MXPA02008355A - Composicion que comprende camptotecina y derivado de pirimidina para tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas, terapeuticas que comprenden un derivado de pirimidina en combinacion con camptotecina o un derivado de camptotecina para el tratamiento del cancer. En una modalidad, El derivado de pirimidina es capecitabina y el derivado de camptotecina es CPT-11.

Description

COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE CAMPTOTECINA Y DERIVADO DE PIRIMIDINA PARA TRATAMIENTO DEL CÁNCER Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, terapéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de pirimidina en combinación con una cantidad efectiva de ca ptotecína o derivados de camptotecina, los cuales son útiles para el tratamiento del cáncer. La invención se refiere al tratamiento del cáncer, especialmente tumores sólidos, con asociaciones de camptotecina y otros fármacos anti-cáncer y el grupo de tales asociaciones para un tratamiento mejorado. Más específicamente, la invención se refiere a tratamientos anti-cáncer con asociaciones de derivados de camptotecina tales como irinotecan (CPT-11; Ca ptosar®) , topotecan, 9-aminocamptotecina y 9-nitrocamptotecina y un derivado de pirimidina. Los derivados de pirimidina incluyen los compuestos que contienen uracilo, timina, citosina, metilcitosina y tiamina. Ejemplos de tales derivados de pirimidina son capecitabina, gemcitabina y antifolato de múltiples objetivos (MTA, por sus siglas en inglés), también conocido como pemetrexed.

REF: 140723 La presente Europea EP 137,145, incorporada en est documento para referencia, describe derivados de camptotecin de la fórmula: en la cual, en particular, Ri es hidrógeno, halógeno alquilo, X es un átomo de cloro o NR2R3 en la cual R y R3, lo cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo opcionalment sustituido, un carbociclo o un heterociclo el cual pued estar sustituido opcionalmente, o radicales alquil (opcionalmente sustituidos) que forman, con el átomo d nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo que contien opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, S y/o NR4 R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y en el cua está localizado el grupo X-CO-O- en la posición 9, 10 o 11 e el anillo A. Estos derivados de camptotecina son agentes anti cáncer los cuales inhiben la topoisomerasa I, entre lo cuales el irinotecan, en el cual X-CO-O- es [4- (1-piperidino 1-piperidino] carboniloxi, es un principio activo el cual es particularmente efectivo en el tratamiento de tumores sólidos, y en particular, el cáncer colorrectal. La solicitud de patente Europea EP 74,256 también se describen otros derivados de camptotecina, los cuales también se mencionan agentes anti-cáncer, en particular, derivados de una estructura análoga a la estructura dada anteriormente y en la cual X-CO-O- es reemplazado con un radical -X'R' para el cual X' es 0 o S y R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acilo. También se han descrito otros derivados de camptotecina, por ejemplo, en las patentes o solicitudes de patentes EP 56,692, EP 88,642, EP 296,612, EP 321,122, EP 325,247, EP 540,009, EP 737,686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, tfs" 7,104,894, JP 57 116,015, JP 57 116,074, JP 59 005,188, JP 60 019,790, JP 01 249,777, JP 01 246,287 y JP 91 12070 o en Canc. Res., 38_ (1997) Abst. 1526 o 95 (San Diego - 12-16 Abril), Canc. Res., 55 (3) : 603-609 (1995) o AFMC Int. Med." Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seúl - 27 Julio-1 Agosto) . Los derivados de camptotecina son administrados usualmente mediante la inyección, más particularmente por la vía intravenosa en la forma de una solución estéril o una emulsión. Sin embargo, los derivados de camptotecina también pueden ser administrados por la vía oral, en la forma de composiciones sólidas o liquidas. CPT-11 es uno de los nuevos agentes más activos en el cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal es una causa principal de morbididad y mortalidad con aproximadamente 300,000 nuevos casos y 200,000 muertes en Europa y Estados unidos cada año (ver P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cáncer, páginas 19-34 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds, ( artin Dunitz, London 1998); y -Midgley R.S., Kerr D.J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cáncer, páginas 126-27 en Management of colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds, (Martin Dunitz, London 1998) .) Aunque aproximadamente cincuenta por ciento de pacientes son curados solo mediante la cirugía, la otra mitad morirá eventualmente debido a la enfermedad metastática, la cual incluye aproximadamente 25% de pacientes que tienen evidencia de metástasis al momento de la diagnosis . En los pacientes con cáncer colorrectal resistentes a 5-FU, el agente individual CPT-11 sometido a prueba en dos grandes ensayos aleatorizados de fase III dio por resultado una sobrevivencia más grande y una mejor calidad de vida comparada con el cuidador sustentador únicamente (D. Cunninghams, S. Pyrhdnen, RD. James y colaboradores., The Lancet, 352 (9138): 1413-1418 (1998)) y también una sobrevivencia más grande sin deterioro de la calidad de vida comparado con los mejores regímenes por infusión de 5-FU/FA (P. Rougier, E. van Cutsem y colaboradores; The Lancet, 352 (9138) .1407-1418 (1998)). Por lo tanto, CPT-11 es el tratamiento de referencia en el cáncer colorrectal metastático (MCRC, por sus siglas en inglés) después del fracaso en el tratamiento previo con 5-FU. También se ha mostrado que el CPT-11 es al menos tan activo como el comúnmente llamado bolo de 5-FU/FA estándar, en la quimioterapia de pacientes con MCRC no sometidos a experimentación (naive) (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., vol 13 (1994), (Abstr. #573); J. Clin Oncol, 14 (3) : 709-715 (1996); J. Clin Oncol 15 (1): 251-260 (1997). Las combinaciones de irinotecan (CPT-11) y 5-FU ya han sido estudiadas en los estudios de fase I en Japón, lo que indica en resultados preliminares que es factible la administración recurrente en términos de seguridad (L. Saltz y colaboradores., Eur. J. Cáncer 32A, suppl. 3: S24-31 (1996) ) . Un estudio relacionado con el CPT-11 publicado por D. Cunningham, Eur. J. Cáncer 32A suppl. 3:Sl-8 (1996) incluyó que el CPT-11 ofrece un planteamiento citotóxico diferente que puede complementar el uso de 5-FU/ácido folínico en el tratamiento del cáncer colorrectal.

Para demostrar la eficacia de una combinación, puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes separados en el estudio en cuestión. Esta eficacia puede ser cuantificada, por ejemplo, por el log-.o de células eliminadas, el cual se determina por la siguiente formula: logio de células eliminadas = T-C (días)/3.32 x Td en la cual T-C representa en tiempo tomado por las células para crecer, el cual es el tiempo promedio en días para los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo tratado (C) que han alcanzado un valor predeterminado (1 g por ejemplo) , y td representa el tiempo en días necesario para el volumen del tumor de los animales de control (T.H. Corbett y colaboradores., Cáncer., 40, 2660.2680 (1977); F.M. Schabel y colaboradores., Cáncer Drug Development, Parte B, Methodos in Cáncer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979) ) . Un producto se considera que es activo si el logio de eliminación de células es mayor que o igual a 0.7. Un producto se considera que es muy activo si el logio de eliminación de células es mayor que 2.8. La eficacia de una combinación también se puede demostrar mediante la determinación de la sinergia terapéutica. Una combinación manifiesta la sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizados en su dosis óptima (T.H. Corbett y colaboradores., Cáncer Treatment Reports, 66, 1187 (1982) ) . Ahora se ha encontrado que la combinación de derivados de camptotecina con derivados de piridina es especialmente efectiva en el tratamiento de tumores sólidos, tales como ovario, NSCLC y cáncer colorrectal. Entre los derivados de pirimidina efectivos están la gemcitabina, MTA y capecitabina . La gemcitabina exhibe actividad antitumural. La sal de gemcitabina, monoclorhidrato de 2' -desoxi-2 ', ' -difluorocitidina, se proporciona para el uso clínico como una solución intravenosa para el tratamiento de tumores sólidos tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) . La gemcitabina exhibe especificidad en la base de células, principalmente la eliminación de células que se someten a la síntesis de ADN (fase S) y también el bloqueo del progreso de células a través del limite de Gl/fase S. La gemcitabina es metabolizada intracelularmente por la nucleósido cinasa a los nucleósidos activos de difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) . El efecto citotóxico de la gemcitabina se atribuye a una combinación de dos acciones de los nucleósidos de disfosfato y trifosfato, lo cual conduce a la inhibición de la síntesis de ADN. Primero, el difosfato de gemcitabina inhibe la ribonucleótido reductasa, la cual es responsable de catalizar las reacciones que generan los trifosfatos de deoxinucleósido para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido de disfosfato causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleótidos, que incluyen dCTP. Segundo, el trifosfato de gemcitabina compite con el dCTP por la incorporación en el ADN. La reducción en la concentración intracelular de dCTP (por la acción del difosfato) aumenta la incorporación de trifosfato de gemcitabina en el ADN (auto-potenciación) . Después de que el nucleótido de gemcitabina es incorporado en el ADN, únicamente un nucleótido adicional es incorporado en el ADN. Después de esta adición, existe la inhibición de las síntesis de ADN adicionales. La gemcitabina ha sido prometedora en combinación con el CPT-11 como un tratamiento para el cáncer pancreático en los estudios de fase II. El MTA (antifolato de múltiples objetivos o por sus siglas en inglés) es un antimetabolito, el cual es un antagonista de folato, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa y un inhibidor de la timidilato sintasa. Este se proporciona para el uso canio una solución intravenosa y se ha encontrado que inhibe el crecimiento de tumores en ratones. Actualmente está siendo sometido a prueba en humanos para el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas, mesotelioma, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer pancreático, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplástica. Este es un profármaco administrado oralmente de 5' -desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) el cual se convierte a 5-fluorouracilo en el cuerpo. En los estudios clínicos previos, la capecitabina ha demostrado actividad en carcinomas colorrectales, de pecho y de cabeza y cuello, que incluyen aquellos resistentes a 5-FU. El nombre químico para la capecitabina es 5'-deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina y tiene un peso molecular de 359.35. La capecitabina tiene la siguiente formula estructural: La capecitabina tiene un mecanismo de activación único que explota las concentraciones altas de la enzima timidina fosforilasa en tejido tumoral comparado con tejido saludable, que conduce a una generación selectiva del tumor de 5-FU. " - Dos estudios aleatorizados de fase III han mostrado que la capecitabina oral es una terapia de primera línea, efectiva para el cáncer colorrectal metastático, que logra una proporción de respuesta superior y al menos una supervivencia y un tiempo para el progreso de la enfermedad equivalentes comparada con 5-FU/leucovorina administradas por vía intravenosa (i.v.) (Mayo Clinic régimen). La capecitabina también demostró un perfil de seguridad más favorable comparada con el régimen Mayo Clinic. La presente invención se ilustra, pero no se limita, por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 La administración de CPT-11 por vía oral y capecitabina por vía oral, solos o conjuntamente, se evalúo contra la cepa de carcinoma de colon humano HCT-116 implantada en ratones desnudos Swiss. Cuando los dos compuestos se co-administraron, éstos se proporcionaron con una hora de separación, siendo el CPT-11 el primero en proporcionarse. El volumen de administración de cada compuesto fue 0.2 ml p.o. La tabla posterior muestra que las dosis máximas toleradas de ambos agentes individuales y los compuestos combinados fueron altamente activas.

Tabla 1 Combinación oral simultánea de CPT-11-capecitabina en ratones que llevan HCT-116 HNTD: dosis no tóxica más alta; T-C retardo del crecimiento del tumor Estos resultados indicaron que otros programas podrían optimizar la combinación y en realidad, el ejemplo 2 posterior muestra que la administración semi-simultánea de la capecitabina y el CPT-11 da por resultado una combinación terapéutica que es muy activa contra el tumor sometido a prueba; esto es, la combinación de capecitabina/CPT-11 dio un valor del logio de eliminación de células mayor que 2.8.

Ejemplo 2 __ La co-administración de CPT-11 oral y capecitabina oral se evalúo en ratas desnudas Swiss que llevan el carcinoma de colon HCT-llß en las primeras etapas. Se administraron tres niveles de dosificación de CPT-11 solo en los días 18-22 para establecer la dosis no tóxica más alta. Se administraron tres niveles de dosificación de capecitabina sola en los días 18-22 y 25-29. En el brazo de combinación, se investigaron dos programas semi-simultáneos . El primer programa involucró la administración de 4 niveles de dosificación de CPT-11 en los días 18-22 con la administración de 4 niveles de dosificación de capecitabina en los días 18-22 y 25-29. En el segundo programa, la capecitabina se administró primero en los días 18-22, seguido por la administración simultánea con 4 niveles de dosificación de CPT-11 en los días 25-29. Se encontró que las dos secuencias combinadas son tan activas como el mejor agente individual y 42% y 55% de la dosis no tóxica más alta de cada agente individual podría ser administrada sin el traslapo en la toxicidad del hospedante.

El orden de administración pareció inducir una diferencia en la tolerancia de los fármacos combinados. Cuando se administró primero la capacitabina, los resultados parecieron ser menos tóxico y fueron mejor tolerados que cuando se administró primero el CPT-11. Sin embargo, en ambos modos de administración la eficacia de la combinación permaneció igual . Los resultados obtenidos en el estudio de los agentes individuales CPT-11 y acpecitabina y la combinación de CPT-11/capecitabina se presentan a continuación en la siguiente tabla. Tres combinaciones fueron muy activas con un logio de eliminación de células mayor que 2.8 Tabla 2 Combinación oral semi-simultánea de CPT-11/Capecitabina en ratones que llevan HCT-116 HNTD: dosis más alta no tóxica; T-C retardo del crecimiento del tumor Ejemplo 3 La seguridad y la eficacia de los dos programas de irinotecan (CPT-11) administrado en combinación con la dosis estándar de capecitabina intermitente se estudiaron en pacientes con cáncer colorrectal avanzado/metastático. El objetivo principal del estudio fue comparar los perfiles de seguridad de los programas de tratamiento. El objetivo secundario fue comparar las proporciones de respuesta del tumor en los dos brazos del tratamiento. El paciente recibió irinoteca i.v. 300/mg/ml en uno de los dos programas de dosis en combinación con capacitabina oral, intermitente en un ciclo de tratamiento de 21 días (figuras 1 y 2) .

Figura 1. Programa de tratamiento para el brazo A.

Figura 2. programa de tratamiento para el brazo B.

Un total de 19 pacientes con cáncer colorrectal avanzado, no tratado o tratado previamente se enrolaron en este estudio piloto. El tratamiento se administró hasta que ocurrió el progreso de la enfermedad o por un máximo de 10 ciclos de tratamiento en pacientes con respuesta del tumor o enfermedad estable. Los pacientes con adenocarcinoma colorrectal avanzado o metastatico, mensurable fueron elegibles para el enrolamiento. Estos pacientes incluyeron las edades de 18-75 años, con una expectativa de vida de al menos 3 meses y un estado de rendimiento de ECOG 0-2. Se requirió que los pacientes de 70-75 años de edad tuvieran un estado de rendimiento de ECOG 0-1. Las características de la línea base de los 19 pacientes se muestran en la tabla 3.

Tabla 3 Características de los pacientes La seguridad se evalúo en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio, con los casos adversos clasificados de acuerdo con National Cáncer Institute Common Toxicity Criteria (NCl CTC) . El síndrome mano-píe se clasificó como 1-3. Los tumores se valoraron por los investigadores en la línea base y en intervalos de 9 semanas en base a los criterios de la World Health Organization. La incidencia de los casos adversos relacionados con el tratamiento en los 19 pacientes tratados hasta la fecha se muestra en la tabla 4. No hubo casos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4. Solo un paciente requirió modificación de la dosis para el manejo de las toxicidades. Tabla 4 Incidencia de casos adversos relacionados con el tratamiento Dieciocho pacientes se evaluaron por la respuesta (Tabla 5) Tabla 5 Actividad antitumoral de los regímenes de la combinación de capecitabina/irinotecan en pacientes con cáncer colorrectal avanzado/metastático Estos datos preliminares muestran que los dos regímenes de 21 días que combinan la capecitabina oral intermitente con irinotecan i.v. 300 mg/m administrado en una dosis individual (día 1) o dividido en dos dosis iguales (días 1 y 8) tienen perfiles de seguridad favorables y muestran que estimulan la actividad antitumoral en pacientes con el cáncer colorrectal metastático, avanzado. De los 10 pacientes del brazo A, 8 tuvieron respuestas parciales y 2 se estabilizaron. Ninguno mostró enfermedad progresiva. De esta manera, la combinación de CPT-11 y el derivado de pirimidina, capecitabina, dio por resultado una combinación muy activa para el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer colorrectal.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una combinación farmacéutica terapéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de camptotecina o un derivado de la misma en combinación con una cantidad efectiva de un derivado de pipmidina para el tratamiento del cáncer. -
2. 2. Una combinación farmacéutica terapéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de CPT-11 en combinación con una cantidad efectiva de un derivado de pirimidina para el tratamiento dei cáncer.
3. 3. La combinación terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el derivado pirimidina es capecitabina.
4. 4. La combinación terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el derivado de pirimidina es gemcitabina.
5. 5. La combinación terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el derivado de pirimidina es MTA.
6. 6. La combinación terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el cáncer tratado es el cáncer de colon.
7. 7. Una combinación farmacéutica terapéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de CPT-11 en combinación con una cantidad efectiva de capecitabina del tratamiento el cáncer de colon.
8. 8. Un método para el tratamiento del cáncer, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de camptotecina o un derivado de la misma en combinación con una cantidad efectiva de un derivado de pirimidina a un paciente que tiene el cáncer.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el derivado de camptotecina es y el derivado de pirimidina es capecitabina.
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el CPT-11 y la capecitabina se administran semi-simultáneamente .
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el CPT-11 y la capecitabina se administran por separado.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el CPT-11 y la capecitabina se administran simultáneamente.