JP4823894B2 - 新規水溶性プロドラッグ - Google Patents
新規水溶性プロドラッグ Download PDFInfo
- Publication number
- JP4823894B2 JP4823894B2 JP2006512137A JP2006512137A JP4823894B2 JP 4823894 B2 JP4823894 B2 JP 4823894B2 JP 2006512137 A JP2006512137 A JP 2006512137A JP 2006512137 A JP2006512137 A JP 2006512137A JP 4823894 B2 JP4823894 B2 JP 4823894B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- pyrano
- quinazoline
- pyrido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(*N(*)C(*)C(*)=O)NI Chemical compound *C(*N(*)C(*)C(*)=O)NI 0.000 description 3
- PQDAXFRRXIYDSX-FLDQDSGZSA-N CCCCCN(C=N1)c2c(CN(C3=CC([C@]4(CC)OC(CN(C)CCN)=O)=C5COC4O)C5=O)c3nc3c2c1ccc3 Chemical compound CCCCCN(C=N1)c2c(CN(C3=CC([C@]4(CC)OC(CN(C)CCN)=O)=C5COC4O)C5=O)c3nc3c2c1ccc3 PQDAXFRRXIYDSX-FLDQDSGZSA-N 0.000 description 1
- WNGDVSTXWDGHDX-YTTGMZPUSA-N CCCCCN(C=N1)c2c(CN(C3=CC([C@]4(CC)OC(CN(C)CCNC)=O)=C5COC4=O)C5=O)c3nc3c2c1ccc3 Chemical compound CCCCCN(C=N1)c2c(CN(C3=CC([C@]4(CC)OC(CN(C)CCNC)=O)=C5COC4=O)C5=O)c3nc3c2c1ccc3 WNGDVSTXWDGHDX-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
このような脂溶性薬剤の水への可溶化のため、水溶性プロドラッグの研究も報告されている(非特許文献1、特許文献1)。
また、血中において活性体への変換速度及び効率が十分でない場合があり、薬剤の血中濃度上昇時間の短縮化が求められていた。
すなわち、本発明は、非経口投与が可能な水溶性プロドラッグであって、酵素変換によらない種間差や個体差の小さい、活性体への変換速度及び効率に優れたプロドラッグを提供することを課題とする。
〔1〕 下記一般式(1)
(式中、R1は、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し;
Wは、3級アミノ基を含む2価の基またはスルホニル基を含む2価の基を示し;
Yは、Y−OHで表されるアルコール性水酸基を有する化合物の残基である。)で表される水溶性プロドラッグ、もしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔2〕 前記水溶性プロドラッグが下記一般式(2)
〔式中、R1およびYは前記式(1)と同意義であり;
XはC=OまたはC1−C3アルキレン基を示し;
R2およびR4はそれぞれ独立に水素原子、C1−C6アルキル基またはアミノ酸側鎖を示し;
R3はC1−C6アルキル基を示す。〕で表される、〔1〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔3〕 前記R1が水素原子、メチル基またはエチル基である、〔2〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔4〕 前記R2が水素原子またはメチル基である、〔2〕または〔3〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔5〕 前記R3がC1−C3アルキル基である、〔2〕〜〔4〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔6〕 前記R4が水素原子またはメチル基である、〔2〕〜〔5〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔7〕 前記水溶性プロドラッグが下記一般式(3)
〔式中、R1およびYは前記式(1)と同意義を示し;
nは1〜6の整数を示し;
R5は水素原子または−COOR6(式中、R6は水素原子、C1−C6アルキル基を示す。)〕で表される、〔1〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔8〕 前記R1が水素原子、メチル基またはエチル基である、〔7〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔9〕 前記nが1であって、前記R5が水素原子または−COOR6(式中、R6は水素原子、またはC1−C6アルキル基を示す。)である、〔7〕または〔8〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔10〕 前記nが2〜6のいずれかの整数であって、前記R5が水素原子である、〔7〕または〔8〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔11〕 前記Y−OHの該水酸基(−OH)が2級または3級アルコール性水酸基である、〔1〕〜〔10〕に記載の水溶性プロドラッグ、もしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔12〕 前記Y−OHが難溶性化合物である、〔1〕〜〔11〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔13〕 前記Y−OHがカンプトテシン類、アゾール系抗真菌剤類、タキサン類または抗癌ヌクレオチド類である、〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔14〕 前記Yが、下記一般式(4)
〔式中、*は結合位置を示し;
mは0または1であり;
R11は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基であり;
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基または水酸基であり;
R13は水素原子、アミノ基、ニトロ基または(ジメチルアミノ)メチル基であり;
R14は水素原子、C1−C6アルキル基、(4−メチルピペラジニル)メチル基または(tert-ブトキシイミノ)メチル基であり;
R13およびR14、R11およびR12は、それぞれ、互いに結合して5員環または6員環を形成していてもよく、該5員環または6員環は1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、該5員環または6員環は下記A群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく、該A群の置換基はさらに下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
A群:C1−C10アルキル基、アミノ基、モノC1−C8アルキルアミノ基、ジC1−C8アルキルアミノ基、C1−C8アルコキシ基、C1−C8アルキルチオ基、X=で表される基(式中Xは酸素原子または硫黄原子を示す。);
B群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、およびジC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)。〕で表される基である、請求項1〜13のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔15〕 前記Yが、下記一般式(5)
{式中、*は結合位置を示し、R11およびR12は、請求項14に記載のR11およびR12とそれぞれ同意義であり;
Zは−NH−C(=X)−N(R21)−または−N=C(R22)−N(R21)−である〔式中、R21は、水素原子または下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−C10アルキル基を示し、
B群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、およびジC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。);
R22は、水素原子、アミノ基、または下記C群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基を示し、
C群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環またはアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基またはジC1−C6アルキルアミノ基からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。);
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。〕}で表される基である、〔14〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔16〕 前記Yが、下記一般式(6)
〔式中、*は結合位置を示し、R11、R12、R21は、〔15〕に記載のR11、R12、R21とそれぞれ同意義である。〕で表される基である、〔15〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔17〕 前記R11およびR12が水素原子であり;
前記R21が水素原子、または下記D群から選択される置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基である、〔16〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物;
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
〔18〕 前記Yが、下記からなる群から選択される少なくとも1種のアルコール性水酸基を有する化合物(Y−OH)の残基である、〔16〕または〔17〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物:
a)(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
c)(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
d)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
e)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
f)(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
i)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
j)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
k)(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
l)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
m)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
n)(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
p)(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
q)(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
r)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
s)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;および
t)(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
〔19〕 前記Yが、下記一般式(7)
〔式中、*は結合位置を示し、R11、R12、R21は、〔15〕に記載のR11、R12、R21とそれぞれ同意義である。〕で表される基である、〔15〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔20〕 前記R11およびR12が水素原子であり;
前記R21が水素原子、または下記D群から選択される置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基である、〔19〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物;
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
〔21〕 前記Yが、下記からなる群から選択される少なくとも1種のアルコール性水酸基を有する化合物(Y−OH)の残基である、〔19〕または〔20〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物:
a)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン;
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン;および
c)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。
〔22〕 前記Yが、下記一般式(8)
〔式中、*は結合位置を示し、R11、R12、R21、R22は、〔15〕に記載のR11、R12、R21、R22とそれぞれ同意義である。〕で表される基である、〔15〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔23〕 前記R11が水素原子であり;
前記R12が水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
前記R21が、水素原子または下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基であり;
前記R22が、水素原子、アミノ基、または下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基である、〔22〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物;
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
〔24〕 前記Yが、下記からなる群から選択される少なくとも1種のアルコール性水酸基を有する化合物(Y−OH)の残基である、〔22〕または〔23〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物:
a)(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
c)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
d)(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
e)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
f)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
i)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
j)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
k)(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
l)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
m)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
n)(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
p)(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
q)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)- ジオン;
r)(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
s)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
t)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
u)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
v)(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
w)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
x)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
y)(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
z)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
aa)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
bb)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
cc)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
dd)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ee)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ff)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
gg)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
hh)(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ii)(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
jj)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
kk)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ll)(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
mm)(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;および
nn)(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
〔25〕 前記アゾール系抗真菌剤類が、トリアゾール類である、〔13〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔26〕 前記トリアゾール類が、下記からなる群から選択される少なくとも1種である、〔25〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物:
a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-3(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン、
b) (+)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール -1-イル)-3-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリダジン-3-イルチオ)ブタン-2-オール、
c) (2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-スチリル]-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)]プロパン-2-オール、
d) dl-スレオ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-スルフォニル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール、
e) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]メトキシ]フェニル]ピペラジニル]フェニル]-2[(1S,2S)-1-エチル-2-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
f) (2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール、
g) 3-メチル-3-メチルチオ-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタン-2-オール、
h) (2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル) -ブタン-2-オール、
i) (2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-2-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール、
j) (2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール。
〔27〕 前記一般式(1)で表される水溶性プロドラッグが下記からなる群から選択される少なくとも1種である、〔1〕に記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物:
(a) (9S)−9−エチル−9−{[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ]−アセトキシ}−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(b) (9S)−9−エチル−9−(グリシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(c) (9S)−9−{[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−アセトキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(d) (9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(e) (9S)−9−[2−(2−アミノエタンスルフォニル)エトキシカルボニロキシ]−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(f) (アミノアセチル−メチル−アミノ)−酢酸 (S)-4−エチル−3,13−ジオキソ−3,4,12,13−テトラヒドロ−1H−2−オキサ−6,12a−ジアザ−ジベンゾ [b,h]フルオレン−4−イル エステル、
(g) (9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(h) (9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(i) (9S)−9−エチル−9−(N−メチルアラニル−N−メチルアラニルオキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(j) (9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−N−メチルアラニルオキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン。
〔28〕 〔1〕〜〔27〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔29〕 〔14〕〜〔24〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、細胞増殖性障害治療剤。
〔30〕 前記細胞増殖性障害が癌である、〔29〕に記載の細胞増殖性障害治療剤。
〔31〕 前記癌が固形腫瘍である、〔30〕に記載の細胞増殖性障害治療剤。
〔32〕 前記癌が結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および/または膀胱癌である、〔30〕または〔31〕に記載の細胞増殖性障害治療剤。
〔33〕 〔25〕〜〔27〕のいずれかに記載の水溶性プロドラッグもしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、抗真菌剤。
〔34〕 下記一般式(2)
〔式中、XはC=OまたはC1−C3アルキレン基を示し;
Yは、Y−OHで表されるアルコール性水酸基を有する化合物の残基を示し;
R1は、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し;
R2およびR4はそれぞれ独立に水素原子、C1−6アルキル基またはアミノ酸側鎖を示し;
R3はC1−C6アルキル基を示す。〕で表される水溶性プロドラッグ、もしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物を製造するための、下記一般式(9)
〔式中、X、R1、R2、R3、R4は前記式(2)と同意義を示し、R1が結合する窒素原子は、保護基で保護されていてもよく、R7は、ハロゲン原子またはOR8(式中、R8は水素原子またはC1−C6アルキル基を示す。)で表される基を示す。〕で表される化合物の使用。
〔35〕 下記一般式(9)
〔式中、XはC=OまたはC1−C3アルキレン基を示し;
R1は、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し;
R1が結合する窒素原子は、保護基で保護されていてもよく;
R2およびR4はそれぞれ独立に水素原子、C1−6アルキル基またはアミノ酸側鎖を示し;
R3はC1−C6アルキル基を示し;
R7は、ハロゲン原子またはOR8(式中、R8は水素原子またはC1−C6アルキル基を示す。)で表される基を示す。〕で表される化合物と、
Y−OHで表されるアルコール性水酸基を有する化合物とを反応させて、
下記一般式(2)
〔式中、X、R1、R2、R3、R4は前記式(9)と同意義を示し、Yは、前記Y−OHで表されるアルコール性水酸基を有する化合物の残基を示す。〕で表される化合物を得る、前記式(2)で表される化合物の製造方法。
〔36〕 下記一般式(9)
〔式中、XはC=OまたはC1−C3アルキレン基を示し;
R1は、水素原子またはC1−C6アルキル基を示し;
R1が結合する窒素原子は、保護基で保護されていてもよく;
R2およびR4はそれぞれ独立に水素原子、C1−6アルキル基またはアミノ酸側鎖を示し;
R3はC1−C6アルキル基を示し;
R7は、ハロゲン原子またはOR8(式中、R8は水素原子またはC1−C6アルキル基を示す。)で表される基を示す。〕で表される化合物、もしくはその医薬的に許容し得る塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物。
「C1−C3アルキル基」とは、炭素原子数が1〜3個のアルキル基を示し、「C1−C6アルキル基」とは、炭素原子数が1〜6個のアルキル基を示し、「C1−C8アルキル基」とは、炭素原子数が1〜8個のアルキル基を示し、「C1−C10アルキル基」とは、炭素原子数が1〜10個のアルキル基を示す。
酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来のもの、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸由来のものが含まれる。
塩基付加塩には水酸化カリウム、ナトリウム、アンモニウム、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化四級アンモニウム由来のものが含まれる。
「天然のアミノ酸側鎖」は、好ましくはメチル基、イソプロピル基、2-メチルプロピル基、1-メチルプロピル基、ベンジル基、インドール-3-イルメチル基、2-(メチルチオ)エチル基および4-アミノブチル基、3-アミノプロピル基などの天然アミノ酸の側鎖が挙げられ、より好ましくはメチル基、2-メチルプロピル基、ベンジル基およびインドール-3-イルメチル基などの天然親油性アミノ酸の側鎖が挙げられる。
nが1のとき、R5としては、好ましくは水素原子、−COOR6(R6はC1−C3アルキル基)であり、さらに好ましくは水素原子、−COOCH3、−COOC2H5である。
該Y−OHの該水酸基は、2級または3級のアルコール性水酸基であることが好ましい。このようなY−OHは難溶性化合物であってもよく、前記基を有していることにより、難溶性であっても優れた水溶性を示す。しかも、たとえばpHが4以下の溶液中では長時間安定に存在するが、pH5以上、特にpH7−8の生理的条件化では、短時間で速やかにかつ定量的にアルコール性水酸基に由来する活性化体(Y−O−)を遊離することができる。
このうち、たとえば、カンプトテシン類に由来する基としては、下記のYで表される基が挙げられる。
前記Yが、下記一般式(4)で表される基。
式中、*は結合位置を示し;
mは0または1であり;
R11は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基であり;
R12は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基または水酸基であり;
R13は水素原子、アミノ基、ニトロ基または(ジメチルアミノ)メチル基であり;
R14は水素原子、C1−C6アルキル基、(4−メチルピペラジニル)メチル基または(tert-ブトキシイミノ)メチル基であり;
R13およびR14、R11およびR12は、それぞれ、互いに結合して5員環または6員環を形成していてもよく、該5員環または6員環は1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、該5員環または6員環は下記A群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく、該A群の置換基はさらに下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
A群:C1−C10アルキル基、アミノ基、モノC1−C8アルキルアミノ基、ジC1−C8アルキルアミノ基、C1−C8アルコキシ基、C1−C8アルキルチオ基、X=で表される基(式中Xは酸素原子または硫黄原子を示す。);
B群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、およびジC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)
4(S)−エチル−4−ヒドロキシー1H−ピラノ[3'、4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン(カンプトテシン)。
9−アミノカンプトテシン、
9−ニトロカンプトテシン、
5(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−3H,15H−オキセピノ[3'、4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン(BN−80915)、
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)。
式中、*は結合位置を示し、R11およびR12は、前記式(4)のR11およびR12とそれぞれ同意義である。
式中、R21は、水素原子または下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−C10アルキル基を示す;
B群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基、およびジC1−C6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
C群:C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環またはアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、アミノ基、モノC1−C6アルキルアミノ基またはジC1−C6アルキルアミノ基からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
式中、Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
前記R21は、好ましくは水素原子、または下記D群から選択される置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基である。
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
c)(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
d)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
e)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
f)(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
i)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
j)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
k)(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
l)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
m)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
n)(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
p)(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
q)(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
r)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
s)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;および
t)(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
a)(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
c)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
d)(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
e)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
f)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
g)(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;
h)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン;および
i)(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
前記R21は、好ましくは水素原子、または下記D群から選択される置換基を有していてもよいC1−C8アルキル基である。
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(ただしアリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン;および
c)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。
式中、R11、R12、R21、R22は、前記式(4)、(5)のR11、R12、R21、R22とそれぞれ同意義である。
(i) 式(8)において、前記R11は好ましくは水素原子である。
D群:C1−C3アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノC1−C3アルキルアミノ基、ジC1−C3アルキルアミノ基、C3−C7シクロアルキル基、複素環およびアリール環(アリール環はヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
b)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩;
c)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
d)(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
e)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
f)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
i)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
j)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
k)(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
l)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
m)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)- ジオン;
n)(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
p)(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
q)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
r)(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
s)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
t)(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
u)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
v)(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
w)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
x)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
y)(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
z)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
aa)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
bb)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
cc)(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
dd)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ee)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ff)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
gg)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
hh)(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ii)(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
jj)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
kk)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
ll)(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
mm)(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩;および
nn)(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩。
4(S)−エチル−4−ヒドロキシー1H−ピラノ[3'、4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン(カンプトテシン);
5(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−5−ヒドロキシ−3H,15H−オキセピノ[3'、4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン(BN−80915);
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン;
bb)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)- ジオン;
ee)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
前記Yが、アゾール系抗真菌剤類に由来する残基である場合、アゾール系抗真菌剤類としては、たとえば、トリアゾール類などが挙げられる。
このようなアゾール系抗真菌剤類としては、下記からなる群から選択される少なくとも1種の化合物が挙げられる。
2-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-4-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-3(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン、
(+)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール -1-イル)-3-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリダジン-3-イルチオ)ブタン-2-オール、
(2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-スチリル]-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)]プロパン-2-オール、
dl-スレオ-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-スルフォニル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール、
(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]メトキシ]フェニル]ピペラジニル]フェニル]-2[(1S,2S)-1-エチル-2-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、
(2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール、
3-メチル-3-メチルチオ-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチルフェニル)-ブタン-2-オール、
(2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル) -ブタン-2-オール、
(2R,3R)-3-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]]-2-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ブタン-2-オール。
(b) (9S)−9−エチル−9−(グリシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(c) (9S)−9−{[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−アセトキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(d) (9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(e) (9S)−9−[2−(2−アミノエタンスルフォニル)エトキシカルボニロキシ]−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']イン ドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(f) (アミノアセチル−メチル−アミノ)−酢酸 (S)-4−エチル−3,13−ジオキソ−3,4,12,13−テトラヒドロ−1H−2−オキサ−6,12a−ジアザ−ジベンゾ [b,h]フルオレン−4−イル エステル、
(g) (9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de] キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(h) (9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(i) (9S)−9−エチル−9−(N−メチルアラニル−N−メチルアラニルオキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(j) (9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−N−メチルアラニルオキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン。
反応工程1は、可溶性側鎖に3級アミノ基を有する水溶性プロドラッグの製造例を示すものである。
前記式(2)で表される水溶性プロドラッグは、たとえば、Y−OH中の該2級あるいは3級水酸基のアシル化より容易に得ることができる。
反応工程1−1に示すように、2級または3級アルコール(1a)を適当な溶媒中、縮合剤存在下に、対応する化合物(2a)(カルボン酸(R7=OH)、カルボン酸エステル(R7=OR8)、またはハロゲン化アシル化合物(R7=ハロゲン原子(塩素原子等))が挙げられ、このうちカルボン酸が好ましい。)と反応させることによってエステル体(3a)を得ることができる。
対応するカルボン酸の種類にもよるが、たとえば、通常、対応するカルボン酸中のアミノ基が保護されたカルボン酸(2a)を用いることが好ましい。縮合反応後、続いて化合物(3a)から保護基を除去して、化合物(4a)で表される水溶性プロドラッグを得ることができる。
たとえば、工程1−2に示すように、得られたアミノ保護基を有する水溶性プロドラッグを脱保護する。
カーバメート(R 1 R 2 NXとして)
メチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、9−(2、7―ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、4−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、
エチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、2−クロロエチルオキシカルボニル基、2−ブロモエチルオキシカルボニル基、2−ヨードエチルオキシカルボニル基、2,2−ジクロロエチルオキシカルボニル基、2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリブロモエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−クロロエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−ブロモエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルオキシカルボニル基、1−(3,5−ジt−ブチルフェニル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、2−(2'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(4'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルオキシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、1−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、4−ニトロシンナミルオキシカルボニル基、8−キノリルオキシカルボニル基、ピペリジニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−クロロベンジルオキシカルボニル基、p−ブロモベンジルオキシカルボニル基、p−シアノベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、4−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、9−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、2−メチルチオエチルオキシカルボニル基、2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、2−(p−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、4−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、2,4−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、2−ホスフィノエチルオキシカルボニル基、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−シアノエチルオキシカルボニル基、m−クロロ−p−アセチルベンジルオキシカルボニル基、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、5−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル基、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルオキシカルボニル基、m−ニトロフェニルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基。
ピペリジニルカルボニル基、p−トルエンスルホニルアミノカルボニル基、フェニルアミノチオカルボニル基。
t−アミルオキシカルボニル基、ベンジルチオカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、p−デシルオキシベンジルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル基、2,2−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル基、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルオキシカルボニル基、1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル基、ジ(2−ピリジル)メチルオキシカルボニル基、2−フラニルメチルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、イソニコチニルオキシカルボニル基、p−(p'−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル基、1−メチルシクロブチルオキシカルボニル基、1−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル基、1−メチル−1−シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−フェニルエチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、p−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル基、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルオキシカルボニル基、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルオキシカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンジルオキシカルボニル基。
ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、3−フェニルプロピオニル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基、p−フェニルベンゾイル基、
o−ニトロフェニルアセチル基、o−ニトロフェノキシアセチル基、アセトアセチル基、(N−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル基、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル基、3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル基、2−メチル−
2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル基、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル基、4−クロロブチリル基、3−メチル−3−ニトロブチリル基、o−ニトロシンナモイル基、o−ニトロベンゾイル基、o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル基。
反応工程2は、可溶性側鎖にスルホニル基を含む水溶性プロドラッグの製造方法の一例を示すものである。
化合物2bの調製
まず、アルコール(1b)をカルボニル化し、化合物(2b)を調製する。水酸基のカルボニル化は、適当な溶媒中、アルコール(1b)を適当なカルボニル化剤と反応させて得ることができる。
カルボニル化剤としては、たとえば、クロロぎ酸パラニトロフェニル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン類などを用いることができる。
可溶性側鎖を構成する化合物3bは、公知の方法(Tetrahedron, 55(1999) 6623-6634)により調製することができる。
アルコール(3b)中のアミノ基の保護は、公知(The practice of Peptide Synthesis、M. BodanskyおよびA. Bodansky/第2版、1994(Springer-Verlag)参照)の方法に従って適宜実施できる。
次に、対応するアミノ基が保護されたアルコール(3b)を、適当な溶媒の存在下、カルボニル化化合物(2b)と反応させることによって、アミノ基が保護されたカーボネート体(4b)を得ることができる。
溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
反応は、通常、約15℃〜約25℃にて、約2〜48時間にわたり実施できる。
このカーボネート体(4b)のアミノ保護基を既知の方法により除去することにより、化合物(5b)を得ることができる。アミノ保護基の除去は、前記反応工程1と同様にして公知の方法により実施できる。たとえば、例えばBoc基にはトリフルオロ酢酸、Fmoc基にはピペリジン、または2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、トリメチルシリルエチルおよびter-ブチルジメチルシリル基にはフッ化テトラブチルアンモニウム、ならびにCbz基には接触水素添加によって行うことができる。
前記反応工程2−2は、具体的な例を示すものである。
反応工程3は、可溶性側鎖にスルホニル基を含む水溶性プロドラッグの製造方法の、他の一例を示すものである。
化合物2cの調製
まず、アルコール(1c)を2−ハロゲン化エチルカーボネート化して、化合物(2c)を調製する。
水酸基の2−ハロゲン化エチルカーボネート化は、適当な溶媒中、アルコール(1c)を市販のクロロギ酸エステルと反応させて実施できる。
溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
反応は、通常、約−10℃〜約25℃にて、約1〜24時間にわたり実施できる。
可溶性側鎖を構成するチオール化合物3cは、市販品または公知の方法(Tetrahedron, 55, 1999, 6623-6634 および J. Org. Chem.1995, 60, 8105-8109)により調製することができる。
チオール化合物(3c)中のアミノ基の保護は、公知(The practice of Peptide Synthesis、M. BodanskyおよびA. Bodansky/第2版、1994(Springer-Verlag)参照)の方法に従って適宜実施できる。
次に、対応するアミノ基が保護されたチオール化合物(3c)を、適当な溶媒中、塩基の存在下、2−ハロゲン化エチルカーボネート化化合物(2c)と反応させることによって、アミノ基が保護されたカーボネート体(4c)を得ることができる。
溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールなどを用いることができる。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
反応は、通常、約15℃〜約100℃にて、約1〜24時間にわたり実施できる。
さらに、公知の方法により、化合物4cを過酸化試薬と反応させて、化合物5cを得ることができる。
過酸化試薬としては、たとえば、オキソン、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸などを用いることができる。
反応は、通常、約−10℃〜約100℃にて、約1〜24時間にわたり実施できる。
この化合物5cのアミノ保護基を既知の方法により除去することにより、化合物(6c)を得ることができる。アミノ保護基の除去は、前記反応工程1と同様にして公知の方法により実施できる。たとえば、例えばBoc基にはトリフルオロ酢酸、Fmoc基にはピペリジン、または2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、トリメチルシリルエチルおよびter-ブチルジメチルシリル基にはフッ化テトラブチルアンモニウム、ならびにCbz基には接触水素添加によって行うことができる。
前記反応工程3−2は、具体的な例である。
また、本発明に係る化合物が、化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
水溶液としては、たとえば、リン酸緩衝液、生理食塩水、各種輸液などを用いることができる。
例えば、患者(温血動物、特に人間)に対して、一般に有効な量は、有効成分(水溶性プロドラッグ)として、非経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり10〜800mgである。これを1日1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
式(1)〜(8)で表される水溶性プロドラッグ、その医薬的に許容し得る塩、これらの水和物または溶媒和物の水溶液中での濃度は、疾患の程度、種類により異なり限定されないが、通常、好ましくは(1)μM〜(500)μMの範囲である。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
実施例中、室温とは20〜25 oC程度の範囲をいう。
すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮は或いは溶媒留去は特に言及しない限り、ロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
高速液体クロマトグラフィーの条件 1
カラム:Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,和光純薬工業社製)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,ナカライテスク社製)、あるいはInertsil C18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,GLサイエンス社製)
移動相:0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.01%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:10%Bから95%B(3.5分)、95%Bから10%B(1分)、10%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速:4.0mL/分
カラム:Combi ODS(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,和光純薬工業社製)、COSMOSIL(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,ナカライテスク社製)、あるいはInertsil C18(ODS,5μm,4.6mmI.D.x50mm,GLサイエンス社製))
移動相:0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.01%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:30%Bから35%B(0.2分)、35%Bから98%B(3.3分)、98%Bから30%B(1分)、30%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速:4.0mL/分
(9S)−9−エチル−9−{[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ]−アセトキシ}−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩(化合物1A)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 337 (M+H)。
{[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−メチル-アミノ}−酢酸
工程1−Aで調製した{[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−メチル-アミノ}−酢酸 ベンジル エステル534.3mg (1.59 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、5%パラジウム炭素51mgを加え、水素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮することにより、{[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−メチル-アミノ}−酢酸391.1mg(100%)を無色粘性油状物質として得た。
ESI (LC-MS positive mode) m/z 247 (M+H)。
(9S)−9−({[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−メチル−アミノ}−アセトキシ)−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 687 (M+H)。
(9S)−9−エチル−9−{[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ]−アセトキシ}−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩
ESI (LC-MS positive mode) m/z 587 (M+H)。
(9S)−9−エチル−9−(グリシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩(化合物2A)
(9S)−9−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−グリシル]−ザルコシロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ロータマーA* 0.86-1.04 (6H, m), 1.24-1.53 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.03-2.36 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.96-4.05 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.21 (2H, s), 5.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.46-5.56 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60-7.75 (2H, m)
*二つのロータマーAとBの比はおよそ 5 : 1
ESI (LC-MS positive mode) m/z 687 (M+H)。
(9S)−9−エチル−9−(グリシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩
ロータマーA* 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34-1.58 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.52 (2H, s), 5.61 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.38 (1H, s)
*二つのロータマーAとBの比はおよそ 3 : 2
ESI (LC-MS positive mode) m/z 587 (M+H)。
(9S)−9−{[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−アセトキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩(化合物3A)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 323 (M+H)。
ESI (LC-MS positive mode) m/z 233 (M+H)。
(9S)−9−({[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ}−アセトキシ)−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
工程3−Bで調製した{[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−エチル]−メチル−アミノ}−酢酸112mg(0.48 mmol)、(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5] ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン 157mg(0.34 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩 197mg(1.03 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン 83mg(0.68 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、室温にて3時間攪拌した。
ESI (LC-MS positive mode) m/z 673 (M+H)。
(9S)−9−{[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−アセトキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩
ESI (LC-MS positive mode) m/z 573 (M+H)。
(9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩(化合物4A)
(9S)−9−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−ザルコシル]−ザルコシロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
0.88-1.02 (6H, m), 1.25-1.51(13H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.11-2.32 (2H, m), 2.84 (3H, m), 3.02 (3H, m), 3.80 (2H, br.t), 3.92-4.29 (3H, m), 4.58-4.71 (1H, m), 5.12-5.70 (4H, m), 7.04-7.19 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.55-7.68 (2H, m)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 701 (M+H)。
(9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン塩酸塩
0.96-1.11 (6H, m), 1.40-1.62 (4H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.15-2.31 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.10 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.24 (2H, br.t), 4.55-4.70 (2H, m), 5.46-5.70 (4H, m), 7.52 (1H, m), 7.81-8.15 (3H, m), 8.34 (1H, m)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 601 (M+H)。
(アミノアセチル−メチル−アミノ)−酢酸 (S)-4−エチル−3,13−ジオキソ−3,4,12,13−テトラヒドロ−1H−2−オキサ−6,12a−ジアザ−ジベンゾ [b,h]フルオレン−4−イル エステル 塩酸塩(化合物5A)
(tert−ブトキシカルボニルアミノアセチル−メチル−アミノ)−酢酸 (S)-4−エチル−3,13−ジオキソ−3,4,12,13−テトラヒドロ−1H−2−オキサ−6,12a−ジアザ−ジベンゾ [b,h]フルオレン−4−イル エステル
1.00 (3H, t,J = 7.6Hz), 1.35(9H, s), 2.08-2.34 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.90-4.24 (3H, m), 4.61 (1H, m), 5.28 (2H, br.s), 5.40 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1H, br.s), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.68 (1H, br.t), 7.84 (1H, br.t), 7.93 (1H, br.d), 8.29 (1H, br.d), 8.40 (1H, s)
FAB-MS (positive mode) m/z 577 (M+H)。
(アミノアセチル−メチル−アミノ)−酢酸 (S)-4−エチル−3,13−ジオキソ−3,4,12,13−テトラヒドロ−1H−2−オキサ−6,12a−ジアザ−ジベンゾ [b,h]フルオレン−4−イル エステル 塩酸塩
0.92 (3H, t,J = 7.3Hz), 2.11-2.24 (2H, m), 2.92-2.98 (3H, m), 3.90 (2H, m), 4.40-4.78 (2H, m), 5.30 (2H, br.s), 5.40-5.60 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.75 (1H, br.t), 7.89 (1H, br.t), 8.12-8.28 (2H, m), 8.25(br.s), 8.72 (1H, s)
ESI (LC-MS positive mode) m/z 477 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン トリフルオロ酢酸塩(化合物6A)
(9S)−9−(2−ブロモ−エトキシカルボニロキシ)−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 609, 611 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルファニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 764 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 796 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−メトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ESI (LC-MS positive mode) m/z 696 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン 塩酸塩(化合物7A)
(9S)−9−{2−[(R−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルファニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 778 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 810 (M+H)。
(9S)−9−{2−[(R−2−アミノ−2−エトキシカルボニル)エタンスルフォニル]エトキシカルボニロキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン 塩酸塩
ESI (LC-MS positive mode) m/z 710 (M+H)。
(9S)−9−[2−(2−アミノエタンスルフォニル)エトキシカルボニロキシ]−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン 塩酸塩(化合物8A)
(9S)−9−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエタンスルフォニル)エトキシカルボニロキシ]−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン
ESI (LC-MS positive mode) m/z 738 (M+H)。
(9S)−9−[2−(2−アミノエタンスルフォニル)エトキシカルボニロキシ]−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン 塩酸塩
ESI (LC-MS positive mode) m/z 638 (M+H)。
実施例2で製造した化合物2Aについて、ヒト、マウス、サル及びイヌ血清中における活性化体への変換比率を測定した。活性化体はラクトンフォームとカルボキシレートフォームの速い平衡にあり、両者を別々に測定定量した。
化合物2Aを、ヒト、マウス、サル及びイヌ血清中50μMの濃度で、37℃でインキュベートし、所定の時間(0、30、60、120及び360分)に取り出し、除タンパク処理を実施した後、HPLCにて測定した。
HPLC条件 カラム:Develosil C30-UG-3,3μm,50×4.6mmI.D.
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:A:10mM リン酸緩衝液(pH4.7)
B:アセトニトリル
/B(min):90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)
流速:1.0mL/min
検出:フォトダイオードアレイ検出器 測定波長 350nm
注入量:30μL
化合物2Aの各種pHにおける安定性を測定した。本化合物を各pHに調製した緩衝液中25μMの濃度で、25℃で放置し、0、3、6時間後に、HPLCにて測定した。
pH2.0:50mM HCl-KCl緩衝液
pH3.0:50mM クエン酸緩衝液
pH4.0:50mM クエン酸緩衝液
pH5.0:50mM コハク酸緩衝液
pH6.5:50mM リン酸緩衝液
pH7.4:50mM リン酸緩衝液
HPLC条件 カラム:Develosil C30-UG-3,3μm,50×4.6mmI.D.
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:A:10mM リン酸緩衝液(pH4.7)
B:アセトニトリル
(min):90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)
流速:1.0mL/min
検出:フォトダイオードアレイ検出器 測定波長 350nm
注入量:30μL
pH6.5及び7.4では、3及び6時間後において、既に0%であることが確認された。また、本化合物は、pH依存的にラクトンフォーム及びカルボキシレートフォームに化学的に転換されていることを確認した。
前記実施例で得られた水溶性プロドラッグ(化合物1A〜8A)の蒸留水中の溶解度を、(9S)−9−エチル−9−ヒドロキシ−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5] ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン(特許文献2中の代表化合物:比較化合物1)の溶解度と比較した。
前記一般式(2)、(3)で表される水溶性カンプトテシンプロドラッグは非経口で非常に広範囲の投与量でマウス大腸癌モデルにおいて、強い癌増殖抑制活性を示し抗腫瘍剤として有用な化合物である。以下にその抗腫瘍活性の一例を示す。
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。抗腫瘍効果は、日本チャールズ・リバー株式会社より購入したBALB/c ヌードマウスの右側腹にAmerican Type Culture Collection(米国バージニア州)より入手したヒト大腸癌細胞株HCT116を鼠頚部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは1週間の検疫期間の後、右側腹のおよそ5X106個のHCT116細胞を鼠頚部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ200mm3になった時点でのマウスを当該実験に供した。
{(1−薬剤処理群の腫瘍増殖量/対照群の腫瘍増殖量)X100}(%)
結果を表6に示す。
実施例2で製造した化合物2Aについて、ヒト、マウス、ラット、サル及びイヌ血清中における活性化体への変換比率を測定した。活性化体はラクトンフォームとカルボキシレートフォームの速い平衡にあり、両者を別々に測定定量した。
化合物2Aを、ヒト、マウス、ラット、サル及びイヌ血清中50μMの濃度で、37℃でインキュベートし、所定の時間(0、30、60、120及び360分)に取り出し、除タンパク処理を実施した後、HPLCにて測定した。
HPLC条件 カラム:Develosil C30-UG-3,3μm,35×4.6mmI.D.
カラム温度:25℃付近の一定温度
移動相:A:10mM リン酸緩衝液(pH4.7)
B:アセトニトリル
/B(min):90/10(0)→90/10(0.4)→40/60(6)→2/98(8)→90/10(9)→90/10(15)
流速:1.0mL/min
検出:フォトダイオードアレイ検出器 測定波長 350nm
注入量:30μL
試験例1と同様にして、(9S)−9−エチル−9−(トリプトフィル-γ-グルタミルオキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5] ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン[特許文献1中の代表化合物(Q):比較化合物2]のヒト、マウス血清中におけるラクトンフォーム及びカルボキシレートフォームへの変換割合の時間的変化を測定した。
ヒト血清中における結果を図6に、マウス血清中における結果を図7に示す。
いずれにおいても、変換速度及び効率が低く、種間差が認められた。
Claims (12)
- 前記R1が水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 前記R2が水素原子またはメチル基である、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 前記R3がC1−C3アルキル基である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 前記R4が水素原子またはメチル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 前記Yが、下記のアルコール性水酸基を有する化合物(Y−OH)の残基である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩:
o)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。 - 前記一般式(2)で表される化合物が下記からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩:
(a) (9S)−9−エチル−9−{[メチル−(2−メチルアミノ−エチル)−アミノ]−アセトキシ}−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15 H)−ジオン、
(b) (9S)−9−エチル−9−(グリシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、
(c) (9S)−9−{[(2−アミノ−エチル)−メチル−アミノ]−アセトキシ}−9−エチル−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン、および
(d) (9S)−9−エチル−9−(ザルコシル−ザルコシロキシ)−1−ペンチル−1H,12H−ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2−de]キナゾリン−10,13(9H,15H)−ジオン。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、細胞増殖性障害治療剤。
- 前記細胞増殖性障害が癌である、請求項9に記載の細胞増殖性障害治療剤。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項10に記載の細胞増殖性障害治療剤。
- 前記癌が結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および/または膀胱癌である、請求項10または11に記載の細胞増殖性障害治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006512137A JP4823894B2 (ja) | 2004-04-09 | 2005-04-08 | 新規水溶性プロドラッグ |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004115713 | 2004-04-09 | ||
JP2004115713 | 2004-04-09 | ||
JP2006512137A JP4823894B2 (ja) | 2004-04-09 | 2005-04-08 | 新規水溶性プロドラッグ |
PCT/JP2005/006957 WO2005097803A1 (ja) | 2004-04-09 | 2005-04-08 | 新規水溶性プロドラッグ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2005097803A1 JPWO2005097803A1 (ja) | 2008-02-28 |
JP4823894B2 true JP4823894B2 (ja) | 2011-11-24 |
Family
ID=35124997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006512137A Expired - Fee Related JP4823894B2 (ja) | 2004-04-09 | 2005-04-08 | 新規水溶性プロドラッグ |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7910593B2 (ja) |
EP (1) | EP1757609B1 (ja) |
JP (1) | JP4823894B2 (ja) |
KR (1) | KR20070011457A (ja) |
CN (1) | CN1964979B (ja) |
AU (1) | AU2005230994A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0509732A (ja) |
CA (1) | CA2563502A1 (ja) |
HK (1) | HK1100083A1 (ja) |
IL (1) | IL178465A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06011679A (ja) |
MY (1) | MY145850A (ja) |
NO (1) | NO20065137L (ja) |
NZ (1) | NZ550665A (ja) |
RU (1) | RU2413731C2 (ja) |
TW (1) | TWI351284B (ja) |
UA (1) | UA88008C2 (ja) |
WO (1) | WO2005097803A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1615131A (zh) * | 2001-11-23 | 2005-05-11 | 中外制药株式会社 | 肿瘤靶向酶的鉴定方法 |
EP1599484A2 (en) * | 2003-02-21 | 2005-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives |
US8652484B2 (en) | 2004-02-13 | 2014-02-18 | Immunomedics, Inc. | Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting |
US8435539B2 (en) * | 2004-02-13 | 2013-05-07 | Immunomedics, Inc. | Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting |
CA2563502A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel water-soluble prodrug |
TW200744603A (en) * | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
AU2006305169A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-soluble prodrug |
EP2061749B1 (en) * | 2006-09-03 | 2018-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
CA2782398C (en) * | 2009-12-09 | 2017-09-26 | Immunomedics, Inc. | Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting |
US9556192B2 (en) * | 2012-10-30 | 2017-01-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives |
MX2018011831A (es) | 2016-04-04 | 2019-02-13 | Chemocentryx Inc | Antagonistas solubles de receptor de c5aa(c5ar). |
CN111295368A (zh) | 2017-09-22 | 2020-06-16 | 大日本住友制药株式会社 | 化学活化型水溶性前药 |
ES2930295T3 (es) | 2019-03-29 | 2022-12-09 | Medimmune Ltd | Compuestos y conjugados de los mismos |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000517304A (ja) * | 1996-08-20 | 2000-12-26 | エンゾン インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
JP2001506270A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-05-15 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | カンプトテシンのプロドラッグ型及び新規な同族体、その医薬としての用途 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
DE3682874D1 (de) | 1985-10-21 | 1992-01-23 | Daiichi Seiyaku Co | Pyranoindolizinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
US4939255A (en) | 1987-06-24 | 1990-07-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hexa-cyclic camptothecin derivatives |
US4975278A (en) * | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
JPH0271836A (ja) * | 1988-09-05 | 1990-03-12 | Agency Of Ind Science & Technol | 繊維状極小分子集合体の製法 |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
HU213136B (en) | 1990-08-14 | 1997-02-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JP3008226B2 (ja) | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
CZ284993B6 (cs) * | 1991-03-29 | 1999-04-14 | Eli Lilly And Company | Derivát piperidinu |
JP3359955B2 (ja) | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
GB9402934D0 (en) | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
JP2967184B2 (ja) * | 1996-03-07 | 1999-10-25 | 工業技術院長 | オリゴペプチド鎖のc端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法 |
PT897924E (pt) | 1996-04-26 | 2002-03-28 | Daiichi Seiyaku Co | Processo para a preparacao de tetra-hidroindolizinas |
WO1998013059A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
WO1998035940A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Highly lipophilic camptothecin derivatives |
US6294344B1 (en) * | 1997-03-19 | 2001-09-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Methods for the early diagnosis of ovarian cancer |
GB9709421D0 (en) | 1997-05-10 | 1997-07-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6265540B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-07-24 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Tissue specific prodrug |
ES2235336T3 (es) | 1997-06-13 | 2005-07-01 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Ligacion quimica nativa en fase solida de peptidos desprotegidos o protegidos en la cisteina n-terminal en solucion acuosa. |
GB9712370D0 (en) | 1997-06-14 | 1997-08-13 | Aepact Ltd | Therapeutic systems |
GB9715821D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amidino-camptothecin derivatives |
AU9016998A (en) * | 1997-08-08 | 1999-03-01 | Newbiotics, Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
JP4102466B2 (ja) | 1997-11-14 | 2008-06-18 | 株式会社アミノアップ化学 | 抗癌剤の副作用軽減剤 |
US6130039A (en) * | 1997-12-12 | 2000-10-10 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide encoding human lysyl hydroxylase-like protein |
DK1045897T3 (da) * | 1998-01-23 | 2002-05-13 | Newbiotics Inc | Enzymatisk katalyserede, terapeutiske midler |
GB2334256A (en) | 1998-02-12 | 1999-08-18 | Univ Montfort | Hydroxylation activated prodrugs |
EA008060B1 (ru) | 1998-09-04 | 2007-02-27 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Антагонисты хемокинного рецептора и способы их применения |
SK12112001A3 (sk) * | 1999-02-27 | 2001-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
AU4245500A (en) * | 1999-04-15 | 2000-11-02 | Regents Of The University Of California, The | Protein transport assays |
IL146480A0 (en) * | 1999-05-14 | 2002-07-25 | Imclone Systems Inc | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
ATE363074T1 (de) * | 1999-09-14 | 2007-06-15 | Xenoport Inc | Substrate und screeningverfahren für transportproteine |
US6268375B1 (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-31 | Research Triangle Institute | 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition |
EP1278518B1 (en) | 2000-02-28 | 2006-11-08 | Pfizer Enterprises SARL | Synergistic combination for the treatment of colorectal cancer |
EP1311266A2 (en) * | 2000-06-28 | 2003-05-21 | SuperGen, Inc. | Combination hiv therapy including camptothecin |
WO2002010741A2 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Lion Bioscience Ag | Regional intestinal permeability model |
US20020169135A1 (en) | 2000-11-07 | 2002-11-14 | Pardee Arthur B. | Method of treating hematologic tumors and cancers |
US6350756B1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-02-26 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
US6803186B2 (en) * | 2001-03-02 | 2004-10-12 | The Iams Company | Compositions and methods for increasing amino acid absorption in mammals |
EP1406493A4 (en) * | 2001-06-11 | 2006-06-14 | Xenoport Inc | ADMINISTRATION OF MEDIUM BY THE PEPT-2 TRANSPORTER |
CN1615131A (zh) * | 2001-11-23 | 2005-05-11 | 中外制药株式会社 | 肿瘤靶向酶的鉴定方法 |
IL162058A0 (en) * | 2001-11-30 | 2005-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hexacyclic compounds |
JP4664071B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-04-06 | エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ | グルタミンによるガンの改良治療 |
PA8578001A1 (es) | 2002-08-07 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas |
EP1599484A2 (en) | 2003-02-21 | 2005-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives |
JP2005255643A (ja) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Masato Kusunoki | 抗腫瘍効果増強方法および抗腫瘍効果増強剤 |
CA2563502A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel water-soluble prodrug |
EP1784393B1 (en) | 2004-09-02 | 2009-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
TWI389897B (zh) | 2005-02-22 | 2013-03-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 1- (2H) -isoquinolinone derivatives |
TW200744603A (en) * | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
AU2006305169A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-soluble prodrug |
-
2005
- 2005-04-08 CA CA002563502A patent/CA2563502A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-08 CN CN2005800190556A patent/CN1964979B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 BR BRPI0509732-0A patent/BRPI0509732A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-08 TW TW094111144A patent/TWI351284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-04-08 US US11/547,036 patent/US7910593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 UA UAA200611517A patent/UA88008C2/ru unknown
- 2005-04-08 EP EP05728811.0A patent/EP1757609B1/en not_active Not-in-force
- 2005-04-08 RU RU2006139644/04A patent/RU2413731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-08 AU AU2005230994A patent/AU2005230994A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-08 NZ NZ550665A patent/NZ550665A/en unknown
- 2005-04-08 KR KR1020067023380A patent/KR20070011457A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 MX MXPA06011679A patent/MXPA06011679A/es active IP Right Grant
- 2005-04-08 JP JP2006512137A patent/JP4823894B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-08 WO PCT/JP2005/006957 patent/WO2005097803A1/ja active Application Filing
- 2005-04-09 MY MYPI20051586A patent/MY145850A/en unknown
-
2006
- 2006-10-05 IL IL178465A patent/IL178465A0/en unknown
- 2006-11-08 NO NO20065137A patent/NO20065137L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-07-25 HK HK07108060.1A patent/HK1100083A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000517304A (ja) * | 1996-08-20 | 2000-12-26 | エンゾン インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
JP2001506270A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-05-15 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | カンプトテシンのプロドラッグ型及び新規な同族体、その医薬としての用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1100083A1 (en) | 2007-09-07 |
RU2006139644A (ru) | 2008-05-20 |
NO20065137L (no) | 2006-12-21 |
CN1964979A (zh) | 2007-05-16 |
TW200600088A (en) | 2006-01-01 |
US7910593B2 (en) | 2011-03-22 |
EP1757609B1 (en) | 2013-10-16 |
IL178465A0 (en) | 2007-02-11 |
TWI351284B (en) | 2011-11-01 |
BRPI0509732A (pt) | 2007-09-25 |
RU2413731C2 (ru) | 2011-03-10 |
KR20070011457A (ko) | 2007-01-24 |
CA2563502A1 (en) | 2005-10-20 |
AU2005230994A1 (en) | 2005-10-20 |
WO2005097803A1 (ja) | 2005-10-20 |
UA88008C2 (en) | 2009-09-10 |
NZ550665A (en) | 2010-05-28 |
MY145850A (en) | 2012-04-30 |
EP1757609A4 (en) | 2010-09-01 |
EP1757609A1 (en) | 2007-02-28 |
MXPA06011679A (es) | 2007-01-23 |
CN1964979B (zh) | 2011-07-27 |
US20080015157A1 (en) | 2008-01-17 |
JPWO2005097803A1 (ja) | 2008-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4823894B2 (ja) | 新規水溶性プロドラッグ | |
US8399420B2 (en) | Azacytidine analogues and uses thereof | |
CN108069946B (zh) | 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物 | |
DE202008018643U1 (de) | Nucleosidphosphoramidat-Propharmaka | |
US8022047B2 (en) | Combination anticancer agents | |
CN111902408B (zh) | 杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途 | |
JPWO2007046456A1 (ja) | 新規水溶性プロドラッグを含有する、膵臓癌、卵巣癌または肝臓癌の予防または治療剤 | |
KR20240055788A (ko) | 신규한 ras 억제제 | |
US8349834B2 (en) | Dioxolane derivates for the treatment of cancer | |
RU2299212C2 (ru) | Гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080404 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080417 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110829 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110907 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140916 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140916 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |