SK12242002A3 - Farmaceutické kombinácie obsahujúce camptotecin a pyrimidínový derivát na liečenie rakoviny - Google Patents
Farmaceutické kombinácie obsahujúce camptotecin a pyrimidínový derivát na liečenie rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- SK12242002A3 SK12242002A3 SK1224-2002A SK12242002A SK12242002A3 SK 12242002 A3 SK12242002 A3 SK 12242002A3 SK 12242002 A SK12242002 A SK 12242002A SK 12242002 A3 SK12242002 A3 SK 12242002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- capecitabine
- cpt
- cancer
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical group C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 58
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 53
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 17
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 10
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 9
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011806 swiss nude mouse Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N gemcitabine diphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Farmaceutické kombinácie obsahujúce camptotecin a pyrimidínový derivát na liečenie rakoviny
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka terapeutických farmaceutických kompozícií obsahujúcich účinné množstvo pyrimidínového derivátu v kombinácii s účinným množstvom camptotecinu alebo camptotecinových derivátov, ktoré sú použiteľné na liečenie rakoviny.
Predložený vynález sa týka liečenia rakoviny, najmä pevných nádorov, kombináciami camptotecinových derivátov a iných protirakovinových liečiv a použitia týchto kombinácií na účinnejšie liečenie.
Konkrétnejšie sa predložený vynález týka protirakovinového liečenia kombináciami camptotecinových derivátov, ako sú irinotecan (CPT-11; Camptosar®), topotecan, 9-aminocamptotecin a pyrimidínového derivátu. Medzi pyrimidínové deriváty patria uracil, tymín, cytozín, metylcytozín a a zlúčeniny obsahujúce tiamín. Príkladom takýchto pyrimidínových derivátov sú capecitabin, gemcitabin a viaccielový antifolát (multi-targeted antifolate, MTA), známy tiež ako pemetrexed.
Doterajší stav techniky
Európsky patent EP 137 145, tu zahrnutý, opisuje camptotecinové deriváty všeobecného vzorca:
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu,
X znamená atóm chlóru alebo skupinu všeobecného vzorca NR2R3, v ktorom
R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu znamenať atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, karbocyklus alebo heterocyklus, ktoré sú prípadne substituované, alebo alkylové skupiny (prípadne substituované) tvoriace s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus prípadne obsahujúci iný heteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry alebo/a skupinu všeobecného vzorca NR4, kde
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a v ktorom je skupina X-CO-O- umiestnená v pozícii 9, 10 alebo 11 kruhu A.
Tieto camptotecinové deriváty sú protirakovinové činidlá, ktoré inhibujú topoizomerázu I, z ktorých irinotecan, u ktorého skupina X-CO-O- predstavuje [4-(1-piperidino-l-piperldino]karbonyloxyskupinu, je účinnou látkou, ktorá je obzvlášť účinná pri liečení pevných nádorov, a najmä kolorektálneho karcinómu.
Európska patentová prihláška EP 74 256 tiež opisuje iné camptotecinové deriváty, ktoré sú tiež uvádzané ako protirakovinové činidlá, najmä deriváty so štruktúrou analogickou so štruktúrou uvedenou skôr, a v ktorých je skupina X-CO-Onahradená skupinou -X'R', kde
X' znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, a
R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú alebo aeylovú skupinu.
i
Opísané sú tiež ďalšie camptotecinové deriváty, a to napríklad v patentoch alebo patentových prihláškach EP 56 692, EP 88 642, EP 296 612, EP 321 122, EP 325 247, EP 540 099, EP 737 686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116 015, JP 57 116 074, JP 59 005 188, JP 60 019 790, JP 01 249 777, JP 01 246 287 a JP 91 12070 alebo v Canc. Res., 38, 1997, Abst. 1526 alebo 95 (San Diego - 12.-16. apríl), Canc. Res., 55(3): str. 603 až 609, 1995 alebo AFMC INT. Med. Chem. Symp., 1997, Abst. PB-55 (Soul, 27. júla - 1. augusta).
Camptotecinové deriváty sa obvykle podávajú injekčné, najmä intravenózne, vo forme sterilného roztoku alebo emulzie. Camptotecinové deriváty je možné však podávať tiež orálne, vo forme pevných alebo kvapalných kompozícií.
CPT-11 je jedným z najúčinnejších činidiel u kolorektálneho karcinómu. Kolorektálny karcinóm vedie v príčinách morbidity a mortality s približne 300 000 novými prípadmi a 200 000 úmrtiami každoročne v Európe a USA (pozri P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, str. 19 až 34 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., editori, Martin Dunitz, Londýn 1998; a Midgley R.S., Kerr D.J., Systemic Adjuvant Chemotherapy f or Colorectal Cancer, str. 126 až 127 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., editori, Martin Dunitz, Londýn 1998). Aj keď je približne päťdesiat' percent pacientov vyliečených len chirurgicky, druhá polovica eventuálne zomrie kvôli metastatickým ochoreniam, čo zahŕňa približne 25% pacientov, u ktorých sa metastázy zistili v čase diagnózy.
U pacientov s kolorektálnym karcinómom rezistentných na
5-FU, vedie samotné činidlo CPT-11, testované v rámci dvoch rozsiahlych náhodných štúdií fázy III, k dlhému prežívaniu a k lepšej kvalite života, v porovnaní s len podpornou liečbou (D. Cunningham, S. Pyrhônen, RD James a kol., The Lancet, 352(9138): str. 1413 až 1418, 1998) a k dlhšiemu prežívaniu Bez zhoršenia kvality života v porovnaní s najlepšími infúznymi režimami
5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem a kol., The Lancet, 352 (9138): str. 1407 až 1418, 1998. CPT-11 je preto referenčným liečením u metastatického kolorektálneho karcinómu (MCRC) po zlyhaní predchádzajúceho liečenia pomocou 5-FU.
Ukázalo sa tiež, že CPT-11 je aspoň rovnako účinný ako tzv. štandardný 5-FU/FA bolus u chemoterapiou nedotknutých pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (MCRC) (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., zv. 13, 1994, Abstr. #573; J. Clin. Oncol.', .14(3) : str. 709 až 715, 1996; J. Clin. Oncol. 15(1): str. 251 až 260 (1997).
Kombinácie irinotecanu (CPT-11) a 5-FU sa už skúmali v rámci štúdií fázy I v Japonsku, ktoré v predbežných výsledkoch naznačujú, že z hladiska bezpečnosti je vhodné súbežné podávanie (L. Saltz a kol., Eur. J. Cancer 32A, dodatok 3: str. S24 až 31, 1996) .
Štúdia týkajúca sa CPT-11 publikovaná v D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A, dodatok 3: str. Sl až 8, 1996 vyvodzuje, že CPT-11 ponúka rozličné cytotoxické postupy, ktoré môžu doplniť použitie 5-FU/kyseliny listovej u kolorektálneho karcinómu.
Na porovnanie účinnosti kombinácie môže byť nevyhnutné porovnať v štúdii maximálnu tolerovanú dávku kombinácie s maximálnou tolerovanou dávkou každej z príslušných zložiek oddelene. Účinnosť je možné kvantifikovať, napríklad pomocou logio usmrtených buniek, ktorý je možné stanoviť nasledujúcim vzorcom:
logio usmrtených buniek = T - C (dni)/3,32 x Td, v ktorom T -C znamená čas potrebný pre rast buniek, čím je myslený stredný čas v dňoch pre nádory liečenej skupiny (T) a nádory liečenej skupiny (C) na dosiahnutie vopred stanovenej hodnoty (napríklad 1 g) a Td znamená čas v dňoch potrebný pre objem nádoru u kontrolných zvierat (T.H. Corbett a kol., Cancer, 40, str. 2660 až 2680, 1997; F.M. Schabel a kol., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, str. 3 až 51, New York, Academic Press Inc., 1979. Produkt je považovaný za účinný, ak hodnota logio usmrtených buniek predstavuje viac ako 0,7 alebo je tejto hodnote rovná. Produkt je považovaný za velmi účinný, ak je hodnota logio usmrtených buniek vyššia ako 2,8.
Účinnosť kombinácie je možné tiež preukázať stanovením terapeutickej synergie. Kombinácia vykazuje terapeutickú synergiu, ak je v optimálnej dávke terapeuticky hodnotnejšia ako jedna alebo ostatné zo zložiek (T.H. Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66, 1187, 1982) .
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že kombinácia camptotecinových derivátov s pyrimidínovými derivátmi je obzvlášť účinná pri liečení pevných nádorov, ako sú ovariálny karcinóm, nemálobunkový pľúcny karcinóm (NSCLC) a kolorektálny karcinóm.· Z účinných pyrimidínových derivátov je možné uviesť gemcitabin, MTA a capecitabin.
Gemcitabin vykazuje protinádorové účinky. Soľ gemcitabinu, 2'-deoxy-2', 2'-dif luórcytidínmonohydrochlorid, je na klinické použitie poskytovaná v podobe intravenózneho roztoku na liečenie pevných nádorov, ako je nemálobunkový pľúcny karcinóm (NSCLC).
Gemcitabin vykazuje špecificitu na určitú bunkovú fázu, primárne usmrcuje bunky sprevádzajúce syntézu DNA (S-fáza) a tiež blokuje progresiu bunkového cyklu cez rozhranie Gl/S-fázy. Gemcitabin sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkináz na aktívne difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleozidy.
Cytotoxický účinok gemcitabinu je prisudzovaný kombinácii dvoch účinkov difosfátových a trifosfátových nukleozidov. Po prvé, gemcitabindifosfát inhibuje ribonukleoťidreduktázu, ktorá zodpovedá za katalýzu reakcií, ktoré produkujú deoxynukleozidtrifosfáty pre syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu difosfátovými nukleozidmi spôsobuje zníženie koncentrácie deoxynukleotidov, vrátane dCTP. Po druhé, gemcitabintrifosfát súťaží s dCTP pri zabudovávaní do DNA. Zníženie intracelulárnej koncentrácie dCTP (účinkom difosfátu) zvyšuje zabudovávanie gemcitabintrifosfátu do DNA (samozosiľňovanie). Potom, ako je gemcitabinový nukleotid zabudovaný do DNA, je do DNA zabudovaný len jeden ďalší nukleotid. Po tomto pridaní nastane inhibícia ďalšej syntézy DNA.
Gemcitabin sa ako sľubný ukazuje v kombinácii s CPT-11 na liečenie pankreatického karcinómu v štúdiách fázy II.
MTA (viaccielový antifolát) je antimetabolit, čo je folátový antagonista, inhibitor dihydrofolátreduktázy a inhibitor tymidylátsyntázy. Na použitie je poskytovaný v podobe intravenózneho roztoku a ukázalo sa, že inhibuje rast nádoru u myší. V súčasnosti sa testuje na ľuďoch pri liečení nemálobunkového pľúcneho karcinómu, mezoteliómu, melanómu, karcinómu močového mechúra, karcinómu prsníka, karcinómu pankreasu, kolorektálneho karcinómu a ďalších pevných nádorov.
Capecitabin je fluórpyrimidírikarbamát s antineoplastickými účinkami. Je to orálne podávané profarmakum 5'-deoxy-5-f luóruridínu (ô'-DFUR), ktorý sa v tele premieňa na 5-fluóruracil. V predklinických štúdiách vykazoval capecitabin účinky u kolorektálnych karcinómov, karcinómov prsníka a karcinómov hlavy a krku, vrátane karcinómov rezistentných na 5-FU.
Chemický názov capecitabinu je 5'-deoxy-5-f luoro-N-[ (pentyloxy)karbonyl]cytidín a má molekulovú hmotnosť 359,35.
Capecitabin má nasledujúci štruktúrny vzorec:
Η
N.
ch3-
HO
OH
Capecitabin má jedinečný mechanizmus aktivácie, ktorý využíva vysoké koncentrácie enzýmu tymidinfosforylázy v nádorovom tkanive, v porovnaní so zdravým tkanivom, čo vedie k nádorovo selektívnej tvorbe 5-FU.
Dve náhodné štúdie fázy III ukázali, že orálny capecitabin predstavuje pre metastatický kolorektálny karcinóm účinnú liečbu prvej línie, dosahujúcu, vyššie miery odpovede a aspoň porovnatelného prežívania a čas do progresie ochorenia, v porovnaní s intravenóznym (i.v.) 5-FU/leucovorínom (režim Mayo Clinic). Capecitabin tiež vykazuje v porovnaní s režimom Mayo Clinic výhodnejší bezpečnostný profil.
Predložený vynález je ilustrovaný, avšak nie je nijako obmedzený, nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hodnotilo sa podávanie orálneho CPT-11 a orálneho capecitabinu, samotných a súbežne, proti kmeňu ľudského karcinómu tračníka HCT-116 implantovaného švajčiarskej holej myši. V prípade, ak tieto dve zlúčeniny sa podávali súbežne, podávali sa jednu hodinu od seba, pričom CPT-11 sa podávalo ako prvé. Podávaný objem každej zlúčeniny predstavoval 0,2 ml p.o.. Ďalej uvedená tabulka ukazuje, že maximálne tolerované dávky ako jednotlivých činidiel, tak kombinácie zlúčenín, sú vysoko účinné.
Tabulka 1
Súbežná orálna kombinácia CPT-ll/capecitabin u myší nesúcej HCT-116
| Činidlo | Denná dávka (mg/kg/podanie) | Rozvrh (dni) | Log10 usmrtených buniek | T-C (dni) | Pozn. |
| CPT-11 | 80 | 5 až 9, 12 až 16 | - | 1 Toxická | |
| CPT-11 | 48 | HNTD vysoko účinná | |||
| CPT-11 | 29 | - | 2,1 | 30,1 | účinná |
| capecitabin | 1860 | 5 až 9, 12 až 16 | toxická | ||
| capecitabin | 1150 | 5 až 9, 12 až 16 | HNTD vysoko účinná | ||
| capecitabin | 713 | 5 až 9, 12 až 16 | 2,6 | 38,7 | účinná |
| capecitabin | 443 | - | 1,1 | 16,3 | účinná |
| CPT-11 + capecitabin | 28,8 617 | 5 až 9, 12 až 16 | - | - | toxická |
| CPT-11 + capecitabin | 21,6 463 | tr | 2,7 | 39, 8 | HNTD vysoko účinná |
| CPT-11 + capecitabin | 14,4 308 | tl | 2,2 | 32, 4 | účinná |
HNTD - najvyššia netoxická dávka,
T - C -oneskorenie nádorového rastu.
Tieto výsledky naznačujú, že by iné rozvrhy mohli kombináciu optimalizovať a príklad 2 uvedený ďalej skutočne ukazuje, že výsledkom semisimultánneho podávania capecitabinu a CPT-11 je terapeutická kombinácia, ktorá je velmi účinná voči testovanému nádoru; to znamená, že kombinácia capecitabin/CPT-11 vykazuje hodnotu logio usmrtených buniek vyššiu ako 2,8.
Príklad 2
Súbežné podávanie orálneho CPT-11 a orálneho capecitabinu sa hodnotilo pri švajčiarskej holej myši nesúcej bunky HCT-116 skorého štádia karcinómu tračníka. Na stanovenie najvyššej netoxickej dávky sa podávali tri úrovne dávky samotného CPT-11 v dňoch 18 až 22. Tri úrovne dávky capecitabinu samotného sa podávali v dňoch 18 až 22 a 25 až 29. V prípade kombinácie sa skúmali dva semisimultánne rozvrhy. Prvý rozvrh zahŕňal 4 úrovne dávkovania CPT-11 v dňoch 18 až 22 s podávaním 4 úrovní dávok capecitabinu v dňoch 18 až 22 a 25 až 29. Podlá druhého rozvrhu sa najskôr podával capecitabin v dňoch 18 až 22, nasledovaný simultánnym podávaním so 4 úrovňami dávkovania CPT-11 v dňoch 25 až 29.
Zistilo sa, že tieto dva kombinované postupy· sú tak účinné ako najlepšie jednotlivé činidlo, a že je možné podávať 42% a 55% najvyšších netoxických dávok každého jednotlivého činidla, bez toho, aby u hostiteľa dochádzalo k toxicite. Ukázalo sa, že poradie podávania vyvoláva rozdiel v tolerancii kombinovaných liečiv. Keď sa podával ako prvý capecitabin, zdal sa byť výsledok menej toxický, a bol lepšie tolerovaný ako v prípade, keď sa ako prvé podávalo CPT-11. Pri obidvoch spôsoboch podávania však zostávala účinnosť kombinácie rovnaká.
Výsledky získané pri štúdii jednotlivých činidiel CPT-11 a capecitabinu a kombinácia CPT-ll/capecitabin ukazuje ďalej uvedená tabulka. Tri kombinácie boli velmi účinné s hodnotou logio usmrtených buniek vyššou ako 2,8.
Tabulka 2
Semisimultánna orálna kombinácia CPT-ll/capecitabin u myši nesúcej HCT-116
| Činidlo | Denná dávka (mg/kg/podanie) | Rozvrh (dni) | Logio usmrtených buniek | T-C (dni) | Pozn. |
| CPT-11 | 155 | 18 až 22 | - | - | toxická |
| CPT-11 | 96 | 18 až 22 | 1,7 | 21, 3 | HNTD vysoko účinná |
| CPT-11 | 60 | 18 až 22 | 1,7 | 21,4 | účinná |
| capecitabin | 1150 | 18 až 22 & 25 až 29 | 3,2 | 39, 4 | HNTD vysoko účinná |
| capecitabin | 713 | 18 až 22 & 25 až 29 | 2,1 | 25,2 | účinná |
| capecitabin | 443 | 18 až 22 & 25 až 29 | 2,1 | 26, 1 | účinná |
| CPT-11+ capecitabin | 72 771 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | toxická | ||
| CPT-11 + capecitabin | 57, 6 617 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | toxická | ||
| CPT-11 + capecitabin | 43,2 771 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | 3,4 | 41,7 | HNTD vysoko účinná |
| CPT-11 + capecitabin | 28,8 308 | 18 až 22 18 až 22 & 25 až 29 | 2,3 | 27,7 | účinná |
| capecitabin + CPT-11 | 771 67,2 | 18 až 22 & 25 až 29 25 až 29 | toxická | ||
| capecitabin + CPT-11 | 617 54,2 | 18 až 22 & 25 až 29 25 až 29 | 3,1 | 38, 6 | HNTD vysoko účinná |
| capecitabin + CPT-11 | 463 38,1 | 18 až 22 & 25 až 29 25 až 29 | 3,3 | 40, 0 | vysoko účinná |
| capecitabin + CPT-11 | 308 25,2 | 18 až 22 & 25 až 29 25 až 29 | 2,3 | 28,1 | účinná |
HNTD - najvyššia netoxická dávka,
T - C - oneskorenie nádorového rastu.
Príklad 3
U pacientov s pokročilým/metastatickým kolorektálnym karcinómom sa študovala bezpečnosť a účinnosť dvoch rozvrhov irinotecanu (CPT-11) podávaného v kombinácii so štandardnými dávkami intermitentného capecitabinu.
Primárnym cielom štúdie je porovnanie bezpečnostných profilov liečebných rozvrhov. Sekundárnym cielom je porovnanie miery nádorovej odpovede v dvoch skupinách.
Pacientom sa podával irinotecan i.v. 300 mg/m podľa jedného z dvoch rozvrhov v kombinácii s intermitentným, orálnym capecitabinom počas 21 denného liečebného cyklu (schéma 1 a 2).
| Deň | .1 | 8 | 15 | 21 | |
| Irinotecan 300 mg/m v podobe 90 minútovej i.v. infúzie | 1 | 1 | |||
| Orálny capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denne | dni 2 až 15 |
Schéma 1 - Liečebný rozvrh pre skupinu A
| Deň | 1 | 8 | 15 | 21 | ||
| Irinotecan 150 mg/m v podobe 90 minútovej i.v. infúzie | 1 | i | 1 | 1 | ||
| Orálny capecitabin 1,250 mg/m dvakrát denne | dni 2 až 15 |
Schéma 2 - Liečebný rozvrh pre skupinu B
V tejto pilotnej štúdii je zahrnutých celkom 19 pacientov s neliečeným alebo predliečeným pokročilým kolorektálnym karcinómom. Liečba sa podávala pokial nenastala progresia ochorenia alebo maximálne po 10 liečebných cykloch u pacientov s nádorovou odpoveďou alebo stabilným ochorením.
Vhodnými na zahrnutie do štúdie sú pacienti so stanoviteľným, pokročilým alebo metastatickým kolorektálnym adenokarcinómom. Toto zahŕňa pacientov vo veku 18 až 75 rokov, s očakávaným časom prežitia aspoň 3 mesiace a so stavom výkonnosti podľa ECOG (Eastern Cooperation Oncology Group) vo výške 0 až 2. U pacientov vo veku 7 0 až 7 5 rokov sa vyžadoval stav výkonnosti podľa ECOG vo výške 0 až 1.
Základné charakteristiky týchto 19 pacientov sú uvedené v tabúlke 3.
Tabulka 3
| Počet pacientov | |
| Liečebná skupina A | 10 |
| Liečebná skupina B* | 9 |
| Muži/ženy | . 11/8 |
| Priemerný vek (roky) [rozsah] | 56 [33 až 70] |
| Primárny nádor: | |
| Tračník | 13 |
| Konečník | 6 |
| Bez predchádzajúcej chemoterapie” | 9 |
| Predchádzajúca chemoterapia: | |
| Podporná | 6 |
| Metastatická | 5 |
| Výskyt metastáz: | |
| Pečeň | 15 |
| Pľúca | 4 |
| Lokálne recidivujúci nádor | 2 |
| Primárny nádor | 3 |
| jeden pacient v liečebnej skupine B zomrel (nie však v súvis- | |
| losti s liečbou) po absolvovaní dvoch | liečebných cyklov |
| jeden pacient užíval liečbu v obidvoch kategóriách. |
Bezpečnosť sa hodnotila u všetkých pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku študovanej medikácie, pri odstupňovaní nepriaznivých javov podlá kritérií National Cancer Inštitúte Common Toxicity Criteria (NCI CTC). Syndróm ruka-noha sa odstupňoval 1 až 3. Nádory sa v rámci štúdie pozorovali na začiatku štúdie a v deväťdenných intervaloch na základe kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization). Incidenciu nepriaznivých javov súvisiacich s liečením u 19 liečených pacientov k dnešnému dňu ukazuje tabuľka 4. U žiadneho nepriaznivého javu spojeného s liečením sa nepozoroval stupeň 4. Len jeden pacient vyžadoval úpravu dávky z dôvodu kontroly toxicity.
Tabulka 4
Incidencia nepriaznivých javov spojených s liečením
| Počet pacientov | ||
| Liečebná skupina A (n = 10) | Liečebná skupina B (n = 9) | |
| Hnačka | ||
| Stupeň 2 | 4 | 4 |
| Neutropénia | ||
| Stupeň 2 | 3 | - |
| Stupeň 3 | - | 2 |
| Syndróm ruka-noha | ||
| Stupeň 2 | 4 | 3 |
| Stupeň 3 | 1 | - |
| Nevoľnosť | ||
| Stupeň 3 | - | 1 |
Osemnásť pacientov sa hodnotilo z hladiska odpovede (tabulka 5).
Tabulka 5
Protinádorový účinok kombinovaných režimov capecitabin/irinotecan u pacientov s pokročilým/metastatickým kolorektálnym karcinómom
| Nádorová odpoveď | Počet pacientov | |
| Liečebná skupina A (n = 10) | Liečebná skupina B (n = 9) | |
| Čiastočná | 8 | 5 |
| Stabilné ochorenie | 2 | 1 |
| Progresívne ochorenie | 2 |
Tieto predbežné údaje ukazujú, že tieto dva 21 dňové režimy kombinujúce intermitentný, orálny capecitabin s i. v. irinotecanom 300 mg/m podávaným v jednotlivej dávke alebo rozdeleným ná dve rovnaké dávky (dni 1 a 8) majú výhodné bezpečnostné profily a vykazujú priaznivý protinádorový účinok u pacientov s pokročilým metastatickým kolorektálnym karcinómom. Z 10 pacientov skupiny A vykazovalo 8 čiastočnú odpoveď a 2 boli stabilizovaní. U žiadneho z nich sa nepozorovala progresia ochorenia.
Preto je výsledkom kombinácie CPT-11 a pyrimidínového deri vátu, capecitabinu, velmi účinná kombinácia na liečenie rakovi ny, ako je kolorektálny karcinóm.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Terapeutická farmaceutická kombinácia obsahujúca účinné množstvo camptotecinu alebo jeho derivátu v kombinácii s účinným množstvom pyrimidínového derivátu na liečenie rakoviny.
- 2. Terapeutická farmaceutická kombinácia obsahujúca účinné množstvo CPT-11 v kombinácii s účinným množstvom pyrimidínového derivátu na liečenie rakoviny.
- 3. Terapeutická farmaceutická kombinácia podlá jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že pyrimidínovým derivátom je capecitabin.
- 4. Terapeutická farmaceutická kombinácia podía jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že pyrimidínovým derivátom je gemcitabin.
- 5. Terapeutická farmaceutická kombinácia podía jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že pyrimidínovým derivátom je viaccielový antifolát.
- 6. Terapeutická farmaceutická kombinácia podía jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že liečenou rakovinou je karcinóm tračníka.
- 7. Terapeutická farmaceutická kombinácia, vyznačujúca s a t ý m, že obsahuje účinné množstvo CPT-11 v kombinácii s účinným množstvom capecitabinu na liečenie karcinómu tračníka.
- 8. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi s uvedenou rakovinou podáva účinné množstvo camptotecinu alebo jeho derivátu v kombinácii s účinným množ16 stvom pyrimidínového derivátu.
- 9. Spôsob podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že camptotecinovým derivátom je CPT-11 a pyrimidínovým derivátom je capecitabin.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa CPT-11 a capecitabin podávajú semisimultánne.
- 11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa CPT-11 a capecitabin podávajú oddelene.
- 12. Spôsob podľa nároku 9, vyz'načujúci sa CPT-11 a capecitabin podávajú súbežne.sa t ý m, že
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18537800P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
| US20893800P | 2000-06-05 | 2000-06-05 | |
| PCT/EP2001/002723 WO2001062235A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-02-26 | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12242002A3 true SK12242002A3 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=26881090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1224-2002A SK12242002A3 (sk) | 2000-02-28 | 2001-02-26 | Farmaceutické kombinácie obsahujúce camptotecin a pyrimidínový derivát na liečenie rakoviny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6503889B2 (sk) |
| EP (1) | EP1278518B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003523980A (sk) |
| KR (1) | KR100717916B1 (sk) |
| CN (1) | CN1424912A (sk) |
| AT (1) | ATE344670T1 (sk) |
| AU (1) | AU785467B2 (sk) |
| BR (1) | BR0108728A (sk) |
| CA (1) | CA2401191C (sk) |
| CY (1) | CY1105803T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298259B6 (sk) |
| DE (1) | DE60124387T2 (sk) |
| DK (1) | DK1278518T3 (sk) |
| EA (1) | EA005619B1 (sk) |
| EE (1) | EE200200471A (sk) |
| ES (1) | ES2273841T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020658A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300848A3 (sk) |
| IL (1) | IL150953A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008355A (sk) |
| NO (1) | NO324772B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520593A (sk) |
| PL (1) | PL363110A1 (sk) |
| PT (1) | PT1278518E (sk) |
| SK (1) | SK12242002A3 (sk) |
| TW (1) | TWI239841B (sk) |
| WO (1) | WO2001062235A2 (sk) |
| YU (1) | YU64602A (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9808052D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Secr Defence | Implants for administering substances and methods of producing implants |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20030092608A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-15 | Takayuki Kawaguchi | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
| WO2004034787A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | New York University | Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil |
| ITMI20030317A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinata comprendente un derivato dell'indolopirrolocarbazolo ed un altro agente antitumorale. |
| US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
| US7622458B2 (en) * | 2003-11-13 | 2009-11-24 | Pharma Mar, S.A.U. | Combination of ET-743 and a 5-fluorouracil pro-drug for cancer treatment |
| TWI351284B (en) | 2004-04-09 | 2011-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel water-soluble prodrugs |
| MXPA06013902A (es) * | 2004-05-28 | 2007-01-26 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para tratar el crecimiento de celulas anormal. |
| CA2569277A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Pfizer Products Inc. | Method for treating abnormal cell growth |
| MXPA06013952A (es) * | 2004-06-04 | 2007-02-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Metodo para el tratamiento de cancer. |
| US8569277B2 (en) * | 2004-08-11 | 2013-10-29 | Palo Alto Investors | Methods of treating a subject for a condition |
| CA2604192A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Modified release compositions comprising a fluorocytidine derivative for the treatment of cancer |
| EP1890537B1 (en) * | 2005-06-07 | 2012-08-08 | Yale University | Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| EP2427179A4 (en) | 2009-05-04 | 2013-09-11 | Psivida Inc | POROUS PARTICLES FOR THE RELEASE OF SILICIUM MEDICINES |
| SI2835053T1 (sl) * | 2010-03-12 | 2016-09-30 | Genzyme Corporation | Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke |
| RU2640918C2 (ru) | 2010-11-01 | 2018-01-12 | Псивида Юэс, Инк. | Биоразлагаемые устройства на основе кремния для доставки терапевтических агентов |
| CN105025928A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-04 | 普西维达公司 | 用于递送治疗剂的可生物蚀解的硅基组合物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116015A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
| US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
| JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
| JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| EP0540099B1 (en) | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5670500A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| CZ296156B6 (cs) | 1995-06-21 | 2006-01-11 | Nové analogy kamptothecinu, zpusoby jejich prípravy, jejich aplikace jako léciva, a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| AU760964B2 (en) * | 1998-12-31 | 2003-05-22 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activityand for use in cancer chemotherapy |
| US6191119B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
-
2001
- 2001-02-26 CA CA002401191A patent/CA2401191C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 NZ NZ520593A patent/NZ520593A/en unknown
- 2001-02-26 MX MXPA02008355A patent/MXPA02008355A/es active IP Right Grant
- 2001-02-26 WO PCT/EP2001/002723 patent/WO2001062235A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-26 EA EA200200922A patent/EA005619B1/ru unknown
- 2001-02-26 JP JP2001561302A patent/JP2003523980A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-26 AT AT01933683T patent/ATE344670T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 ES ES01933683T patent/ES2273841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 PL PL01363110A patent/PL363110A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 BR BR0108728-2A patent/BR0108728A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 HU HU0300848A patent/HUP0300848A3/hu unknown
- 2001-02-26 CN CN01805704A patent/CN1424912A/zh active Pending
- 2001-02-26 KR KR1020027011248A patent/KR100717916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 DK DK01933683T patent/DK1278518T3/da active
- 2001-02-26 PT PT01933683T patent/PT1278518E/pt unknown
- 2001-02-26 EP EP01933683A patent/EP1278518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 YU YU64602A patent/YU64602A/sh unknown
- 2001-02-26 IL IL15095301A patent/IL150953A0/xx unknown
- 2001-02-26 AU AU60111/01A patent/AU785467B2/en not_active Ceased
- 2001-02-26 EE EEP200200471A patent/EE200200471A/xx unknown
- 2001-02-26 DE DE60124387T patent/DE60124387T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 SK SK1224-2002A patent/SK12242002A3/sk unknown
- 2001-02-26 CZ CZ20022892A patent/CZ298259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 US US09/793,520 patent/US6503889B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-27 TW TW090104504A patent/TWI239841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 US US10/032,489 patent/US6664242B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-08 HR HRP20020658 patent/HRP20020658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 NO NO20024076A patent/NO324772B1/no unknown
- 2002-09-18 US US10/245,500 patent/US20030096789A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-24 CY CY20061101699T patent/CY1105803T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2401191C (en) | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer | |
| Rusthoven et al. | Multitargeted antifolate LY231514 as first-line chemotherapy for patients with advanced non–small-cell lung cancer: a phase II study | |
| Chabner et al. | Antineoplastic agents | |
| Guchelaar et al. | Clinical, toxicological and pharmacological aspects of gemcitabine | |
| Tsimberidou et al. | Evolving role of ribonucleoside reductase inhibitors in hematologic malignancies | |
| WO2000076524A1 (en) | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitor | |
| AU2001252442B2 (en) | Combination chemotherapy | |
| WO2010136394A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| EP1945265B1 (en) | Antiproliferative combination comprising cyc-682 and a cytotoxic agent | |
| TWI233359B (en) | Pharmaceutical composition for treating neoplasm | |
| MXPA05001430A (es) | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas. | |
| Bleyer | Cancer chemotherapy in infants and children | |
| EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| Fossella et al. | Phase I trials of pemetrexed | |
| ZA200206864B (en) | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer. | |
| Saven et al. | 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of lymphoma | |
| Clarke | COLORECTAL CANCER: SYSTEMIC THERAPY | |
| Rossi et al. | of Systemic Lung Cancer Treatment | |
| Pronzato et al. | A phase II trial of carboplatin, methotrexate and fluorouracil in fluorouracil-pretreated colorectal cancer | |
| EP2711009A1 (en) | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer | |
| Chen | Basic Science of Oncology,(McGraw-Hill International Editions) |