CN102448454A - 包含plk1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗性组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合，该组合包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体，其中所述组合的活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受盐或任何水合物或溶剂化物的形式存在，用于肿瘤的治疗。

Description

包含PLK1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗性组合
本发明大体上涉及癌症治疗领域，并且更具体地提供包含PLK1抑制剂和一种或多种抗肿瘤剂的抗肿瘤组合，该组合具有良好的抗肿瘤作用。
癌症是人类主要的死亡原因；外科手术、放射治疗和化学治疗是对抗癌症的有用方法。具体的是，联合化疗(其旨在通过组合或联合使用多于一种药物来治疗癌症)是一种被广泛接受的肿瘤病(例如癌症)的治疗方法。为了选择越来越有效和安全的抗肿瘤组合来施用于患有癌症的患者，人们几经努力并且依然在进行着努力。为了减少单个药物在单用时的毒性作用，以及由于在某些情况下组合比任意一种药剂单独使用时具有更大的功效，通过施用已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同的抗肿瘤药组合，增强已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤功效是在抗癌治疗领域中强烈感受到的一种需求。
PLK1的表达在所有增殖的正常组织中都可见，然而过表达却在一系列的肿瘤(包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和结肠癌)中才观察得到。一旦PLK1在癌细胞中被RNAi耗竭，可观察到增殖的抑制和降低的活力(其导致细胞周期停滞在4N DNA含量阶段随后细胞凋亡)。尽管在人类中描述了4种不同的PLKs家族成员，但该酶活性抑制或PLK1的耗竭就足以诱导肿瘤细胞系中的G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡以及异种移植物模型中的肿瘤消退。此外，对于其它的PLKs，已经描述了肿瘤抑制基因的功能，并且报道了PLK2和PLK3(而不是PLK1)在非增殖的、分化的有丝分裂后细胞(如神经元)中表达，这提示PLK1特异性化合物可能具有更好的安全性(参见例如：Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer 2006；6(4)：321-30)。
在癌症治疗中使用有丝分裂抑制剂是一种被普遍接受的用于治疗广泛人类癌症的临床策略(参见例如：Jackson JR，等人，Nature ReviewsCancer 2007；7，107-117)。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)以及长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)通过稳定微管或使微管失稳(在通过有丝分裂的细胞进展中具有灾难性后果)而发挥作用。它们是若干肿瘤类型(包括何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、神经元细胞瘤和Wilms瘤)的一线治疗药物(长春花生物碱类)并且是在顺铂-难治性卵巢癌、乳腺癌、肺癌和食管癌中的二线治疗药物(紫杉烷类)。但是，由于微管在例如细胞迁移、吞噬和轴突运输过程中的作用，经常可观察到这些药剂存在某些毒性(例如外周神经病变)。
在专利申请WO2008074788(Nerviano Medical Sciences Srl.)中描述和要求保护的吡唑并喹唑啉类是PLK1的有效抑制剂，并且因此适用于治疗增殖障碍，特别是癌症。
式(I)化合物是在上文指明的专利申请中所描述和要求保护的化合物之一。在该申请中也描述和要求保护了其制备、包含它的药物组合物和在医药上的用途。
目前令人吃惊的发现是，在将式(I)化合物与已知的抗肿瘤剂组合施用时，式(I)化合物抗肿瘤作用就大大的增强。
本发明提供了新的组合，其包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种已知的抗肿瘤剂。这些组合具体地适用于增殖障碍(尤其是癌症)的治疗。
更具体地，本发明所述的组合非常适用于在治疗中作为抗肿瘤剂，并且在毒性和副作用方面没有与目前可利用的抗肿瘤药相关的缺点。
因此本发明的目的是一种组合，其包含(a)式(I)化合物
Figure BDA0000111698160000021
和(b)一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)，其中所述组合的活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受盐或任何水合物或溶剂化物的形式存在。
另一个方面涉及用于同时、单独或连续使用的根据本发明的组合。
另一个方面涉及用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍进展的根据本发明的组合。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的组合在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍的发展，其中所述用途包括所述治疗性组合向需要其的受试者同时、连续或单独的施用。
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的根据本发明的组合。
另一个方面涉及根据本发明的药物组合物，其用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍进展。
本发明的另一个方面涉及根据本发明的药物组合物在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍的进展，其中所述用途包括所述药物组合物向需要其的受试者同时、连续或单独的施用。
此外，本发明涉及一种治疗增殖障碍的方法，所述方法包括向需要其的受试者同时、连续或单独地施用本发明的组合。
另一个方面涉及一种治疗增殖障碍的方法，所述方法包括向需要其的受试者同时、连续或单独地施用本发明的药物组合物。
另一个方面涉及一种降低副作用的方法，所述的副作用是由使用抗肿瘤剂的抗肿瘤治疗在需要其的哺乳动物(包括人类)中引起的，所述方法包括以产生协同抗肿瘤作用的有效量向所述的哺乳动物施用组合的制剂，所述制剂包含(a)如权利要求1中所定义的式(I)化合物和(b)一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)。
本发明还提供了商品化的试剂盒，其包含：在一个适宜的容器装置中的(a)如上文所定义的式(I)化合物，和(b)一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)。
在根据本发明的试剂盒中，(a)如上文所定义的式(I)化合物，和(b)一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)是存在于单个容器装置内或存在于不同的容器装置内。
本发明的另一个实施方案是包含如上所述药物组合物的商品化试剂盒。
根据本发明的试剂盒意欲同时、单独或连续用于抗肿瘤的治疗。
根据本发明的试剂盒意欲用于抗癌的治疗。
根据本发明优选的实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和抗代谢剂，所述的抗代谢剂选自5-氟尿嘧啶、氮胞苷、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤、依达曲沙、羟基脲、氟达拉滨和巯嘌呤。
优选地，用于本发明的所述抗代谢剂是吉西他滨或阿糖胞苷。
根据本发明另一个优选的实施方案，本发明所述组合包含式(I)化合物和烷化剂或类烷化剂，所述的烷化剂或类烷化剂选自氮芥类(氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、氮丙啶类(塞替派)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯类(达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂衍生物(顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂)。
更优选地，用于本发明的所述烷化剂或类烷化剂是顺铂。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和嵌入剂；优选地，所述嵌入剂是博来霉素。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和拓扑异构酶I抑制剂，所述的拓扑异构酶I抑制剂选自托泊替康、SN-38、CPT11和9-硝基喜树碱。
更优选地，所述拓扑异构酶I抑制剂是SN-38或CPT11。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和拓扑异构酶II抑制剂，所述的拓扑异构酶II抑制剂选自多柔比星、表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、依托泊苷和替尼泊苷。
优选地，所述拓扑异构酶II抑制剂是多柔比星。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和抗有丝分裂剂，所述的抗有丝分裂剂选自紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
更优选地，所述抗有丝分裂剂是紫杉醇。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和激酶抑制剂，所述的激酶抑制剂选自索拉非尼、达沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、伊马替尼、尼洛替尼和拉帕替尼。
根据另一个优选的实施方案，所述激酶抑制剂是索拉非尼或达沙替尼
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和蛋白酶体抑制剂；优选地，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
根据本发明另一个优选的实施方案，本发明的组合包含式(I)化合物和抑制生长因子或其受体的抗体，所述的抑制生长因子或其受体的抗体选自贝伐珠单抗(血管内皮生长因子的抗体)、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗(表皮生长因子受体的抗体)、曲妥珠单抗和培妥珠单抗(ErbB2的抗体)。
根据另一个优选的实施方案，所述抗体是贝伐珠单抗。
如本文使用的术语“协同抗肿瘤作用”意指通过向哺乳动物(包括人)施用组合的有效量来抑制肿瘤生长，优选使肿瘤完全消退，其中所述组合为如上文所定义的式(I)化合物和一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)的组合。
如本文使用的术语“组合的制剂”特别定义为“部件的试剂盒”，在这种意义上组合搭档(partners)(a)和(b)(如上文所定义的)可以独立地或通过使用不同的固定组合(具有组合搭档(a)和(b)的区别量)来施用(即在同时或在不同时间点)。然后可以将部件试剂盒的部件例如同时施用或按时间错开(就是对于部件试剂盒的任何部件，在不同时间点和随相等的或不同的时间间隔)。非常优选地，选择时间间隔以使部件组合使用对所治疗疾病的作用比仅仅使用组合搭档(a)和(b)的任何一种得到的作用更大。例如为了应待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要(不同的需要可能是归因于患者具体的疾病、年龄、性别、体重等)，可以变化在组合的制剂中的待施用的组合搭档(a)与组合搭档(b)的总量之比。优选地，有至少一种有益的作用(例如组合搭档(a)和(b)的相互增强作用)，具体的是协同作用(例如，强于相加的作用、附加的有益作用，更小的副作用、在组合搭档(a)和(b)之一或两者的无效剂量下的联合疗效)，并且非常优选地是组合搭档(a)和(b)的强协同作用。
如本文使用的术语“被施用”或“施用”意指胃肠外的和/或口服施用。“胃肠外的”意指静脉内、皮下和肌内施用。
对于式(I)化合物的施用，通常采用的疗程是每剂约5至约500mg，每天1至5次。
式(I)化合物可以以多种剂型施用，例如，口服的片剂、胶囊、糖衣或薄膜衣片、液体溶液剂或混悬剂；直肠施用的栓剂；胃肠外(例如，肌内)或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内施用的注射剂或输液。
在本发明的方法中，对于抗代谢剂的施用，优选地是阿糖胞苷或吉西他滨，通常采用的疗程是体表面积的200mg/m2至5000mg/m2作为每周施用。更优选地，通常采用的疗程是在21-天周期中的第1和第8天或在28-天周期中的第1、8和15天或在21-天的周期中的第1天施用约500mg/m2至1250mg/m2。
对于烷化剂的施用，优选地是替莫唑胺，通常采用的疗程是每天施用体表面积的15mg/m2至300mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是至多连续42天每天施用约50mg/m2至150mg/m2。
对于铂衍生物的施用，优选地是顺铂，通常采用的疗程是每2-3周每天施用体表面积的10mg/m2至100mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是每2周1次，在第1天施用约30mg/m2至85mg/m2。
对于嵌入剂的施用，优选地是博来霉素，通常采用的疗程是每周1次或每周2次施用体表面积的1U/m2至100U/m2。
对于拓扑异构酶I抑制剂的施用，优选地是CPT-11，通常采用的疗程是连续2-10天每天施用体表面积的1mg/m2至500mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是每周或每2周或每3周施用约50mg/m2至350mg/m2。
对于拓扑异构酶II抑制剂的施用，优选地是多柔比星，通常采用的疗程是连续2-10天每天施用体表面积的0.1mg/m2至500mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是在21-天的周期中连续3-5天每天施用约0.5mg/m2至100mg/m2。
对于抗有丝分裂剂的施用，优选地是紫杉醇，通常采用的疗程是每3周施用体表面积的约50mg/m2至100mg/m2，或每周施用30mg/m2起。
对于激酶抑制剂的施用，优选地是索拉非尼，通常采用的疗程可以是1mg至5000mg。更优选地，采用的疗程是约10mg至2000mg。对于蛋白酶体抑制剂的施用，优选地是硼替佐米，通常采用的疗程是每3周施用体表面积的0.1mg/m2至30mg/m2。
最后，对于抑制生长因子或其受体的抗体的施用，优选地是贝伐珠单抗，通常采用的疗程可以是0.1mg/kg至100mg/kg。更优选地是，采用的疗程是在3周的周期中的第1天施用1mg/kg至20mg/kg。
当根据本发明组合的制剂的活性组分与药学上可接受的载体或赋形剂一起提供时，形成了药物组合物。这种药物组合物构成本发明的另一个实施方案。
选择药学上可接受的载体和赋形剂，以使药物化合物的副作用最小化但并不取消或抑制该化合物的功效至使治疗失效的程度。
对于以药物组合物的形式进行化合物配制领域的技术人员而言，在制备根据本发明的药物组合物中所用的药学上可接受的载体或赋形剂是他们所熟知的。例如，“药学上可接受的载体”意指一种或多种兼容的固体或液体填充剂，稀释剂或包封物质，其适于向哺乳动物(包括人类)施用。例如，“药学上可接受的赋形剂”意指被有意加入到剂型制剂中用作活性物质的稀释剂或介质的任何惰性物质。该术语包括粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
然而，本发明的组合可以不加入任何持续-释放的助剂而使用。
药物制剂和施用技术可以在“Remington′s PharmacologicalSciences”；Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版中找到。
将适宜胃肠外施用的药物组合物制为无菌的形式。因此该无菌的组合物可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液剂或混悬剂。
在根据本发明的药物组合物中含有活性成分的量可能会变化，在很大程度上取决于多种因素(例如所述的施用途径和所述的介质)。
根据本发明的所述组合和所述药物组合物适用于抗癌治疗。
本发明的抗肿瘤治疗具体地适用于治疗所有形式的癌症，其包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系的造血系统癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系统癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间充质来源的癌；间皮瘤；中枢和外周神经系统癌症，所述癌症包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它癌，所述癌包括间皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
由于PLK1在细胞增殖调节中的关键作用，本发明所述的组合和所述的药物组合物还适用于治疗多种细胞增殖障碍，例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、(与动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄相关的)血管平滑肌细胞增殖(vascular smooth cell proliferation)。
本发明所述组合和所述药物组合物，作为细胞凋亡调节剂，还可以适用于治疗癌症、病毒感染，预防在HIV-感染的个体中AIDS的发展、自身免疫疾病和神经变性障碍。
本发明组合制剂的抗肿瘤作用例如通过下列体外试验而显示，所述的体外试验意欲说明本发明而不对它做任何限制。
实施例
材料和方法：将指数生长的人胰腺癌(Mia-PaCa，Capan-1)、人结肠癌(HCT-116)、白血病(HL60)和多发性骨髓瘤(KMS11)细胞系接种并且在37℃下湿润的5％CO2环境中温育。将药物加入实验性培养物中，并且在37℃下黑暗中温育72小时。将MCF7乳腺癌细胞系接种并且在37℃下湿润的5％CO2环境中温育。将药物加入实验性培养物中，并且在37℃下在黑暗中温育120小时。接种后24小时，将式(I)化合物和抗肿瘤剂的标量剂量加入培养基中。按两份治疗安排进行试验：同时施用(将两种药物施用于细胞72/120小时)和连续施用(在施用其他药剂后24小时施用所述式(I)化合物)。药物溶液临用现配。在治疗结束时，通过使用Envision(PerkinElmer)读数器的细胞内三磷酸腺苷监测系统(CellTiterGlo-Promega)来测定细胞增殖。使用测试探测器(AssayExplorer)(MDL)程序比较治疗数据与对照数据来评价抑制活性。使用S形插值曲线计算抑制50％细胞生长的剂量。基于相互无排他性药物的Chou-Talalay等式(Adv Enzyme Regul 1984；22：27-55)，使用对多个药物作用分析的专有计算机程序来计算联合指数(C.I.)，其中C.I.＜1表明强于相加作用；C.I.：＞3强拮抗作用；1.3-3拮抗作用；1.2-0.8相加作用；0.8-0.3协同作用；＜0.3强协同作用。
实施例1：式(I)化合物和吉西他滨组合的体外细胞毒素活性。
表1中显示式(I)化合物和吉西他滨协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为Capan-1人胰腺癌细胞系的报道。
表1
Figure BDA0000111698160000101
实施例2：式(I)化合物和顺铂组合的体外细胞毒素活性。
表2中显示式(I)化合物和顺铂协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HCT-116人结肠癌细胞系的报道。
表2
Figure BDA0000111698160000102
实施例3：式(I)化合物和SN-38组合的体外细胞毒素活性。
表3中显示式(I)化合物和SN-38协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HCT-116人结肠癌细胞系的报道。
表3
Figure BDA0000111698160000103
实施例4：式(I)化合物和多柔比星组合的体外细胞毒素活性。
表4中显示式(I)化合物和多柔比星的协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HL-60人白血病细胞系的报道。
表4
Figure BDA0000111698160000111
实施例5：式(I)化合物和紫杉醇组合的体外细胞毒素活性。
表5中显示式(I)化合物和紫杉醇协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HCT-116人结肠癌、HL60人白血病和KMS11人多发性骨髓瘤细胞系的报道。
表5
实施例6：式(I)化合物和索拉非尼组合的体外细胞毒素活性。
表6中显示式(I)化合物和索拉非尼协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HCT-116人结肠癌和Mia-PaCa人胰腺癌细胞系的报道。
表6
Figure BDA0000111698160000121
实施例7：式(I)化合物和达沙替尼组合的体外细胞毒素活性。
表7中显示式(I)化合物和达沙替尼的协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为在120小时治疗后的MCF7乳腺癌细胞系的报道。
表7
Figure BDA0000111698160000122
实施例8：式(I)化合物和硼替佐米组合的体外细胞毒素活性。
表8中显示式(I)化合物和硼替佐米协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为KMS11人多发性骨髓瘤和Mia-PaCa人胰腺癌细胞系的报道。
表8
Figure BDA0000111698160000131
实施例9：式(I)化合物和阿糖胞苷组合的体外细胞毒素活性。
表9中显示式(I)化合物和阿糖胞苷的协同作用(即0.3＜C.I.＜0.8)的结果为HL-60人前髓细胞性白血病细胞系的报道。
表9
Figure BDA0000111698160000132
实施例10：式(I)化合物和CPT11组合的体内细胞毒素活性。
按照欧洲共同体理事会导则(European Communities CouncilDirective)第86/609/EEC号，将购自Harlan(Italy)的Balb雄性裸小鼠置于具有已灭菌的纸滤器罩(paper filter cover)、食物和垫料以及酸化水的笼中。
皮下植入HT29人结肠癌肿瘤片段。当肿瘤可触知时开始治疗。通过口服途径将式(I)化合物以每日45和60mg/kg的剂量在第2、3、4、6、7和8天施用。通过静脉内途径将CPT11以45mg/kg的剂量在第1、5、9天施用。组合时，将式(I)化合物在第2、3、4、6、7和8天施用，并且CPT11在第1、5、9天施用。每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评估肿瘤生长。记录两条直径并且根据下列公式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽度2/2。抗肿瘤治疗的作用评价为延迟肿瘤的指数生长的发生(参见文献Anticancer drugs 7：437-60，1996)。这种延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)的肿瘤达到预定的大小(1g)所需要时间(单位：天)的差异。当药物组合的T-C值为＞单药的T-C值相加时鉴定为协同作用。
以体重减轻为基础来评价毒性。表10中报道了该结果。
表10
Figure BDA0000111698160000141
*在2、3、4、6、7、8天进行口服治疗
**在1、5、9天通过静脉内途径进行治疗
***在2、3、4、6、7、8天用式(I)化合物治疗；在1、5、9天用CPT11治疗
与CPT11组合的式(I)化合物产生了明确的协同作用。式(I)化合物与CPT11组合时所观察到的T-C大于预期的由单药治疗得到的T-C简单相加。在任何一个治疗组中都没有观察到毒性。
实施例11：式(I)化合物和5FU组合的体内细胞毒素活性。
按照欧洲共同体理事会导则第86/609/EEC号，将购自Harlan(Italy)的Balb雄性裸小鼠置于具有已灭菌的纸滤器罩、食物和垫料以及酸化水的笼中。皮下植入HT29人结肠癌肿瘤片段。当肿瘤可触知时开始治疗。通过口服途径将式(I)化合物以每日45mg/kg的剂量在第2、3、4、6、7和8天施用。通过静脉内途径将5FU以50mg/kg的剂量在第1、5和9天施用。组合时，将式(I)化合物在第2、3、4、6、7和8天施用，并且5FU在第1、5和9天施用。每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评估肿瘤生长。记录两条直径并且根据下列公式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽度2/2。抗肿瘤治疗的作用评价为延迟肿瘤的指数生长的发生(参见文献Anticancer drugs 7：437-60，1996)。这种延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)的肿瘤达到预定的大小(1g)所需要时间(单位：天)的差异。当药物组合的T-C值为＞单药的T-C值相加时鉴定为协同作用，当药物组合的T-C值等于单药的T-C值相加时鉴定为相加作用。
以体重减轻为基础来评价毒性。表11中报道了该结果。
表11
Figure BDA0000111698160000151
*在2、3、4、6、7、8天进行口服治疗
**在1、5、9天通过静脉内途径进行治疗
***在2、3、4、6、7、8天用式(I)化合物治疗；在1、5、9天用5FU治疗
当式(I)化合物与5FU组合时所观察到的T-C与预期的由单药治疗得到的T-C简单相加相似，提示为相加作用。
实施例12：式(I)化合物和贝伐珠单抗组合的体内细胞毒素活性。
按照欧洲共同体理事会导则第86/609/EEC号，将购自Harlan(Italy)的Balb雄性裸小鼠置于具有已灭菌的纸滤器罩、食物和垫料以及酸化水的笼中。
皮下植入HT29人结肠癌肿瘤片段。当肿瘤可触知时开始治疗。通过口服途径将式(I)化合物按10ml/kg容积以每日45和60mg/kg的剂量在第2、3、4、6、7、8、10、11和12天施用。通过腹膜内途径将贝伐珠单抗以20mg/kg的剂量在第1、5、9和13天施用。组合时，将式(I)化合物在第2、3、4、6、7、8、10、11和12天施用，并且贝伐珠单抗在第1、5、9和13天施用。每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评估肿瘤生长。记录两条直径并且根据下列公式计算肿瘤重量：长度(mm)x宽度2/2。抗肿瘤治疗的作用评价为延迟肿瘤的指数生长的发生(参见文献Anticancer drugs 7：437-60，1996)。这种延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)的肿瘤达到预定的大小(1g)所需要时间(单位：天)的差异。当药物组合的T-C值为＞单药的T-C值相加时鉴定为协同作用，当药物组合的T-C值等于单药的T-C值相加时鉴定为相加作用。以体重减轻为基础来评价毒性。表12中报道了该结果。
表12
Figure BDA0000111698160000161
*在2、3、4、6、7、8、10、11、12天进行口服治疗。
**在1、5、9、13天通过静脉内途径进行治疗。
***在2、3、4、6、7、8、10、11、12天用式(I)化合物治疗，在1、5、9、13天用贝伐珠单抗治疗。
当式(I)化合物与贝伐珠单抗组合时所观察到的T-C与预期的由单药治疗得到的T-C简单相加相似。在任何一个治疗组中都没有观察到毒性。
实施例13：式(I)化合物和阿糖胞苷组合的体内细胞毒素活性。
按照欧洲共同体理事会导则第86/609/EEC号，将来自Harlan(Italy)的SCID雌性小鼠置于具有已灭菌的纸滤器罩、食物和垫料以及酸化水的笼中。向小鼠静脉内注射0.2ml含5x106AML-PS急性骨髓性白血病细胞。
通过口服途径将式(I)化合物以120mg/kg的剂量在第2、3、14、15、26、27、38、39天施用。通过腹膜内途径将阿糖胞苷以75mg/kg的剂量在第2、3、4、5、6、14、15、16、17、18、26、27、28、29、30、38、39、40、41、42天施用。组合时，将式(I)化合物在第2、3、14、15、26、27、38、39天施用，并且阿糖胞苷在第2、3、4、5、6、14、15、16、17、18、26、27、28、29、30、38、39、40、41、42天施用。每3天测量体重。测定治疗动物相对于对照组的平均存活时间来评价抗肿瘤治疗作用。表13中报道了该结果。
组合组相对于单药治疗组的抗肿瘤功效具有统计学上的显著性，提示式(I)化合物和阿糖胞苷的联合治疗具有潜在的协同作用。没有观察到毒性。
表13
Figure BDA0000111698160000171
*在2、3、14、15、26、27、38、39天进行口服治疗，
**在2、3、4、5、6、14、15、16、17、18、26、27、28、29、30、38、39、40、41、42天通过腹膜内途径进行治疗。
***在2、3、14、15、26、27、38、39天用式(I)化合物进行口服治疗，在2、3、4、5、6、14、15、16、17、18、26、27、28、29、30、38、39、40、41、42天用阿糖胞苷进行腹膜内途径治疗。

Claims (25)

1.一种组合，其包含(a)式(I)化合物
Figure FDA0000111698150000011
和(b)一种或多种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体，其中所述组合的活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受盐或任何水合物或溶剂化物的形式存在。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述的抗代谢剂选自5-氟尿嘧啶、氮胞苷、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤、依达曲沙、羟基脲、氟达拉滨和巯嘌呤。
3.根据权利要求2所述的组合，其中所述的抗代谢剂是吉西他滨或阿糖胞苷。
4.根据权利要求1所述的组合，其中所述的烷化剂或类烷化剂选自氮芥类(氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、氮丙啶类(塞替派)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯类(达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂衍生物(顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂)。
5.根据权利要求4所述的组合，其中所述的烷化剂或类烷化剂是顺铂。
6.根据权利要求1所述的组合，其中所述的嵌入剂是博来霉素。
7.根据权利要求1所述的组合，其中所述的拓扑异构酶I抑制剂选自托泊替康、SN-38、CPT11和9-硝基喜树碱。
8.根据权利要求7所述的组合，其中所述的拓扑异构酶I抑制剂是SN-38或CPT11。
9.根据权利要求1所述的组合，其中所述的拓扑异构酶II抑制剂选自多柔比星、表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、依托泊苷和替尼泊苷。
10.根据权利要求9所述的组合，其中所述的拓扑异构酶II抑制剂是多柔比星。
11.根据权利要求1所述的组合，其中所述的抗有丝分裂剂选自紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
12.根据权利要求11所述的组合，其中所述的抗有丝分裂剂是紫杉醇。
13.根据权利要求1所述的组合，其中所述的激酶抑制选自索拉非尼、达沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、伊马替尼、尼洛替尼和拉帕替尼。
14.根据权利要求13所述的组合，其中所述的激酶抑制剂是索拉非尼或达沙替尼。
15.根据权利要求1所述的组合，其中所述的蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
16.根据权利要求1所述的组合，其中所述的抑制生长因子或其受体的抗体选自贝伐珠单抗(血管内皮生长因子的抗体)、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗(表皮生长因子受体的抗体)、曲妥珠单抗和培妥珠单抗(ErbB2的抗体)。
17.根据权利要求16所述的组合，其中所述的抑制生长因子或其受体的抗体是贝伐珠单抗。
18.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的根据权利要求1至17任何一项所述的组合。
19.根据权利要求1至17任何一项所述的组合或根据权利要求18所述的药物组合物，用于同时的、单独的或连续的使用。
20.一种治疗增殖障碍或延迟增殖障碍进展的方法，其包括向需要其的患者同时、连续或单独施用治疗有效量的根据权利要求1至17任何一项所述的组合。
21.一种治疗增殖障碍的方法，其包括同时地、连续地或单独地向需要的患者施用(a)如权利要求1中所定义的式(I)化合物和(b)一种或多种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体。
22.一种降低副作用的方法，所述的副作用是由使用抗肿瘤剂的抗肿瘤治疗在需要其的哺乳动物、包括人类中引起的，所述方法包括以产生协同抗肿瘤作用的有效量向所述的哺乳动物施用组合的制剂，所述制剂包含如权利要求1中所定义的式(I)化合物和一种或多种抗肿瘤剂，所述的抗肿瘤剂选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体。
23.一种商品化试剂盒，其包含在一个适宜的容器装置中的如权利要求1中所定义的组合或如权利要求18中所定义的药物组合物，用于其同时的、单独的或连续的使用。
24.根据权利要求1所述的组合或根据权利要求18所述的药物组合物，用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍的进展。
25.根据权利要求1所述的组合或根据权利要求18所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗或延迟增殖障碍。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543185A (zh) * 2016-11-10 2017-03-29 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
CN109700812A (zh) * 2019-01-18 2019-05-03 厦门大学 一种治疗表达parp10的肝细胞癌的药物组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826343A (zh) * 2003-05-22 2006-08-30 法玛西雅意大利公司 吡唑并－喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
WO2008074788A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826343A (zh) * 2003-05-22 2006-08-30 法玛西雅意大利公司 吡唑并－喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
WO2008074788A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106543185A (zh) * 2016-11-10 2017-03-29 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
CN106543185B (zh) * 2016-11-10 2017-12-15 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
CN109700812A (zh) * 2019-01-18 2019-05-03 厦门大学 一种治疗表达parp10的肝细胞癌的药物组合物及其应用

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