CN111902408B - 杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

公开了具有SGLT1抑制活性并可用于药物的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物及其药物用途。具体地，提供了式[X]的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代‑C1‑6烷基，环Het为取代的吡啶基或任选取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，包含其的药物组合物及其药物用途。

Description

杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及具有SGLT1抑制活性的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物和它们的药物用途。
背景技术
SGLT1，即钠-葡萄糖协同转运蛋白1，已知有助于葡萄糖和半乳糖在小肠中的极大部分的吸收。据报道，人SGLT1缺乏患者引起葡萄糖-半乳糖吸收不良。此外，已经证实SGLT1在小肠中的表达在糖尿病患者中增加，并且认为糖尿病患者中增加的糖吸收是由SGLT1在小肠中的高表达引起的。
基于这些知识，预期SGLT1抑制剂通过阻断小肠中的葡萄糖吸收来使血糖水平正常化。因此，SGLT1抑制剂被认为对糖尿病和与高血糖症相关的糖尿病并发症有效。其还被认为通过抑制葡萄糖流入体内而对肥胖症有效(非专利文献1和2)。
伏格列波糖(Voglibose)，一种通用名，是根据日本药事法第14条批准用于制造和销售的药物(批准号：21600AMZ00368)。伏格列波糖通过抑制二糖酶，α-葡糖苷酶，并抑制或延迟肠道中碳水化合物的消化和吸收来改善进食后的过量血糖，该二糖酶将存在于肠粘膜中的二糖降解为单糖。已知这种药理学作用在葡萄糖耐受不良中对2型糖尿病的延迟发作是有效的。
基于这些知识，认为使用SGLT1抑制剂抑制经小肠的糖吸收并由此改善进食后的过量血糖在葡萄糖耐受不良中对2型糖尿病的延迟发作是有效的。
SGLT1的表达在心肌细胞中得到证实。已知GLUT1 (葡萄糖转运蛋白1型)和GLUT4(葡萄糖转运蛋白4型)通常在葡萄糖摄取进入心肌细胞中具有作用并且SGLT1的贡献被降低。然而，SGLT1的表达在其中导入PRKAG2 (AMPK(AMP-活化蛋白激酶)的γ2亚单位)的突变基因的小鼠或进行心肌缺血治疗的小鼠的心肌中被诱导，其中PRKAG2的突变基因是家族性肥厚型心肌病(糖原积累型心肌病)的负责基因，并且据报道SGLT1在这些病理中有助于将葡萄糖摄取到心肌细胞。由SGLT1引入的葡萄糖被认为在心肌细胞内过度积累或代谢并损伤细胞。在前述小鼠模型中报道了通过非选择性SGLT抑制剂-根皮苷-的治疗实际上抑制了心肌中糖原的积累。
基于这些知识，SGLT1抑制剂被认为通过抑制过量葡萄糖摄取进入心肌细胞而对肥厚型心肌病和缺血性心脏病是有效的(非专利文献3和4)。
SGLT1在癌细胞中被表皮生长因子受体，即很多种癌细胞上的表面蛋白稳定化。已知葡萄糖、乳酸和氨基酸等的转运体参与对癌细胞的营养供应，特别是对于葡萄糖的转运，SGLT1和GLUT1连续向癌细胞供应葡萄糖。当长时间不供应葡萄糖时，细胞通过自吞噬被破坏。
基于这些知识，SGLT1抑制剂被认为抑制将葡萄糖供应给癌细胞并显示抗癌活性(非专利文献5和6)。
在饮食中由于碳水化合物在胃肠道中降解为单糖并在上胃肠道中被吸收，所以许多糖从未到达下胃肠道。然而，当给予延迟或抑制葡萄糖吸收的药物时，或摄入大量抗性多糖时，未消化的糖保留在下胃肠道中并且保留在下胃肠道中的未消化的糖引起渗透性腹泻。
SGLT1抑制剂抑制葡萄糖吸收并增加下胃肠道中单糖的量。因此，SGLT1抑制剂被认为对便秘有效。
[非专利文献]
[非专利文献1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8
[非专利文献2] Nature. 1991; 350(6316):354-6
[非专利文献3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683-92
[非专利文献4] Cardiovasc Res. 2009; 84(1):111-8
[非专利文献5] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93
[非专利文献6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40。
发明内容
提供了具有SGLT1抑制活性并且可用于药物的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐；包含它们的药物组合物；和它们的药物用途。
经过深入研究，本发明发明人发现了特定的杂芳基取代吡唑化合物并完成了本发明。
在一个实施方案中，提供了式[X]的化合物：
其中R1是氢或卤素；
R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；
环Het是：
(1)被R3取代的吡啶基；或
(2)吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代；
R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；
R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐以及其药物用途。
在另一个实施方案中，提供了式[I]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。
在另一个实施方案中，提供了式[II]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。
在另一个实施方案中，提供了式[III]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。
在另一个实施方案中，提供了式[IV]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。
具体实施方式
本发明包括如下所示的实施方案。
第1项. 式[X]的化合物：
其中R1是氢或卤素；
R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；
环Het是：
(1)被R3取代的吡啶基；或
(2)吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代；
R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；
R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐。
第2项. 根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。
第3项. 根据第1或2项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤代-C1-6烷基。
第4项. 根据第1至3项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het为被R3取代的吡啶基。
第5项. 根据第1至3项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het为吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代。
第6项. 式[I]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
第7项. 式[II]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
第8项. 式[III]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
第9项. 式[IV]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
第10项. 药物组合物，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
第11项. SGLT1抑制剂，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第12项. 糖尿病的治疗剂或预防剂，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第13项. 根据第12项所述的治疗剂或预防剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
第14项. 抑制SGLT1的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第15项. 治疗或预防糖尿病的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第16项. 根据第15项所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
第17项. 根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备SGLT1抑制剂的用途。
第18项. 根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备糖尿病的治疗剂或预防剂的用途。
第19项. 根据第18项所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
第20项. 根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制SGLT1。
第21项. 根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防糖尿病。
第22项. 根据第21项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
第23项. 商业包装，其包括根据第10项所述的组合物和与其相关的书面材料，所述书面材料指示所述组合物可以或应当用于治疗或预防糖尿病。
第24项. 试剂盒，其包括根据第10项所述的组合物和与其相关的书面材料，所述书面材料指示所述组合物可以或应当用于治疗和/或预防糖尿病。
在不完全结构中以下双波浪线：
显示该结构的结合位点。
术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘。
术语"C1-3烷基"是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。"C1-3烷基"基团包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语"C1-6烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。"C1-6烷基"基团包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
术语"卤代-C1-3烷基"是指被1-5个独立地选自术语"卤素"的组的卤素原子取代的"C1-3烷基"基团。"卤代-C1-3烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基和3,3,3-三氟丙基。
术语"氟代-C1-3烷基"是指被1-5个氟原子取代的"C1-3烷基"基团。"氟代-C1-3烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基和3,3,3-三氟丙基。
术语"卤代-C1-6烷基"是指被1-5个独立地选自术语"卤素"的组的卤素原子取代的"C1-6烷基"基团。"卤代-C1-6烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基和6,6,6-三氟己基。
术语"氟代-C1-6烷基"是指被1-5个氟原子取代的"C1-6烷基"基团。"氟代-C1-6烷基"基团包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基和6,6,6-三氟己基。
术语"C1-3烷氧基"是指其中"C1-3烷基"基团结合到氧原子的基团。"C1-3烷氧基"基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语"吡啶基"是指以下基团中的任何一个：
。
术语"吡嗪基"是指以下基团：
。
术语"嘧啶基"是指以下基团中的任何一个：
。
术语"哒嗪基"是指以下基团中的任何一个：
。
术语"取代"包括任何化学上可接受的取代。例如，短语"被R3取代的吡啶基"是指以下基团中的任何一个：
。
式[X]化合物的各取代基的实施方案在下面进行说明，但是式[X]化合物的各取代基不限于那些实施方案。式[X]的化合物包括任选地选自每个取代基中的实施方案和要素的两个或更多个实施方案和要素的任何组合。
在一个实施方案中，R1为氢或氟。在另一实施方案中，R1为氟。
在一个实施方案中，R2为卤代-C1-6烷基。在另一实施方案中，R2为氟代-C1-6烷基。
在一个实施方案中，环Het是：
(1)被R3取代的吡啶基；或
(2)吡嗪基或嘧啶基，任选地被R4取代。
在另一个实施方案中，环Het选自由式[H1]至[H14]组成的组。
在又一个实施方案中，环Het选自由式[H2]、[H3]、[H5]、[H8]至[H12]和[H14]组成的组。
在又一个实施方案中，环Het为式[H2]或[H8]。
在一个实施方案中，R3是卤素或卤代-C1-3烷基。在另一实施方案中，R3为氟或氟代-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R4是卤素或卤代-C1-3烷基。在另一实施方案中，R4为氟代-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R5和R6各自独立为C1-3烷基。
术语"药学上可接受的盐"包括不与过度毒性相关的本领域中已知的任何盐。这种药学上可接受的盐特别包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、和与有机碱的盐。药学上可接受的盐的各种形式是本领域中公知的并且描述于例如以下文献中：
(a) Berge等, J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977),
(b) Stahl等, "Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection,and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn等, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
式[X]化合物可以按照本身已知的方法与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应，以得到其相应的药学上可接受的盐。
与无机酸的这种盐包括与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。这种盐优选包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐。
与有机酸的这种盐包括与乙酸、己二酸、藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、乙底酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、乙底酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇酰阿散酸、己基间苯二酚酸(hexylresorcinol acid)、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、丹宁酸、酒石酸、茶酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、十一酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。这种盐优选包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、双羟萘酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸的盐。
与无机碱的这种盐包括与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋和铵的盐。这种盐优选包括与钠、钾、钙、镁和锌的盐。
与有机碱的这种盐包括与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟甲基)甲基胺、精氨酸和赖氨酸的盐。这种盐优选包括与三(羟甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺和赖氨酸的盐。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以其溶剂合物形式存在。术语"溶剂合物"是指其中溶剂分子与式[X]化合物或其药学上可接受的盐配位的化合物，并且包括水合物。溶剂合物优选是药学上可接受的溶剂合物；并包括例如水合物、乙醇化物和二甲亚砜溶剂合物。这种溶剂合物特别包括式[X]、[I]、[II]或[III]化合物的半水合物、一水合物、二水合物和一乙醇化物；和式[X]、[I]、[II]或[III]化合物的钠盐的一水合物，和其二盐酸盐的2/3乙醇化物。这些溶剂合物可以根据任何已知的方法获得。
例如，式[II]化合物可以作为下式[IV]中示出的一水合物存在：
。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以其互变异构形式存在。这种式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以各种互变异构形式存在或以其互变异构体的混合物形式存在。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以具有碳-碳双键。这种式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以其E或Z形式存在或以E-和Z-异构体的混合物形式存在。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以具有被认为是顺式/反式异构体的立体异构体。这种式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以其顺式或反式形式存在或以顺式和反式异构体的混合物形式存在。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以具有一个或多个不对称碳原子。这种式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以单一对映体形式或单一非对映体形式存在，或以其对映体或非对映体的混合物形式存在。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以其阻转异构体形式存在。这种式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以以各种阻转异构体形式存在或以其阻转异构体的混合物形式存在。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以同时包括衍生自上述异构体的多种结构特征。式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以包括任何比例的上述异构体。
除非另有说明，否则本文中描述的没有说明立体化学的结构式、化学结构或化合物名称包括可获得的任何上述异构体。
非对映体混合物可以通过常规方法例如色谱法和结晶分离成各种非对映体。各种非对映体也可从立体化学单一的起始材料或通过具有立体选择性反应的合成方法制备。
对映体混合物可以通过本领域中公知的方法分离成各种单一对映体。例如，可以使对映体混合物与称为手性助剂的基本上纯的对映体反应以形成非对映体混合物，之后通过普通方法例如分级结晶和色谱法从非对映体混合物分离以得到具有提高的异构比率的单一非对映体或基本上纯的单一非对映体。然后，通过在断裂反应中除去增加的手性助剂，可以将分离的非对映体转化成所需的对映体。
对映体混合物也可通过色谱方法使用本领域中公知的手性固定相直接分离成各种对映体。或者，任一种对映体也可以由基本上纯的光学活性起始材料或通过使用手性助剂或不对称催化剂的前手性中间体的立体选择性合成即不对称诱导来获得。
绝对构型可以通过结晶产物或中间体的X射线晶体学来测定。用具有已知构型和不对称中心的试剂衍生的结晶产物或中间体可任选地用于测定中。
式[X]化合物可以用同位素例如2H、3H、14C和35S标记。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐优选是实质性纯化的式[X]化合物或其药学上可接受的盐，更优选是纯度为80%或更高的式[X]化合物或其药学上可接受的盐。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐具有SGLT1抑制活性，并因此可用于治疗和/或预防可预期通过调节SGLT1活性而改善的各种疾病或病症，例如糖尿病(例如1型糖尿病和2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病和神经病，它们均被称为微血管病；和脑血管病、缺血性心脏病和下肢闭塞性动脉硬化，它们均被称为大血管病变)、肥厚型心肌病、缺血性心脏病、癌症和便秘。
术语"抑制SGLT1"是指SGLT1的功能被抑制以致其活性消失或降低；例如，其是指在以下测试实施例1的基础上SGLT1的功能被抑制。术语"抑制SGLT1"优选是指"抑制人SGLT1"。功能的抑制或活性的消失或降低优选在人临床适应症中实施。
术语"SGLT1抑制剂"可以是抑制SGLT1的任何物质，并且包括小分子化合物、核酸、多肽、蛋白质、抗体和疫苗。术语"SGLT1抑制剂"优选是指"人SGLT1抑制剂"。
本文中所用的术语"治疗"包括改善病症、预防恶化、维持缓解、预防加重和预防复发。
本文中所用的术语"预防"包括延迟病症的发作。例如，短语"预防糖尿病"包括在葡萄糖耐受不良中延迟1型糖尿病和/或2型糖尿病的发作。
本文中的药物组合物可以根据医药制剂领域中已知的方法由治疗有效量的式[X]化合物或其药学上可接受的盐和至少一种或多种药学上可接受的载体制备，任选地随后进行混合。药物组合物中包含的式[X]化合物或其药学上可接受的盐的量根据因素例如剂型和剂量而变化，并且为例如组合物总量的0.1至100重量%。
将用式[X]化合物或其药学上可接受的盐配制的剂型包括口服制剂例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂、糖浆、乳剂和悬浮液；和胃肠外制剂例如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、鼻制剂和肺制剂。
术语"药学上可接受的载体"包括通常用于制剂组分的各种有机或无机载体物质。这些物质包括，例如，用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂和润滑剂；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、张度剂、缓冲剂和抚慰剂；和用于半固体制剂的基质(bases)、乳化剂、润湿剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、填充剂、加溶剂、增溶剂和悬浮剂。如果需要，可以进一步加入添加剂，例如防腐试剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
这种"赋形剂"包括例如乳糖、绵白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和阿拉伯胶。
这种"崩解剂"包括例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和结晶纤维素。
这种"粘合剂"包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、绵白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶。
这种"流化剂"包括例如轻质无水硅酸和硬脂酸镁。
这种"润滑剂"包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
这种"溶剂"包括例如纯净水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
这种"增溶剂"包括例如丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
这种"悬浮剂"包括例如苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素和单硬脂酸甘油酯。
这种"张度剂"包括例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠和D-甘露醇。
这种"缓冲剂"包括例如磷酸氢二钠、乙酸钠、碳酸钠和柠檬酸钠。
这种"抚慰剂"包括例如苯甲醇。
这种"基质"包括例如水，来自动物或植物的油例如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油和蓖麻油，低级醇例如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇和苯酚，高级脂肪酸及其酯，蜡，高级醇，多元醇，烃例如白凡士林、液体石蜡和石蜡，亲水性凡士林，纯化羊毛脂，吸收性软膏，含水羊毛脂，亲水性软膏，淀粉，支链淀粉，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，葡聚糖，纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，合成聚合物例如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮，丙二醇，聚乙二醇例如Macrogol 200-600，和它们中两种或更多种的组合。
这种"防腐试剂"包括例如对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠和山梨酸。
这种"抗氧化剂"包括例如亚硫酸钠和抗坏血酸。
这种"着色剂"包括例如食用色素(例如食品红No.2或No.3，食品黄No.4或No.5)和β-胡萝卜素。
这种"甜味剂"包括例如糖精钠、甘草酸二钾和阿斯巴甜。
本文中的药物组合物可以口服或肠胃外(例如，局部、直肠、静脉内、肌内和皮下)给予人以及除人以外的哺乳动物例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊和猴。剂量根据将给予的对象、疾病、病症、剂型和给予途径而变化。例如，口服给予成年患者的日剂量通常在约0.01mg至约1g活性成分，即式[X]化合物，的范围内。这样的剂量可以一次或数次给予。
试剂盒例如用于给药、治疗和/或预防的试剂盒、包装例如包装的商品、和药品套装和/或箱也是有用的，其包含含有式[X]化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分或活性剂的药物组合物和关于该组合物的书面材料，该书面材料指明该组合物可以或应该用于治疗和/或预防。这样的试剂盒、包装和药品套装可以包括一个或多个填充有所述药物组合物或用于所述组合物的一种或多种活性成分和其它药物或药品(或成分)的容器。这样的试剂盒、包装和药品套装的例子包括适用于治疗和/或预防预期疾病的商业试剂盒、商业包装和商业药品套装。包含在这样的试剂盒、包装和药品套装中的书面材料包括政府组织指定形式的注意事项或药品说明书，该政府组织管理药物或生物产品的制造、使用或销售，这确保所述政府组织对关于给予人的产品的制造、使用或销售的批准。所述试剂盒、包装和药品套装可以包括被配置用于适当的给予步骤以及被配置从而能够实现更优选的医学治疗和/或预防包括治疗和/或预防预期疾病的包装产品以及结构。
式[X]化合物或其药学上可接受的盐的一般制备如下所示。式[1]-[20]化合物包括它们的药学上可接受的盐，如果它们能够存在的话。例如，术语"式[1]化合物"包括式[1]化合物和其药学上可接受的盐，如果这样的药学上可接受的盐存在的话。
下文使用的术语"室温"为例如约15℃至约30℃，优选约20℃至约25℃。
一般制备：式[X]化合物或其药学上可接受的盐
式[X]化合物或其药学上可接受的盐可以根据例如以下方法获得。
在该方案中，
R1、R2和环Het是如以上所限定，
X1A和X1B各自独立为卤素，条件是在步骤1中X1A比X1B更具反应性，
当R1是卤素时，R1优选是与X1A相同的卤素，
A4是正丁基，
A7是C1-4烷基或苄基，和
A12是叔丁基或苄基。
(步骤1)
式[3]化合物可通过在碱存在下在溶剂中式[1]化合物与式[2]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷；和极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N'-二甲基亚丙基脲。在此优选的溶剂是1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
这种碱包括例如碳酸铯和氢化钠。在此优选的碱是氢化钠。
在此反应温度为例如60℃至170℃，优选100℃至140℃。
式[1]和[2]的化合物都可以商购获得或根据已知方法制备。
或者，当R2为三氟甲基时，式[3]化合物可以商购获得。
(步骤2)
式[5]化合物可通过式[3]化合物与式[4]化合物的Mizoroki-Heck反应得到。例如，式[5]化合物可通过在钯催化剂和碱存在下在溶剂中式[3]化合物与式[4]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醇溶剂例如乙二醇；和极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。在此优选的溶剂是乙二醇。
这种钯催化剂包括例如乙酸钯(II)与1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁或1,3-双(二苯基膦基)丙烷的混合物。在此优选的钯催化剂是乙酸钯(II)与1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的混合物。
这种碱包括例如有机碱例如三乙胺。在此优选的碱是三乙胺。
在此反应温度为例如80℃至150℃，优选100℃至140℃。
式[4]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
(步骤3)
式[6]化合物可通过将式[5]化合物中的"-C(=CH2)OA4"基团转化为"-C(=O)CH3"基团得到。例如，式[6]化合物可通过在酸存在下在溶剂中式[5]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如酮溶剂例如丙酮；醇溶剂例如乙二醇；醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；卤代烃例如二氯甲烷；极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；水；和它们中任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合溶剂。
这种酸包括例如盐酸和三氟乙酸。在此优选的酸是盐酸。
在此反应温度为例如20℃至50℃，优选为室温。
(步骤4)
式[8]化合物可通过在碱存在下在溶剂中式[6]化合物与式[7]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃、二乙基醚和1,2-二甲氧基乙烷；醇溶剂例如甲醇和乙醇；烃例如甲苯；极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃。
这种碱包括例如叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂和氢化钠。在此优选的碱是叔丁醇锂。
在此反应温度为例如-78℃至110℃，优选0℃至室温。
式[7]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
(步骤5)
式[10]化合物可通过在酸存在下在溶剂中式[8]化合物与式[9]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；醇溶剂例如甲醇和乙醇；和烃例如甲苯。
这种酸包括例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。在此优选的酸是乙酸。这些酸在此也可以用作溶剂。
反应温度为例如20℃至130℃，优选80℃至110℃。
式[9]化合物可以商购获得或根据已知方法制备，或者也可以根据以下描述的一般制备得到。
(步骤6)
式[11]化合物可通过从式[10]化合物消除"-A7"基团得到。消除反应可在取决于A7的合适条件下进行。例如，当A7是乙基时，式[11]化合物可通过在碱存在下在溶剂中式[10]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醇溶剂例如甲醇和乙醇；醚溶剂例如四氢呋喃；水；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是两种或更多种选自甲醇、四氢呋喃和水的溶剂的混合溶剂。
这种碱包括例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。在此优选的碱是氢氧化钠。
在此反应温度为例如0℃至100℃，优选室温至40℃。
(步骤7)
式[13]化合物可通过式[11]化合物和式[12]化合物的Curtius重排得到。例如，式[13]化合物可通过在溶剂中在碱存在下式[11]化合物与叠氮化试剂的反应，随后是式[12]化合物的反应而获得。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；和烃例如甲苯。或者，式[12]化合物也可在此用作溶剂。在此优选的溶剂是甲苯或甲苯与式[12]化合物的混合溶剂。
这种叠氮化试剂包括例如二苯基磷酰基。
这种碱包括例如有机碱例如三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺。在此优选的碱是三乙胺。
在此反应温度为例如65℃至130℃，优选90℃至110℃。
式[12]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
(步骤8)
式[14]化合物可通过在溶剂中从式[13]化合物消除"-C(=O)OA12"基团得到。消除反应可以在取决于A12的合适条件下进行。例如，当A12是叔丁基时，式[14]化合物可通过在酸存在下在溶剂中式[13]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如酯溶剂例如乙酸乙酯；醇溶剂例如甲醇和乙醇；醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；卤代烃例如二氯甲烷；水；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是1,4-二氧杂环己烷。
这种酸包括例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。在此优选的酸是盐酸。这些酸也可在此用作溶剂。
在此反应温度为例如0℃至60℃，优选0℃至室温。
(步骤9)
式[X]化合物可通过在溶剂中式[14]化合物与式[15]化合物的缩合反应得到。
这种溶剂包括例如卤代烃例如氯仿；醚溶剂例如四氢呋喃；极性溶剂例如吡啶、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是吡啶。
缩合剂包括例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐(COMU)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓n水合物(DMT-MM)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物和无水丙基膦酸。在此优选的缩合剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)。
在此反应温度为例如0℃至100℃，优选为室温。
式[15]化合物可通过例如以下描述的参考实施例A的方法获得。
一般制备：式[9]化合物
式[9]化合物可以例如在以下方法中得到。
在该方案中，环Het是如以上所限定，且X16为卤素。
式[9]化合物可通过在溶剂中式[16]化合物与一水合肼的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；醇溶剂例如乙醇和2-丙醇；卤代烃例如二氯甲烷；极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和吡啶；水；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。或者，一水合肼也可在此用作溶剂。在此优选的溶剂是2-丙醇和一水合肼的混合溶剂。
在此反应温度为例如室温至140℃，优选60℃至100℃。
式[16]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
当环Het为被R3取代的吡啶基时，式[9]化合物可例如在以下方法中得到。
在该方案中，环Het是被R3取代的吡啶基，且R3是如以上所限定。
式[9]化合物可通过在溶剂中在酸存在下式[17]化合物的重氮化，然后还原得到。
这种溶剂包括例如水。
这种重氮化试剂包括例如亚硝酸钠。
这种酸包括例如盐酸和硫酸。在此优选的酸是盐酸。
在此还原剂包括例如氯化亚锡(II)和亚硫酸钠。在此优选的还原剂是氯化亚锡(II)。
重氮化的反应温度为例如-20℃至5℃，优选-5℃至0℃。
还原的反应温度为例如-5℃至室温，优选0℃至室温。
式[17]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
或者，当环Het是(1)被R3取代的吡啶基或(2)任选被R4取代的嘧啶基时，式[9]化合物也可在例如以下方法中得到。
在该方案中，
环Het是(1)被R3取代的吡啶基或(2)任选被R4取代的嘧啶基，
R3、R4和X16是如以上所限定，和
A19为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
(步骤1)
式[18]化合物可通过在溶剂中式[16]化合物与碱和硼酸酯的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；烃例如甲苯；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是四氢呋喃。
这种碱包括例如正丁基锂和异丙基溴化镁。在此优选的碱是正丁基锂。
这种硼酸酯包括例如硼酸三异丙酯和硼酸三甲酯。在此优选的硼酸酯是硼酸三异丙酯。
在此反应温度为例如-78℃至室温，优选-78℃至0℃。
式[16]化合物可以商购获得或根据已知方法制备。
(步骤2)
式[20]化合物可通过在溶剂中在铜催化剂存在下式[18]化合物与式[19]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如醚溶剂例如四氢呋喃；和醇溶剂例如甲醇。在此优选的溶剂是甲醇。
这种铜催化剂包括例如乙酸铜(II)。
在此反应温度为例如室温至100℃，优选45℃至65℃。
(步骤3)
式[9]化合物可通过消除式[20]化合物中的"-A19"基团得到。消除反应可以在取决于A19的合适条件下进行。例如，当A19是叔丁氧基羰基时，式[9]化合物可通过在溶剂中在酸存在下式[20]化合物的反应得到。
这种溶剂包括例如酯溶剂例如乙酸乙酯；醇溶剂例如甲醇和乙醇；醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；卤代烃例如二氯甲烷；水；和它们中的任何溶剂的混合溶剂。在此优选的溶剂是1,4-二氧杂环己烷。
这种酸包括例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。在此优选的酸是盐酸。
在此反应温度为例如0℃至60℃，优选0℃至室温。
实施例
使用以下参考实施例、实施例、测试实施例和制剂实施例更详细地阐述本发明，但本发明并不意在限于此。
本文中所用的缩写定义如下。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
THF：四氢呋喃
CPME：环戊基甲基醚
WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
1H-NMR谱在CDCl3或DMSO-d6中用四甲基硅烷作为内标测量，并且所有δ值都以ppm给出。除非另有说明，否则用400MHz的NMR光谱仪实施测量。
实施例中的符号含义如下。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
ddd：双双二重峰
brs：宽单峰
m：多重峰
J：耦合常数。
[参考实施例A] (3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
(步骤A-1) 2-甲基-3-亚甲基丁二酸二乙酯的制备
在氮气流下在室温向叔丁醇钾(180g)中加入THF (2.55L)。在冰冷却下经13分钟向混合物中滴加膦酰基乙酸三乙酯(314g)。用THF (511 mL)洗涤使用的滴液漏斗，并将洗涤液加入到反应混合物中。将反应混合物在冰冷却下搅拌2小时9分钟。在冰冷却下，经20分钟向反应混合物中滴加2-溴丙酸乙酯(247g)。用THF (79 mL)洗涤使用的滴液漏斗，并将洗涤液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌22小时45分钟。在冰冷却下经1分钟向反应混合物中加入碳酸钾(188g)。在冰冷却下经10分钟向反应混合物中滴加37重量%的甲醛水溶液(152 mL)。将反应混合物在室温搅拌19小时44分钟。在室温经1分钟向反应混合物中加入水(1.57L)。将反应混合物在室温搅拌1小时48分钟。分离反应混合物。将得到的水层用THF (200 mL)萃取两次。合并得到的有机层并浓缩。向残留物中加入甲苯(471 mL)和盐水(471 mL)。搅拌反应混合物并分离。将有机层用硫酸钠(63g)干燥。滤出硫酸钠。另外，用膦酰基乙酸三乙酯(300g)实施了类似反应，得到滤液，其然后与上面得到的滤液合并，得到标题化合物(相当于2.66 mol)在甲苯(约921 mL)中的溶液。所得的标题化合物在甲苯中的溶液被认为提供了100%收率并用于下一步骤中。通过HPLC分析确认了标题化合物的生成。
HPLC的测量仪器和条件如下所示。
测量仪器：HPLC系统，Shimadzu Corporation，High-Performance LiquidChromatograph Prominence
测量条件：
柱：Kinetex C18：2.6μm，50 mm×2.1 mm (Phenomenex)
柱温：40℃
流量：0.4 mL/分钟
分析时间：10分钟
检测波长：UV(220 nm)
流动相：(溶液A)水，(溶液B)乙腈
流动相的输送：注射后从0分钟到0.01分钟保持溶液A和溶液B的混合比(溶液A/溶液B (体积%))为80/20，从0.01分钟到7分钟从80/20线性变化到10/90，从7分钟到8分钟保持10/90，从8分钟到9分钟从10/90线性变化到80/20，和从9分钟到10分钟保持80/20。
在HPLC测量条件下，标题化合物的保留时间为约3.7分钟。
(步骤A-2) (顺式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯和(反式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的混合物的制备
在氮气流下在室温经2分钟向步骤A-1中得到的2-甲基-3-亚甲基丁二酸二乙酯(相当于2.66 mol)在甲苯(约921 mL)中的溶液中滴加2,4-二甲氧基苄基胺(468g)。将反应混合物在120℃搅拌5小时45分钟。将反应混合物在室温静置过周末。用冰冷却反应混合物至内部温度约15℃。向反应混合物中滴加2N盐酸(1.33L)，并搅拌混合物。分离反应混合物。用甲苯(150 mL)萃取得到的水层。合并得到的有机层，用盐水和水的混合溶液(600 mL，盐水/水=1/1)洗涤，用硫酸钠(120g)干燥，浓缩，并在室温减压干燥过夜，得到标题化合物的粗产物(790g；顺式/反式=约1/1，包含5.5%重量甲苯)。通过HPLC分析确认了标题化合物的生成。
HPLC的测量仪器和条件如下所示。
测量仪器：HPLC系统，Shimadzu Corporation，High-Performance LiquidChromatograph Prominence
测量条件：
柱：Atlantis T3：5μm，150 mm×4.6 mm (Waters)
柱温：40℃
流量：1.15 mL/分钟
分析时间：18分钟
检测波长：UV(220 nm)
流动相：(溶液A) 10 mM (钠)磷酸盐缓冲液(pH = 2.6)，(溶液B)乙腈
流动相的输送：注射后从0分钟到0.5分钟保持溶液A和溶液B的混合比(溶液A/溶液B(体积%))为60/40，从0.5分钟到8分钟从60/40线性变化到10/90，从8分钟到12.5分钟保持10/90，从12.5分钟到13.5分钟从10/90线性变化到60/40，和从13.5分钟到18分钟保持60/40。
在HPLC测量条件下，(顺式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的保留时间为约6.6分钟，(反式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的保留时间为约6.9分钟。
(步骤A-3) (反式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
在氮气流下在室温向由步骤A-2中得到的(顺式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯和(反式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的粗混合物(790g，包含5.5重量%甲苯)中加入乙醇(1.15L)。在室温经31分钟向反应混合物中滴加乙醇钠(20重量%乙醇溶液，1.15L)。将反应混合物在室温搅拌2小时57分钟。用冰冷却反应混合物，并经33分钟向其中滴加水(1.84L)。在室温向反应混合物中加入CPME (1.8L)和甲苯(1.8L)，并分离混合物(有机层1)。向所得水层中加入CPME (1.8L)，并分离混合物(有机层2)。通过蒸发从所得水层除去溶剂(1.8L)。在冰冷却下向所得水层中滴加6N盐酸(110 mL)，并向其中加入乙酸乙酯(1.8L)。在冰冷却下向混合物中滴加6N盐酸(300 mL)，并将混合物搅拌约10分钟。在冰冷却下向混合物中依次加入水(2.2L)、6N盐酸(50 mL)、水(1.0L)、10重量%的硫酸氢钠水溶液(300 mL)和乙醇(300 mL)。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入乙酸乙酯(600 mL)，并分离混合物。将得到的水层用乙酸乙酯(600 mL)萃取两次。将得到的有机层合并(除了有机层1和有机层2)，并用盐水和水的混合物(1L，盐水/水=1/1)洗涤。向所得有机层中加入硫酸钠(120g)和活性炭(30g)，并将混合物在室温搅拌1小时。混合物通过Celite过滤以除去不溶物。用乙酸乙酯(3L)洗涤不溶物。将所得滤液合并并浓缩，并在室温减压干燥3小时，得到标题化合物的粗产物(561g)。
另外，将上述有机层1和有机层2合并并浓缩。向残留物中加入甲苯(450 mL)和水(450 mL)，并分离混合物。将得到的水层用甲苯(450 mL)洗涤两次。向水层中加入乙酸乙酯(450 mL)。在冰冷却下向混合物中滴加6N盐酸(70 mL)。向混合物中加入乙酸乙酯(300mL)，并分离混合物。将得到的水层用乙酸乙酯(150 mL)萃取。合并得到的乙酸乙酯有机层并用盐水和水的混合物(225 mL，盐水/水=1/1)洗涤。向有机层中加入硫酸钠(30g)和活性炭(7.5g)，并将混合物在室温搅拌1小时。过滤混合物以除去不溶物。用乙酸乙酯(750 mL)洗涤不溶物。将所得滤液合并并浓缩，并在室温减压干燥3小时，得到标题化合物的粗产物(87.3g)。
将该粗产物与上面得到的标题化合物的粗产物合并，并在氮气流下向其中加入CPME (3L)。在120℃搅拌混合物。将混合物缓慢冷却至室温，同时搅拌17小时34分钟。用冰冷却混合物并在约1℃的内部温度搅拌3小时。过滤沉淀物并用冷却的CPME (900 mL)洗涤。将沉淀物在50℃减压干燥过夜，得到标题化合物(585g)，3步骤总收率75%。通过HPLC分析和NMR确认了标题化合物的生成。
HPLC的测量仪器和条件与步骤A-2中的那些相同。在HPLC测量条件下，标题化合物的保留时间为约3.1分钟。
(步骤A-4) (3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸与(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的非对映体盐的制备
在氮气流下在室温向步骤A-3中得到的(反式)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(585g)中加入乙腈(2.9L)。在85℃搅拌混合物。在85℃经14分钟向混合物中加入(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(254g)。将反应混合物在90℃搅拌2小时48分钟。将反应混合物冷却至室温，同时搅拌过夜。过滤沉淀物并用乙腈(2.4L)洗涤。将沉淀物在室温常压干燥8.5小时，得到标题化合物的粗晶体(516g)。在氮气流下在室温向粗晶体中加入乙腈(2.5L)和水(0.5L)。将混合物在100℃搅拌1小时14分钟。在100℃经1小时7分钟向混合物中滴加乙腈(1.5L)。将混合物在100℃搅拌10分钟。将混合物冷却至室温，同时搅拌21小时10分钟。在冰冷却下搅拌混合物3小时54分钟。通过过滤收集沉淀物并用乙腈(1.5L)洗涤。将沉淀物在室温常压干燥4小时，得到标题化合物(448g，99.8%de)，收率45%。通过HPLC分析确认了标题化合物的生成。
HPLC的测量仪器和条件如下所示。
测量仪器：HPLC系统，Shimadzu Corporation, High-Performance LiquidChromatograph Prominence
测量条件：
柱：CHIRAL PAK AD-3R：3μm，150 mm×4.6 mm (Daicel)
柱温：40℃
流量：0.50 mL/分钟
分析时间：10分钟
检测波长：UV(220 nm)
流动相：(溶液A) 10 mM (钠)磷酸盐缓冲液(pH = 2.6)，(溶液B)乙腈
流动相的输送：保持溶液A和溶液B的混合比(溶液A /溶液B(体积%))为60/40。
在HPLC测量条件下，(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的保留时间为约5.6分钟，(3S,4S)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的保留时间为约6.5分钟。
通过从甲基异丁基酮重结晶后获得的其单晶的X射线晶体学测定了标题化合物的构象。
从测量结果中的HPLC面积百分比测定了非对映体过量((3R,4R)/(3S,4S) =99.886%/0.114%)。
(步骤A-5) (3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
在室温向步骤A-4中得到的(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸与(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的非对映体盐(448g)中加入乙酸乙酯(1.8L)和水(1.34L)。在室温经16分钟向混合物中滴加6N盐酸(168 mL)。分离混合物。将得到的水层用乙酸乙酯(450 mL)萃取三次。合并得到的有机层并依次用2N盐酸(224 mL)和盐水(224 mL)洗涤，然后用硫酸钠(90g)干燥并浓缩。向残留物中加入甲苯(220mL)，并浓缩混合物。将残留物在室温减压干燥，得到标题化合物(254g)，收率为98%。
(步骤A-6) (3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
在氮气流下在室温向步骤A-5中得到的(3R,4R)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(254g)和以与步骤A-5类似的方式得到的化合物(33g)的混合物中加入苯甲醚(160 mL)在三氟乙酸(1.44L)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌4小时4分钟。用水将反应混合物冷却至室温。浓缩反应混合物。向残留物中加入甲苯(287 mL)，并浓缩混合物。将残留物在室温静置过夜。向残留物中加入甲苯(287 mL)，并浓缩混合物。在室温向残留物中加入甲苯(80 mL)。在水冷却下向混合物中加入二异丙基醚(2.9L)。在水冷却下搅拌混合物。通过过滤收集从混合物沉淀的固体，并用二异丙基醚(431 mL)洗涤。将固体在环境压力下于室温干燥，得到标题化合物(137g)，收率98%。
[参考实施例B] 5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶的制备
(步骤B-1) 5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶的制备
在氩气气氛下向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(2g)中加入一水合肼(4.27 mL)和2-丙醇(1 mL)。使用防爆挡板将反应混合物在95℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取5次。将得到的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。在室温向残留物中加入正己烷/乙酸乙酯(3/1)的混合物。在室温搅拌悬浮液。从悬浮液过滤固体并用正己烷/乙酸乙酯(3/1)的混合物洗涤。将固体在室温减压干燥，得到标题化合物(647 mg)，收率41%。
[实施例1] (3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的合成
(步骤1-1) 1-溴-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯的制备
在氮气流下在室温向1-溴-3,5-二氟苯(5.97 mL)在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(10mL)中的溶液中加入氢化钠(4.14g)。在水冷却下向混合物中滴加1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(8 mL)。在室温向反应混合物中加入1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(2 mL)。在室温向反应混合物中滴加1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(3.16 mL)。这些醇通过滴加的整个加入花费45分钟。将反应混合物在室温搅拌20分钟，在80℃搅拌20分钟，在100℃搅拌20分钟，并在130℃搅拌20小时40分钟。在冰冷却下向反应混合物中加入水。用正己烷萃取混合物3次。将得到的有机层合并，用水洗涤3次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在35℃在140 mmHg的减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=100/0至0/100)纯化残留物，得到标题化合物(8.31g；包含12重量%正己烷)，收率47%。
(步骤1-2) 1-(1-丁氧基乙烯基)-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯的制备
在室温向步骤1-1中得到的1-溴-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(2.86g；包含12重量%正己烷)和以与步骤1-1类似的方式得到的化合物的混合物在乙二醇(69 mL)中的溶液中加入丁基乙烯基醚(19.77 mL)、三乙胺(10.65 mL)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.271g)和乙酸钯(II) (0.257g)。在110℃在氩气气氛下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水和正己烷。将混合物通过Celite过滤。滤液用正己烷萃取两次。合并得到的有机层，用水(两次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在35℃在140 mmHg的减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=100/0至95/5)纯化残留物，得到标题化合物(6.39g；包含15重量%正己烷)，收率44%。
(步骤1-3) 1-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮的制备
在0℃向步骤1-2中获得的1-(1-丁氧基乙烯基)-3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯(6.39g；包含15重量%正己烷)在THF (25 mL)中的溶液中加入2N盐酸(12.71 mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时10分钟。在冰冷却下通过加入2N氢氧化钠水溶液将反应混合物调节至pH12。用正己烷萃取混合物两次。将得到的有机层合并并用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并在35℃在120 mmHg的减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=98/2至85/15)纯化残留物，得到标题化合物(4.09g；包含6重量%正己烷)，收率86%。
(步骤1-4) 4-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备
在氩气气氛下向步骤1-3中得到的1-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(4.09g；包含6%重量正己烷)在THF (38.4 mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(2.171 mL)。在0℃向混合物中加入叔丁醇锂(1.396g)。将反应混合物在0℃搅拌3小时10分钟。在冰冷却下通过加入1N盐酸将反应混合物调节至pH1。向混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将得到的有机层用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到标题化合物(5.53g；包含4%重量草酸二乙酯和6%重量乙酸乙酯)，收率94%。
(步骤1-5) 5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤1-4中得到的4-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(500 mg；包含4%重量草酸二乙酯和6%重量乙酸乙酯)在乙酸(2.25 mL)中的溶液中加入步骤B-1中得到的5-肼基-2-(三氟甲基)嘧啶(242mg)。将反应混合物在100℃搅拌21小时30分钟。将反应混合物在室温静置过周末。浓缩反应混合物。将乙酸与甲苯共沸三次。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=75/25至0/100)纯化残留物，得到标题化合物的粗产物。在室温向粗产物中加入正己烷/乙酸乙酯(20/1)的混合物。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷/乙酸乙酯(20/1)的混合物洗涤。将获得的固体在室温减压干燥，得到标题化合物(541 mg)，收率86%。
(步骤1-6) 5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在室温向步骤1-5中获得的5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(541 mg)在THF (1.623 mL)/甲醇(3.246 mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.068 mL)。在室温向反应混合物中加入甲醇(4 mL)。将反应混合物在室温搅拌25小时30分钟。在冰冷却下通过加入1N盐酸将反应混合物调节至pH1。向反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将获得的有机层合并，用盐水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到标题化合物(504 mg)，收率99%。
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(步骤1-7) (5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤1-6中获得的5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(495 mg)在甲苯(4.95mL)中的混合物中加入三乙胺(0.346 mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.267 mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在室温向反应混合物中加入叔丁醇(4.26 mL)。将反应混合物在100℃搅拌27小时15分钟。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=99/1至50/50)纯化残留物，得到标题化合物(315 mg)，收率55%。
(步骤1-8) 5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-胺的制备
在氩气气氛下在0℃向步骤1-7中获得的(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(315 mg)中加入4N盐酸在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(1.575 mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌27小时40分钟。浓缩反应混合物。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将得到的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=90/10至50/50)纯化残留物，得到固体。在室温向固体中加入正己烷/乙酸乙酯(10/1)的混合物。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷/乙酸乙酯(10/1)的混合物洗涤。将得到的固体在室温减压干燥，得到标题化合物(224 mg)，收率87%。
(步骤1-9) (3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备
在室温在氩气气氛下向步骤1-8中得到的5-(3-氟-5-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-胺(60 mg)和以与步骤A-6类似的方式得到的(3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(21.0 mg)在吡啶(1 mL)中的溶液中加入WSC·HCl (28.2 mg)。将反应混合物在室温搅拌29小时。浓缩反应混合物。向残留物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层依次用1N盐酸(两次)、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶薄层色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=50/1)纯化残留物，得到标题化合物(69 mg；包含4重量%乙酸乙酯和1重量%正己烷)，收率86%。
[参考实施例C] 3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶的制备
(步骤C-1) 3-氟-5-肼基吡啶的制备
在0℃经2分钟向5-氟吡啶-3-胺(1.5g)在6N盐酸(15 mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.923g)在水(7.5 mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时7分钟。在0℃经3分钟向反应混合物中滴加氯化亚锡(II) (6.34g)在6N盐酸(15 mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌23小时。在0℃向反应混合物中滴加8N氢氧化钠水溶液(约34mL)。在0℃搅拌混合物。用乙酸乙酯萃取混合物8次。将得到的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。在室温向得到的残留物中加入甲基叔丁基醚(6 mL)/正己烷(36 mL)的混合物。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷洗涤。将固体在60℃减压干燥，得到标题化合物(965.8 mg)，收率57%。
[实施例2] (3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的合成
(步骤2-1) 4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸苄酯的制备
在氩气气氛下在冰冷却下向1-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1-酮(5g)和草酸二苄酯(6.69g)在THF (50 mL)中的溶液中加入叔丁醇锂(1.982g)。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入2N盐酸(12.5 mL)、乙酸乙酯和水。分离混合物。将得到的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到标题化合物的粗产物(11.7g)。
(步骤2-2) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸苄酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-1中得到的4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸苄酯的粗产物(800 mg)在乙酸(6 mL)中的溶液中加入步骤C-1中得到的3-氟-5-肼基吡啶(218 mg)。将反应混合物在100℃搅拌19小时42分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。向残留物中加入甲苯，并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=90/10至69/31)纯化残留物，得到标题化合物(589.5 mg)，2步骤收率79%。
(步骤2-3) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-2中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸苄酯(589.5 mg)在乙酸乙酯(5.90 mL)中的溶液中加入5重量%钯碳(88 mg)。将反应混合物在1 atm的氢气流下在室温搅拌2小时。在用氮气置换气氛后，通过Celite从反应混合物中除去钯碳。用乙酸乙酯/甲醇(9/1)的混合物洗涤所用Celite。将获得的滤液合并并浓缩。向残留物中加入甲苯，并将混合物浓缩。将残留物在室温减压干燥，得到标题化合物(425.9 mg)，收率89%。
(步骤2-4) (5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-3中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸(425.9 mg)和三乙胺(0.370 mL)在叔丁醇(4.26 mL)/甲苯(8.52 mL)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.286 mL)。将反应混合物在110℃搅拌14小时50分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。向残留物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。在室温向残留物中加入正己烷/乙酸乙酯(1/1)的混合物。在室温搅拌悬浮液。滤出不溶物，并用正己烷/乙酸乙酯(1/1)的混合物洗涤。将获得的滤液合并并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=90/10至69/31)纯化残留物，得到标题化合物(207.4 mg)，收率41%。
(步骤2-5) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-4得到的(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(207.4 mg)中加入三氟乙酸(2.07 mL)。将反应混合物在室温搅拌22小时40分钟。在0℃向反应混合物中加入水。在0℃向混合物中滴加8N氢氧化钠水溶液(约3.36 mL)。在0℃向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。将得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 64/36至43/57)纯化残留物，得到固体。在室温向固体中加入正己烷。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷洗涤。将得到的固体在60℃减压干燥，得到标题化合物(100.0 mg；包含0.21%重量乙酸乙酯)，收率62%。
(步骤2-6) ((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-5中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(38 mg；包含0.21重量%乙酸乙酯)和以与步骤A-6类似的方式得到的(3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(18.3 mg)在吡啶(0.380 mL)中的溶液中加入WSC·HCl (24.5 mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时54分钟。在室温向反应混合物中加入以与步骤A-6类似的方式获得的(3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(18 mg)和WSC·HCl (25 mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在室温向反应混合物中加入10重量%的柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将得到的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶薄层色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇=97/3)纯化残留物，得到标题化合物。在室温向标题化合物中加入正己烷/乙酸乙酯的混合物。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷洗涤。将得到的固体在70℃减压干燥，得到标题化合物(46.6 mg；包含3.5%重量正己烷)，收率87%。
(步骤2-7) ((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺一水合物的制备
向((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(200 mg)中加入乙醇(0.6 mL)，并在60℃加热混合物以得到溶液。将溶液冷却至室温。在室温向溶液中滴加水(1.2 mL)，并搅拌混合物4小时。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醇/水(= 1/2)的混合物洗涤。所得固体在40℃减压干燥，得到标题化合物(192 mg)，收率92%。
元素分析
理论值：C 50.51重量%、H 3.63重量%、N 14.02重量%
实测值：C 50.61重量%，H 3.46重量%，N 13.95重量%
[参考实施例D] 3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶的制备
(步骤D-1) 3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶的制备
在0℃下经2分钟向5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3g)在6N盐酸(30 mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(1.277g)在水(15 mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在0℃经3分钟向反应混合物中滴加氯化亚锡(II) (8.77g)在6N盐酸(30 mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌28分钟并在室温搅拌20小时9分钟。在0℃向反应混合物中滴加8N氢氧化钠水溶液(约68 mL)。在0℃搅拌混合物。用乙酸乙酯萃取混合物三次。将得到的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。向所得残留物中加入以与该步骤类似的方式另外合成的标题化合物的晶种。在室温向混合物中加入二异丙基醚(2 mL)/正己烷(30 mL)的混合物。在室温搅拌悬浮液。通过过滤从悬浮液收集固体并用正己烷洗涤。将固体在室温减压干燥，得到标题化合物(2.8464g)，收率87%。
步骤D-1中使用的标题化合物的晶种是通过用硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)纯化以与步骤D-1类似的方式获得的残留物而得到的。
[实施例3] ((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的合成
(步骤3-1) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸苄酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤2-1中得到的4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氧代丁酸苄酯的粗产物(800 mg)在乙酸(6 mL)中的溶液中加入步骤D-1中得到的3-肼基-5-(三氟甲基)吡啶(304 mg)。将反应混合物在100℃搅拌22小时30分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。向残留物中加入甲苯并浓缩。再次进行这一过程。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 97/3至70/30)纯化残留物，得到标题化合物(640 mg)，2步骤收率78%。
(步骤3-2) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
在室温向步骤3-1中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸苄酯(640 mg)在乙酸乙酯(6.4 mL)中的溶液中加入5重量%钯碳(32 mg)。将反应混合物在1 atm氢气气氛下搅拌2小时。在用氮气置换气氛后，将THF加入反应混合物中。通过Celite从该反应混合物中除去钯碳。用THF洗涤所用Celite。将获得的滤液合并并浓缩。向残留物中加入正己烷，并将混合物浓缩。再次进行这一过程。将残留物在室温减压干燥，得到标题化合物的粗产物(525 mg)。
(步骤3-3) (5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氩气气氛下向步骤3-2中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸粗产物(525 mg)和三乙胺(0.403 mL)在叔丁醇(5mL)/甲苯(10 mL)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.311 mL)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 97/3至70/30)纯化残留物，得到标题化合物(420 mg)，2步骤收率68%。通过薄层色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯= 4/1，Rf值：0.46)确认了标题化合物的形成。
(步骤3-4) 5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的制备
在室温向步骤3-3中得到的(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(420 mg)中加入三氟乙酸(3 mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。浓缩反应混合物。向残留物中加入甲苯，并将混合物浓缩。再次进行这一过程。向残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离混合物。将得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=92/8至20/80)纯化残留物，得到标题化合物(313 mg)，收率93%。
(步骤3-5) ((3R,4R)-N-(5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺的制备
在室温向步骤3-4中得到的5-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(60 mg)和以与步骤A-6类似的方式得到的(3R,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(23.3 mg)在吡啶(1 mL)中的溶液中加入WSC·HCl (31.1 mg)。将反应混合物在室温搅拌15小时30分钟。在室温向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离混合物。将得到的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。向残留物中加入甲苯，并将混合物浓缩。再次进行这一过程。通过硅胶薄层色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化残留物，得到标题化合物(75 mg)，收率96%。
以与上述一般制备和实施例类似的方式以及如果需要采用任何其它已知方法获得了其它实施例化合物。下面的表格示出了实施例1-38的化合物的结构和物理性能数据。
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根据WO 2013/031922的描述获得了下表中示出的化合物A-E。
根据上述实施例1至3和WO 2013/031922的描述获得了代谢产物1至3 (即实施例1至3的化合物的代谢产物)和代谢产物A至E (即化合物A至E的代谢产物)，其各自示于下表中。
[测试实施例1]
基于由SGLT1转运的标记的α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)的细胞内摄取量，计算了测试化合物的SGLT1抑制活性(IC50值)。
1)人SGLT1-表达质粒的形成
使用pCMV6-hSGLT1 (OriGene)作为模板通过PCR (聚合酶链式反应)扩增了含有人SGLT1的DNA片段。在人SGLT1中，将NheI识别和切割序列加入到衍生自载体的Kozac共有序列的上游，并将终止密码子、TAG和SalI识别和切割序列加入到人SGLT1的蛋白质翻译区的直接下游。纯化的DNA片段被限制酶NheI和SalI切割，接着与被NheI和XhoI切割的pcDNA3.1 (+)连接，从而形成人SGLT1-表达质粒pcDNA-hSGLT1。插入载体中的人SGLT1的核酸序列与GenBank中登记的人SGLT1序列(登录号NM_000343)的蛋白质翻译区完全相同，并与载体连接的部分的序列正如预期。
2)人SGLT1稳定表达细胞系的建立
通过Lipofectamine 2000 (Invitrogen)将人SGLT表达质粒pcDNA-hSGLT1转染到各CHO-K1细胞中并在G418 (Nacalai Tesque)存在下培养以选择耐药性细胞系。从耐药性细胞系中选择具有最高的每细胞14C-AMG细胞内摄入量对用SGLT抑制剂根皮苷处理后14C-AMG细胞内摄入量的比(S/B比)的细胞系作为人SGLT1稳定表达细胞系。
3)SGLT1抑制活性的评价
将人SGLT1稳定表达细胞系以5×104细胞/孔接种在带盖的BioCoatTM多聚-D-赖氨酸96孔板(Becton，Dickinson and Company)上并在37℃在5% CO2下培养过夜。用100μL/孔的Na (-)缓冲液(140 mM胆碱盐酸盐，2 mM KCl，1 mM MgCl2，1 mM CaCl2，10 mM HEPES，5mM Tris，pH 7.4)替换培养基，然后将混合物在37℃在5% CO2下静置20分钟。在除去Na (-)缓冲液后，向其中加入40μL/孔的用包含BSA的Na (+)缓冲液(140 mM NaCl，2 mM KCl，1 mMMgCl2，1 mM CaCl2，10 mM HEPES，5 mM Tris，pH 7.4)制备的测试化合物溶液。然后，向其中加入40μL/孔的含有8 kBq的14C-AMG和2 mM AMG的Na (+)缓冲液，并将混合物充分混合。对于空白对照，加入40μL/孔含有BSA的Na (-)缓冲液，另外加入40μL/孔含有8 kBq的14C-AMG和2 mM AMG的Na (-)缓冲液，并将混合物充分混合。在通过在37℃、5% CO2下静置1小时孵育后，用100μL/孔的冰冷却的洗涤缓冲液(100 mM AMG、140 mM胆碱盐酸盐、2 mM KCl、1 mMMgCl2、1 mM CaCl2、10 mM HEPES、5 mM Tris、pH 7.4)洗涤细胞两次以终止反应。通过加入50μL/孔的0.2N NaOH水溶液制备了细胞裂解液。在14C-AMG的摄取能力的评价中，将全部量的细胞裂解液转移到分配了100μL/孔MicroScint-40 (Perkin-Elmer)的OptiPlate 96(Perkin-Elmer)中，并用TOPCOUNT NXT (Perkin-Elmer)测量了CPM 14C 。
通过从每个经处理孔的CPM的平均值减去空白孔的CPM的平均值计算了数据。由以下公式计算了各浓度中每种测试化合物的抑制率：
[(A-B)/A] x 100
其中A是溶剂对照的数据和B是用每种测试化合物处理的数据。
基于50%抑制率之前和之后的两个浓度和抑制率计算了每种测试化合物的各IC50值(50%抑制浓度)。实施例化合物的结果示于下表中。
实施例 hSGLT1 IC50 (μM) 实施例 hSGLT1 IC50 (μM)
1 0.0019 20 0.0012
2 0.014 21 0.0012
3 0.0086 22 0.0034
4 0.023 23 0.011
5 0.022 24 0.0053
6 0.009 25 0.0057
7 0.017 26 0.047
8 0.3 μM 45%抑制 27 0.03
9 0.073 28 0.0072
10 0.0012 29 0.052
11 0.0084 30 0.0027
12 0.0043 31 0.0057
13 0.0029 32 0.069
14 0.0037 33 0.0059
15 0.0061 34 0.0098
16 0.083 35 0.0046
17 0.0013 36 0.0019
18 0.029 37 0.00098
19 0.029 38 0.004
[测试实施例2]
Ames测试(回复突变测试)
在此各自测试了代谢产物1至3和代谢产物A至E。本测试的目的是评价每种代谢产物在鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的标准菌株(TA98、TA1537、TA100和TA1535)和大肠杆菌(WP2uvrA)中在存在或不存在大鼠肝代谢活化系统(S9混合物)的情况下诱导回复突变的潜力。
在此使用的溶剂是二甲亚砜(DMSO，100μL/板)。
通过预孵育方法在存在或不存在S9混合物的情况下进行测试。当在不存在S9混合物的情况下进行测试时，加入磷酸钠缓冲液(pH 7.4)。
将0.5 mL的S9混合物或0.5 mL的0.1 mol/L磷酸钠缓冲液(pH 7.4)，以及0.1 mL细菌培养液加入含有0.1 mL阴性对照制剂(仅DMSO)、所述代谢产物或阳性对照制剂的试管中。将混合物在振荡下于37℃预孵育20分钟。在预孵育期之后，加入2 mL上层琼脂，涡旋混合混合物并接种到板上。使用两个板/处理。将每个板在37±1℃孵育48小时或更长时间，并计数回复突变菌落。然后计算每个处理板的回复突变菌落的平均数。肉眼或在立体显微镜下观察由于测试物的任何抗菌作用和测试物的沉淀而导致的生长抑制的存在或不存在。如果在一个或多个剂量回复突变菌落的平均数显示出剂量依赖性增加(其相对于阴性对照的平均数达到2倍)，则结果被判定为阳性。基于平均值进行评价，未使用统计比较。
测试结果示于以下表格(表1-1至3-2和表A-1至E-2)中。总之，代谢产物1至3不具有在任何细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力，而代谢产物A至E具有在存在和/或不存在S9混合物的情况下在至少一种细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
代谢产物A具有在S9混合物存在的情况下在TA98和TA1537细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
代谢产物B具有在S9混合物存在的情况下在TA98、TA1537、TA100和TA1535细菌测试菌株中诱导回复突变以及在不存在S9混合物的情况下在TA1537细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
代谢产物C具有在S9混合物存在的情况下在TA98、TA1537和TA100细菌测试菌株中诱导回复突变和在不存在S9混合物的情况下在WP2uvrA细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
代谢产物D具有在S9混合物存在的情况下在TA100细菌测试菌株中诱导回复突变和在不存在S9混合物的情况下在TA1535细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
代谢产物E具有在S9混合物存在的情况下在TA98、TA1537和TA100细菌测试菌株中诱导回复突变的潜力。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
9AA: 9-氨基吖啶盐酸盐一水合物
SA: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
9AA: 9-氨基吖啶盐酸盐一水合物
SA: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
#: 由于沉淀不能观察背景菌落的情况
DMSO: 二甲亚砜
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
9AA: 9-氨基吖啶盐酸盐一水合物
SA: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
B[a]P: 苯并[a]芘
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
ICR-191: 2-甲氧基-6-氯-9-[3-(2-氯乙基)氨基丙基氨基]吖啶二盐酸盐
SAZ: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
B[a]P: 苯并[a]芘
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
ICR-191: 2-甲氧基-6-氯-9-[3-(2-氯乙基)氨基丙基氨基]吖啶二盐酸盐
SAZ: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
B[a]P: 苯并[a]芘
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
ICR-191: 2-甲氧基-6-氯-9-[3-(2-氯乙基)氨基丙基氨基]吖啶二盐酸盐
SAZ: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
B[a]P: 苯并[a]芘
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
ICR-191: 2-甲氧基-6-氯-9-[3-(2-氯乙基)氨基丙基氨基]吖啶二盐酸盐
SAZ: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
B[a]P: 苯并[a]芘
2AA: 2-氨基蒽
回复突变菌落数显示每板的平均数。
--: 未测试
*: 生长抑制
†: 沉淀
DMSO: 二甲亚砜
AF-2: 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺
ICR-191: 2-甲氧基-6-氯-9-[3-(2-氯乙基)氨基丙基氨基]吖啶二盐酸盐
SAZ: 叠氮化钠
回复突变菌落数显示每板的平均数。
[制剂实施例]
本发明化合物的制剂实施例包括例如以下制剂。然而，本发明不意在限于这些制剂实施例。
制剂实施例1(胶囊的制备)
(1)实施例1化合物 30 mg
(2)微晶纤维素 10 mg
(3)乳糖 19mg
(4)硬脂酸镁 1 mg。
将成分(1)、(2)、(3)和(4)混合以填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制备)
(1)实施例1化合物 10 g
(2)乳糖 50g
(3)玉米淀粉 15g
(4)羧甲基纤维素钙 44 g
(5)硬脂酸镁 1 g。
将成分(1)、(2)和(3)的总量和30g成分(4)与水合并，真空干燥，然后造粒。将所得粒料与14g成分(4)和1g成分(5)混合，并用压片机压片。以这种方式，得到1000片，每片含10mg实施例1化合物。
工业实用性
式[X]化合物或其药学上可接受的盐具有SGLT1抑制活性，并因此可用于治疗和/或预防预期通过调节SGLT1活性而得以改善的各种疾病或病症。

Claims (19)

1.式[X]的化合物：
其中R1是氢或卤素；
R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；
环Het是：
(1)被R3取代的吡啶基；或
(2)嘧啶基，任选被R4取代；
R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；
R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤代-C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het是被R3取代的吡啶基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het是嘧啶基，任选被R4取代。
6.式[I]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.式[II]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.式[III]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.式[IV]的化合物：
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.SGLT1抑制剂，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.糖尿病的治疗剂或预防剂，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的治疗剂或预防剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备SGLT1抑制剂的用途。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备糖尿病的治疗剂或预防剂的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制SGLT1的药物的用途。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
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