ES2617689T3 - Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de PLK1 y un agente antineoplásico - Google Patents

Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de PLK1 y un agente antineoplásico Download PDF

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Italo Beria
Antonella Ciavolella
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Abstract

Una combinación que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** y (b) uno o varios agentes antineoplásicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab, en la que los principios activos de la combinación están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato o solvato de la misma.

Description

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Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de PLK1 y un agente antineoplasico
La presente invencion se refiere en general al campo del tratamiento del cancer y, mas particularmente, proporciona una combinacion anti-tumoral que comprende un inhibidor de PLK1 y uno o varios agentes antineoplasicos, dotados de un buen efecto antineoplasico.
Los canceres son una causa importante de muerte en humanos; la cirugfa, la radiacion y la quimioterapia son medidas utiles para combatirlos. En particular, la quimioterapia combinada, disenada para tratar el cancer usando mas de un farmaco en combinacion o asociacion, es una modalidad bien aceptada de tratamiento de las enfermedades neoplasicas, como el cancer. Se han dedicado y aun se dedican muchos esfuerzos a seleccionar combinaciones antitumorales cada vez mas activas y seguras para administrar a pacientes aquejados de cancer. El incremento de la eficacia antitumoral de un compuesto antitumoral conocido al administrar el mismo en combinacion con uno o varios farmacos antitumorales diferentes para reducir los efectos toxicos de los agentes individuales usados solos, y en muchos casos porque la combinacion tiene mayor eficacia que cuando se usa el agente solo, es una necesidad acuciante en el campo de la terapia anticancer.
La expresion de PLK1 se observa en todos los tejidos proliferativos normales, mientras que se observa sobreexpresion en una serie de tumores, incluyendo el de mama, prostata, ovario, pulmon, los canceres gastricos y de colon. Al disminuir PLK1 en la celula cancerfgena mediante el ARNi, se observa la inhibicion de la proliferacion y la reduccion de la viabilidad dando como resultado el paro del ciclo celular con contenido de ADN 4 N seguido de apoptosis. Aunque se describen cuatro miembros diferentes de la familia de PLKs en humanos, la inhibicion de la actividad enzimatica o la reduccion de PLK1 es suficiente para inducir el bloqueo del ciclo celular de G2/M y la apoptosis en las lfneas celulares tumorales y la regresion del tumor en modelos xenoinjerto. Ademas, para las otras PLKs, se ha descrito una funcion supresora del tumor y se informa que PLK2 y PLK3 -pero no PLK1- se expresan en celulas post-mitoticas diferenciadas, no proliferativas, como neuronas, indicando un mejor perfil de seguridad posible para un compuesto especffico PLK1 (vease por ejemplo: Strebhardt K. y col., Nat Rev Cancer 2006; 6(4):321-30).
El uso de inhibidores mitoticos en la terapia contra el cancer es una estrategia clfnica ampliamente aceptada para el tratamiento de un rango amplio de canceres humanos (vease por ejemplo: Jackson JR, y col., Nature Reviews Cancer 2007; 7, 107-117). Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) y los alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina) actuan bien estabilizando o desestabilizando microtubulos con consecuencias catastroficas en celulas que progresan mediante mitosis. Son terapias de primera lfnea para muchos tipos de tumores, incluida la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no-Hodgkin, el cancer de testfculo, el neuroblastoma y el tumor de Wilms (alcaloides de la vinca) y de segunda lfnea en los canceres de ovario refractarios al cisplatino, de mama, de pulmon y de esofago (Taxanos). Sin embargo, debido al papel de los microtubulos en procesos como la migracion celular, la fagocitosis y el transporte axonal, con estos agentes frecuentemente se observan ciertas toxicidades como la neuropatfa periferica.
Las pirazoloquinazolinas descritas y reivindicadas en la solicitud de patente WO2008074788 (Nerviano Medical Sciences Srl.) son inhibidores potentes de PLK1 y por tanto son utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente cancer.
El compuesto de formula (I) es uno de los compuestos descritos y reivindicados en la solicitud de patente indicada arriba. Igualmente su preparacion, las composiciones farmaceuticas que lo comprenden y los usos medicos se describen y reivindican aquf.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que el efecto antitumoral del compuesto de formula (I) se potencia enormemente cuando se administra en combinacion con agentes antineoplasicos conocidos.
La presente invencion proporcionanuevas combinaciones que comprenden (a) un compuesto de formula (I) y (b) uno o varios agentes antineoplasicos conocidos. Estas combinaciones son particularmente apropiadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente cancer.
Mas especfficamente, las combinaciones de la presente invencion son muy utiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en terminos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de las desventajas asociadas a los farmacos antitumorales disponibles actualmente.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invencion una combinacion que comprende (a) un compuesto de formula (I)
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y (b) uno o varios agentes antineoplasicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab, en la que los principios activos de la combinacion estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato o solvato de la misma.
Otro aspecto se refiere a una combinacion de acuerdo con la invencion para el uso simultaneo, separado o secuencial en terapia.
Otro aspecto se refiere a una combinacion de acuerdo con la invencion para el uso en el tratamiento o el retraso de la progresion de un trastorno proliferativo.
Ademas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una combinacion de acuerdo con la invencion mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para el uso en el tratamiento o el retraso de la progresion de un trastorno proliferativo.
La presente invencion proporciona ademas un kit comercial que comprende, en un medio contenedor apropiado, (a) un compuesto de formula (I) como se define arriba, y (b) uno o varios agentes antineoplasicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab.
En un kit de acuerdo con la invencion, (a) un compuesto de formula (I), como se define arriba, y (b) uno o varios agentes antineoplasicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab, estan presentes dentro de un medio contenedor individual o dentro de medios contenedores distintos.
Otra realizacion de la presente invencion es un kit comercial que comprende una composicion farmaceutica como se describe arriba.
Los kits de acuerdo con la invencion estan destinados al uso simultaneo, separado o secuencial en terapia antitumoral.
Los kits de acuerdo con la invencion estan destinados al uso en la terapia anticancer.
Con el termino “un efecto antineoplasico sinergico” tal y como se usa aqm, se indica la inhibicion del crecimiento tumoral, preferentemente la regresion completa del tumor, mediante la administracion de una cantidad eficaz de la combinacion del compuesto de formula (I) como se define arriba y uno o varios agentes antineoplasicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab, a mamfferos, incluyendo humanos.
El termino “preparacion combinada” tal y como se usa aqm define especialmente un “kit de partes” en el sentido que los socios de combinacion (a) y (b) como se definen arriba se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades destacadas de los socios de combinacion (a) y (b), por ejemplo, simultaneamente o en diferentes instantes de tiempo. Entonces, las partes del kit de partes se pueden administrar, por ejemplo, simultaneamente o escalonadas cronologicamente, es decir en diferentes instantes de tiempo y a intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferentemente, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendrfa mediante el uso de solo uno de los socios de combinacion (a) y (b). La relacion de las cantidades totales del socio de combinacion (a) respecto al socio de combinacion (b) que se debe administrar en la preparacion combinada puede variar, p. ej. para hacer frente a las necesidades de una sub- poblacion de pacientes que debe ser tratada o a las necesidades del paciente individual cuyas diferentes necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, la edad, el sexo, el peso corporal, etc. de los pacientes.
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Preferentemente, hay al menos un efecto beneficioso, p. ej. un refuerzo mutuo del efecto de los socios de combinacion (a) y (b), en particular una sinergia, p. ej. un efecto mas que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapeutico combinado en una dosificacion no eficaz de uno o varios de los socios de combinacion (a) y (b), y muy preferentemente una fuerte sinergia de los socios de combinacion (a) y (b).
Con el termino “administrado” o “administracion” tal y como se usa aqm, se indica la administracion parenteral y/u oral. Mediante “parenteral” se indica la administracion intravenosa, subcutanea e intramuscular.
Para la administracion del compuesto de formula (I) el curso de terapia empleado generalmente va desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al dfa.
El compuesto de formula (I) se puede administrar en una variedad de formas de dosificacion, p. ej. oralmente, en forma de comprimidos, capsulas, grageas o comprimidos recubiertos con pelfcula, soluciones lfquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej. intramuscularmente, o mediante inyeccion o infusion intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
En el metodo de la invencion, para la administracion de citarabina o gemcitabina, el curso de terapia empleado generalmente va desde 200 mg/m2 hasta 5000 mg/m2 de area de superficie corporal como administracion semanal. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado generalmente va desde aproximadamente 500 mg/m2 hasta 1250 mg/m2 en los dfas 1 y 8 de un ciclo de 21 dfas o en los dfas 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 dfas o en el dfa 1 de un ciclo de 21 dfas.
Para la administracion de cisplatino, el curso de terapia empleado generalmente va desde 10 mg/m2 hasta 100 mg/m2 de area de superficie corporal diariamente cada 2-3 semanas. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado generalmente va desde aproximadamente 30 mg/m2 hasta 85 mg/m2 en el dfa 1, una vez cada 2 semanas.
Para la administracion de CPT-11, el curso de terapia empleado generalmente va desde 1 mg/m2 hasta 500 mg/m2 de area de superficie corporal diariamente durante 2-10 dfas consecutivos. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado generalmente va desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta 350 mg/m2semanalmente o cada dos semanas o cada tres semanas.
Para la administracion de doxorubicina, el curso de terapia empleado generalmente va desde 0,1 mg/m2 hasta 500 mg/m2 de area de superficie corporal diariamente durante 2 - 10 dfas consecutivos. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado generalmente va desde aproximadamente 0,5 mg/m2 hasta 100 mg/m2 diariamente durante 3-5 dfas consecutivos en un ciclo de 21 dfas.
Para la administracion de paclitaxel, el curso de terapia empleado generalmente va desde 50 mg/m2 hasta 100 mg/m2 de area de superficie corporal cada tres semanas o desde 30 mg/m2 semanalmente.
Para la administracion de sorafenib, el curso de terapia empleado generalmente va desde 1 mg hasta 5000 mg. Mas preferentemente, el curso de terapia empleado va desde aproximadamente 10 mg hasta 2000 mg.
Para la administracion de bortezomib, el curso de terapia empleado generalmente va desde 0,1 mg/m2 hasta 30 mg/m2 de area de superficie corporal cada tres semanas.
Finalmente, para la administracion de bevacizumab, el curso de terapia empleado generalmente va desde 0,1 mg/kg hasta 100 mg/kg.Mas preferentemente, el curso de terapia empleado va de 1 mg/kg hasta 20 mg/kg el dfa 1 de un ciclo de tres semanas.
Cuando los constituyentes activos de la preparacion combinada de acuerdo con la invencion se suministran con un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable, se forma una composicion farmaceutica. Dicha composicion farmaceutica constituye otra realizacion de la invencion.
Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan de tal modo que se minimicen los efectos secundarios del compuesto farmaceutico y el rendimiento del compuesto no se cancele o inhiba hasta el punto de que el tratamiento no sea eficaz.
Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables que se utilizan en la preparacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion son bien conocidos por los expertos en la tecnica de formulacion de compuestos en forma de composiciones farmaceuticas. Por ejemplo, “portador farmaceuticamente aceptable” se refiere a una o varias cargas solidas o lfquidas compatibles, sustancias diluyentes o de encapsulacion, las cuales son apropiadas para la administracion a mairnferos, incluyendo humanos. Por ejemplo, “excipiente farmaceuticamente aceptable” se refiere a cualquier sustancia inerte usada como un diluyente o vehfculo para principio(s) activo(s) que se anade intencionadamente a la formulacion de una forma de dosificacion. El termino incluye aglutinantes, desintegrantes de cargas y lubricantes.
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Sin embargo, la combinacion de la presente invencion se puede emplear sin anadir ningun adyuvante de liberacion sostenida.
En “Remington's Pharmacological Sciences”; Mack Publishing Co., Easton, PA., ultima edicion, se pueden encontrar las tecnicas para la formulacion y la administracion de farmacos.
Las composiciones farmaceuticas apropiadas para la administracion parenteral se formulan de forma esteril. Asi, la composicion esteril puede ser una solucion o una suspension esteril en un diluyente o disolvente no toxico aceptable parenteralmente. La cantidad de principio activo contenido en la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, como por ejemplo, la via y el vehfculo de administracion.
Las combinaciones y las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son utiles en la terapia anticancer.
La terapia antineoplasica de la presente invencion es apropiada en particular para el tratamiento de todas las formas de cancer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma, como el de vejiga, mama, colon, rinon, hfgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula, ovario, pancreas, estomago, cerviz, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogenicas aguda y cronica, incluyendo sfndrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel principal de PLK1 en la regulacion de la proliferacion celular, las combinaciones y las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos tales como, por ejemplo, la hiperplasia benigna de prostata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferacion de celulas lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirurgica.
Las combinaciones y las composiciones farmaceuticas de esta invencion, como moduladores de la apoptosis, pueden ser utiles tambien en el tratamiento del cancer, infecciones vincas, prevencion del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
El efecto antineoplasico de las preparaciones combinadas de la presente invencion se presenta, por ejemplo, mediante los siguientes ensayos in vitro, los cuales pretenden ilustrar la presente invencion.
EJEMPLOS
Materiales y metodos: Lfneas celulares de carcinoma pancreatico humano (Mia-PaCa, Capan-1), carcinoma de colon humano (HCT-116), leucemia (HL60) y mieloma multiple (KMS11) en crecimiento exponencial se sembraron e incubaron a 37°C en una atmosfera humidificada al 5% de CO2. Los farmacos se anadieron al cultivo experimental, y las incubaciones se llevaron a cabo a 37°C durante 72 h en la oscuridad. La lfnea celular de cancer de mama MCF7 se sembro e incubo a 37°C en una atmosfera humidificada al 5% de CO2. Los farmacos se anadieron al cultivo experimental, y las incubaciones se llevaron a cabo a 37°C durante 120 h en la oscuridad. Se anadieron al medio dosis escalares del compuesto de formula (I) y agentes antineoplasicos 24 h tras la siembra. Se ensayaron dos pautas de tratamiento: la administracion simultanea (ambos farmacos administrados a las celulas durante 72/120 horas) y la administracion secuencial (el compuesto de formula (I) administrado 24 horas despues de otros agentes). Las soluciones de farmaco se prepararon inmediatamente antes de su uso. Al final de tratamiento, se determino la proliferacion celular mediante un sistema de monitorizacion de adenosina trifosfato intracelular (CellTiterGlo- Promega) usando un lector Envision (PerkinElmer). La actividad inhibidora se evaluo comparando datos tratados versus control usando el programa Assay Explorer (MDL). Se calculo la dosis que inhibio el 50% del crecimiento celular usando una curva de interpolacion sigmoidea. Los indices de combinacion (C.I.) se calcularon usando un programa propio del ordenador para el analisis del efecto de multiples farmacos basado en la ecuacion Chou-Talalay (Adv Enzyme Regul 1984; 22:27-55) para farmacos mutuamente no exclusivos, donde C.I.< 1 indica un efecto mas que aditivo: C.I.>3 fuerte antagonismo; 1,3 - 3 antagonismo; 1,2 - 0,8 aditividad; 0,8 - 0,3 sinergia;<0,3 fuerte sinergia.
Ejemplo 1: actividad citotoxica in vitro de la combinacion del compuesto de formula (I) con gemcitabina.
En la tabla 1 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con gemcitabina (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular de carcinoma pancreatico humano Capan-1.
5
10
15
20
25
30
35
Lfneacelular
Farmaco Pauta indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
Gemcitabina pM
Carcinoma pancreatico humano Capan-1
10 5 Simultanea 0,51
10
10
0,57
5
10 0,76
2,5
10 0,77
Ejemplo 2: actividad citotoxica in vitro de la combinacion del compuesto de formula (I) con cisplatino.
En la tabla 2 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con cisplatino (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular de carcinoma de colon humano HCT-116.
TABLA 2
Lfneacelular
Farmaco Pauta Indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
Cisplatino pM
Carcinoma de colon humano HCT-116
0,2 25 Secuencial 0,61
0,2
50 0,46
0,1
50 0,41
0,05
50 0,72
Ejemplo 3: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con SN-38.
En la tabla 3 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con SN-38 (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular de carcinoma de colon humano HCT-116.
TABLA 3
Lfneacelular
Farmaco Pauta indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
SN-38 pM
Carcinoma de colon humano HCT-116
0,1 0,05 Simultanea 0,70
0,1
0,1
0,53
0,05
0,1 0,56
0,025
0,1 0,49
Ejemplo 4: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con doxorubicina.
En la tabla 4 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con doxorubicina (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular de leucemia humana HL-60.
TABLA 4
Lfneacelular
Farmaco Pauta Indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
SN-38 pM
Leucemia humana HL-60
0,1 0,5 Simultanea 0,51
0,1
1 0,36
0,05
1 0,57
0,025
1 0,51
Ejemplo 5: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con Paclitaxel.
En la tabla 5 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con taxol (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para las lfneas celulares de carcinoma de colon humano HCT-116, leucemia humana HL60 y mieloma multiple humano KMS11.
Lfneacelular
Farmaco Pauta indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
Paclitaxel pM
Carcinoma de colon humano HCT-116
0,1 0,1 Simultanea 0,54
0,05
0,1 0,42
0,025
0,1 0,39
Carcinoma de colon humano HCT-116
0,2 0,1 Secuencial 0,42
0,1
0,1
0,45
0,05
0,1 0,44
Leucemia humana HL-60
0,1 0,1 Simultanea 0,68
0,05
0,1 0,52
0,025
0,1 0,54
Leucemia humana HL-60
0,2 0,1 Secuencial 0,54
0,1
0,1
0,45
0,05
0,1 0,46
Mieloma multiplehumano KMS-11
0,1 0,05 Simultanea 0,65
0,1
0,1
0,39
0,05
0,1 0,40
0,025
0,1 0,34
Mieloma multiplehumano KMS-11
0,2 0,1 Secuencial 0,59
0,1
0,1
0,59
0,05
0,1 0,54
5 Ejemplo 6: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con sorafenib.
En la tabla 6 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con sorafenib (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para las lfneas celulares de carcinoma de colon humano HCT-116 y carcinoma pancreatico humano Mia-PaCa.
10
TABLA 6
Lfneacelular
Farmaco Pauta Indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
Sorafenib pM
Carcinoma de colon humano HCT-116
0,2 5 Secuencial 0,55
0,2
10 0,65
0,1
10 0,58
0,05
10 0,58
Carcinoma pancreatico humano Mia- PaCa
0,2 5 Secuencial 0,65
0,2
10 0,57
0,1
10 0,54
0,05
10 0,64
15 Ejemplo 7: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con dasatinib.
En la tabla 7 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con dasatinib (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular del cancer de mama MCF7 tras 120 horas de tratamiento.
20 TABLA 7
Lfneacelular
Farmaco Pauta indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
dasatinib pM
Carcinoma de mama humano MCF7
10 5 Simultanea 0,45
10
10
0,48
5
10 0,52
2,5
10 0,47
Ejemplo 8: actividad citotoxica in vitro de la combinacion de un compuesto de formula (I) con bortezomib.
5
10
15
20
25
30
35
En la tabla 8 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con bortezomib (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para las lfneas celulares de mieloma multiple humano KMS11 y carcinoma pancreatico humano Mia-PaCa.
TABLA 8
Lfneacelular
Farmaco Pauta Indice de combinacion
Compuesto de formula (I) pM
Bortezomib pM
Mieloma multiplehumano KMS-11
0,05 0,1 Simultanea 0,57
Carcinoma pancreatico humano Mia- PaCa
0,025 0,1 Simultanea 0,61
Ejemplo 9: actividad citotoxica in vitro de la combinacion del compuesto de formula (I) con citarabina.
En la tabla 9 se presentan los resultados que muestran sinergia del compuesto de formula (I) con citarabina (es decir, 0,3 < C.I. <0,8) para la lfnea celular de la leucemia promielocftica humana HL-60.
TABLA 9
Lfneacelular
Farmaco Pauta indice de combinacion
NMS-1286937 pM
Citarabina pM
Leucemia HL60
0,1 5 Secuencial 0,59
10
0,05 0,47
10
0,025 0,58
2,5
10 0,67
Ejemplo 10: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de formula (I) con CPT11.
Ratones macho Balb, Nu/Nu de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC. Se implantaron de forma subcutanea fragmentos de tumores de cancer de colon humano HT29. El tratamiento empezo cuando los tumores fueron palpables. El compuesto de formula (I) se administro por via oral a las dosis de 45 y 60 mg/kg el dfa 2, 3, 4, 6, 7 y 8. CPT11 se administro por via intravenosa a la dosis de 45 mg/kg los dfas 1, 5, 9. Combinado, el compuesto de formula (I) se administro el dfa 2, 3, 4, 6, 7 y 8 y el CPT11 los dfas 1, 5, 9. El crecimiento tumoral y el peso corporal se midieron cada 3 dfas. El crecimiento tumoral se evaluo mediante calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (veanse para referencias Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T- C) se definio como la diferencia de tiempo (en dfas) necesaria para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcancen un tamano predeterminado (1 g).
Se identifico sinergia cuando el T-C de la combinacion de farmacos es > que la adicion del valor T-C de los agentes individuales.
La toxicidad se evaluo basandose en la reduccion del peso corporal. Los resultados se presentan en la tabla 10. TABLA 10
Tratamiento
T-C (dfas) Toxicidad
Compuesto de formula (I) 45mg/kg*
10,3 0/7
CPT11 45mg/kg**
12,3 0/7
CPT11 45mg/kg+ Compuesto de formula (I) 45mg/kg***
36 0/7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tratamientos orales realizados el dfa 2, 3, 4, 6, 7, 8
**Tratamientos realizados por via intravenosa los dfas 1, 5, 9
***Tratamientos con el compuesto de formula (I) los dfas 2, 3, 4, 6, 7, 8; tratamientos con CPT11 los dfas 1, 5, 9
El compuesto de formula (I) combinado con CPT11 produjo un claro efecto sinergico. El T-C observado cuando un compuesto de formula (I) se combino con CPT11 fue superior al esperado por la simple adicion del T-C obtenido mediante los tratamientos individuales. No se observo toxicidad en ninguno del grupo de tratamiento.
Ejemplo 11: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de formula (I) con 5FU.
Ratones macho Balb, Nu/Nu de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC. Se implantaron de forma subcutanea fragmentos de tumores de cancer de colon humanos HT29. El tratamiento empezo cuando los tumores fueron palpables. El compuesto de formula (I) se administro por via oral a la dosis de 45 mg/kg el dfa 2, 3, 4, 6, 7 y 8, 5FU se administro por via intravenosa a la dosis de 50 mg/kg los dfas 1, 5 y 9. El crecimiento tumoral y el peso corporal se midieron cada 3 dfas. El crecimiento tumoral se evaluo mediante calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (veanse para referencias Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T- C) se definio como la diferencia de tiempo (en dfas) necesaria para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcancen un tamano predeterminado (1 g). Se identifico sinergia cuando el T-C de la combinacion es > que la adicion del valor T-C de los agentes individuales, se identifico aditividad cuando el valor T-C de la combinacion de farmacos es igual a la adicion del valor T-C de los agentes individuales.
La toxicidad se evaluo basandose en la reduccion del peso corporal. Los resultados se presentan en la tabla 11.
TABLA 11
Tratamiento
T-C (dfas) Toxicidad
Compuesto de formula (I)
45mg/kg*
10,3 0/7
5FU 50mg/kg**
11,4 0/7
5FU 50mg/kg+
Compuesto de formula (I)
21,27 0/7
45mg/kg***
* Tratamientos orales realizados el dfa 2, 3, 4, 6, 7, 8
**Tratamientos realizados por via intravenosa los dfas 1, 5, 9
***Tratamientos con el compuesto de formula (I) los dfas 2, 3, 4, 6, 7, 8; tratamientos con 5FU los dfas 1, 5, 9
El T-C observado cuando un compuesto de formula (I) se combino con 5FU fue similar al esperado por la simple adicion del T-C obtenido mediante los tratamientos individuales, indicando aditividad.
Ejemplo 12: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de formula (I) con bevacizumab
Ratones macho Balb, Nu/Nu de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC. Se implantaron de forma subcutanea fragmentos de tumores de cancer de colon humano HT29. El tratamiento empezo cuando los tumores fueron palpables. El compuesto de formula (I) se administro por via oral en un volumen de 10 ml/kg a las dosis de 45 mg/kg y 60 mg/kg el dfa 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11 y 12. Bevacizumab se administro por via intraperitoneal a la dosis de 20 mg/kg los dfas 1, 5, 9 y 13. Combinados, el compuesto de formula (I) se administro el dfa 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11 y 12 y bevacizumab los dfas 1, 5, 9 y 13. El crecimiento tumoral y el peso corporal se midieron cada 3 dfas. El crecimiento tumoral se evaluo mediante calibrador. Se registraron los dos diametros y el peso del tumor se calculo de acuerdo con la formula siguiente: longitud (mm) x anchura2/2. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (veanse para referencias Anticancer drugs 7: 437-60, 1996). Este retraso (valor T-C) se definio como la diferencia de tiempo (en dfas) necesaria para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcancen un tamano
9
5
10
15
20
25
30
35
predeterminado (1 g). Se identified sinergia cuando el T-C de la combinacion es > que la adicion del valor T-C de los agentes individuales, se identifico aditividad cuando el valor T-C de la combinacion de farmacos es igual a la adicion del valor T-C de los agentes individuales.La toxicidad se evaluo basandose en la reduccion del peso corporal. Los resultados se presentan en la tabla 12.
TABLA 12
Tratamiento
T-C (dfas) Toxicidad
Compuesto de formula (I) 45mg/kg*
8,5 0/7
Compuesto de formula (I) 60 mg/kg*
16,8 0/7
Bevacizumab 20 mg/kg**
4,7 0/7
Bevacizumab 20 mg/kg+ Compuesto de formula (I) 45 mg/kg***
13,7 0/7
Bevacizumab 20 mg/kg+ Compuesto de formula (I) 60 mg/kg***
19,4 0/7
* Tratamientos orales realizados el dfa 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12.
**Tratamientos realizados por via intravenosa los dfas 1, 5, 9, 13
***Tratamientos con el compuesto de formula (I) los dfas 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12; tratamientos con bevacizumab los dfas 1, 5, 9, 13.
El T-C observado cuando un compuesto de formula (I) se combino con bevacizumab fue similar al esperado por la simple adicion del T-C obtenido mediante los tratamientos individuales. No se observo toxicidad en ninguno del grupo de tratamiento.
Ejemplo 13: actividad citotoxica in vivo de la combinacion de un compuesto de formula (I) con Citarabina
Ratones hembra SCID de Harlan (Italia), se mantuvieron en jaulas cubiertas con papel de filtro, con comida, agua acidulada y lecho esterilizado, de acuerdo con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas n°. 86/609/EEC. Se inyectaron de forma intravenosa en los ratones 5 x 106 celulas de leucemia mieloide aguda AML-PS en 0,2 ml.
El compuesto de formula (I) se administro por via oral a la dosis de 120 mg/kg los dfas2, 3, 14, 15, 26, 27, 38, 39. Se administro Citarabina por via intraperitoneal a la dosis de 75 mg/kg los dfas 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 17, 18, 26, 27, 28, 29, 30, 38, 39, 40, 41, 42. Combinados, el compuesto de formula (I) se administro los dfas 2, 3, 14, 15, 26, 27, 38, 39 y citarabina los dfas 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 17, 18, 26, 27, 28, 29, 30, 38, 39, 40, 41,42. El peso corporal se midio cada 3 dfas. El efecto del tratamiento antitumoral se evaluo determinando el Tiempo de Supervivencia Medio de los animales tratados respecto al grupo de control. Los resultados se presentan en la tabla 13.
La eficacia antitumoral en el grupo combinacion es estadfsticamente significativa respecto a los grupos de tratamiento individuales, indicando una sinergia potencial de un tratamiento combinado con el compuesto de formula (I) y citarabina. No se observo toxicidad.
TABLA 13
Tratamiento
Tiempo de Supervivencia Medio Toxicidad
Control
34 0/7
Compuesto de formula (I)
120 mg/kg*
49,5 0/7
Citarabina 75 mg/kg**
66,5 0/7
Citarabina 75 mg/kg+
Compuesto de formula (I)
78,5 0/7
120 mg/kg***
* Tratamientos orales realizados el dfa 2, 3, 14, 15, 26, 27, 38, 39,
**Tratamientos realizados por via intraperitoneal los dfas 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 17, 18, 26, 27, 28, 29, 30, 38, 39,
5 40, 41, 42.
***Tratamientos con el compuesto de formula (I) los dfas 2, 3, 14, 15, 26, 27, 38, 39, tratamientos con citarabina, por via intraperitoneal los dfas 2, 3, 4, 5, 6, 14, 15, 16, 17, 18, 26, 27, 28, 29, 30, 38, 39, 40, 41, 42,
10
15

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinacion que comprende (a) un compuesto de formula (I)
    10
    imagen1
    y (b) uno o varios agentes antineoplasicos seleccionados del grupo consistente en 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, cisplatino, SN-38, CPT11, doxorubicina, paclitaxel, sorafenib, dasatinib, bortezomib y bevacizumab, en la que los principios activos de la combinacion estan presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o cualquier hidrato o solvato de la misma.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende la combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1 mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
    15
  3. 3. La combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, para el uso simultaneo, separado o secuencial en terapia.
  4. 4.
    20
    Un kit comercial que comprende, en un medio contenedor apropiado, una combinacion como se define en la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 2, para el uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia del mismo.
  5. 5. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2 para el uso en el tratamiento o retraso en la progresion de un trastorno proliferativo.
    25
  6. 6. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2 para el uso en la reduccion de los efectos secundarios causados por la terapia antineoplasica con un agente antineoplasico en mamfferos, incluidos humanos.
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