RU2006139644A - Новые растворимые в воде пролекарства - Google Patents

Новые растворимые в воде пролекарства Download PDF

Info

Publication number
RU2006139644A
RU2006139644A RU2006139644/04A RU2006139644A RU2006139644A RU 2006139644 A RU2006139644 A RU 2006139644A RU 2006139644/04 A RU2006139644/04 A RU 2006139644/04A RU 2006139644 A RU2006139644 A RU 2006139644A RU 2006139644 A RU2006139644 A RU 2006139644A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
ethyl
hydroxy
indolisino
pyrano
Prior art date
Application number
RU2006139644/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2413731C2 (ru
Inventor
Исао УМЕДА (JP)
Исао УМЕДА
Дзун ОХВАДА (JP)
Дзун ОХВАДА
Савако ОЗАВА (JP)
Савако Озава
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp)
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp), Чугаи Сейяку Кабусики Кайся filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp)
Publication of RU2006139644A publication Critical patent/RU2006139644A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2413731C2 publication Critical patent/RU2413731C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (36)

1. Растворимое в воде пролекарство, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат, или сольват,
Figure 00000001
(где R1 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;
W является двухвалентной группой, содержащей третичную аминогруппу или сульфонильную группу;
Y является остатком соединения, представленного Y-OH, имеющего спиртовую гидроксильную группу).
2. Растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат, или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (2)
Figure 00000002
[где R1 и Y имеют такие значения, как определены для формулы (1);
X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;
R2 и R4, каждый независимо, является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты; и
R3 является C1-C6-алкильной группой].
3. Растворимое в воде пролекарство по п.2, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R1 является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.
4. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R2 является атомом водорода или метильной группой.
5. Растворимое в воде пролекарство по п. 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R3 является C1-C3-алкильной группой.
6. Растворимое в воде пролекарство по п. 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R4 является водородом или метильной группой.
7. Растворимое в воде пролекарство по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, где растворимое в воде пролекарство представлено формулой (3):
Figure 00000003
[где R1 и Y имеют такие значения, как определены для формулы (1);
n равно целому числу от 1 до 6; и
R5 является атомом водорода или -COOR6 (где R6 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)].
8. Растворимое в воде пролекарство по п.7, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R1 является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.
9. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно 1 и R5 является атомом водорода или -COOR6 (где R6 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой).
10. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 7 или 8, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором n равно целому числу от 2 до 6 и R5 является атомом водорода.
11. Растворимое в воде пролекарство по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором гидроксильной группой (-OH) группы Y-OH является вторичная или третичная спиртовая гидроксильная группа.
12. Растворимое в воде пролекарство по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является нерастворимым соединением.
13. Растворимое в воде пролекарство по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y-OH является камптотецином, азольным противогрибковым агентом, таксаном или противораковым нуклеотидом.
14. Растворимое в воде пролекарство по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является группой, представленной формулой (4):
Figure 00000004
[где * указывает на место связывания;
m равно либо 0, либо 1;
R11 является атомом водорода, атомом галогена или C1-C6-алкильной группой;
R12 является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6-алкильной группой или гидроксильной группой;
R13 является атомом водорода, аминогруппой, нитрогруппой или (диметиламино)метильной группой;
R14 является атомом водорода, C1-C6-алкильной группой, (4-метилпиперазинил)метильной группой или (трет-бутоксиимино)метильной группой;
R13 и R14, и R11 и R12, могут, соответственно, быть связаны друг с другом с образованием 5- или 6-членного кольца, где 5- или 6-членное кольцо может содержать от 1 до 2 гетероатомов и может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы А, перечисленной ниже, где заместители из группы А могут также иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы В, перечисленной ниже:
Группа A: C1-C10-алкильная группа, аминогруппа, моно-C1-C8-алкиламиногруппа, ди-C1-C8-алкиламиногруппа, C1-C8-алкоксигруппа, C1-C8-алкилтиогруппа и группа, представленная X= (где X является атомом кислорода или атомом серы);
Группа B: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C6-алкиламиногруппа, ди-C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу)].
15. Растворимое в воде пролекарство по п.14, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (5):
Figure 00000005
{где * указывает на место связывания;
R11 и R12 такие, как определены в п.14; и
Z является -NH-C(=X)-N(R21)- или -N=C(R22)-N(R21)-
[где R21 является атомом водорода или C1-C10-алкильной группой, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы В, перечисленной ниже:
Группа B: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C6-алкиламиногруппа, ди-C1-C6-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу);
R22 является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы С, перечисленной ниже:
Группа C: C1-C6-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C6-алкоксигруппу, аминогруппу, моно-C1-C6-алкиламиногруппу и ди-C1-C6-алкиламиногруппу); и
X является атомом кислорода или атомом серы]}.
16. Растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (6):
Figure 00000006
[где * указывает на место связывания; и
R11, R12 и R21 такие, как определены в п.15].
17. Растворимое в воде пролекарство по п.16, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R11 и R12 являются атомами водорода; и
R21 является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D описанной ниже:
Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена).
18. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 16 или 17, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:
a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
c) (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион;
s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион; и
t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9H,15H)трион.
19. Растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (7)
Figure 00000007
[где * указывает на место связывания; и
R11, R12 и R21 такие, как определены в п.15].
20. Растворимое в воде пролекарство по п.19, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в котором R11 и R12 являются атомами водорода; и
R21 является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже:
Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена).
21. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 19 или 20, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:
a) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)-тион-10,13(9H,15H)дион;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)-тион-10,13(9H,15H)дион; и
c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3H)-тион-10,13(9H,15H)дион.
22. Растворимое в воде пролекарство по п.15, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, где Y является группой, представленной формулой (8):
Figure 00000008
[где * указывает на место связывания; и
R11, R12, R21 и R22 такие, как определены в п.15].
23. Растворимое в воде пролекарство по п.22, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором R11 является атомом водорода;
R12 является атомом водорода или C1-C3-алкильной группой;
R21 является атомом водорода или C1-C8-алкильной группой, которая может иметь заместитель, выбранный из группы D, описанной ниже; и
R22 является атомом водорода, аминогруппой или C1-C6-алкильной группой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкоксигруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, C1-C6-алкилтиогруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, моно-C1-C6-алкиламиногруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже, или ди-C1-C6-алкиламиногрупой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы D, описанной ниже:
Группа D: C1-C3-алкоксигруппа, гидроксигруппа, атом галогена, аминогруппа, моно-C1-C3-алкиламиногруппа, ди-C1-C3-алкиламиногруппа, C3-C7-циклоалкильная группа, гетероцикл и арильное кольцо (которое может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу и атом галогена).
24. Растворимое в воде пролекарство по п.п. 22 или 23, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором Y является остатком соединения (Y-OH), включающим, по крайней мере, одну спиртовую гидроксильную группу, где соединение выбирают из группы, включающей:
a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1'2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
o) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
x) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
aa) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
cc) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
ee) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
mm) (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион; и
nn) (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион.
25. Растворимое в воде пролекарство по п.13, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, в котором азольным противогрибковым агентом является триазол.
26. Растворимое в воде пролекарство по п.25, или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, один триазол, выбранный из группы, включающей:
a) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3(2H,4H)-1,2,4-триазолон;
b) (+)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридазин-3-илтио)бутан-2-ол;
c) (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)стирил]-(1,2,4-триазол-1-ил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)]пропан-2-ол;
d) dl-трео-2-(2,4-дифторфенил)-3-метилсульфонил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;
e) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-дифторфенил)-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)тетрагидрофуран-3-ил]метокси]фенил]пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-3H-1,2,4-триазол-3-он;
f) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;
g) 3-метил-3-метилтио-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметилфенил)бутан-2-ол;
h) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-ол;
i) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(3-фторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол; и
j) (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.
27. Растворимое в воде пролекарство по п.1, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват, содержащее, по крайней мере, одно растворимое в воде пролекарство, выбранное из группы, включающей:
(a) (9S)-9-этил-9-{[метил-(2-метиламиноэтил)амино]ацетокси}-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(b) (9S)-9-этил-9-(глицилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(c) (9S)-9-{[(2-аминоэтил)метиламино]ацетокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(d) (9S)-9-этил-9-(саркозилсаркозилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(e) (9S)-9-[2-(2-аминоэтансульфонил)этоксикарбонилокси]-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(f) (S)-4-этил-3,13-диоксо-3,4,12,13-тетрагидро-1H-2-окса-6,12a-диазадибензо[b,h]флуорен-4-иловый эфир (аминоацетилметиламино)уксусной кислоты;
(g) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-метоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(h) (9S)-9-{2-[(R-2-амино-2-этоксикарбонил)этансульфонил]этоксикарбонилокси}-9-этил-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион;
(i) (9S)-9-этил-9-(N-метилаланил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион; и
(j) (9S)-9-этил-9-(саркозил-N-метилаланилокси)-1-пентил-1H,12H-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9H,15H)дион.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая растворимое в воде пролекарство по любому из п.п. 1-27 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в качестве эффективного ингредиента.
29. Терапевтический агент для расстройств пролиферации клетки, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из п.п. 14-24 или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в качестве эффективного ингредиента.
30. Терапевтический агент по п.29, где расстройством пролиферации клеток является рак.
31. Терапевтический агент по п.30, где раком является солидная опухоль.
32. Терапевтический агент по пп.30 или 31, где раком является рак кишечника, рак легких, рак груди, рак желудка, рак шейки матки и/или рак мочевого пузыря.
33. Противогрибковый агент, содержащий растворимое в воде пролекарство по любому из п.п. 25-27, или его фармацевтически приемлемую соль, или их гидрат или сольват, в качестве эффективного ингредиента.
34. Применение соединения, представленного формулой (9), для производства растворимого в воде пролекарства, представленного формулой (2), его фармацевтически приемлемой соли, их гидрата или сольвата:
Figure 00000009
[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;
R1 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;
атом азота, связанный с R1, может быть защищен защитной группой;
R2 и R4, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;
R3 является C1-C6-алкильной группой; и
R7 является атомом галогена или группой, представленной OR8 (где R8 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)]
Figure 00000002
(где Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу; и
X, R1, R2, R3 и R4 такие, как определены для формулы (9)).
35. Способ получения соединения, представленного формулой (2);
Figure 00000002
(где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;
R1 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;
R2 и R4, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;
R3 является C1-C6-алкильной группой;
Y является остатком соединения, представленного Y-OH, который содержит спиртовую гидроксильную группу), где способ включает стадии:
взаимодействия соединения, представленного формулой (9)
Figure 00000009
[где X, R1, R2, R3 и R4 такие, как определены для формулы (2);
R7 является атомом галогена или группой, представленной OR8 (где R8 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой); и
атом азота, связанный с R1, может быть защищен защитной группой]
с соединением, представленным Y-OH, которое содержит спиртовую гидроксильную группу, с получением соединения представленного формулой (2).
36. Соединение, представленное формулой (9), его фармацевтически приемлемая соль, или их гидрат или сольват:
Figure 00000009
[где X является C=O или C1-C3-алкиленовой группой;
R1 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой;
атом азота, связанный с R1, может быть защищен защитной группой;
R2 и R4, каждый независимо, является атомом водорода, C1-6-алкильной группой или боковой цепью аминокислоты;
R3 является C1-C6-алкильной группой; и
R7 является атомом галогена или группой, представленной OR8 (где R8 является атомом водорода или C1-C6-алкильной группой)].
RU2006139644/04A 2004-04-09 2005-04-08 Новые растворимые в воде пролекарства RU2413731C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-115713 2004-04-09
JP2004115713 2004-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006139644A true RU2006139644A (ru) 2008-05-20
RU2413731C2 RU2413731C2 (ru) 2011-03-10

Family

ID=35124997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006139644/04A RU2413731C2 (ru) 2004-04-09 2005-04-08 Новые растворимые в воде пролекарства

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7910593B2 (ru)
EP (1) EP1757609B1 (ru)
JP (1) JP4823894B2 (ru)
KR (1) KR20070011457A (ru)
CN (1) CN1964979B (ru)
AU (1) AU2005230994A1 (ru)
BR (1) BRPI0509732A (ru)
CA (1) CA2563502A1 (ru)
HK (1) HK1100083A1 (ru)
IL (1) IL178465A0 (ru)
MX (1) MXPA06011679A (ru)
MY (1) MY145850A (ru)
NO (1) NO20065137L (ru)
NZ (1) NZ550665A (ru)
RU (1) RU2413731C2 (ru)
TW (1) TWI351284B (ru)
UA (1) UA88008C2 (ru)
WO (1) WO2005097803A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04004882A (es) * 2001-11-23 2005-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para la identificacion de enzimas que tienen como objetivo tumores.
WO2004073601A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
US8652484B2 (en) 2004-02-13 2014-02-18 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
US8435539B2 (en) * 2004-02-13 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
CN1964979B (zh) 2004-04-09 2011-07-27 中外制药株式会社 新颖的水溶性前药
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
BRPI0617730A2 (pt) * 2005-10-19 2011-08-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd agente para prevenir ou tratar cáncer do páncreas, cáncer de ovário ou cáncer hepático contendo nova pró-fármaco hidrossolúvel
JP5466006B2 (ja) * 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN102665757A (zh) * 2009-12-09 2012-09-12 免疫医疗公司 通过双特异性抗体预靶向的用于细胞毒性药物的递送系统
CN104755482B (zh) * 2012-10-30 2017-04-26 内尔维阿诺医学科学有限公司 官能化的9‑溴‑喜树碱衍生物
RU2748260C2 (ru) * 2016-04-04 2021-05-21 Кемосентрикс, Инк. РАСТВОРИМЫЕ С5аR АНТАГОНИСТЫ
US20200207782A1 (en) 2017-09-22 2020-07-02 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd Chemically activated water-soluble prodrug
CN118221763A (zh) 2019-03-29 2024-06-21 免疫医疗有限公司 化合物及其缀合物

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
EP0220601B1 (en) 1985-10-21 1991-12-11 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US4939255A (en) 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
JPH0271836A (ja) 1988-09-05 1990-03-12 Agency Of Ind Science & Technol 繊維状極小分子集合体の製法
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
HU213136B (en) 1990-08-14 1997-02-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
NZ242117A (en) 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
JP3359955B2 (ja) 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
US5840900A (en) * 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
GB9402934D0 (en) 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
JP2967184B2 (ja) 1996-03-07 1999-10-25 工業技術院長 オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法
US6172230B1 (en) 1996-04-26 2001-01-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
WO1998013059A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
UA57757C2 (ru) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Формы пролекарств и новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарств
ATE329903T1 (de) 1997-02-14 2006-07-15 Bionumerik Pharmaceuticals Inc Hochgradig lipophile camptothecin-derivate
US6294344B1 (en) 1997-03-19 2001-09-25 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods for the early diagnosis of ovarian cancer
GB9709421D0 (en) 1997-05-10 1997-07-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU7582298A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Tissue specific prodrug
DE69828287T2 (de) 1997-06-13 2005-12-15 Gryphon Therapeutics, Inc., South San Francisco Festphasige native chemische ligation von ungeschützten oder n-cystein-geschützten peptiden in wässrigen lösungen
GB9712370D0 (en) 1997-06-14 1997-08-13 Aepact Ltd Therapeutic systems
GB9715821D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Amidino-camptothecin derivatives
JP2001512830A (ja) 1997-08-08 2001-08-28 ニューバイオティックス インコーポレイテッド 生物療法耐性および化学療法耐性を克服するための方法および組成物
JP4102466B2 (ja) 1997-11-14 2008-06-18 株式会社アミノアップ化学 抗癌剤の副作用軽減剤
US6130039A (en) 1997-12-12 2000-10-10 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide encoding human lysyl hydroxylase-like protein
IL137164A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Newbiotics Inc Enzyme catalyzed therapeutic agents
GB2334256A (en) 1998-02-12 1999-08-18 Univ Montfort Hydroxylation activated prodrugs
EA008060B1 (ru) 1998-09-04 2007-02-27 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты хемокинного рецептора и способы их применения
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
WO2000063418A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 The Regents Of The University Of California Protein transport assays
EE200100603A (et) 1999-05-14 2003-02-17 Imclone Systems Incorporated Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega
US7413536B1 (en) 1999-09-14 2008-08-19 Xenoport, Inc. Substrates and screening methods for transport proteins
US6268375B1 (en) 1999-12-29 2001-07-31 Research Triangle Institute 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition
CZ298259B6 (cs) 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
AU2001268653A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Supergen, Inc. Combination hiv therapy including camptothecin
WO2002010741A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Lion Bioscience Ag Regional intestinal permeability model
EP1387677A2 (en) 2000-11-07 2004-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating hematologic tumors and cancers using beta lapachone
US6350756B1 (en) 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US6803186B2 (en) 2001-03-02 2004-10-12 The Iams Company Compositions and methods for increasing amino acid absorption in mammals
WO2002100172A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Administration of agents via the pept-2 transporter
MXPA04004882A (es) * 2001-11-23 2005-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para la identificacion de enzimas que tienen como objetivo tumores.
BR0214615A (pt) 2001-11-30 2004-09-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composto hexacìclico
JP4664071B2 (ja) 2002-08-01 2011-04-06 エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ グルタミンによるガンの改良治療
PA8578001A1 (es) 2002-08-07 2004-05-07 Warner Lambert Co Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas
WO2004073601A2 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
JP2005255643A (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Masato Kusunoki 抗腫瘍効果増強方法および抗腫瘍効果増強剤
CN1964979B (zh) 2004-04-09 2011-07-27 中外制药株式会社 新颖的水溶性前药
NZ589252A (en) 2004-09-02 2012-06-29 Vertex Pharma Quinazolines useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
TWI389897B (zh) 2005-02-22 2013-03-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1- (2H) -isoquinolinone derivatives
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
BRPI0617730A2 (pt) * 2005-10-19 2011-08-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd agente para prevenir ou tratar cáncer do páncreas, cáncer de ovário ou cáncer hepático contendo nova pró-fármaco hidrossolúvel

Also Published As

Publication number Publication date
RU2413731C2 (ru) 2011-03-10
IL178465A0 (en) 2007-02-11
CA2563502A1 (en) 2005-10-20
CN1964979A (zh) 2007-05-16
TW200600088A (en) 2006-01-01
US20080015157A1 (en) 2008-01-17
WO2005097803A1 (ja) 2005-10-20
JPWO2005097803A1 (ja) 2008-02-28
EP1757609A4 (en) 2010-09-01
HK1100083A1 (en) 2007-09-07
US7910593B2 (en) 2011-03-22
UA88008C2 (en) 2009-09-10
AU2005230994A1 (en) 2005-10-20
CN1964979B (zh) 2011-07-27
MY145850A (en) 2012-04-30
NZ550665A (en) 2010-05-28
EP1757609B1 (en) 2013-10-16
MXPA06011679A (es) 2007-01-23
KR20070011457A (ko) 2007-01-24
TWI351284B (en) 2011-11-01
BRPI0509732A (pt) 2007-09-25
EP1757609A1 (en) 2007-02-28
JP4823894B2 (ja) 2011-11-24
NO20065137L (no) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006139644A (ru) Новые растворимые в воде пролекарства
RU2331641C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДО [4,5-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
JP2004520292A5 (ru)
RU2365588C2 (ru) Хиназолиновые соединения
US10441577B2 (en) Medicament for treatment of liver cancer
RU2469036C2 (ru) Имидазопиридиновые ингибиторы киназ
RU2003118448A (ru) Производные замещенного триазолдиамина и их применение в качестве ингибиторов киназы
RU2342383C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛ-4-ИЛЭТИНИЛПИРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНКСИОЛИТИКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ РЕЦЕПТОРОМ mGLuR5
JP2012519179A5 (ru)
JP2006501201A5 (ru)
RU2011139321A (ru) Модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения
CA2434813A1 (en) Imidazole derivatives
JP2014511869A5 (ru)
JP2004523535A5 (ru)
CA2388320A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
CA2568725A1 (en) Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
JP2002527436A5 (ru)
JPH06293740A (ja) アゾール化合物、その製造方法及びその用途
RU2012110007A (ru) Имидазохинолины в качестве двойных ингибиторов липидкиназы и mtor
RU2006121337A (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
RU2007106933A (ru) Ингибиторы hsp90
JP2010508307A5 (ru)
JP2007523182A5 (ru)
RU2007146798A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(2-АМИНО-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)ФЕНОЛА КАК АГОНИСТЫ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
RU98116435A (ru) Производные триазола, используемые в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120409