CZ298259B6

CZ298259B6 - Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin

Info

Publication number: CZ298259B6
Application number: CZ20022892A
Authority: CZ
Inventors: Bissery@Marie-Christine
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2007-08-08
Also published as: HRP20020658A2; DK1278518T3; CA2401191A1; US20020091132A1; KR20020082856A; AU6011101A; KR100717916B1; PT1278518E; ES2273841T3; HUP0300848A3; IL150953A0; CZ20022892A3; US6503889B2; NZ520593A; EE200200471A; NO324772B1; SK12242002A3; TWI239841B; ATE344670T1; CY1105803T1

Abstract

Je popsána terapeutická farmaceutická kombinace obsahující úcinné množství CPT-11 v kombinaci s úcinným množstvím capecitabinu k lécení rakoviny, zejména kolorektálního karcinomu, pricemž úcinek kombinovaných složek je synergický. Tyto farmaceutickékombinace lze podávat rozlicnými zpusoby, napr. semisimultánne, oddelene nebo soubežne.

Description

Farmaceutická kombinace k léčení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká terapeutických farmaceutických kompozic obsahujících účinné množství CPT-11 v kombinaci s účinným množstvím capecitabinu, které jsou použitelné k léčení rakoviny.

Dosavadní stav techniky

CPT-11 (irinotecan; Camptosar®) je představitelem camptothecinových derivátů, jako dále např. topotecan, 9-aminocamptothecin a 9-nitrocamptothecin. Capecitabin patří mezi pyrimidinové deriváty, k nimž dále patří uráčil, thymin, cytosin, methylcytosin a thiamin obsahující sloučeniny. Konkrétními příklady takových pyrimidinových derivátů jsou, kromě capecitabinu, gemcitabin a vícecílový antifolát (multitargeted antifolate, MTA), známý také jako pemetrexed.

Evropský patent EP 137 145, zde zahrnutý, popisuje camptothecinové deriváty obecného vzorce:

ve kterém

R] znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu,

X znamená atom chloru nebo skupinu vzorce NR2R3, ve kterém

R₂ a R3 mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, karbocyklus nebo heterocyklus, které jsou popřípadě substituované, nebo alkylové skupiny (popřípadě substituované) tvořící s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus popřípadě obsahující jiná heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a/nebo skupinu vzorce NR4, kde

R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, kde je skupina X-CO-Ό- umístěna v pozici 9, 10 nebo 11 cyklu A.

Tyto camptothecinové deriváty jsou protirakovinná činidla, která inhibují topoizomerázu I, z nichž irinotecan, u něhož skupina X-CO-O- představuje [4~(1-piperidino-1-piperidino]karbonyloxyskupinu, je účinná látka, která je obzvláště účinná při léčení solidních nádorů, a zejména kolorektálního karcinomu.

-1 CZ 298259 B6

Evropská patentová přihláška EP 074 256 také popisuje jiné camptothecinové deriváty, které jsou také uváděny jako protirako vinná činidla, zejména deriváty se strukturou analogickou struktuře výše uvedené, a ve kterých je skupina X-CO-O nahrazena skupinou -X'R\ kde

X' znamená atom kysl íku nebo atom síry a

R' znamená atom vodíku nebo alkylovou nebo acylovou skupinu.

Také další camptothecinové deriváty byly popsány, a to například v patentech nebo patentových přihláškách EP 56 692, EP 88 642, EP 296 612, EP 321 122, EP 325 247, EP 540 099, EP 737 686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, EP 7 104 894, JP 57-116015, JP 57 116 074, JP 59-005 188, JP 60-019,790, JP 01-249 777, JP 01 246 287 a JP 91-12070 nebo v Canc. Res., 38, 1997, Abst. 1526 nebo 95 (San Diego - 12.-

16. duben), Canc. Res., 55(3): str. 603 až 609, 1995 nebo AFMC INT. Med. Chem. Symp. 1997, Abst. PB-55 (Soul, 27. července - 1. srpna).

Camptothecinové deriváty se obvykle podávají injekčně, zejména intravenózně, ve formě sterilního roztoku nebo emulze. Camptothecinové deriváty lze však podávat také orálně, ve formě pevných nebo kapalných kompozic.

CPT-ll je jedním z nej účinnějších činidel u kolorektálního karcinomu. Kolorektální karcinom vede v příčinách morbidity a mortality s přibližně 300 000 novými případy a 200 000 úmrtími každoročně v Evropě v USA (viz P. Boyle, Some Recept Developments in the Epidemiology'of Colorectal Cancer, str. 19 až 34 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., Editoři, Martin Dunitz, Londýn 1988; a - Midgley R.S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, str. 126 až 127 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P,, Wilke H. J. editoři, Martin Dunitz, Londýn 1998). Ačkoliv je přibližně padesát procent pacientů vyléčeno pouze chirurgicky, druhá polovina eventuálně zemře kvůli metastatickým onemocněním, což zahrnuje přibližně 25 % pacientů, u nichž byly metastázy zjištěny v době diagnózy.

U pacientů s kolorektálním karcinomem rezistentním vůči 5-FU, vede samotné činidlo CPT-11, testované v rámci dvou rozsáhlých náhodných studií fáze III, k dlouhému přežívání a k lepší kvalitě života, ve srovnání s pouze podpůrnou léčbou (D, Cunningham, S. Pyrhónen, RD James a kol., The Lancet, 352 (91.38): str. 1413 až 1418, 1998) a k delšímu přežívání bez zhoršení kvality života ve srovnání s nejlepšími infuzními režimy 5-Fu/FA (P. Rougier, E. van Cutsem a kol., The Lancet, 352 (9138): str. 1407 až 1418, 1998. CPT-11 je proto referenčním léčením u metastatického kolorektálního karcinomů (MCRC) po selhání předešlého léčení pomocí 5-FU.

Ukázalo se také, že CPT-1.1 je alespoň stejně účinný jako tzv. standardní 5-FU/FA bolus u chemoterapií nedotčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (MCRC) (Proč. Am. Soc. Clin. Oncol., sv. 13, 1994, Abstr. #573; J. Clin. Oncol, J4(3): str. 709 až 715, 1996; J. Clin. Oncol, 15(1): str. 251 až 260 (1997).

Kombinace irinotecanu (CPT-ll) a 5-fu již byly zkoumány v rámci studií fáze I v Japonsku, které v předběžných výsledcích naznačují, že z hlediska bezpečnosti je vhodné souběžně podávání (L. Saltz a kol, Eur. J. Cancer 32A, dodatek 3: str. S24 až 31, 1996).

Studie týkající se CPT-11 publikovaná v D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A, dodatek 3: str. SI až 8,1996 vyvozuje, že CPT-l 1 nabízí rozličné cytotoxické postupy, které mohou doplnit použití 5-FU/kyseliny listové u kolorektálního karcinomu.

Ke srovnání účinnosti kombinace může být nezbytné srovnat ve studii maximální tolerovanou dávku kombinace s maximální tolerovanou dávkou každé z příslušných složek odděleně. Účin-2CZ 298259 B6 nost lze kvantifikovat, například pomocí logio usmrcených buněk, který lze stanovit následujícím vzorcem:

logio usmrcených buněk = T - C (dny)/3,32 x Td, ve kterém T - C znamená dobu potřebnou pro růst buněk, čímž je míněna střední doba ve dnech pro nádory léčené skupiny (T) a nádory léčené skupiny (C) k dosažení předem stanovené hodnoty (například 1 g), T_d znamená dobu ve dnech potřebnou pro objem nádoru u kontrolních zvířat (T. H. Corbett a kol., Cancer, 40, str. 2660 až 2680, 1997; F.M. Schabel a kol., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, str. 3 až 51, New York, Academie Press lne. 1979. Produkt je považován za účinný, pokud hodnota logio usmrcených buněk činí více než 0,7 nebo je této hodnotě rovna. Produkt je považován za velmi účinný, pokud je hodnota log₁₀usmrcených buněk vyšší než 2,8.

Účinnost kombinace lze také prokázat stanovením terapeutické synergie. Kombinace vykazuje terapeutickou synergii, pokud je v optimální dávce terapeuticky hodnotnější nezjedná nebo ostatní ze složek (T. H. Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66,1187,1982).

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že kombinace camptothecinového derivátu CPT-11 s pyrimidinovým derivátem capecitabinem je obzvláště účinná při léčení solidních nádorů, jako jsou ovariální karcinom, nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) a kolorektální karcinom.

Capecitabin je fluorpyrimidin-karbamát s antineoplastickými účinky. Je to orálně podávané profarmakum 5'-dcoxy-5-fluoruridinu (5-DFUR), který se v těle přeměňuje na 5-fluorouracil. V předklinických studiích vykazoval capecitabin účinky v kolorektálních karcinomů, karcinomů prsu a karcinomů hlavy a krku, včetně karcinomů rezistentních vůči 5-FU.

Chemický název capecitabinu je 5'-deoxy-5~fluoro-N-[(pentyloxy)karbony!]-cytidin a má molekulovou hmotnost 359,35. Capecitabin má následující strukturní vzorec:

Capecitabin má jedinečný mechanismus aktivace, který využívá vysokých koncentrací enzymu thymidinfosforylázy v nádorové tkáni, v porovnání se zdravou tkání, což vede k nádorové selektivní tvorbě 5-FU.

Dvě náhodné studie fáze III ukázaly, že orální capecitabin představuje pro metastatický kolorektální karcinom účinnou léčbu první linie, dosahující vyšší míry odpovědi a alespoň srovnatelného přežívání a doby do progrese onemocnění, ve srovnání s intravenózním (i. v.) 5-FU/leucovorinem (režim Mayo Clinic). Capecitabin také vykazuje ve srovnání s režimem Mayo Clinc výhodnější bezpečnostní profil.

Předkládaný vynález je ilustrován, avšak není nikterak omezen, následujícími příklady provedení vynálezu.

-3CZ 298259 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Bylo hodnoceno podávání orálního CPT-11 a orálního capecitabinu, samotných a souběžně, proti kmenu lidského karcinomu tračníku HCT-116 implantovaného švýcarské holé myši. V případě, že tyto dvě sloučeniny byly podávány souběžně, byly podávány jednu hodinu od sebe, přičemž PCT-11 bylo podáváno jako první. Podávaný objem každé sloučeniny činil 0,2 ml p.o. Níže 10 uvedená tabulka ukazuje, že maximální tolerované dávky jak jednotlivých činidel, tak kombinace sloučenin, byly vysoce účinné.

Tabulka 1

Souběžná orální kombinace CPT-11/capecitabin u myši nesoucí HCT-116

Činidlo	Denní dávka (mg/kg/podáni)	Rozvrh (dny)	Lógrio usmrcených buněk	T c (dny)	Požil.
CPT-I1	80	5 áž 9/ 12 až 16	-		toxická
CPT-11	48	ti			HNTD vysoce účinná
CPT-11 ;	29	tt	2,1 .	30,1	účinná
capecitabin.	18.60	5 až 9, .12 až 16			toxická
capecitabin	1150	5' až 9, 12 až 16			•HNTD vysoce ^:účinná
capecitabin	713-	5 až' 9, ' 12 až 16	2,.6	i 38 ,<7	účinná
capecitabin	·· - 443	W	.. Μ	16/3'	účinná
' CPT-11 + capecitabin	28.,8 617	5 áž 9/ 12 až 16	-	-	toxická
CPT-11. + čápéciťábin	21,6 463	II	2,7	39, 8	HNTD výsočé účinná
CPT-11 + capecitabin	14,4 308		2,2	; 32,4	účinná

HNTD - nejvyšší netoxická dávka

T - C - zpoždění nádorového růstu

Tyto výsledky naznačují, že by jiné rozvrhy mohly kombinaci optimalizovat a příklad 2 uvedený níže skutečně ukazuje, že výsledkem semisimultánního podávání capecitabinu a CPT-11 je 25 terapeutická kombinace, která je velmi účinná proti testovanému nádoru; tj. kombinace capecitabin/CPT-11 vykazuje hodnotu log]o usmrcených buněk vyšší než 2,8.

(

-4CZ 298259 B6

Příklad 2

Souběžně podávání orálního CPT-11 a orálního capecitabinu bylo hodnoceno u švýcarské holé myši nesoucí buňky HCP-116 časného stadia karcinomu tračníku. Ke stanovení nejvyšší netoxic-í;

ké dávky byly podávány tři úrovně dávky samotného CPT-11 ve dnech 18 až 22. Tři úrovně dáv-I ky capecitabinu samotného byly podávány ve dnech 18 až 22 a 25 až 29. V případě kombinace:

byly zkoumány dva semisimultánní rozvrhy. První rozvrh zahrnoval 4 úrovně dávkování CPT-l 1 ve dnech 18 až 22 s podáváním 4 úrovní dávek capecitabinu ve dnech 18 až 22 a 25 až 29. Podle druhého rozvrhu byl nejprve podáván capecitabin ve dnech 18 až 22, následovaný simultánním podávání se 4 úrovněmi dávkování CPT-11 ve dnech 25 až 29.

Bylo zjištěno, že tyto dva kombinované postupy jsou tak účinné jako nej lepší jednotlivé činidlo, a že lze podávat 42 % a 55 % nej vyšších netoxických dávek každého jednotlivého činidla, aniž by pro hostitele docházelo k toxicitě. Ukázalo se, že pořadí podávání vyvolává rozdíl v toleranci kombinovaných léčiv. Když byl podáván jako první capecitabin, zdál se být výsledek méně toxický, a byl lépe tolerovaný nebo v případě, kdy bylo jako první podáváno CPT-11. Při obou způsobech podávání však zůstávala účinnost kombinace stejná.

Výsledky získané při studii jednotlivých činidel CPT-11 a capecitabin a kombinace CPT-11/capecitabin ukazuje tabulka uvedená níže, Tři kombinace byly velmi účinné s hodnotou log usmrcených buněk vyšší než 2,8.

-5CZ 298259 B6

Tabulka 2

Semisimultánní orální kombinace CPT-11/capecitabin u myši nesoucí HCT-116

Činidlo	Denní dávka (mg/kg/podání)	Rozvrh (dny)	Logio usmrcených buněk	T-C (dny)	Porn.
CPT-11	155	18 až 22	-	-	toxická
'CPT-11	9’6	18 až 22	1,7	.2.1,3.	HNTD .výsóce účinná
CPT-11	60	.18 až 22	1,7	2.1, 4	účinná.
:apéčitabin	1150.	18 až 22 & 25 až: 29	3,2	39,4	HNTD . : vysoce účinná
^ápecitábin	713	18 až 22 & 25 až 29	^; 2,1	25,2	účinná
capecitabin	443	18 až 22 & 25 až 29	2,1	26,1	účinná
CPT-11 f. ^apecitabin	72, 771	18 až 22 18 až 22 & 25 až 29	-	-	toxická
CPT-11 + capecitabin.	:57,6 617	18 až. 22 18 až. 22 25 až 29	-	-	:toxická
CPT-11 + oapecitabin	43,2 771	18 až 22 18 až 22 & 25 až 29	3,4.	41,7	HNTD vysocé. účinná
CPT-11 + capecitabin.	28,8 308	18 až 22 18 až 22 i & 25 až 29	2,3	27,7	účinná
^apéčitabin + CPT-11 .	771 .67,2.	18 až 22 & 25 áž 29 18 až 22	-	-	toxická
:ápécitabln + CPŤ-11	617 ..5.4,2 ,. .	18 až 22 & 25 až 29 18 áž ‘22	3,1	38, 6	HNTD vysoce účinná
:apecitabin + CPT-11 ^:	463 .38,1	18 až 22 & 25 až 29 18 až 22	3,3	.40,0	vysoce účinná:
:apecitabin + CPT-11	308 25,2	18 až 22 ^: & 25 až 29 18 až 22	2,3 .	28,1	účinná:

HNTD - nej vyšší netoxická dávka

T-C - zpoždění nádorového růstu

Příklad 3

U pacienta s pokročílým/metastatickým kolorektálním karcinomem byla studována bezpečnost a účinnost dvou rozvrhů irinotecanu (CPT-11) podávaného v kombinaci se standardními dávka15 mi intermitentního capecitabinu.

-6CZ 298259 B6

Primárním cílem studie byl porovnáni bezpečnostních profilů léčených rozvrhů. Sekundárním cílem bylo porovnání míry nádorové odpovědi ve dvou skupinách.

Pacientům byl podáván irinotecan i. v. 309 ng/m podle jednoho ze dvou rozvrhů v kombinaci 5 s intermitentním, orálním capecitabinem po dobu 21 denního léčebného cyklu (schéma 1 a 2).

Den	1	8	15	21
Irinotecan 300 mg/m v podobě 90 minutové i. V. infuze	i	L
Orální capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denně	dny 2 až 15

Schéma 1 - Léčebný rozvrh pro skupinu A

Den.....	1 .../	8	15	21
Irinotecan. 150 mg/m v podobě .90 minutové i; v. infuze	k	i	t
Orální capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denně. . „ ,	dny 2 až 15;

Schéma 2 ~ Léčebný rozvrh pro skupinu B

V této pilotní studii bylo zahrnuto celkem 19 pacientů s neléčeným nebo předléčeným pokročilým kolorektálním karcinomem. Léčba byla podávána dokud nenastala progrese onemocnění nebo maximálně po 10 léčebných cyklů u pacientů s nádorovou odpovědí nebo stabilním onemocněním.

Vhodnými pro zahrnutí byli pacienti se stanovitelným, pokročilým nebo metastatickým kolorektálním adenokarcinomem. Toto zahrnuje pacienty ve věku 18 až 75 let, s očekávanou dobou přežití alespoň 3 měsíce a se stavem výkonnosti dle ECOG (Eastern Cooperation Oncology Group) ve výši 0 až 2. U pacientů ve věku 70 až 75 let byl vyžadován stav výkonnosti dle ECO.G ve výši 0 až 1.

Základní charakteristicky těchto 19 pacientů ukazuje tabulka 3.

UZ 298259 B6

Tabulka 3

	Počet, pacientu.
Léčebna' skupina A Léčebná skupina B* Muži/žehý průměrný věk (roky)[rozmezí] Primární nádor Tračník Konečník Bez předchozí chemoterapie’’ Předchozí chemoterapie Podpůrná Metastatická Výskyt metáštáž játra Plíce Lokálně recidivujíci nádor Primární, nádor	10 9 11/8 56 [33 až 7.0] 13 6 9 6 5 15 4 2 ... 3
’Jeden pacient v léčebné skupině B zemřel (nikoliv v souvislosti s léčbou) po absolvování dvou., léčebných cyklů ”jeden pacient, užíval léčbu v obou kategoriích.....

Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů, kteří užili alespoň jednu dávku studované medikace, při odstupňování nepříznivých jevů podle kriterií National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC). Syndrom ruka-noha byl odstupňován 1 až 3. Nádory byly v rámci studie pozorovány na počátku studie a v devíti týdenních intervalech na základě kriterií Světové io zdravotnické organizace (World Health Organization). Incidenci nepříznivých jevů souvisejících s léčením u 19 léčených pacientů k dnešnímu dni ukazuje tabulka 4. U žádného nepříznivého jevu spojeného s léčením nebyl pozorován stupeň 4. Pouze jeden pacient vyžadoval úpravu dávky z důvodu kontroly toxicity.

-8CZ Z98259 B6

Tabulka 4

Incidence nepříznivých jevů spojených s léčením

	Počet pacientů
Léčebná skupina A (n - 10).	Léčebná skupina B (n = 9)
Průjem Stupeň 2	4	4
Neutropeňie Stupeň 2 QtTIFidA	3
..O L.UpJcH □ Syndrom ru-ká-noha,' Stupeň 2	4	& 3
Stupeň 3 N οχτγί'Ί γί n tt t·	1	—
INC VU JLIIUO.U Stupeň 3		1

Osmnáct pacientů bylo hodnotitelným z hlediska odpovědi (tabulka 5).

Tabulka 5

Protinádorový účinek kombinovaných režimů capecitabin/irinotecan u pacientů spokročilým/metastatickým kolorektálním karcinomem

	Počet pacientů.
Nádorová odpověď	Léčebná skupina A . (n = 10)	Léčebná skupina B (n = 9)
Částečná	8	. . 5 ..... ,
Stabilní onemocněni	2 ............	.....1
Progresivní onemocněni		2

Tyto předběžné údaje ukazují, že tyto dva jednadvacetidenní režimy kombinující intermitentní, orální capecitabin s t.v. irinotecanem 300 mg/m podávaným v jednotlivé dávce nebo rozděleným na dvě stejné dávky (dny 1 a 8) mají výhodné bezpečnostní profily a vykazují příznivý protinádorový účinek u pacientů s pokročilým metastatickým kolorektálním karcinomem. Z 10 pacientů skupiny A vykazovalo 8 částečnou odpověď a 2 byli stabilizováni. U žádného z nich nebyla pozorována progrese onemocnění.

Proto je výsledkem kombinace CPT-l 1 a pyrimidinového derivátu, capecitabinu, velmi účinná kombinace k léčeni rakoviny, jako je kolorektální karcinom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Terapeutická farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství CPT-11 v kombinaci s účinným množstvím capecitabinu k léčení rakoviny, přičemž účinek kombinovaných složek je synergický.
2. Terapeutická farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčenou rakovinou je karcinom tračníku.
3. Použití účinného množství CPT-11 v kombinaci s účinným množstvím capecitabinu k přípravě léčiva pro léčení rakoviny.
4. Použití podle nároku 3, při němž se CPT-11 a capecitabin podávají semisimultánně.
5. Použití podle nároku 3, při němž se CPT-11 a capecitabin podávají odděleně.
6. Použití podle nároku 3, při němž se CPT-11 a capecitabin podávají souběžně.