면 제1일째에 400 ㎎/㎡를 점적 정맥주사하고, 그 후 250 ㎎/㎡를 매주 점적 정맥주사한다.
RhuMabVEGF의 치료단위는, 예를 들면 3 ㎎/㎏을 매주 점적 정맥주사한다.
5-FU와 류코보린을 조합한 경우의 치료단위는, 예를 들면 제1일째로부터 제5일째에 5-FU 425 ㎎/㎡, 류코보린 200 ㎎/㎡를 점적 정맥주사하고, 이것을 4주간 간격으로 반복한다.
타르세바(Tarceva)의 치료단위는, 공복시에 에를로티니브(erlotinib)로서 150 ㎎을 1일 1회, 경구투여한다.
헤르셉틴(herceptin)의 치료단위는 1일 1회, 트라스투주마브(trastuzumab)로서 초회 투여시에는 4 ㎎/㎏(체중)을, 2회째 이후는 2 ㎎/㎏(체중)을, 90분 이상에 걸쳐 1주간 간격으로 점적 주사한다.
본 발명의 암치료제는 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조할 수 있다.
안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르브산을 들 수 있다.
교미교취체로서는, 예를 들면 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또한, 액제를 제조하기 위한 용매로서는 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 화합물 A와 병용되는 화합물 B 등의 기타 항암제를 포함하는 제제는 그것이 경구제제의 경우, 예를 들면 상기 항암제 적량과, 젖당 적량을 혼합하고, 경구투여에 적합한 경(硬)젤라틴 캡슐에 채워넣음으로써 제조할 수 있다. 한편, 상기 항암제를 포함하는 제제가 주사제인 경우는, 예를 들면 상기 항암제 적량을 0.9% 생리식염수 적량과 혼합하고, 이 혼합물을 주사용 바이알에 채워넣음으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 A와 화합물 B 등의 기타 항암제를 포함하는 합제(合劑)의 경우에도, 통상적인 방법 또는 관용기술에 따라, 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
도 1a는 인간 폐암 세포주 Calu-6에 있어서 화합물 10A(조제예 2에서 조제한 화합물 2A의 활성형)와 다른 세포독성물질의 조합효과의 아이소볼로그램(isobologram)에 의한 분석결과를 나타내는 그래프이다.
도 1b는 인간 위암 세포주 MKN-28, MKN-45, 및 인간 난소암 세포주 OVCAR-3에 있어서 화합물 10A(조제예 2에서 조제한 화합물 2A의 활성형)와 화합물 1B(CDDP)의 조합효과의 아이소볼로그램에 의한 분석결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 인간 결장직장암 HCT116 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A, CPT-11, 카페시타빈(화합물 6B) 단품, 또는 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프이다. 화살표는 화합물 2A, CPT-11을 투여한 날을 나타내고, X축 상의 가로막대는 카페시타빈을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 카페시타빈: 흰색 삼각형, 화합물 2A 또는 CPT-11: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 2b는 인간 위암 NCI-N87 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A, CPT-11, 카페시타빈(화합물 6B) 단품, 또는 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프이다. 화살표는 화합물 2A, CPT-11을 투여한 날을 나타내고, X축 상의 가로막대는 카페시타빈을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 카페시타빈: 흰색 삼각형, 화합물 2A 또는 CPT-11: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 3은 인간 결장직장암 HCT116 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A, 카페시타빈(화합물 6B) 단품, 또는 조합요법에 의한, MTD를 변화시킨 경우의 항종양활성을 나타내는 그래프이다. 화살표는 화합물 2A를 투여한 날을 나타내고, X축 상의 가로막대는 카페시타빈을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 카페시타빈: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 6마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 4a는 Calu-6 인간 폐암 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A 또는 CPT-11과, CDDP의 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프이다. 상단의 화살표는 화합물 2A 또는 CPT-11을, 하단의 화살표는 CDDP를 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. CDDP: 흰색 삼각형, 화합물 2A 또는 CPT-11: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 4b는 인간 폐암 Calu-6 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 카르보플라틴의 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프이다. 상단의 화살표는 화합물 2A, 하단의 화살표는 카르보플라틴을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 카르보플라틴: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 5a는 인간 직장암 COL-16-JCK 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프로, 화합물 2A를 1주간에 1회 투여한 경우의 결과이다. 상단의 화살표는 화합물 2A를, 하단의 화살표는 옥살리플라틴을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타 내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 옥살리플라틴: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 5b는 인간 직장암 COL-16-JCK 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프로, 화합물 2A를 2주간에 1회 투여한 경우의 결과이다. 상단의 화살표는 화합물 2A를, 하단의 화살표는 옥살리플라틴을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 옥살리플라틴: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 6은 인간 췌장암 Capan-1 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 겜시타빈의 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프로, 화합물 2A 및 겜시타빈 모두 1주간에 1회 투여한 경우의 결과이다. 상단의 화살표는 화합물 2A를, 하단의 화살표는 겜시타빈을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 겜시타빈: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
도 7은 인간 유방암 MX-1 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A, 카페시타빈(화합물 6B) 단품, 또는 조합요법에 의한 항종양효과를 나타내는 그래프로, 화합물 2A는 1주간에 1회 합계 3회 정맥내 투여, 카페시타빈은 5일간 연일투여 2일간 휴약의 사이클을 3회 반복하여 경구투여하였다. 화살표는 화합물 2A를 투여한 날을 나타내고, X축 상의 가로막대는 카페시타빈을 투여한 날을 나타내고 있다. 각 점의 세로막대는 표준편차를 나타내고 있다. 그래프 중의 기호는 하기와 같다. 카페시타빈: 흰색 삼각형, 화합물 2A: 흑색 동그라미, 조합: 흑색 삼각형, 매체: 흰색 동그라미. 각 군은 마우스 5마리로, 종양량은 그의 평균값이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하 본 발명의 하나의 태양을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
NMR 해석은 JEOL사제 JNM-EX270(270 ㎒), JNMGSX400(400 ㎒), 또는 JNM-A500(500 ㎒)을 사용하여 행하고, NMR 데이터는 ppm(parts per million)으로 나타내며, 샘플용매로부터의 중수소 로크 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다.
질량 스펙트럼 데이터는 JEOL사제 JMS-DX303, 또는 JMS-SX/SX102A를 사용하여 얻었다.
고속액체크로마토그래피를 구비한 질량 스펙트럼 데이터는 Waters사제 996-600E 구배 고속액체크로마토그래피 장착 마이크로매스(Micromass사제 ZMD), 또는 Agilent Technologies사제 Agilent 1100 구배 고속액체크로마토그래피 장착 마이크로매스(Finnigan사제 Navigator)를 사용하여 얻었다.
유기 합성반응에는 시판의 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 중, 실온이란 20~25℃ 정도의 범위를 말한다.
모든 금수성 반응(water-free reaction)은 질소분위기하 실시하였다. 감압하에서의 농축 또는 용매 증류 제거는 특별히 언급하지 않는 한, 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 행한 것이다.
화합물의 조제에 있어서, 필요에 따라서 보호기로 관능기를 보호하고, 표적분자의 보호체를 조제한 후, 보호기를 제거하였다. 보호기의 선택 및 탈착조작은, 예를 들면 「Greene and Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis" 제２판, John Wiley & Sons 1991」에 기재의 방법에 의해 실시하였다.
고속액체크로마토그래피의 조건은 하기 중 어느 하나를 사용하였다.
고속액체크로마토그래피의 조건 1
칼럼: Combi ODS(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, 와코 순약공업사제), COSMOSIL(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, 나칼라이 테스크사제), 또는 Inertsil C18(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, GL 사이언스사제)
이동상: 0.01% 트리플루오로초산을 함유하는 물(A) 및 0.01% 트리플루오로초산을 함유하는 아세토니트릴(B)
용출법: 10% B~95% B(3.5분), 95% B~10% B(1분), 10% B로 유지(0.5분)의 순차적인 용매 구배용출
유속: 4.0 mL/분
고속액체크로마토그래피의 조건 2
칼럼: Combi ODS(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, 와코 순약공업사제), COSMOSIL(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, 나칼라이 테스크사제), 또는 Inertsil C18(ODS, 5 ㎛, 4.6 ㎜I. D. ×50 ㎜, GL 사이언스사제)
이동상: 0.01% 트리플루오로초산을 함유하는 물(A) 및 0.01% 트리플루오로초산을 함유하는 아세토니트릴(B)
용출법: 30% B~35% B(0.2분), 35% B~98% B(3.3분), 98% B~30% B(1분), 30% B로 유지(0.5분)의 순차적인 용매 구배용출
유속: 4.0 mL/분
[조제예 1]
(9S)-9-에틸-9-{[ 메틸 -(2- 메틸아미노 -에틸)-아미노]- 아세톡시 }-1- 펜틸 -1H,12H-피라노[ 3",4";6',7']인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2- de ] 퀴나졸린 -10,13(9H,15H)- 디온 염산염(화합물 1A)
Figure 112008020039332-PCT00021
공정 1-A
{[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르
Figure 112008020039332-PCT00022
기지물질인 메틸-(2-메틸-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르 854 ㎎(4.54 m㏖)(J. Med. Chem., 2000, 43, 3093)을 염화메틸렌(50 mL)에 용해하고, 2-브로모초산벤질 1.0 mL(6.35 m㏖)를 첨가하여, 실온에서 하루 교반하였다.
반응 종료 후, 반응용액을 농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=5:1-3:1)로 정제함으로써, {[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르 534.3 ㎎(35%)을 무색 점성 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00023
공정 1-B
{[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산
Figure 112008020039332-PCT00024
공정 1-A에서 조제한 {[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르 534.3 ㎎(1.59 m㏖)을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 51 ㎎을 첨가하여, 수소분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 농축함으로써, {[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 391.1 ㎎(100%)을 무색 점성 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00025
공정 1-C
(9S)-9-({[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00026
공정 1-B에서 조제한 {[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 391 ㎎(1.59 m㏖), (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 279 ㎎(0.61 m㏖)(WO03/045952 실시예 2.15에 따라 제조하였다.), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 525 ㎎(2.74 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 224 ㎎(1.83 m㏖)을 염화메틸렌(15 mL)에 용해하고, 실온에서 4시간 교반하였다.
반응용액을 0.15 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:0-10:1)로 정제함으로써, (9S)-9-({[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 136.4 ㎎(33%)을 황색 비결정성 물질(yellow amorphous substance)로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00027
공정 1-D
(9S)-9-에틸-9-{[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-아세톡시}-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00028
공정 1-C에서 조제한 (9S)-9-({[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에 틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 136.4 ㎎(0.20 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(3 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간반 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-에틸-9-{[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-아세톡시}-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 1A) 102.7 ㎎(74%)을 황적색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00029
[조제예 2]
(9S)-9-에틸-9-(글리실- 사르코실옥시 )-1- 펜틸 -1H,12H-피라노[3",4";6',7'] 인돌리지노 [ 1',2':6,5]피 리도[4,3,2- de ] 퀴나졸린 -10,13(9H,15H)- 디온 염산염(화합물 2A)
Figure 112008020039332-PCT00030
공정 2-A
(9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-글리실]-사르코실옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00031
기지물질인 [N-(tert-부톡시카르보닐)-글리실]-사르코신 1.4 g(5.67 m㏖)(Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 197), (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 1.3 g(2.84 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 2.2 g(11.34 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 1.4 g(11.34 m㏖)을 염화메틸렌(50 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간반 교반하였다.
반응용액을 0.2 N 염산 수용액 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1-30:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-글리실]-사르코실옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 1.34 g(69%)을 황적색 비결정성 물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00032
공정 2-B
(9S)-9-에틸-9-(글리실-사르코실옥시)-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00033
공정 2-A에서 조제한 (9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-글리실]-사르코실옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 1.33 g(1.94 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(15 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간 45분 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-에틸-9-(글리실-사르코실옥시)-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염 1.28 g(100%)(화합물 2A)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00034
[조제예 3]
(9S)-9-{[(2-아미노-에틸)- 메틸 -아미노]- 아세톡시 }-9-에틸-1- 펜틸 -1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2- de ] 퀴나졸린 -10,13(9H,15H)- 디온 염산염(화합물 3A)
Figure 112008020039332-PCT00035
공정 3-A
{[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르
Figure 112008020039332-PCT00036
사르코신 벤질에스테르 파라-톨루엔설폰산염 500 ㎎(1.42 m㏖), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸 브로마이드 478 ㎎(2.13 m㏖), 디이소프로필-에틸아민 0.25 mL(2.13 m㏖)를 염화메틸렌(10 mL)에 용해하고, 실온에서 3일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸)로 정제함으로써, {[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르 175 ㎎(38%)을 무색 점성 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00037
공정 3-B
{[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산
Figure 112008020039332-PCT00038
공정 3-A에서 조정한 {[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 벤질에스테르 162 ㎎(0.5 m㏖)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소를 첨가하여, 수소분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 농축함으로써, {[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 116 ㎎(100%)을 무색 점성 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00039
공정 3-C
(9S)-9-({[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00040
공정 3-B에서 조제한 {[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-초산 112 ㎎(0.48 m㏖), (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 157 ㎎(0.34 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 197 ㎎(1.03 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 83 ㎎(0.68 m㏖)을 염화메틸렌(10 mL)에 용해하고, 실온에서 3시간 교반하였다.
반응용액을 0.3 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제함으로써, (9S)-9({[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 61 ㎎(27%)을 황색 점성 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00041
공정 3-D
(9S)-9-{[(2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-아세톡시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00042
공정 3-C에서 조제한 (9S)-9-({[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-메틸-아미노}-아세톡시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 58 ㎎(0.086 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(2 mL)에 용해하고, 실온에서 4시간 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-{[(2-아미노-에틸)-메틸-아미노]-아세톡시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 3A) 54 ㎎(93%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00043
[조제예 4]
(9S)-9-에틸-9-( 사르코실 - 사르코실옥시 )-1- 펜틸 -1H,12H-피라노[3",4";6',7'] 인돌리지노 [ 1',2':6,5]피 리도[4,3,2- de ] 퀴나졸린 -10,13(9H,15H)- 디온 염산염(화합물 4A)
Figure 112008020039332-PCT00044
공정 4-A
(9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-사르코실]-사르코실옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00045
기지물질인 [N-(tert-부톡시카르보닐)-사르코실]-사르코신 113 ㎎(0.44 m㏖), (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 100 ㎎(0.22 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 125㎎(0.65 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 53 ㎎(0.44 m㏖)을 염화메틸렌(6 mL)에 용해하고, 실온에서 3시간반 교반하였다.
반응용액을 0.25 N 염산 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-사르코실]-사르코실옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 103 ㎎(68%)을 황색 비결정성 물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00046
공정 4-B
(9S)-9-에틸-9-(사르코실-사르코실옥시)-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00047
공정 4-A에서 조제한 (9S)-9-{[N-(tert-부톡시카르보닐)-사르코실]-사르코실 옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 98 ㎎(0.14 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(3 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-에틸-9-(사르코실-사르코실옥시)-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 4A) 67 ㎎(71%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00048
[조제예 5]
(9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2- 메톡시카르보닐 ) 에탄설포닐 ] 에톡시카르보닐옥시 }-9-에틸-1-펜틸-1H,12H- 피라노[3",4";6',7']인돌리지노 [1',2':6,5] 피리도 [4,3,2- de ] 퀴나졸 린-10,13(9H,15H)- 디온 트리플루오로 초산염(화합물 5A)
Figure 112008020039332-PCT00049
공정 5-A
(9S)-9-(2-브로모-에톡시카르보닐옥시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00050
(9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 620 ㎎(1.35 m㏖), 클로로포름산 2-브로모에틸 0.29 mL(2.70 m㏖), 디이소프로필-에틸아민 0.47 mL(2.70 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 165 ㎎(1.35 m㏖)을 염화메틸렌(20 mL)에 용해하고, 실온에서 하루 교반하였다.
반응용액을 0.3 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸)로 정제함으로써, (9S)-9-(2-브로모-에톡시카르보닐옥시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 681 ㎎(83%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00051
공정 5-B
(9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00052
공정 5-A에서 조제한 (9S)-9-(2-브로모-에톡시카르보닐옥시)-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 50 ㎎(0.082 m㏖), tert-부톡시카르보닐-시스테인 메틸에스테르 58 ㎎(0.25 m㏖), 탄산칼륨 34 ㎎(0.25 m㏖)을 아세토니트릴(2 mL) 중 실온에서 6시간 교반하였다.
반응혼합물에 염화메틸렌을 첨가하여 0.3 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 51 g(82%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00053
공정 5-C
(9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00054
공정 5-B에서 조제한 (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 98 ㎎(0.13 m㏖), 옥손(상표명) 158 ㎎(0.26 m㏖)을 메탄올(5 mL) 중 실온에서 2시간반 교반하였다.
반응혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 93 ㎎(92%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00055
공정 5-D
(9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}- 9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 트리플루오로 초산염
Figure 112008020039332-PCT00056
공정 5-C에서 조제한 (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 93 ㎎(0.12 m㏖)을 트리플루오로초산(3 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응용액에 디에틸에테르를 첨가하고, 추가로 실온에서 10분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2-메톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 트리플루오로 초산염(화합물 5A) 88 ㎎(94%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00057
[조제예 6]
(9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2- 에톡시카르보닐 ) 에탄설포닐 ] 에톡시카르보닐옥시 }-9-에틸-1-펜틸-1H,12H- 피라노[3",4";6',7']인돌리지노 [1',2':6,5] 피리도 [4,3,2- de ] 퀴나졸 린-10,13(9H,15H)- 디온 염산염(화합물 6A)
Figure 112008020039332-PCT00058
공정 6-A
(9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00059
(9S)-9-(2-브로모-에톡시카르보닐옥시)-9-에틸-1-펜틸-1-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 270 ㎎(0.44 m㏖), tert-부톡시카르보닐-시스테인 에틸에스테르 333 ㎎(1.33 m㏖), 탄산칼륨 184 ㎎(1.33 m㏖)을 아세토니트릴(10 mL) 중 실온에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하여 0.3 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=50:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 159 ㎎(46%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00060
공정 6-B
(9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00061
공정 6-A에서 조제한 (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설파닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 159 ㎎(0.20 m㏖), 옥손(상표명) 252 ㎎(0.41 m㏖)을 메탄올(8 mL) 중 실온에서 2시간 교반하였다.
반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하여 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=40:1)로 정제함으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 141 ㎎(88%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00062
공정 6-C
(9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00063
공정 6-B에서 조제한 (9S)-9-{2-[(R-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 140 ㎎(0.17 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(5 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-{2-[(R-2-아미노-2-에톡시카르보닐)에탄설포닐]에톡시카르보닐옥시}-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 6A) 127 ㎎(94%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00064
[조제예 7]
(9S)-9-[2-(2- 아미노에탄설포닐 ) 에톡시카르보닐옥시 ]-9-에틸-1- 펜틸 -1H,12H-피라노[3",4";6',7'] 인돌리지노 [1',2':6,5]피리도[4,3,2- de ] 퀴나졸린 -10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 7A)
Figure 112008020039332-PCT00065
공정 7-A
(9S)-9-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에탄설포닐)에톡시카르보닐옥시]-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온
Figure 112008020039332-PCT00066
(9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 825 ㎎(1.8 m㏖), 클로로포름산 파라-니트로페닐 543 ㎎(2.7 m㏖), 디이소프로필-에틸아민 0.47 mL(2.7 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 220 ㎎(1.8 m㏖)을 빙냉하 염화메틸렌(16 mL)에 용해하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에탄설포닐)에탄올 1.6 g(6.3 m㏖)(Tetrahedron, 55(1999), 6623-6634)을 첨가하여 실온에서 하루 교반하였다.
반응용액을 0.3 N 염산 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제함으로써, (9S)-9-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에탄설포닐)에톡시카르보닐옥시]-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 550 ㎎(42%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00067
공정 7-B
(9S)-9-[2-(2-아미노에탄설포닐)에톡시카르보닐옥시]-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염
Figure 112008020039332-PCT00068
공정 7-A에서 조제한 (9S)-9-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에탄설포닐)에톡시카르보닐옥시]-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 530 ㎎(0.72 m㏖)을 1 N 염산-초산용액(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응용액에 초산에틸을 첨가하고, 추가로 실온에서 30분 교반하여, 생성된 고체를 여과하여 모음으로써, (9S)-9-[2-(2-아미노에탄설포닐)에톡시카르보닐옥시]-9-에틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온 염산염(화합물 7A) 480 ㎎(94%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008020039332-PCT00069
[실시예 1]
인간 폐암 세포주 Calu -6, 인간 위암세포주 MKN -28, MKN -45 및, 인간 난소암 세포 주 OVCAR -3에 있어서 화합물 10A( 조제예 2에서 조제한 화합물 2A의 활성형)와 다른 세포독성물질의 조합효과
Figure 112008020039332-PCT00070
세포의 배양
인간 폐암 세포주 Calu-6, 및 인간 난소암 세포주 OVCAR-3은 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터, 인간 위암 세포주 MKN-28, 및 MKN-45는 주식회사 면역생물연구소(IBL)로부터 구입하였다. 인간 폐암 세포주 Calu-6는 0.1 mM 가결 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨 및 10%(v/v) 소 태아혈청을 보족(補足)한 E-MEM 배지 중에서, 인간 난소암 세포주 OVCAR-3는 20%(v/v) 소 태아혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지 중에서, 인간 위암 세포주 MKN-28, 및 MKN-45는 10%(v/v) 소 태아혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지 중에서, 각각 단층 배양하였다.
시험약으로서 하기의 것을 준비하였다.
시험약
화합물 A: 공지의 방법(WO2003/045952의 실시예 2.15)에 따라, 화합물 10A((9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3",4";6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온)을 합성하였다.
화합물 B: CDDP(시스플라틴)(화합물 1B), 5-FU(카페시타빈(capecitabine) 화합물 6B)의 활성형(화합물 2B), 겜시타빈(화합물 3B), 파클리탁셀(화합물 4B), 비노렐빈(화합물 5B)
인간 폐암 세포주 Calu -6에서의 약물 농도:
화합물 10A: 20 n㏖/L~0.3125 n㏖/L,
CDDP: 4 μ㏖/L~0.0156 μ㏖/L,
5-FU: 200 μ㏖/L~0.7813 μ㏖/L,
겜시타빈: 80 n㏖/L~0.3125 n㏖/L,
파클리탁셀: 30 n㏖/L~0.1172 n㏖/L,
비노렐빈: 40 n㏖/L~0.1563 n㏖/L.
난소암 세포주 OVCAR -3, 및 인간 위암 세포주 MKN -28에서의 약물 농도:
화합물 10A: 400 n㏖/L~6.25 n㏖/L,
CDDP: 42 μ㏖/L~0.1641 μ㏖/L.
인간 위암 세포주 MKN -45에서의 약물 농도:
화합물 10A: 4 n㏖/L~0.0625 n㏖/L,
CDDP: 4 μ㏖/L~0.0156 μ㏖/L.
각 약물을 DMSO에 용해하고, 배지로 희석하였다.
항증식 활성의 평가방법
약물의 항세포증식 활성을 다음과 같이 하여 시험하였다. 제1일째에, 단세포 현탁액 190 μL(각 웰 3000 세포)를 96 웰 플레이트에 파종하고, 5% CO2를 포함하는 가습 인큐베이터 중, 37℃에서 배양하였다. 다음날, 각 약물 단체(單體), 또는 화합물 10A와 화합물 1B~5B의 혼합물을, 각종 혼합비율로 포함하는 용액 10 μL를 하룻밤 배양한 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 5% CO2를 포함하는 가습 인큐베이터 중, 37℃에서 이들을 추가로 3일간 배양하였다. 배양 최종일, Cell Counting Kit-8 10 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 5% CO2를 포함하는 가습 인큐베이터 중, 37℃에서 세포를 추가로 수시간 인큐베이트하였다. 인큐베이션 후, 각 웰의 450 ㎚ 및 630 ㎚의 흡광도를 Micro plate reader(바이오래드 Model 3550)를 사용하여 측정하였다. 각 약물의 항세포증식 활성을 식 (1-T/C)×100(%)(T 및 C는 각각 약물처리세포 및 미처리 대조세포의 450 ㎚와 630 ㎚의 흡광도 차의 평균을 나타낸다)으로 계산하였다.
결과
그 결과, 도 1a, 및 1b에 나타나는 바와 같이, 아이소볼로그램 분석의 결과로부터, 화합물 10A와 화합물 1B의 조합은 현저한 상승효과를 나타내었다. 화합물 10A와 화합물 2B~5B의 조합에 있어서도 유효한 효과가 인정되었다.
[실시예 2]
인간 결장직장암 및 위암 이종이식 모델에 있어서의 수용성 프로드러그(화합물 2A) 와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과(투여계획: 화합물 2A를 1주간에 1회와, 카페시타빈을 1일 1회 연속 2주간 후, 1주간 휴약 )
세포의 배양
세포로서, 인간 결장직장암 세포주 HCT116, 및 인간 위암 세포주 NCI-N87을 ATCC로부터 구입하였다. HCT116 세포는 2 mM L-글루타민 및 10%(v/v) 소 태아혈청을 포함하는 McCoy's 5a 배지 중에서, NCI-N87 세포는 10%(v/v) 소 태아혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지 중에서 각각 단층 배양하였다.
이종이식 모델의 제작
시험용 마우스로서, 5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사육하였다.
상기와 같이 배양한, HCT116(마우스 1마리당 7.5×106 세포), 및 NCI-N87(마우스 1마리당 5.9×106 세포)의 단세포 현탁액을, 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 1회 또는 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
시험약으로서, 조제예 2에서 합성한 화합물 2A, 공지의 방법(일본국 특허 제2501297호)에 의해 합성한 카페시타빈(화합물 6B), 화합물 A의 대조용으로 CPT-11(이리노테칸(캄프토테신류): 다이이찌 제약 주식회사제)을 사용하였다. 약물용량은 하기와 같다. 또한, 명세서 중 「MTD」는 (최대 내용량)을 의미한다.
HCT116 모델: 화합물 2A; 6.7 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 5.3 ㎎/㎏/주입)(1/9 MTD) 및 20 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 16 ㎎/㎏/주입)(1/3 MTD), CPT-11; 33 ㎎/㎏/주입(1/3 MTD), 카페시타빈(화합물 6B); 135 ㎎/㎏/주입(3/8 MTD) 및 270 ㎎/㎏/주입(3/4 MTD)
NCI-N87 모델: 화합물 2A; 20 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 16 ㎎/㎏/주입)(1/3 MTD), CPT-11; 66 ㎎/㎏/주입(2/3 MTD), 카페시타빈(화합물 6B); 135 ㎎/㎏/주입(3/8 MTD)
단품의 투여방법
화합물 2A, CPT-11을 각각 식염액 중에서 용해 및 희석하였다. 카페시타빈(화합물 6B)을 5% 아라비아 고무를 포함하는 40 mM 구연산 완충액(pH 6)으로 용해 및 희석하였다. 화합물 2A, CPT-11을 1주간에 1회 연속 6주간, 정맥내에 투여하였다. 카페시타빈을 1일 1회, 연속 2주간, 경구투여한 후, 1주간 휴약하였다(3주간에 1일 1회 14일간).
혼합물의 투여방법
HCT116 및 NCI-N87 인간 암 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과와, CPT-11과 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과를 비교하였다. 치료 1 사이클로, 화합물 2A 또는 CPT-11을 1주간에 1회 연속 3주간 투여하고, 카페시타빈(화합물 6B)을 1일 1회 연속 2주간 투여한 후, 1주간 휴약하였다(3주간에 1일 1회 14일간); 마우스에 치료 2 사이클을 실시하였다.
결과
이종이식 모델별 결과를 도 2a(HCT116 모델), 도 2b(NCI-N87 모델)에 나타낸 다.
어느 모델에 있어서도, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과는 동용량의 단제(單劑)의 효과보다도 강하였다. 또한, HCT116(도 2b), 및 NCI-N87(도 2b) 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 상가(相加)적인 항종양효과를 나타내었다.
또한, 시험한 모든 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합에 의한 항종양효과는, CPT-11과 카페시타빈(화합물 6B)의 조합에 의한 항종양효과보다도 우수한 효과를 나타내었다. 즉 화합물 2A 및 카페시타빈(화합물 6B)의 조합에 의한 항종양효과는 현저하여, 임상업무에 있어서 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
[실시예 3]
인간 결장직장암 HCT116 이종이식 모델에 있어서 수용성 프로드러그(화합물 2A)와 카페시타빈( 화합물 6B)의 조합의 항종양효과(투여계획: 화합물 2A를 3주간에 1회, 카페시타빈을 1일 1회 연속 2주간 후, 1주간 휴약 )
세포의 증식
인간 결장직장암 세포주 HCT116을 ATCC로부터 구입하였다. 세포를 2 mM L-글루타민 및 10%(v/v) 소 태아혈청을 포함하는 McCoy's 5a 배지 중에서 단층 배양하였다.
이종이식 모델의 제작
5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험 전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사육하였다.
HCT116(마우스 1마리당 8×106 세포)의 단세포 현탁액을 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
실시예 2와 동일하게 조제한 화합물 2A, 카페시타빈(화합물 6B)을 사용하였다. 약물용량은 하기와 같다.
약물용량:
화합물 2A: 20 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 16 ㎎/㎏/주입)(1/3 MTD), 40 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 32 ㎎/㎏/주입)(2/3 MTD) 및 60 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 47 ㎎/㎏/주입)(MTD),
카페시타빈: 180 ㎎/㎏/주입(1/2 MTD) 및 360 ㎎/㎏/주입(MTD)
투여방법
화합물 2A를 식염액 중에서 용해 및 희석하였다. 카페시타빈을 5% 아라비아 고무를 포함하는 40 mM 구연산 완충액(pH 6)으로 용해 및 희석하였다. 화합물 2A를 3주간에 1회, 정맥내에 투여하였다. 카페시타빈을 1일 1회, 연속 2주간, 경구투여 한 후, 1주간 휴약하였다(3주간에 1일 1회 14일간).
결과
인간 결장직장암 HCT116 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈의 조합의 항종양효과를 조사하였다. 치료 1 사이클로, 화합물 2A를 3주간의 초일에 투여하고, 카페시타빈을 1일 1회, 연속 2주간 투여한 후, 1주간 휴약하였다(3주간에 1일 1회 14일간); 마우스에 치료 2 사이클을 실시하였다.
도 3에 나타내는 바와 같이, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과는 동용량의 단제의 효과보다도 강하였다. 또한, HCT116 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 상가적인 항종양효과를 나타내었다. 더욱이, 화합물 2A의 1/3 MTD와 카페시타빈의 MTD의 조합에 의한 항종양효과는 화합물 2A의 MTD의 효과보다도 우수하였다(도 3). 즉, 화합물 2A 및 카페시타빈의 병용은 유효한 효과를 가져, 단제의 MTD보다도 유효하였다. 따라서 임상업무에 있어서, 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
[실시예 4]
인간 폐암 Calu -6 이종이식 모델에 있어서 수용성 프로드러그(화합물 2A)와 CDDP 또는 카르보플라틴(Carboplatin)의 조합의 항종양효과
세포의 증식
인간 폐암세포주 Calu-6를 ATCC로부터 구입하였다. 세포를 0.1 mM 가결 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨 및 10%(v/v) 소 태아혈청을 보족한 E-MEM 중에서 단층 배양하였다.
이종이식 모델의 제작
5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험 전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사육하였다.
Calu-6(마우스 1마리당 5×106 세포)의 단세포 현탁액을 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
화합물 2A는 실시예 2와 동일하게 조제하였다. CPT-11, CDDP, 및 카르보플라틴은 각각 다이이찌 제약 주식회사, 닛폰 가야쿠 주식회사, 및 브리스톨 마이어스 스퀴브사로부터 구입하였다.
약물용량:
화합물 2A: 15 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 12 ㎎/㎏/주입)(1/4 MTD) 및 30 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 24 ㎎/㎏/주입)(1/2 MTD), CPT-11; 50 ㎎/㎏/주입(1/2 MTD), CDDP; 5 ㎎/㎏/주입(1/2 MTD), 카르보플라틴; 50 ㎎/㎏/주입(MTD),
투여방법
화합물 2A, CPT-11, CDDP 및 카르보플라틴을 식염액 중에서 용해 및 희석하 였다. 화합물 2A 및 CPT-11은 1주간에 연속 6주간, 정맥내에 투여하였다. CDDP 및 카르보플라틴은 3주간에 1회, 정맥내에 투여하였다.
결과
인간 폐암 Calu-6에 있어서 화합물 2A와 CDDP 또는 카르보플라틴의 조합의 항종양효과를 조사하고, CPT-11과 CDDP, 및 CPT-11과 카르보플라틴의 조합의 효과와 비교하였다. 치료 1 사이클로, 화합물 2A 및 CPT-11을 1주간에 1회 연속 3주간 투여하고, CDDP 및 카르보플라틴을 3주간에 1회 투여하였다; 마우스에 치료 2 사이클을 실시하였다.
도 4a에 나타내는 바와 같이, 화합물 2A와 CDDP의 조합의 항종양효과는 동용량의 단제의 효과보다도 강하였다. 또한, 화합물 2A와 CDDP의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 상승적인 항종양효과를 나타내었다. 더욱이, 이 모델에 있어서, 화합물 2A와 CDDP의 조합에 의한 항종양효과는 CPT-11과 CDDP의 조합의 효과보다도 우수하였다.
도 4b에 나타내는 바와 같이, 인간 폐암 Calu-6 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카르보플라틴의 조합에서도, 항종양효과에 현저한 상승효과가 발생하였다.
따라서, 화합물 2A와 CDDP 또는 카르보플라틴의 조합은 임상업무에 있어서, 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
[실시예 5]
인간 직장암 COL -16- JCK 이종이식 모델에 있어서 수용성 프로드러그(화합물 2A)와 옥살리플라틴( Oxaliplatin)의 조합의 항종양효과
인간 종양
인간 직장암 COL-16-JCK를 재단법인 실험동물 중앙연구소로부터 구입하였다. 종양 단편을 피하에 접종하고, 이종이식으로 유지하였다.
이종이식 모델의 제작
5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험 전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사육하였다.
COL-16-JCK의 한 종양 단편(직경 약 3 ㎜)을 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 1회 또는 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
화합물 2A는 실시예 2와 동일하게 조제하였다. 옥살리플라틴은 Sanofi-Synthelabo Inc.로부터 구입하였다.
약물용량:
화합물 2A; 1주간에 1회 투여의 경우 15 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 12 ㎎/㎏/주입)(1/4 MTD) 및 30 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 24 ㎎/㎏/주입)(1/2 MTD), 2주간에 1회 투여의 경우 20 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 16 ㎎/㎏/주입)(1/3 MTD) 및 40 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 32 ㎎/㎏/주입)(2/3 MTD), 옥살리플라틴; 5 ㎎/㎏/주입)(1/2 MTD)
투여방법
화합물 2A를 식염액 중에서 용해 및 희석하였다. 옥살리플라틴을 5% 글루코오스 중에서 용해 및 희석하였다. 화합물 2A를 1주간에 1회 또는 2주간에 1회 연속 6주간, 정맥내에 투여하였다. 옥살리플라틴을 2주간에 1회, 정맥내에 투여하였다.
결과
인간 직장암 COL-16-JCK 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합의 항종양효과를 조사하였다. 화합물 2A를 1주간에 1회 또는 2주간에 1회 연속 6주간 투여하였다. 옥살리플라틴을 2주간에 1회 투여하였다.
화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합의 항종양효과는 화합물 2A를 1주간에 1회(도 5a) 및 2주간에 1회(도 5b) 중 어느 투여법에 있어서도, 동용량의 단제의 효과보다도 강하였다. 또한, 화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 상승적인 항종양효과를 나타내었다.
따라서, 화합물 2A와 옥살리플라틴의 조합은 임상업무에 있어서, 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
[실시예 6]
인간 췌장암 Capan -1 이종이식 모델에 있어서 수용성 프로드러그(화합물 2A)와 겜시타빈(화합물 3B)의 조합의 항종양효과
세포의 증식
인간 췌장암 Capan-1을 ATCC로부터 구입하였다. 세포는 10%(v/v) 소 태아혈청을 보족한 RPMI 1640 중에서 단층 배양하였다.
이종이식 모델의 제작
5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험 전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사육하였다.
Capan-1(마우스 1마리당 8.4×106 세포)의 단세포 현탁액을 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
화합물 2A는 실시예 2와 동일하게 조제하였다. 겜시타빈은 앨리 릴리로부터 구입하였다.
약물용량:
화합물 2A; 34 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 24 ㎎/㎏/주입)(1/2 MTD), 겜시타빈; 200 ㎎/㎏/주입(1/2 MTD) 및 400 ㎎/㎏/주입(MTD)
투여방법
화합물 2A를 1 mM 구연산/생리식염액(pH 3.1-3.2)에 용해 및 희석하고, 1주간에 1회 연속 4주간, 정맥내에 투여하였다. 겜시타빈을 생리식염액으로 용해 및 희석하고, 1주간에 1회 연속 4주간, 정맥내에 투여하였다.
결과
인간 췌장암 Capan-1 이종이식 모델에 있어서 화합물 2A와 겜시타빈의 조합의 항종양효과를 조사하였다. 화합물 2A를 1주간에 1회 연속 4주간 투여하였다. 겜시타빈을 1주간에 1회 연속 4주간 투여하였다.
화합물 2A와 겜시타빈의 조합의 항종양효과는 동용량의 단제의 효과보다도 강하였다. 또한, 화합물 2A와 겜시타빈의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 종양을 퇴축(退縮)하며, 적어도 상가적인 항종양효과를 나타내었다(도 6).
따라서, 화합물 2A와 겜시타빈의 조합은 임상업무에 있어서, 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
[실시예 7]
인간 유방암 MX -1 이종이식 모델에 있어서 수용성 프로드러그(화합물 2A)와 카페시타빈( 화합물 6B)의 조합의 항종양효과
세포의 증식
인간 유방암 MX-1은 재단법인 암 연구회로부터 분여(分與)되었다. 종양 단편을 피하에 접종하고, 이종이식으로 유지하였다.
이종이식 모델의 제작
5주령, 수컷의 무흉선 누드 마우스(BALB/c nu/nu)를 일본 찰스 리버 주식회사로부터 구입하였다. 마우스를 실험 전에 1주간 이상, 연구소의 동물시설에서 사 육하였다.
MX-1의 한 종양 단편(직경 약 3 ㎜)을 각 마우스의 우측 복부 피하에 접종하였다. 각 마우스의 종양사이즈를 1주간에 2회 측정하고, 종양체적을 식 ab2/2(a 및 b는 각각 종양의 길이 및 폭을 나타낸다)로 추정하였다. 무작위화 및 약물투여를 종양체적이 100 ㎣를 초과한 날에 개시하였다.
시험약
실시예 2와 동일하게 조제한 화합물 2A, 카페시타빈(화합물 6B)을 사용하였다. 약물용량은 하기와 같다.
약물용량:
화합물 2A: 8.4 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 6 ㎎/㎏/주입)(1/4 MTD) 및 17 ㎎/㎏/주입(프리 베이스로서 12 ㎎/㎏/주입)(1/2 MTD)
카페시타빈: 250 ㎎/㎏/주입(1/2 MTD)
투여방법
화합물 2A를 1 mM 구연산/생리식염액(pH 3.1-3.2)에 용해 및 희석하고, 1주간에 1회 연속 3주간, 정맥내에 투여하였다. 카페시타빈을 5% 아라비아 고무를 포함하는 40 mM 구연산 완충액(pH 6)으로 용해하고, 1일 1회, 연속 5일간 경구투여한 후, 2일간 휴약하는 사이클을 3 사이클 반복하였다(합계: 15회 투여).
결과
인간 유방암 MX-1 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈의 조합 의 항종양효과를 조사하였다. 치료 1 사이클로, 화합물 2A를 1주간에 1회 연속 3주간, 정맥내에 투여하고, 카페시타빈을 1일 1회, 연속 5일간 경구투여한 후, 2일간 휴약하는 사이클을 3 사이클 반복하였다(합계: 15회 투여).
도 7에 나타내는 바와 같이, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합의 항종양효과는 동용량의 단제의 효과보다도 강하였다. 또한, MX-1 이종이식 모델에 있어서, 화합물 2A와 카페시타빈(화합물 6B)의 조합은 체중감소로부터 판단한 독성을 증강하지 않고, 상가적인 항종양효과를 나타내었다. 즉, 화합물 2A 및 카페시타빈의 병용은 유효한 효과를 가져, 임상업무에 있어서, 유효한 조합요법이 될 것으로 추정된다.
또한, 화합물 2A는 염산염이지만, 반응의 로트, 반응 스케일, 반응용매, 반응시간, 반응온도, 시약의 종류 및 당량, 반응용액의 처리방법, 공정 2-A에 있어서 반응용액의 세정시에 사용하는 염산 수용액의 규정도(N), 및/또는 공정 2-B에서 사용하는 염산의 규정도 등을 변경함으로써, 프리 캄프토테신 유도체(프리 베이스)에 염으로서 부가하는 염산의 양(프리 베이스에 대한 몰비)에, 차가 발생하는 경우가 있다. 따라서, 실시예 2~7에서 사용한 화합물 2A의 용량은 실측한 중량을 토대로 하는 용량과, 실측한 중량을 프리 베이스의 중량으로 환산한 중량을 토대로 하는 용량을 병기하는 것으로 하였다. 또한, 도면 상에서 표기하는 화합물 2A의 용량에는, 실측한 중량을 프리 베이스의 중량으로 환산한 중량을 토대로 하는 용량을 사용하였다.

Claims (28)

  1. 하기 화합물 A 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염과, 하기 화합물 B 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 조합해서 되는 암치료제;
    화합물 A: 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2;
    화합물 B: 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물;
    [화학식 1]
    Figure 112008020039332-PCT00071
    (화학식 중, R11은 수소원자, 할로겐원자, 또는 C1-C6 알킬기이고;
    R12는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6 알킬기 또는 수산기이며;
    R21은 수소원자 또는 하기 B군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C10 알킬기를 나타내고,
    B군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 및 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.);
    R22는 수소원자, 아미노기, 하기 C군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기를 나타내며,
    C군: C1-C6 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 또는 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, 모노 C1-C6 알킬아미노기 또는 디 C1-C6 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1이고,
    상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물인 암치료제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물 A가 상기 화합물 A1의 수용성 프로드러그 A2이고,
    상기 화합물 B가 백금계 항암 화합물, 겜시타빈계 화합물, 5-FU계 화합물, 탁산계 화합물, 빈 알칼로이드계 화합물, 항암성 티로신 키나아제 저해 화합물, 및 항암성 단일클론항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 암치료제.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물 B가 5-FU계 화합물을 포함하는 경우, 상기 암치료제가 추가로 류코보린을 포함하는 암치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 암치료제;
    [화학식 2]
    Figure 112008020039332-PCT00072
    (화학식 중, R11, R12, R21, R22는 제1항의 정의와 동일하고;
    R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
    W는 2급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 3급 아미노기를 포함하는 2가의 기, 또는 설포닐기를 포함하는 2가의 기를 나타낸다.).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 암치료제;
    [화학식 3]
    Figure 112008020039332-PCT00073
    [화학식 중, R11, R12, R21, R22는 제1항의 정의와 동일하고;
    R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 아미노산 측쇄를 나타내고, R3는 C1-C6 알킬기를 나타내며, X는 C=O 또는 C1-C3 알킬렌기를 나타낸 다.].
  7. 제6항에 있어서, 상기 R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 암치료제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 R2가 수소원자 또는 메틸기인 암치료제.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 C1-C3 알킬기인 암치료제.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 수소원자 또는 메틸기인 암치료제.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 4로 표시되는 화합물인 암치료제;
    [화학식 4]
    Figure 112008020039332-PCT00074
    [화학식 중, R11, R12, R21, R22는 제1항의 정의와 동일하고;
    R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
    R5는 수소원자 또는 -COOR6(화학식 중, R6는 수소원자, C1-C6 알킬기를 나타내고;
    n은 1~6의 정수를 나타낸다.].
  12. 제11항에 있어서, 상기 R1이 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 암치료제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 n이 1이고, 상기 R5가 수소원자 또는 -COOR6(화학식 중, R6는 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.)인 암치료제.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 n이 2~6 중 어느 하나의 정수이고, 상기 R5가 수소원자인 암치료제.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 암치료제;
    [화학식 5]
    Figure 112008020039332-PCT00075
    [화학식 중, R11, R12, R21, R22는 제1항의 정의와 동일하고;
    R1은 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내며;
    R6는 수소원자, 분지 C3-C10 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기이고;
    R7은 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이며;
    m은 1~3의 정수이다.].
  16. 제15항에 있어서, R1이 수소원자인 암치료제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R6가 수소원자인 암치료제.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 2-메틸프로필, 시클로헥실메틸, 벤질, 인돌-3-일메틸, 4-아미노부틸, 또는 4-아미노프로필인 암치료제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 수소원자이고;
    상기 R12가 수소원자 또는 C1-C3 알킬기이며;
    상기 R21이 수소원자 또는 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는 C1-C8 알킬기이고;
    상기 R22가 수소원자, 아미노기, 또한 하기 D군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 되는, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, 모노 C1-C6 알킬아미노기, 디 C1-C6 알킬아미노기인 암치료제;
    D군: C1-C3 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아미노기, 모노 C1-C3 알킬 아미노기, 디 C1-C3 알킬아미노기, C3-C7 시클로알킬기, 헤테로 고리 및 아릴 고리(아릴 고리는 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다.).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 A1 또는 그의 수용성 프로드러그 A2의 활성체(A1)가, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 암치료제;
    a) (9S)-1-부틸-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    b) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    c) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    d) (9S)-1-벤질-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    e) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    f) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-페네틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    g) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-페닐프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    h) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    i) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    j) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    k) (9S)-9-에틸-1-헵틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    l) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    m) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    n) (9S)-9-에틸-1-헥실-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    o) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    p) (9S)-1,9-디에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    q) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    r) (9S)-1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    s) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    t) (9S)-9-에틸-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-히드록시-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    u) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(1-메틸에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    v) (9S)-1-(3,3-디메틸부틸)-9-에틸-9-히드록시-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    w) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메톡시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라 노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    x) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    y) (9RS)-9-에틸-9-히드록시-4-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    z) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    aa) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    bb) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-메틸-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    cc) (9S)-2,9-디에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    dd) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-프로필-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    ee) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-펜틸-1H,12H-피라 노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    ff) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    gg) (9S)-9-에틸-9-히드록시-2-히드록시메틸-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    hh) (9S)-2-클로로메틸-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    ii) (9S)-2-아미노메틸-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    jj) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-펜틸-2-트리플루오로메틸-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    kk) (9S)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-2-메틸티오-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    ll) (9S)-9-에틸-2-에틸티오-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온;
    mm) (9S)-2-(디메틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(2-메틸프로필)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온; 및
    nn) (9S)-2-(부틸아미노)-9-에틸-9-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H,12H-피라노[3'',4'':6',7']인돌리지노[1',2':6,5]피리도[4,3,2-de]퀴나졸린-10,13(9H,15H)-디온.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 프로드러그 A2가 하기 화학식으로 표시되는 암치료제.
    Figure 112008020039332-PCT00076
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물 A1이 하기 화학식으로 표시되는 암치료제.
    Figure 112008020039332-PCT00077
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암치료제가 배합제인 암치료제.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암치료제가 화합물 A를 함유해서 되는 약제와, 화합물 B를 함유해서 되는 약제로 되는 키트인 암치료제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 암치료제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 직장암, 췌장암 및/또는 난소암인 암치료제.
  27. 암환자에게, 치료상 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 암치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법.
  28. 암치료제를 조제하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 암치료제의 사용.
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