CZ20022892A3 - Farmaceutické kombinace obsahující camptothecin a pyrimidinový derivát k léčení rakoviny - Google Patents
Farmaceutické kombinace obsahující camptothecin a pyrimidinový derivát k léčení rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022892A3 CZ20022892A3 CZ20022892A CZ20022892A CZ20022892A3 CZ 20022892 A3 CZ20022892 A3 CZ 20022892A3 CZ 20022892 A CZ20022892 A CZ 20022892A CZ 20022892 A CZ20022892 A CZ 20022892A CZ 20022892 A3 CZ20022892 A3 CZ 20022892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cpt
- capecitabine
- cancer
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical group C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 57
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 42
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 17
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 10
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 10
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 8
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011806 swiss nude mouse Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- BZRPOJFQTMPGJK-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2-fluoropyrimidine Chemical compound NC(O)=O.FC1=NC=CC=N1 BZRPOJFQTMPGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N gemcitabine diphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeutických farmaceutických kompozic obsahujících účinné množství pyrimidinového derivátu v kombinaci s účinným množstvím camptothecinu nebo camptothecinových derivátů, které jsou použitelné k léčení rakoviny.
Předkládaný vynález se týká léčení rakoviny, zejména solidních nádorů, kombinacemi camptothecinových derivátů a jiných protirakovinných léčiv a použití těchto kombinací pro lepší léčení.
Konkrétněji se předkládaný vynález týká protirakovinného léčení kombinacemi camptothecinových derivátů, jako jsou irinothecan (CPT-11; Camptosar®) , topotecan, 9-aminocamptothecin a 9-nitrocamptothecin, a pyrimidinového derivátu. Mezi pyrimidinové deriváty patří uráčil, thymin, cytosin, methylcytosin a thiamin obsahující sloučeniny. Příklady takových pyrimidinových derivátů jsou capecitabin, gemcitabin a vícecílový antifolát (multi-targeted antifolate, MTA), známý také jako pemetrexed.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent EP 137 145 zde zahrnutý, popisuje camptothecinové deriváty obecného vzorce:
O » · • ·· • · · ···· 9 · · ·««· 99 99 99 ·· ···· ve kterém
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu,
X znamená atom chloru nebo skupinu vzorce NR2R3, ve kterém
R2 a R3 mohou být stejné nebo odlišné a mohou znamenat atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, karbocyklus nebo heterocyklus, které jsou popřípadě substituované, nebo alkylové skupiny (popřípadě substituované) tvořící s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus popřípadě obsahující jiný heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry nebo/a skupinu vzorce NR4, kde
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a kde je skupina X-CO-O- umístěna v pozici 9, 10 nebo 11 cyklu
A.
Tyto camptothecinové deriváty jsou protirakovinná činidla, která inhibují topoisomerázu I, z nichž irinotecan, u něhož skupina X-CO-O- představuje [4-(l-piperidino-l-piperidino]karbonyloxyskupinu, je účinná látka, která je obzvláště účinná při léčení solidních nádorů, a zejména kolorektálního karcinomu.
Evropská patentová přihláška EP 74 256 také popisuje jiné camptothecinové deriváty, které' jsou také uváděny jako protirakovinná činidla, zejména deriváty se strukturou analogickou struktuře výše uvedené, a ve kterých je skupina X-CO-O- nahrazena skupinou -X'R', kde
X' znamená atom kyslíku nebo atom síry a
R' znamená atom vodíku nebo alkylovou nebo acylovou skupinu.
·« ·· • to· to · · · • · to • to to · ·· • to toto • to » · • · ·« • toto · ·· toto to· to· • toto · • to to • •to ··· to· ····
Také další camptothecinové deriváty byly popsány, a to například v patentech nebo patentových přihláškách EP 56,692, EP 88,642, EP 296,612, EP 321,122, EP 325,247, EP 540,099, EP 737,686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7,104,894, JP 57 116,015, JP 57 116,074, JP 59 005,188, JP 60 019,790, JP 01 249,777, JP 01 246,287 a JP 91 12070 nebo v Canc. Res., 38, 1997, Abst. 1526 nebo 95 (San Diego - 12.-16. duben), Canc. Res., 55(3): str. 603 až 609, 1995 nebo AFMC INT. Med. Chem. Symp., 1997, Abst. PB-55 (Soul, 27. července - 1. srpna).
Camptothecinové deriváty se obvykle podávají injekčně, zejména intravenózně, ve formě sterilního roztoku nebo emulze. Camptothecinové deriváty lze však podávat také orálně, ve formě pevných nebo kapalných kompozic.
CPT-11 je jedním z nejúčinnějších činidel u kolorektálního karcinomu. Kolorektální karcinom vede v příčinách morbidity a mortality s přibližně 300 000 novými případy a 200 000 úmrtími každoročně v Evropě a USA (viz P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, str. 19 až 34 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., editoři, Martin Dunitz, Londýn 1998; a Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, str. 126 až 127 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., editoři, Martin Dunitz, Londýn 1998). Ačkoliv je přibližně padesát procent pacientů vyléčeno pouze chirurgicky, druhá polovina eventuálně zemře kvůli metastatickým onemocněním, což zahrnuje přibližně 25 % pacientů, u nichž byly metastázy zjištěny v době diagnózy.
U pacientů s kolorektálním karcinomem resistentních vůči 5-FU, vede samotné činidlo CPT-11, testované v rámci dvou rozsáhlých náhodných studií fáze III, k dlouhému přežívání a k lepší kvalitě života, ve srovnání s pouze podpůrnou léčbou * · • ·· • · • · «· « « β · · · · ··· · τ • ·· · · * · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· (D.Cunningham, S. Pyrhónen, RD James a kol., The Lancet, 352(9138) : str. 1413 až 1418, 1998) a k delšímu přežívaní bez zhoršení kvality života ve srovnání s nej lepšími infúzními režimy 5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem a kol., The Lancet, 352(9138): str. 1407 až 1418, 1998. CPT-11 je proto referenčním léčením u metastatického kolorektálního karcinomu (MCRC) po selhání předešlého léčení pomocí 5-FU.
Ukázalo se také, že CPT-11 je alespoň stejně účinný jako tzv. standardní 5-FU/FA bolus u chemoterapií nedotčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (MCRC) (Proč. Am. Soc. Clin. Oncol. , sv. 13, 1994, Abstr. #573; J.
Clin Oncol, 14 (3) : str. 709 až 715, 1996; J. Clin Oncol,
15(1): str. 251 až 260 (1997).
(CPT-11) a v Japonsku, z hlediska
Kombinace irinotecanu v rámci studií fáze I výsledcích naznačují, že souběžné podávání (L. Saltz č dodatek 3: str. S24 až 31, 1996)
5-FU již byly zkoumány které v předběžných bezpečnosti je vhodné Eur. J. Cancer 32A,
Studie týkající se CPT-11 publikovaná v D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A, dodatek 3: str. Sl až 8, 1996 vyvozuje, že CPT-11 nabízí rozličné cytotoxické postupy, které mohou doplnit použití 5-FU/kyseliny listové u kolorektálního karcinomu.
Ke srovnání účinnosti kombinace může být nezbytné srovnat ve studii maximální tolerovanou dávku kombinace s maximálními tolerovanou dávkou každé z příslušných složek odděleně. Účinnost lze kvantifikovat, například pomocí logio usmrcených buněk, který lze stanovit následujícím vzorcem:
logio usmrcených buněk = T - C (dny)/3,32 x Td,
ve kterém Τ - C znamená dobu potřebnou pro růst buněk, čímž je míněna střední doba ve dnech pro nádory léčené skupiny (T) a nádory léčené skupiny (C) k dosažení předem stanovené hodnoty (například 1 g),a Td znamená dobu ve dnech potřebnou pro objem nádoru u kontrolních zvířat (T.H. Corbett a kol., Cancer, 40, str. 2660 až 2680, 1997; F. M. Schabel a kol., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, str. 3 až 51, New York, Academie Press lne., 1979. Produkt je považován za účinný, pokud hodnota logio usmrcených buněk činí více než 0,7 nebo je této hodnotě rovna. Produkt je považován za velmi účinný, pokud je hodnota logio usmrcených buněk vyšší než 2,8.
Účinnost kombinace lze také prokázat stanovením terapeutické synergie. Kombinace vykazuje terapeutickou synergii, pokud je v optimální dávce terapeuticky hodnotnější než jedna nebo ostatní ze složek (T. H. Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66, 1187, 1982).
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že kombinace camptothecinových derivátů s pyrimidinovými deriváty je obzvláště účinná při léčení solidních nádorů, jako jsou ovariální karcinom, nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) a kolorektální karcinom. Z účinných pyrimidinových derivátů lze jmenovat gemcitabin, MTA a capecitabin.
Gemcitabin vykazuje protinádorové účinky. Sůl gemcitabinu, 2'-deoxy-2',2'-difluorcytidin-monohydrochlorid, je ke klinickému použití poskytována v podobě intravenózního roztoku k léčení solidních nádorů, jak je nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC).
Gemcitabin vykazuje specificitu vůči určité buněčné fázi, primárně usmrcuje buňky provádějící syntézu DNA (S-fáze) a také blokují progresi buněčného cyklu přes rozhraní Gl/S-fáze.
β • «I *1 • · « · φ φ φ* ** » t « φφφφ φ · · φφ φ * *· < · a * φφ • φ · · φ * φ · • φ φ • φ φ φφφ φ φ φφφφ
Gemcitabin se metabolizuje intracelulárně pomocí nukleoa trifosfátové gemcitabinu je sidkináz na aktivní (dFdCTP) nukleosidy. přisuzován kombinaci fátových nukleosidů. ribonukleotidreduktázu, difosfátové
Cytotoxický dvou účinků (dFdCDP) účinek difosfátových a trifosZa prvé, gemcitabindifosfát inhibuje která odpovídá za katalýzu reakcí, které produkují deoxynukleosid-trifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu difosfátovými nukleosidy způsobuje snížení koncentrace deoxynukleotidů, včetně dCTP. Za druhé, gemcitabin-trifosfát soutěží s dCTP při zabudovávání do DNA. Snížení intracelulární koncentrace dCTP (účinkem difosfátu) zvyšuje zabudovávání gemcitabin-trifosfátu do DNA (samozesilování). Poté, co je gemcitabinový nukleotid zabudován do DNA, je do DNA zabudován pouze jeden další nukleotid. Po tomto přidání nastane inhibice další syntézy DNA.
Gemcitabin se slibně ukazuje v kombinaci s CPT-11 pro léčení pnkreatického karcinomu ve studiích fáze II.
MTA (vícecílový antifolát) je antimetabolit, což je folátový antagonista, inhibitor dihydrofolátreduktázy a inhibitor thymidylátsyntázy. K použití je poskytován v podobě intravenózního roztoku a ukázalo še, že inhibuje růst nádoru u myši. V současné době se testuje na lidech při léčení nemalobuněčného plicního karcinomu, mesotheliomu, melanomu, karcinomů močového měchýře, karcinomu prsu, karcinomu pankreatu, kolorektálního karcinomu a dalších solidních nádorů.
Capecitabin je fluorpyrimidin-karbamát s antineoplastickými účinky. Je to orálně podávané profarmakum 5'-deoxy-5-fluoruridinu (5'-DFUR), který se v těle přeměňuje na 5fluorouracil. V předklinických studiích vykazoval capecitabin účinky u kolorektálních karcinomů, karcinomů prsu a karcinomů hlavy a krku, včetně karcinomů resistentních vůči 5-FU.
** 4* • · * • ·>4 • 4 • 4 ·4·« *3 • 4
Chemický název capecitabinu je 5'-deoxý-5-fluoro-N[(pentyloxy)karbonyl]-cytidin a má molekulovou hmotnost 359,35. Capecitabin má následující strukturní vzorec:
CH3·
HO
OH
Capecitabin má jedinečný mechanismus aktivace, který využívá vysokých koncentrací enzymu thymidinfosforylázy v nádorové tkáni, v porovnání se zdravou tkání, což vede k nádorově selektivní tvorbě 5-FU.
Dvě náhodné studie fáze III ukázaly, že orální capecitabin představuje pro metastatický kolorektální karcinom účinnou léčbu první linie, dosahující vyšší míry odpovědi a alespoň srovnatelného přežívání a doby .do progrese onemocnění, ve srovnání s intravenózním (i. v.) 5-FU/leucovorinem (režim Mayo Clinic). Capecitabin také vykazuje ve srovnání s režimem Mayo Clinic výhodnější bezpečnostní profil.
Předkládaný vynález je ilustrován, avšak není nikterak omezen, následujícími příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bylo hodnoceno podávání orálního CPT-11 a orálního capecitabinu, samotných a souběžně, proti kmenu lidského karcinomu tračníku HCT-116 implantovaného švýcarské holé myši. V případě, že tyto dvě sloučeniny byly podávány souběžně, byly podávány jednu hodinu od sebe, přičemž CPT-11 bylo podáváno jako první. Podávaný objem každé sloučeniny činil 0,2 ml p. o.
• · • · • · · · • · ·
Níže uvedená tabulka ukazuje, že maximální tolerované dávky jak jednotlivých činidel, tak kombinace sloučenin, byly vysoce účinné.
Tabulka 1
Souběžná orální kombinace CPT-ll/capecitabin u myši nesoucí
HCT-116
| Činidlo | Denní dávka (mg/kg/podání) | Rozvrh (dny) | Logio usmrcených buněk | T - C (dny) | Pozn. |
| CPT-11 | 80 | 5 až 9, 12 až 16 | - | - | toxická |
| CPT-11 | 48 | u | HNTD vysoce účinná | ||
| CPT-11 | 29 | II | 2,1 | 30, 1 | účinná |
| capecitabin | 1860 | 5 až 9, 12 až 16 | toxická | ||
| capecitabin | 1150 | 5 až 9, 12 až 16 | HNTD vysoce účinná | ||
| capecitabin | 713 | 5 až 9, 12 až 16 | 2,6 | 38,7 | účinná |
| capecitabin | 443 | tf | 1,1 | 16,3 | účinná |
| CPT-11 + capecitabin | 28,8 617 | 5 až 9, 12 až 16 | - | - | toxická |
| CPT-11 + capecitabin | 21, 6 463 | II | 2,7 | 39,8 | HNTD vysoce účinná |
| CPT-11 + capecitabin | 14,4 308 | II | 2,2 | 32,4 | účinná |
HNTD - nejvyšší netoxická dávka
T - C - zpoždění nádorového růstu
Tyto výsledky naznačují, že by jiné rozvrhy mohly kombinaci optimalizovat a příklad 2 uvedený níže skutečně ukazuje, že výsledkem semisimultánního podávání capecitabinu a CPT-11 je terapeutická kombinace, která je velmi účinná proti • · • · • · ·· • · · testovanému nádoru; tj. kombinace capecitabin/CPT-11 vykazuje hodnotu logio usmrcených buněk vyšší než 2,8.
Příklad 2
Souběžné podávání orálního CPT-11 a orálního capecitabinu bylo hodnoceno u švýcarské holé myši nesoucí buňky HCT-116 časného stadia karcinomu tračníku. Ke stanovení nejvyšší netoxické dávky byly podávány tři úrovně dávky samotného CPT-11 ve dnech 18 až 22. Tří úrovně dávky capecitabinu samotného byly podávány ve dnech 18 až 22 a 25 až 29. V případě kombinace byly zkoumány dva semisimultánní rozvrhy. První rozvrh zahrnoval 4 úrovně dávkování CPT-11 ve dnech 18 až 22 s podáváním 4 úrovní dávek capecitabinu ve dnech 18 až 22 a 25 až 29. Podle druhého rozvrhu byl nejprve podáván capecitabin ve dnech 18 až 22, následovaný simultánním podávání se 4 úrovněmi dávkování CPT-11 ve dnech 25 až 29.
Bylo zjištěno, že tyto dva kombinované postupy jsou tak účinné jako nejlepší jednotlivé činidlo, a že lze podávat 42 % a 55 % nejvyšších netoxických dávek každého jednotlivého činidla, aniž by pro hostitele docházelo k toxicitě. Ukázalo se, že pořadí podávání vyvolává rozdíl v toleranci kombinovaných léčiv. Když byl podáván jako první capecitabin, zdál se být výsledek méně toxický, a byl lépe tolerovaný než v případě, kdy bylo jako první podáváno CPT-11. Při obou způsobech podávání však zůstávala účinnost kombinace stejná.
Výsledky získané při studii jednotlivých činidel CPT-11 a capecitabinu a kombinace CPT-ll/capecitabin ukazuje tabulka uvedená níže. Tři kombinace byly velni účinné s hodnotou log usmrcených buněk vyšší než 2,8.
• ·
Tabulka 2
Semisimultánní orální kombinace CPT-ll/capecitabin u myši nesoucí HCT-116
| Činidlo | Denní dávka (mg/kg/podání) | Rozvrh (dny) | Logio u smrcených buněk | T - C (dny) | Pozn. |
| CPT-11 | 155 | 18 až 22 | - | - | toxická |
| CPT-11 | 96 | 18 až 22 | 1,7 | 21,3 | HNTD vysoce účinná |
| CPT-11 | 60 | 18 až 22 | 1,7 | 21,4 | účinná |
| oapecitabin | 1150 | 18 až 22 & 25 až 29 | 3,2 | 39,4 | HNTD vysoce účinná |
| oapecitabin | 713 | 18 až 22 & 25 až 29 | 2,1 | 25,2 | účinná |
| oapecitabin | 443 | 18 až 22 & 25 a z 29 | 2,1 | 26, 1 | účinná |
| CPT-11 + oapecitabin | 72 771 | 18 až 22 18 až -22 & 25 až 29 | - | - | toxická |
| CPT-11 + oapecitabin | 57,6 617 | 18 až 22 18 až 22 & 25 a z 29 | - | - | toxická |
| CPT-11 + oapecitabin | 43,2 771 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | 3,4 | 41,7 | HNTD vysoce účinná |
| CPT-11 + oapecitabin | 28,8 308 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | 2,3 | 27,7 | účinná |
| oapecitabin + CPT-11 | 771 67,2 | 18 až 22 & 25 až 29 18 až 22 | - | - | toxická |
| oapecitabin + CPT-11 | 617 54,2 | 18 až 22 & 25 a z 29 18 až '22 | 3,1 | 38,6 | HNTD vysoce účinná |
| oapecitabin + CPT-11 | 463 38,1 | 18 až 22 & 25 až 29 18 až 22 | 3,3 | 40,0 | vysoce účinná |
| oapecitabin + CPT-11 | 308 25,2 | 18 až 22 & 25 až 29 18 až 22 | 2,3 | 28,1 | účinná |
HNTD - nejvyšší netoxická dávka
T - C - zpoždění nádorového růstu
Příklad 3
U pacientů s pokročilým/metastatickým kolorektálním karcinomem byla studována bezpečnost a účinnost dvou rozvrhů irinotecanu (CPT-11) podávaného v kombinaci se standardními dávkami intermitentního capecitabihu.
Primárním cílem studie bylo porovnání bezpečnostních profilů léčebných rozvrhů. Sekundárním cílem bylo porovnání míry nádorové odpovědi ve dvou skupináchch.
Pacientů byl podáván irinotecan i. v. 300 mg/m podle jednoho ze dvou rozvrhů v kombinaci s intermitentním, orálním capecitabinem po dobu 21 denního léčebného cyklu (schéma 1 a 2) .
| Den | 1 | 8 | 15 | 21 |
| Irinotecan 300 mg/m v podobě 90 minutové i. v. infůze | t | |||
| Orální capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denně | dny 2 až 15 |
Schéma 1 - Léčebný rozvrh pro skupinu A
| Den | 1 | 8 | 15 | 21 | ||
| Irinotecan 150 mg/m v podobě 90 minutové i. v. infůze | i | k | k | |||
| Orální capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denně | dny 2 až 15 |
Schéma 2 - Léčebný rozvrh pro skupinu B
V této pilotní studii bylo zahrnuto celkem 19 pacientů s neléčeným nebo předléčeným pokročilým kolorektálním karcinomem. Léčba byla podávána dokud nenastala progrese onemocnění « · • · ·« • · ·· 9 9 · nebo maximálně po 10 léčebných cyklů u pacientů s nádorovou odpovědí nebo stabilním onemocněním.
Vhodnými pro zahrnutí byli pacienti se stanovitelným, pokročilým nebo metastatickým kolorektálním adenokarcinomem. Toto zahrnuje pacienty ve věku 18 až 75 let, s ošekávanou dobou přežití alespoň 3 měsíce a se stavem výkonnosti dle ECOG (Eastern Cooperation Oncology Group) ve výši 0 až 2. U pacientů ve věku 70 až 75 let byl vyžadován stav výkonnosti dle ECOG ve výši 0 až 1.
Základní charakteristiky těchto 19 pacientů ukazuje tabulka 3.
Tabulka 3
| Počet pacientů | |
| Léčebna skupina A | 10 |
| Léčebná skupina B* | 9 |
| Muži/ženy | 11/8 |
| Průměrný věk (roky)[rozmezí] | 56 [33 až 70] |
| Primární nádor | |
| Tračník | 13 |
| Konečník | 6 |
| Bez předchozí chemoterapie** | 9 |
| Předchozí chemoterapie | |
| Podpůrná | 6 |
| Metastatická | 5 |
| Výskyt metastáz | |
| Játra | 15 |
| Plíce | 4 |
| Lokálně recidivující nádor | 2 |
| Primární nádor | 3 |
| *Jeden pacient v léčebné | skupině B zemřel (nikoliv |
| v souvislosti s léčbou) po absolvování dvou léčebných cyklů | |
| **Jeden pacient užíval léčbu v obou kategoriích |
• · • · · • · • · • · ··
Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů, kteří užili alespoň jednu dávku studované medikace, při odstupňování nepříznivých jevů podle kritérií National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC). Syndrom ruka-noha byl odstupňován 1 až 3. Nádory byly v rámci studie pozorovány na počátku studie a v devítitýdenních intervalech na základě kritérií Světové zdravotnické organizace (World Health Organization). Incidenci nepříznivých jevů souvisejících s léčením u 19 léčených pacientů k dnešnímu dni ukazuje tabulka 4. U žádného nepříznivého jevu spojeného s léčením nebyl pozorován stupeň 4. Pouze jeden pacient vyžadoval úpravu dávky z důvodu kontroly toxicity.
Tabulka 4
Incidence nepříznivých jevů spojených s léčením
| Počet pacientů | ||
| Léčebná skupina A | Léčebná skupina B | |
| (n = 10) | (n = 9) | |
| Průj em | ||
| Stupeň 2 | 4 | 4 |
| Neutropenie | ||
| Stupeň 2 | 3 | - |
| Stupeň 3 | - | 2 |
| Syndrom ruka-noha | ||
| Stupeň 2 | 4 | 3 |
| Stupeň 3 | 1 | - |
| Nevolnost | • | |
| Stupeň 3 | - | 1 |
Osmnáct pacientů bylo hodnotitelných z hlediska odpovědi (tabulka 5).
4 • 4 • · ··
4« ·44· 444
4444 44 44 44 ·· 4444
Tabulka 5
Protinádorový účinek kombinovaných režimů capecitabin/irinotecan u pacientů s pokročilým/metastatickým kolorektálním karcinomem
| Počet pacientů | ||
| Nádorová odpověď | Léčebná skupina A (n = 10) | Léčebná skupina B (n = 9) |
| Částečná | 8 | 5 |
| Stabilní onemocnění | 2 | 1 |
| Progresivní onemocnění | 2 |
Tyto předběžné údaje ukazují, že tyto dva jednadvacetidenní režimy kombinující intermitentní, orální capecitabin s i. v. irinotecanem 300 mg/m podávaným v jednotlivé dávce nebo rozděleným na dvě stejné dávky (dny 1 a 8) mají výhodné bezpečnostní profily a vykazují příznivý protinádorový účinek u pacientů s pokročilým metastatickým kolorektálním karcinomem. Z 10 pacientů skupiny A vykazovalo 8 částečnou odpověď a 2 byli stabilizovaní. U žádného z nich nebyla pozorována progrese onemocnění.
Proto je výsledkem combinace CPT-11 a pyrimidinového derivátu, capecitabinu, velmi účinná kombinace k léčení rakoviny, jako je kolorektální karcinom.
♦ ♦ · • ·· · · * · ·· 9 9 9 9 9
4449 44 49 44 44 4444
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Terapeutická farmaceutická kombinace, vyznačuj Ιοί se tím, že obsahuje účinné množství camptothecinu nebo jeho derivátu v kombinaci s účinným množstvím pyrimidinového derivátu k léčení rakoviny.
- 2. Terapeutická farmaceutická kombinace, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje účinné množství CPT-11 v kombinaci s účinným množstvím pyrimidinového derivátu k léčení rakoviny.
- 3. Terapeutická farmaceutická kombinace podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pyrimidinovým derivátem je capecitabin.
- 4. Terapeutická farmaceutická kombinace podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pyrimidinovým derivátem je gemcitabin.
- 5. Terapeutická farmaceutická kombinace podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pyrimidinovým derivátem je vícecílový antifolát.
- 6. Terapeutická farmaceutická kombinace podle roků 1 nebo 2, vyznačující se léčenou rakovinou je karcinom tračníku.jednoho z nát i m , že
- 7. Terapeutická farmaceutická kombinace, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje účinné množství CPT-11 v kombinaci s účinným množstvím capecitabinu k léčení karcinomu tračníku.
- 8. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že se pacientovi s uvedenou rakovinou podává účinné
- 9* «· 99 99 ·9 999 · 9999 99999999 · 999 9 9 ·99 999 99 999 9 ·9 99 9999 9999999 99 99 99 99 ·9*9 množství camptothecinu nebo jeho derivátu v kombinaci s účinným množstvím pyrimidinového derivátu.9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že camptothecinovým derivátem je CPT-11 a pyrimidinovým derivátem je capecitabin.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se CPT-11 a capecitabin podávají semisimultánně.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se CPT-11 a capecitabin podávají odděleně.
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se CPT-11 a capecitabin podávají souběžně.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18537800P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
| US20893800P | 2000-06-05 | 2000-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022892A3 true CZ20022892A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ298259B6 CZ298259B6 (cs) | 2007-08-08 |
Family
ID=26881090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022892A CZ298259B6 (cs) | 2000-02-28 | 2001-02-26 | Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6503889B2 (cs) |
| EP (1) | EP1278518B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003523980A (cs) |
| KR (1) | KR100717916B1 (cs) |
| CN (1) | CN1424912A (cs) |
| AT (1) | ATE344670T1 (cs) |
| AU (1) | AU785467B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108728A (cs) |
| CA (1) | CA2401191C (cs) |
| CY (1) | CY1105803T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298259B6 (cs) |
| DE (1) | DE60124387T2 (cs) |
| DK (1) | DK1278518T3 (cs) |
| EA (1) | EA005619B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200471A (cs) |
| ES (1) | ES2273841T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020658A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300848A3 (cs) |
| IL (1) | IL150953A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008355A (cs) |
| NO (1) | NO324772B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520593A (cs) |
| PL (1) | PL363110A1 (cs) |
| PT (1) | PT1278518E (cs) |
| SK (1) | SK12242002A3 (cs) |
| TW (1) | TWI239841B (cs) |
| WO (1) | WO2001062235A2 (cs) |
| YU (1) | YU64602A (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9808052D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Secr Defence | Implants for administering substances and methods of producing implants |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20030092608A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-15 | Takayuki Kawaguchi | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
| US7026301B2 (en) * | 2002-10-17 | 2006-04-11 | New York University | Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil |
| ITMI20030317A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinata comprendente un derivato dell'indolopirrolocarbazolo ed un altro agente antitumorale. |
| US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
| RS50692B (sr) * | 2003-11-13 | 2010-06-30 | Pharma Mar S.A.U. | Kombinacija et-743 sa prolekovima 5-fluorouracila za lečenje kancera |
| CA2563502A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-10-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel water-soluble prodrug |
| JP2008501007A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖を治療するための方法 |
| KR20070034536A (ko) * | 2004-06-04 | 2007-03-28 | 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 | 암 치료 방법 |
| WO2005117980A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Pfizer Products Inc. | Method for treating abnormal cell growth |
| US8569277B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-10-29 | Palo Alto Investors | Methods of treating a subject for a condition |
| DE112006000873T5 (de) * | 2005-04-12 | 2008-03-06 | Elan Pharma International Ltd. | Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivate zur Behandlung von Krebs |
| BRPI0613796A2 (pt) * | 2005-06-07 | 2011-02-15 | Univ Yale | composicões farmacêuticas e seus usos, e métodos de tratamento de cáncer e outras condições ou estados patológicos, por meio do uso de clevudina (lfmau) e telbivudina (ldt) |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| WO2010129545A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Psivida Us, Inc. | Porous silicon drug-eluting particles |
| HUE027831T2 (en) * | 2010-03-12 | 2016-11-28 | Genzyme Corp | Combination therapy for breast cancer |
| CN104622790A (zh) | 2010-11-01 | 2015-05-20 | 普西维达公司 | 用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置 |
| WO2014151381A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Psivida Us, Inc. | Bioerodible silicon-based compositions for delivery of therapeutic agents |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116015A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
| US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
| JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
| JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| DE69209969T2 (de) | 1991-10-29 | 1996-09-12 | Glaxo Wellcome Inc | Wasserlösliche Camptothecinderivate |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5670500A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| DK0835258T3 (da) | 1995-06-21 | 2003-02-03 | Sod Conseils Rech Applic | Hidtil ukendte camptothecin-analoger, fremgangsmåder til fremstilling heraf, anvendelse heraf som lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| IL143920A0 (en) * | 1998-12-31 | 2002-04-21 | Sugen Inc | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6191119B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
-
2001
- 2001-02-26 EP EP01933683A patent/EP1278518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 ES ES01933683T patent/ES2273841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 DE DE60124387T patent/DE60124387T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 CN CN01805704A patent/CN1424912A/zh active Pending
- 2001-02-26 MX MXPA02008355A patent/MXPA02008355A/es active IP Right Grant
- 2001-02-26 AT AT01933683T patent/ATE344670T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 CA CA002401191A patent/CA2401191C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 EE EEP200200471A patent/EE200200471A/xx unknown
- 2001-02-26 WO PCT/EP2001/002723 patent/WO2001062235A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-26 AU AU60111/01A patent/AU785467B2/en not_active Ceased
- 2001-02-26 DK DK01933683T patent/DK1278518T3/da active
- 2001-02-26 BR BR0108728-2A patent/BR0108728A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 YU YU64602A patent/YU64602A/sh unknown
- 2001-02-26 KR KR1020027011248A patent/KR100717916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 CZ CZ20022892A patent/CZ298259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 IL IL15095301A patent/IL150953A0/xx unknown
- 2001-02-26 PT PT01933683T patent/PT1278518E/pt unknown
- 2001-02-26 SK SK1224-2002A patent/SK12242002A3/sk unknown
- 2001-02-26 EA EA200200922A patent/EA005619B1/ru unknown
- 2001-02-26 HU HU0300848A patent/HUP0300848A3/hu unknown
- 2001-02-26 JP JP2001561302A patent/JP2003523980A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-26 NZ NZ520593A patent/NZ520593A/en unknown
- 2001-02-26 PL PL01363110A patent/PL363110A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 US US09/793,520 patent/US6503889B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-27 TW TW090104504A patent/TWI239841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 US US10/032,489 patent/US6664242B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-08 HR HRP20020658 patent/HRP20020658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 NO NO20024076A patent/NO324772B1/no unknown
- 2002-09-18 US US10/245,500 patent/US20030096789A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-24 CY CY20061101699T patent/CY1105803T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chabner et al. | Antineoplastic agents | |
| CZ20022892A3 (cs) | Farmaceutické kombinace obsahující camptothecin a pyrimidinový derivát k léčení rakoviny | |
| Peters et al. | Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites | |
| Tsimberidou et al. | Evolving role of ribonucleoside reductase inhibitors in hematologic malignancies | |
| US6579857B1 (en) | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors | |
| EP2435041A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| MXPA05001430A (es) | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas. | |
| TWI233359B (en) | Pharmaceutical composition for treating neoplasm | |
| EP1945265B1 (en) | Antiproliferative combination comprising cyc-682 and a cytotoxic agent | |
| Fossella et al. | Phase I trials of pemetrexed | |
| Arbuck et al. | New drugs in non-Hodgkin's lymphoma | |
| ZA200206864B (en) | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer. | |
| Alberts et al. | Phase I trial of gemcitabine and CPT-11 given weekly for four weeks every six weeks | |
| Scaife et al. | Antimetabolites in cancer therapy | |
| Saven et al. | 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of lymphoma | |
| Chen | Pharmacology of anticancer drugs | |
| Chen | Basic Science of Oncology,(McGraw-Hill International Editions) | |
| EP2711009A1 (en) | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer | |
| Clarke | COLORECTAL CANCER: SYSTEMIC THERAPY | |
| Rossi et al. | of Systemic Lung Cancer Treatment | |
| Beeram et al. | The antitumor activity of OSI-7836 (GS7836, 4'-thio-araC), a nucleoside analog, in combination with cisplatin in human NSCLC xenografts in mice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090226 |