CN1424912A - 用于治疗癌症的含有喜树碱和嘧啶衍生物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请记载了用于治疗癌症的治疗用药物组合物，其含有嘧啶衍生物和喜树碱或喜树碱衍生物。在一个实施方案中，嘧啶衍生物为卡西他滨，喜树碱衍生物为CPT－11。
Description
本申请要求申请号为0/185,378(2000年2月28日申请)和申请号为60/208,938(2000年6月5日申请)的美国临时申请的权益。
本发明涉及用于治疗癌症的治疗用药物组合物，所述组合物含有有效量的嘧啶衍生物和有效量的喜树碱或喜树碱衍生物。
本发明涉及癌症特别是实体瘤的治疗，其联合应用喜树碱衍生物和其它抗癌药物，这样的联合用于对治疗进行改进。
更具体地说，本发明涉及喜树碱衍生物和嘧啶衍生物联合的抗癌治疗物，所述喜树碱衍生物的例子包括：依立替康(irinotecan)(CPT-11；Camptosar)、托泊替康(topotecan)、9-氨基喜树碱和9-硝基喜树碱；嘧啶衍生物包括含有尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、甲基胞嘧啶和维生素B1的化合物，这样的嘧啶衍生物的例子为：卡西他滨(capecitabine)，吉西他滨(gemcitabine)和多靶向抗叶酸物(MTA)，也称为皮米曲斯(pemetrexed)。
在此引入的参考文献欧洲专利EP 137,145记载了下式的喜树碱衍生物：其中，具体地说，R1为氢、卤素或烷基，X为氯原子或NR2R3，其中R2和R3可以相同或不同，它们任选地为氢原子、任选取代的烷基、任选被取代的碳环或杂环或烷基，与它们相连的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选含有选自O、S和/或NR4的另一个杂原子，R4为氢原子或烷基，其中X-CO-O-位于A环的9、10或11位。
这些喜树碱衍生物是抑制拓扑异构酶1的抗癌剂，其中包括依立替康，X-CO-O-为[4-(1-哌啶子基-1-哌啶子基]羰基氧，该物质是一种活性物质，对于实体瘤特别是结肠直肠癌的治疗特别有效。
欧洲专利申请EP 74,256还记载了被用作抗癌剂的其它喜树碱衍生物，特别是，其结构与上述结构类似的衍生物，其中X-CO-O-被基团-X′R′代替，其中X′为O或S，R′为氢原子或烷基或酰基。
另外其它喜树碱衍生物也有文献记载，例如记载于在下列专利或专利申请中：EP 56,692、EP 88,642、EP 296,612、EP 321,122、EP 325,247、EP 540,099、EP 737,686、WO 90/03169、WO 96/37496、WO 96/38146、WO 96/38449、WO 97/00876、US 7,104,894、JP 57 116,015、JP 57116,074、JP 59 005,188、JP 60 019,790、JP 01 249,777、JP 01 246,287和JP 91 12070，或者记载于下列出版物中：Canc.Res.，
38(1997)摘要1526或95(San Diego-4月12-16日)、Canc.Res.，55(3)：603-609(1995)或AFMC Int.Med.Chem.Symp.(1997)摘要PB-55(汉城-7月27日-8月1日)。
喜树碱衍生物通常经注射给药，特别是经无菌用溶液或乳剂形式静脉给药。然而，喜树碱衍生物也可以以固体组合物或液体组合物形式经口服给药。
CPT-11是治疗结肠直肠癌的最有效的新活性剂之一。结肠直肠癌的患病率和死亡率最高。在欧洲和美国每年有300,000例新患者和200,000例死亡人数(参见：P.Boyle，结肠直肠癌流行病学的一些最近进展，Management of Colorectal Cancer第19-34页，BleibergH.，Rougier P.，Wilke H.J.，编(Martin Dunitz，伦敦1998)；和Midgley R.S.，Kerr D.J.，结肠直肠癌的系统辅助化疗，Management of Colorectal Cancer，第126-27页，Bleiberg H.，Rougier P.，Wilke H.J.，编(Martin Dunitz，伦敦1998).)。虽然大约50％的患者仅仅通过外科手术就可以治愈，但另一半患者由于疾病的转移将最终导致死亡，其中包括约25％的患者在诊断时已经有转移的迹象。
对于那些对5-FU有抗性的直肠结肠癌患者，在两大相III随机化测试(two large phase III randomized trials)中测试了单个活性剂CPT-11，结果比仅仅帮助性护理的存活时间长，并且生活质量提高(D.Cunningham，S.Pyrhonen，RD.James等，The Lancet，
352(9138)：1413-1418(1998))，并且比5-FU/FA最佳输注方案存活时间长，同时不破坏生活质量(P.Rougier，E.van Cutsem等；TheLancet，
352(9138)：1407-1418(1998))。因此，如果以前应用5-FU治疗失败后，可以考虑把CPT-11用于转移性结肠直肠癌(MCRC)治疗。
已经证明：对于首次用来做实验的MCRC患者，在化疗中CPT-11至少与所谓标准5-FU/FA大丸剂的活性一样强[Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，第13卷(1994)，(摘要#573)；J.Clin Oncol，
14(3)：709-715(1996)；J.Clin Oncol，
15(1)：251-260(1997)。
在日本I期研究中已经研究了依立替康(CPT-11)和5-FU的组合，初步结果表明：同时给药在安全性方面是可行的(L.Saltz等.，Eur.J.Cancer 32A，增刊3：S24-31(1996))。
由D.Cunningham在Eur.J.Cancer，32A增刊3：S1-8(1996)中出版的关于CPT-11的研究表明：CPT-11提供一种不同的细胞毒机理，该机理可以补偿直肠结肠癌中5-FU/亚叶酸应用的不足。
为了证明联合用药的有效性，可能有必要将联合用药的最大耐受剂量与各个单独组分的最大耐受剂量进行比较研究。其有效性例如可以通过log10细胞杀死数进行定量，其中Log10细胞杀死数通过下列公式计算：
log10细胞杀死数＝T-C(天数)/3.32×Td
其中T-C表示细胞生长所用的时间，其为以治疗组肿瘤(T)和治疗组肿瘤(C)达到预定值(例如1g)的天数表示的平均时间，Td代表以对照组动物肿瘤体积所需的天数表示的时间(T.H.Corbett等.，Cancer，
40，2660.2680(1977)；F.M.Schabel等.，Cancer DrugDevelopment，B部分，Methods in Cancer Research，17，3-51，纽约，Academic Press Inc.(1979))。如果log10细胞杀死数大于或等于0.7，则认为产品具有活性。如果Log10细胞杀死数大于2.8，则认为产品的活性非常强。
联合用药的效果还可以通过测定治疗协同作用来证明。如果联合用药比其中一种成分或另一种成分最佳剂量的治疗效果强，则认为其有治疗协同作用(T.H.Corbett等.，Cancer Treatment Reports，66，1187(1982))。
现已发现：将喜树碱衍生物与嘧啶衍生物联合用药对于治疗实体瘤例如卵巢癌、NSCLC和直肠结肠癌特别有效。其中有效的嘧啶衍生物包括：吉西他滨、MTA，和卡西他滨。
吉西他滨显示抗肿瘤活性。吉西他滨的盐，即2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷单盐酸盐在临床上以静脉内输注液形式用于治疗实体瘤例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
吉西他滨显示细胞阶段特异性，主要杀死进行DNA合成的细胞(S-期)，同时其阻断细胞通过G1/S-期的前进。吉西他滨在细胞内通过核苷激酶代谢成活性二磷酸(dFdCDP)和三磷酸(dFdCTP)核苷。吉西他滨的细胞毒活性归因于二磷酸和三磷酸核苷两种物质的活性的结合，这种结合导致DNA合成的抑制。首先，吉西他滨二磷酸酯抑制核糖核苷酸还原酶，该酶负责催化用于DNA合成的脱氧核苷三磷酸酯的生成反应，所述二磷酸核苷对该酶的抑制引起脱氧核苷酸包括dCTP浓度的降低；其次，吉西他滨三磷酸酯与dCTP竞争性地混入到DNA中。dCTP细胞内浓度的降低(由所述二磷酸酯作用引起)增强了吉西他滨三磷酸酯掺入到DNA中(自身加强作用)。当吉西他滨核苷酸掺入到DNA中之后，仅仅有一个另外的核苷酸掺入到DNA中。经过这种加入，抑制了DNA的进一步合成。
在II期研究中，吉西他滨已显示与CPT-11联合用药对于治疗胰腺癌非常有前景。
MTA(多靶向抗叶酸物)是一种抗代谢物，其为叶酸拮抗剂、二氢叶酸还原酶抑制剂和胸苷酸合成酶抑制剂。其已经作为静脉内给药溶液应用，被发现能够抑制小鼠肿瘤的生长。目前正在对人进行试验用于治疗非小细胞肺癌、间皮瘤、黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌和其它实体瘤。
卡西他滨是一种具有抗肿瘤活性的氟代嘧啶氨基甲酸酯。其是5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)的口服前药，在体内转变成5-氟尿嘧啶。在临床前研究中，卡西他滨已经显示能够用于治疗直肠结肠癌、乳腺癌和头颈癌，包括那些对5-FU有抗性的癌症。
卡西他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷，分子量为359.35。卡西他滨具有下列结构式：
卡西他滨
卡西他滨具有独特的活化机理，使肿瘤组织比健康组织产生更高浓度的胸腺嘧啶核苷磷酸化酶，从而导致5-FU的肿瘤选择性生成。
已经有两个随机III期研究显示：口服卡西他滨能够有效地对转移性结肠直肠癌进行第一线(first-line)治疗，比静脉内(i.v.)给药5-FU/亚叶酸(Mayo临床方案)响应率更高，存活率和疾病进展时间相当。卡西他滨还显示比Mayo临床方案具有更好的安全模式。
本发明通过下列实施例举例说明，但不限于下列实施例。实施例1
将CPT-11和卡西他滨各自口服单独给药或口服联合给药，评价其对于植入到Swiss裸鼠的人结肠癌HCT-116细胞株的抵抗性。当这两种化合物共同给药时，将给药时间间隔1小时，其中CPT-11首先给药。各个化合物的口服给药体积为0.2ml。下表显示：各个单一活性剂的最大耐受量，单个活性剂给药和联合给药的活性均非常高。表1 CPT-11/卡西他滨对患有HCT-116小鼠同时口服联合给药活性剂 每日剂量 方案 Log10 T-C 评价
(mg/kg/adm) (天数) 细胞杀死数 (天数)CPT-11 80 5-9，12-16 - - 毒性CPT-11 48 ″ HNTD高活性CPT-11 29 ″ 2.1 30.1 活性卡西他滨 1860 5-9，12-16 毒性卡西他滨 1150 5-9，12-16 HNTD高活性卡西他滨 713 5-9，12-16 2.6 38.7 活性卡西他滨 443 ″ 1.1 16.3 活性CPT-11+ 28.8 5-9，12-16 - - 毒性卡西他滨 617CPT-11+ 21.6 ″ 2.7 39.8 HNTD高活性卡西他滨 463CPT-11+ 14.4 ″ 2.2 32.4 活性卡西他滨 308HNTD：最高非毒性剂量；T-C肿瘤生长延迟
这些结果表明：其它方案可以对联合给药进行最优化，确实，下列实施例2中显示：半同时给药卡西他滨和CPT-11导致的治疗联合对测试肿瘤活性非常高；也就是说，卡西他滨/CPT-11联合得到的log10细胞杀死数大于2.8。实施例2
在患有早期HCT-116结肠癌的Swiss裸鼠中评价CPT-11和卡西他滨的口服联合给药。在第18-22天单独给药3种剂量的CPT-11以确定最高非毒性剂量。在第18-22和25-29天给药三种剂量的卡西他滨。在联合给药中，研究两个半-同时方案。第一个方案包括在第18-22天给药4个剂量的CPT-11，并且在第18-22天和25-29天给药4个剂量的卡西他滨。在第二个方案中，在第18-22天首先给药卡西他滨，然后在第25-29天同时给药4个剂量的CPT-11。
结果发现：这两个顺续联合给药与最好的单个活性剂给药的活性一样强，可以给药各单个活性剂最高非毒性剂量的42％和55％而不显示宿主毒性的重叠。结果还表明：给药顺序导致对合用药物的耐受性上不同。当首先给药卡西他滨比首先给药CPT-11的毒性更低并且耐受性更好。然而，在两种给药模式中，联合给药的效果是相同的。
将在单个活性剂CPT-11和卡西他滨和联合给药CPT-11/卡西他滨研究中获得的结果记录于下表中。三种结合的活性非常高，log10杀死数大于2.8。表2 CPT-11/卡西他滨对患有HCT-116小鼠半同时口服联合给药活性剂 每日剂量 方案 Log10 T-C 评价
(mg/kg/adm) (天数) 细胞杀死数 (天数)CPT-11 155 18-22 - - 毒性CPT-11 96 18-22 1.7 21.3 HNTD高活性CPT-11 60 18-22 1.7 21.4 活性卡西他滨 1150 18-22&25-29 3.2 39.4 HNTD高活性卡西他滨 713 18-22&25-29 2.1 25.2 活性卡西他滨 443 18-22&25-29 2.1 26.1 活性CPT-11+ 72 18-22 - - 毒性卡西他滨 771 18-22&25-29CPT-11+ 57.6 18-22 - - 毒性卡西他滨 617 18-22&25-29CPT-11+ 43.2 18-22 3.4 41.7 HNTD高活性卡西他滨 771 18-22&25-29CPT-11+ 28.8 18-22 2.3 27.7 活性卡西他滨 308 18-22&25-29卡西他滨 771 18-22&25-29 - - 毒性CPT-11+ 67.2 25-29卡西他滨 617 18-22&25-29 3.1 38.6 HNTD高活性CPT-11+ 54.2 25-29卡西他滨 463 18-22&25-29 3.3 40.0 高活性CPT-11+ 38.1 25-29卡西他滨 308 18-22&25-29 2.3 28.1 活性CPT-11+ 252 25-29HNTD：最高非毒性剂量；T-C：肿瘤生长延迟实施例3
在患有晚期/转移性直肠结肠癌的患者中研究了依立替康(CPT-11)与标准剂量间断的卡西他滨联合给药的两种方案的安全性和有效性。
研究的主要目的是比较治疗方案的安全模式。研究的另一个目的是比较两种治疗手段的肿瘤响应率。
在21天的治疗周期中，按两个剂量方案之一，患者以静脉内给药方式接受300/mg/m的依立替康和断续的口服卡西他滨(图1和2)。
| 天数 | 1 | 8 | 15 | 21 |
| 以90分钟时间静脉内输注300mg/m依立替康 | ↑ | |||
| 口服卡西他滨1.250mg/m每天两次 | 第2-15天 | |||
图1.手段A的治疗方案
| 天数 | 1 | 8 | 15 | 21 |
| 以90分钟时间静脉内输注150mg/m依立替康 | ↑ | ↑ | ||
| 口服卡西他滨1.250mg/m每天两次 | 第2-15天 | |||
图2.手段B的治疗方案
在该小规模研究中总共研究了19例患者，这些患者患有晚期结肠直肠癌，他们没有接受治疗，或者预先接受了治疗。对于具有肿瘤反应或者稳定疾病的患者，给药进行治疗直至疾病进程发生，或者进行最高10个治疗周期。
登记参加试验的条件是：患者患有可测定的、晚期或转移性结肠直肠腺癌。这些患者的年龄为18-75岁，预期寿命还有至少3个月，ECOG行为状态为0-2。对于70-75岁的患者需要具有0-1的ECOG行为状态。表3中显示19例患者的基线特性
表3
患者特性
患者数目治疗手段A 10治疗手段B* 9男性/女性 11/8平均年龄(岁数)[范围] 56[33-70]原发性肿瘤结肠 13直肠 6以前未接受化疗 9以前接受化疗+辅助设置(Adjuvant setting) 6转移设置(Metastatic setting) 5转移位置肝 15肺 4就地复发肿瘤 2原发性肿瘤 3*经两个治疗周期后，治疗手段B中有一例患者死亡(与治疗无关)+有一例患者在两种设置中均接受治疗
对于接受至少一个剂量研究药物的所有患者评价其安全性，按照National Cancer Institute Common Toxicity Criteria(NCI CTC)对毒副作用评分。手脚综合症评分为1-3。按照世界卫生组织标准，研究者在基线和以9-周的时间间隔对肿瘤评分。在治疗至现在的19例患者中，治疗相关性毒副作用的发生率显示于表4中。其中对于4个治疗相关性副作用没有评分。只有一例患者需要作剂量调整以控制毒性。
表4
治疗相关性副作用的发生率
患者数目
治疗手段A 治疗手段B
(n＝10) (n＝9)腹泻2级 4 4中性白细胞减少症2级 3 -3级 - 2手脚综合症2级 4 33级 1 -恶心3级 - 1对18例患者评价了反应(表5)。
表5
卡西他滨/依立替康联合给药方案对患有
晚期/转移性结肠直肠癌患者的抗肿瘤活性
患者数目
治疗手段A 治疗手段B肿瘤反应 (n＝10) (n＝8)部分 8 5稳定性疾病 2 1发展性疾病 2
这些初步数据表明：对于晚期转移性结肠直肠癌患者，将间断性口服给药卡西他滨和单剂量(第1天)或分成两个等剂量(第1天和第8天)静脉内给药300mg/m依立替康两个21天的联合给药方案具有有利的安全模式，显示较好的抗肿瘤活性。在手段A的10例患者中，有8例患者出现部分反应，有2例患者稳定，没有患者出现疾病继续发展。
因此，对于治疗癌症例如结肠直肠癌来说，将CPT-11和嘧啶衍生物卡西他滨联合给药导致非常高的活性组合。
Claims (12)
1、用于治疗癌症的治疗用药物组合物，含有有效量的喜树碱或其衍生物和有效量的嘧啶衍生物。
2、用于治疗癌症的治疗用药物组合物，含有有效量的CPT-11和有效量的嘧啶衍生物。
3、权利要求1或2的治疗用组合物，其中嘧啶衍生物为卡西他滨。
4、权利要求1或2的治疗用组合物，其中嘧啶衍生物为吉西他滨。
5、权利要求1或2的治疗用组合物，其中嘧啶衍生物为MTA。
6、权利要求1或2的治疗用组合物，其中治疗的癌症为结肠癌。
7、用于治疗结肠癌的治疗用药物组合物，含有有效量的CPT-11和有效量的卡西他滨。
8、治疗癌症的方法，对患有所述癌症的患者给药有效量的喜树碱或其衍生物和有效量的嘧啶衍生物。
9、权利要求8的方法，其中喜树碱衍生物为和嘧啶衍生物为卡西他滨。
10、权利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他滨按半同时给药。
11、权利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他滨分别独立给药。
12、权利要求9的方法，其中CPT-11和卡西他滨同时给药。
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