JP2524804B2 - 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法Info
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- JP2524804B2 JP2524804B2 JP63073427A JP7342788A JP2524804B2 JP 2524804 B2 JP2524804 B2 JP 2524804B2 JP 63073427 A JP63073427 A JP 63073427A JP 7342788 A JP7342788 A JP 7342788A JP 2524804 B2 JP2524804 B2 JP 2524804B2
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- Japan
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- camptothecin derivative
- producing
- camptothecin
- same
- derivative
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬もしくはその中間体として有用な20−Ｏ
−フエノキシカルボニルカンプトテシンおよび20−Ｏ−
（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプトテシ
ンならびにそれらの製造法に関するものである。
−フエノキシカルボニルカンプトテシンおよび20−Ｏ−
（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプトテシ
ンならびにそれらの製造法に関するものである。
カンプトテシンは、落葉喬木喜樹（camptotheca acum
inata）等から抽出、単離されるアルカロイドで、強力
な核酸合成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性
を示すことが特徴であり、既存の抗ガン剤と交叉耐性を
示さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性の物質
で、マウスL1210白血病、ラツトのウオーカー256肉腫な
どの実験移植ガンに対し強力な制ガン効果を示すことが
認められているが、毒性作用を有するために、医薬品と
しての有用性がおのずから制限されているのが現状であ
る。
inata）等から抽出、単離されるアルカロイドで、強力
な核酸合成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性
を示すことが特徴であり、既存の抗ガン剤と交叉耐性を
示さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性の物質
で、マウスL1210白血病、ラツトのウオーカー256肉腫な
どの実験移植ガンに対し強力な制ガン効果を示すことが
認められているが、毒性作用を有するために、医薬品と
しての有用性がおのずから制限されているのが現状であ
る。
そこでこのカンプトテシンをその誘導体に変えること
により制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試
みが従来なされて来た。しかしながら、カンプトテシン
の各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のヘテロ
環に由来する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由
で、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で
企画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないの
が実状である。
により制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試
みが従来なされて来た。しかしながら、カンプトテシン
の各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のヘテロ
環に由来する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由
で、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で
企画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないの
が実状である。
カンプトテシンの20位水酸基についての化学的修飾に
関しては、単純なアシル化例えば、（アセチル化、ヘキ
サノイル化など）が知られている〔例えば、J.Amer.Che
m.Soc.,88,3888（1966）、Phytochemistry,18,1085（19
79）参照〕。このようにして得られた修飾体には、制ガ
ン活性は見られない。また、種々の立体障害を有するア
シル基、もしくは、官能基を有するアシル基は通常の反
応操作では導入することが困難であり、従来、この20位
水酸基の化学的修飾による生理活性や物理的性質の改善
の試みは行うことができない状況にあつた。
関しては、単純なアシル化例えば、（アセチル化、ヘキ
サノイル化など）が知られている〔例えば、J.Amer.Che
m.Soc.,88,3888（1966）、Phytochemistry,18,1085（19
79）参照〕。このようにして得られた修飾体には、制ガ
ン活性は見られない。また、種々の立体障害を有するア
シル基、もしくは、官能基を有するアシル基は通常の反
応操作では導入することが困難であり、従来、この20位
水酸基の化学的修飾による生理活性や物理的性質の改善
の試みは行うことができない状況にあつた。
本発明者は、カンプトテシンを適当な塩基物質、例え
ばピリジンの存在下、フエニルクロル炭酸エステルと反
応させることにより、その20位水酸基の化学的修飾に関
して有用に中間体である20位フエニル炭酸エステル誘導
体を合成することに成功し、更に、この20位フエニル炭
酸エステル誘導体にピペリジノピペリジンを反応させる
ことにより、20位カルバメート誘導体を合成することに
成功した。
ばピリジンの存在下、フエニルクロル炭酸エステルと反
応させることにより、その20位水酸基の化学的修飾に関
して有用に中間体である20位フエニル炭酸エステル誘導
体を合成することに成功し、更に、この20位フエニル炭
酸エステル誘導体にピペリジノピペリジンを反応させる
ことにより、20位カルバメート誘導体を合成することに
成功した。
すなわち、本発明は、新規な化学物質として、 構造式（Ｉ） で示されるカンプトテシン誘導体および 構造式（II） で示されるカンプトテシン誘導体を提供するものであ
り、さらに、これら新規物質の製造法を提供するもので
ある。
り、さらに、これら新規物質の製造法を提供するもので
ある。
本発明に係る前記式（Ｉ）であらわされる20−Ｏ−フ
エノキシカルボニルカンプトテシンは、その20位水酸基
の化学的修飾のための中間体として有用である。
エノキシカルボニルカンプトテシンは、その20位水酸基
の化学的修飾のための中間体として有用である。
また、本発明に係る前記式（II）であらわされる20−
Ｏ−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプト
テシンは水に対する溶解性の改善された誘導体である。
20位水酸基は、カンプトテシンの基本骨格の一部であ
り、この部分を効率的に化学的に修飾する方法を確立し
た本発明は、多くの有望な既存の誘導体にも適用が可能
である。
Ｏ−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプト
テシンは水に対する溶解性の改善された誘導体である。
20位水酸基は、カンプトテシンの基本骨格の一部であ
り、この部分を効率的に化学的に修飾する方法を確立し
た本発明は、多くの有望な既存の誘導体にも適用が可能
である。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、
本発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
本発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
実施例１ 20−Ｏ−フエノキシカルボニルカンプトテシ
ン カンプトテシン（1mmol）のジクロルメタン溶液（20m
l）にピリジン（8mmol）とフエニルクロル炭酸エステル
（8mmol）を０℃で加え、その後室温で５時間撹拌す
る。反応混合物を飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧
下に乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ｎ−ヘキサン−塩化メチレン、1:1）で精製す
ることにより、標記化合物の粉末を収率96％で得る。m.
p.240℃1 NMR（200Mz,CDCl3）：δ1.05（3H,t,J＝0.5Hz）,2.3
（2H,m）、5.28（2H,s）、5.4＆5.68（2H,two boublet
s,J＝0.5Hz）、7.15（3H,m）、7.3（3H,m）、7.68（1H,
t,J＝0.5Hz）、7.85（1H,t,J＝0.5Hz）、7.95（1H,d,J
＝0.5Hz）、8.25（1H,d,J＝0.5Hz）、8.4（1H,s）。
ン カンプトテシン（1mmol）のジクロルメタン溶液（20m
l）にピリジン（8mmol）とフエニルクロル炭酸エステル
（8mmol）を０℃で加え、その後室温で５時間撹拌す
る。反応混合物を飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧
下に乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ｎ−ヘキサン−塩化メチレン、1:1）で精製す
ることにより、標記化合物の粉末を収率96％で得る。m.
p.240℃1 NMR（200Mz,CDCl3）：δ1.05（3H,t,J＝0.5Hz）,2.3
（2H,m）、5.28（2H,s）、5.4＆5.68（2H,two boublet
s,J＝0.5Hz）、7.15（3H,m）、7.3（3H,m）、7.68（1H,
t,J＝0.5Hz）、7.85（1H,t,J＝0.5Hz）、7.95（1H,d,J
＝0.5Hz）、8.25（1H,d,J＝0.5Hz）、8.4（1H,s）。
IR（CHCl3,Cm-1）:1760,1685,1620 MS:468（M+,C27H20O6N2）。
実施例２ 20−Ｏ−（４−ピペリジノ）ピペリジノカル
ボニルカンプトテシン 実施例１で得た20−Ｏ−フエノキシカルボニルカンプ
トテシン（0.7mmol）とピペリジノピペリジン（0.01mo
l）を塩化メチレン中（22ml）、室温で24時間撹拌す
る。反応混合物を飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧
下に乾固し、残留物をフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレン−メタノール、4.5:0.5）で精製す
ることにより標記化合物を固体として収率68％で得る。
m.p.105℃1 NMR（200Mz,CDCl3）:0.9（3H,t,J＝0.5Hz）、1.5（6H,
unresolued multiplet）、1.75（5H,unresolved multip
let）、2.15（2H,m）、2.7（8H,unresolved multiple
t）、5.25（2H,m）、5.35＆5.65（2H,two doublet,J＝1
Hz）、7.25（2H,s）、7.65（1H,t,J＝0.5Hz）、7.8（1
H,t,J＝0.5Hz）、7.9（1H,d,J＝0.5Hz）、8.15（1H,d,J
＝0.5Hz）、8.38（1H,s）。
ボニルカンプトテシン 実施例１で得た20−Ｏ−フエノキシカルボニルカンプ
トテシン（0.7mmol）とピペリジノピペリジン（0.01mo
l）を塩化メチレン中（22ml）、室温で24時間撹拌す
る。反応混合物を飽和食塩水で洗い、乾燥した後、減圧
下に乾固し、残留物をフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（塩化メチレン−メタノール、4.5:0.5）で精製す
ることにより標記化合物を固体として収率68％で得る。
m.p.105℃1 NMR（200Mz,CDCl3）:0.9（3H,t,J＝0.5Hz）、1.5（6H,
unresolued multiplet）、1.75（5H,unresolved multip
let）、2.15（2H,m）、2.7（8H,unresolved multiple
t）、5.25（2H,m）、5.35＆5.65（2H,two doublet,J＝1
Hz）、7.25（2H,s）、7.65（1H,t,J＝0.5Hz）、7.8（1
H,t,J＝0.5Hz）、7.9（1H,d,J＝0.5Hz）、8.15（1H,d,J
＝0.5Hz）、8.38（1H,s）。
IR（CHCl3,Cm-1）:1760,1710,1620 MS:542（M+,C31H34O5N4）。
Claims (4)
- 【請求項１】構造式（Ｉ） で示されるカンプトテシン誘導体。
- 【請求項２】カンプトテシンをフエニルクロル炭酸エス
テルで処理することを特徴とする構造式（Ｉ） で示されるカンプトテシン誘導体の製造法。 - 【請求項３】構造式（II） で示されるカンプトテシン誘導体。
- 【請求項４】20−Ｏ−フエニキシカルボニルカンプトテ
シンをピペリジノピペリジンで処理することを特徴とす
る構造式（II） で示されるカンプトテシン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073427A JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073427A JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01249777A JPH01249777A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2524804B2 true JP2524804B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=13517933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63073427A Expired - Lifetime JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2524804B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6933302B2 (en) * | 2002-06-03 | 2005-08-23 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731316A (en) * | 1996-01-30 | 1998-03-24 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| CZ298259B6 (cs) | 2000-02-28 | 2007-08-08 | Aventis Pharma S. A. | Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| JP2004517821A (ja) | 2000-10-27 | 2004-06-17 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 癌治療のためのカンプトセシン及びスチルベン誘導体からなる組合せ |
| US6350756B1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-02-26 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
| WO2005070936A1 (fr) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Derives de camptothecine 20-esterifies, preparation, compositions pharmaceutiques et utilisation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0226455A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-29 | Nec Corp | 自動発信分配方式 |
| JPH0591194A (ja) * | 1991-09-30 | 1993-04-09 | Omron Corp | 電話の自動発信制御システム |
-
1988
- 1988-03-29 JP JP63073427A patent/JP2524804B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0226455A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-29 | Nec Corp | 自動発信分配方式 |
| JPH0591194A (ja) * | 1991-09-30 | 1993-04-09 | Omron Corp | 電話の自動発信制御システム |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6933302B2 (en) * | 2002-06-03 | 2005-08-23 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01249777A (ja) | 1989-10-05 |
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