CN101355936B - 包含cdk抑制剂和生长因子抗体或抗有丝分裂剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗肿瘤的组合，该组合包含如本说明书中所述的式(I)化合物A或其药学可接受的盐，和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂或其衍生物或前药。化合物A的化学名称为8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸甲酰胺。

Description

包含CDK抑制剂和生长因子抗体或抗有丝分裂剂的组合
技术领域
本发明一般性涉及癌症治疗领域，更特别的是提供一种抗肿瘤组合，该组合包含cdk抑制剂和抑制生长因子的抗体和/或具有协同抗肿瘤效应的抗有丝分裂化合物。
背景技术
众所周知，细胞周期的进程由一系列的关卡控制器(checkpointcontrols)、也称作限制点管理，其被已知为细胞周期蛋白依赖激酶(cdk)的酶家族调节。反过来，cdk本身在很多水平上、例如结合细胞周期蛋白被调节。
对于正常的细胞周期进程来说，不同的细胞周期蛋白/cdk复合物的协调激活和失活是必需的。关键的G1-S和G2-M过渡受不同细胞周期蛋白/cdk活性的激活控制。在G1期，认为细胞周期蛋白D/cdk4和细胞周期蛋白E/cdk2两者介导S-期的启动。S-期的进程需要细胞周期蛋白A/cdk2的活性，而有丝分裂的启动需要细胞周期蛋白A/cdc2(cdkl)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活。关于细胞周期蛋白和周期蛋白依赖激酶的一般性参考文献参见，例如Kevin R.Webster等人，Exp.Opin.Inyest.Drugs，1998，Vol.7(6)，865-887。
在肿瘤细胞中关卡控制是有缺陷的，这部分归因于cdk活性的失调。例如，在肿瘤细胞中已经观察到细胞周期蛋白E和cdk的改变的表达，且已经显示小鼠中cdk抑制剂p27 KIP基因的缺失导致更高的癌症发病率。
越来越多的证据支持这样的观点，即cdk是细胞周期进程中的限速酶，同样地它们代表治疗干预的分子靶点。特别地，cdk/细胞周期蛋白激酶活性的直接抑制在限制肿瘤细胞的无节制增殖中应该是有益的。
PCT/WO 2003039536 A(耶鲁大学)15.05.2003和PCT/WO2004041268 A(CYCLACEL LIMITED)21.05.2004涉及紫杉烷如多西他赛(docetaxel)或紫杉醇(paclitaxel)和roscovitine的组合。PCT/WO2005094830 A(PFIZER INC)13.10.2005描述了信号传导抑制剂如cdk抑制剂的组合。
为了最优化治疗性处理，存在对已知抗癌药物组合的持续需要。
已经证实一些吡唑并喹唑啉是潜在的周期蛋白依赖激酶、特别是Cdk2的抑制剂。目前正在研发这些化合物之一作为抗癌试剂。认为Cdk抑制剂阻碍细胞通过细胞周期的G2/M期。
本发明提供Cdk抑制剂与已知药物活性剂的新组合，该已知药物活性剂特别适用于治疗增殖性障碍、特别是癌症。更具体的是，本发明的组合作为抗癌剂在治疗中非常有用，且就毒性和副作用而言没有与目前可获得的抗癌药物相关的缺点。
发明内容
在第一方面，本发明的目的是提供一种组合，该组合包含具有下式(I)的化合物A：
Figure S2007800013014D00021
或其药学可接受的盐和
-抑制生长因子或其受体的抗体和/或
-抗有丝分裂剂或其衍生物或前药。
另一方面提供一种药物组合物，该药物组合物包含与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的本发明的组合。
进一步的方面涉及本发明的组合在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途。更进一步的方面涉及药物产品作为治疗中同时、依次或单独使用的组合制剂，所述药物产品包括如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂、或其衍生物或前药。另一方面涉及治疗增殖性障碍的方法，所述方法包括同时、依次或单独给受试者施用如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂、或其衍生物或前药。
更进一步的方面涉及如上定义的化合物A在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途，其中所述治疗包括同时、依次或单独给受试者施用如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂、或其衍生物或前药。
另一方面涉及如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂、或其衍生物或前药在制备用于治疗增殖性障碍的药物中的用途。
在本说明书中，除非另有说明，化合物A是8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸甲酰胺。它可按PCT/WO 2004104007 A(PHARMACIAI TALIASPA)02.12.2004中所描述的进行制备，且其具有蛋白激酶抑制活性并因此在治疗中可用作抗肿瘤剂。特别地，化合物A的优选制备描述于上述国际专利申请的实施例58。
化合物A药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述的无机酸或有机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸等。
根据本发明的一个优选实施方案，所述抑制生长因子或其受体的抗体选自贝伐单抗(血管内皮细胞生长因子的抗体)，西妥昔单抗，帕尼单抗，马妥珠单抗，尼妥珠单抗(表皮生长因子受体的抗体)，曲妥珠单抗和培妥珠单抗(pertuzumab)(ErbB2的抗体)。
根据本发明的一个更优选的实施方案，所述抑制生长因子或其受体的抗体是贝伐单抗。
抗有丝分裂剂是，例如埃坡霉素(epothilone)或紫杉烷。
埃坡霉素结合并稳定微管，且在与可耐受的副作用相关的剂量和方案下具有宽范围的抗肿瘤活性，参见Journal of ClinicalOncology，22卷，第10期(5月15日)，2004：2015-2025页。主要的埃坡霉素类的代表是伊沙匹隆(ixabepilone)，BMS-310705，EPO906，和KOS-862。
紫杉烷是所有化疗药物中最强大的类别之一，其展现出宽范围的活性。紫杉烷类主要的代表是紫杉醇和多西他赛。(参见例如综述：Cancer，Principles and Practice of Oncology，Lippincott-RavenEd.(1997)，467-483)。评价设计用于转移性乳腺癌、肺癌、卵巢癌和消化道癌症以及设计用于乳腺癌的辅助方案中一线治疗的多西他赛和紫杉醇的随机临床试验已经证实紫杉烷类是癌症治疗物质(armamentarium)中的主要贡献者；例如参见综述：″Docetaxel fortreatment of solid tumours：a systematic review of clinicaldata″，Lancet Oncology(2005)。
紫杉烷类具有特殊的作用机制：即微管的超稳定化作用。详细地讲，紫杉烷类靶向微管蛋白异源二聚体的β亚单元(细胞微管的关键组分)。该作用机制与细胞周期的停止和细胞凋亡有关。紫杉醇和多西他赛的作用和抗癌活性类似，但与此同时存在根本的不同，并且临床上紫杉烷类之间缺乏交叉抗药性是明显的。多西他赛对β-微管蛋白表现出更大的亲合力，靶向中心体组织并作用于处于细胞周期的三个时期(S/G2/M)的细胞，而紫杉醇通过影响细胞周期的G2和M期的有丝分裂纺锤体来引起细胞损伤。
因此，根据本发明，优选的抗有丝分裂剂是紫杉烷，更优选的是多西他赛或紫杉醇。
在本发明中，如上定义的化合物A，或其药学可接受的盐和
-抑制生长因子或其受体的抗体和/或
-抗有丝分裂剂或其衍生物或前药，以有效产生协同抗肿瘤作用的量存在。
本发明还提供一种降低副作用的方法，所述副作用由在需要的哺乳动物(包括人)中使用抗肿瘤剂的抗肿瘤疗法引起，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效产生协同抗肿瘤作用的量的组合制剂，该组合制剂包含如上定义的化合物A和如上定义的抗有丝分裂化合物和/或抑制生长因子或其受体的抗体。
此处使用的术语“协同抗肿瘤作用”是指通过给哺乳动物(包括人)施用有效量的如上定义的化合物A和抗有丝分裂化合物和/或抑制生长因子或其受体的抗体的组合来抑制肿瘤的生长，优选使肿瘤完全消退。
此处使用的术语“施用(administered或administering)”是指肠胃外和/或口服施用。″肠胃外″是指静脉内、皮下和肌肉内施用。在本发明的方法中，可以同时施用如上定义的化合物A与具有抗有丝分裂活性的化合物，和/或抑制生长因子或其受体的抗体，或可以任何顺序依次施用所述化合物。将认识到实际优选的方法和施用顺序将根据特别是所采用的化合物A的特定制剂，抗有丝分裂化合物的特定制剂，例如所采用的紫杉烷类似物类别和抑制生长因子或其受体的抗体之一，治疗的特定的肿瘤模型以及治疗的特定宿主而变化。
在本发明的方法中，就化合物A的施用而言，通常采用的治疗方案是5mg/m2到1.5g/m2体表面积。更优选的，所采用的治疗方案是约50mg/m2到约500mg/m2体表面积。
可以多种剂型施用化合物A，例如，口服施用，以片剂、胶囊、糖包衣片剂或膜包衣片剂、液体溶液或悬浮液的形式；直肠施用，以栓剂形式；肠胃外施用，例如，肌内，或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明的方法中，就抗有丝分裂化合物的施用而言，优选多西他赛，通常采用的治疗方案是每三周约50mg/m2到100mg/m2或每周30mg/m2。
就抑制生长因子的抗体的施用而言，通常采用的治疗方案可以是0.1mg/kg到100mg/kg。采用的更优选的治疗方案是1mg/kg到20mg/kg。
本发明的抗肿瘤疗法特别适合于治疗所有形式的癌症，包括但不限于：癌，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌，肝癌，肺癌，包括小细胞肺癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌，包括鳞状上皮细胞癌；淋巴谱系造血性肿瘤，包括白血病，急性淋巴细胞白血病，急性淋巴母细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓系造血性肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，着色性干皮病，keratoxanthoma，滤泡性甲状腺癌和卡波济氏肉瘤。
如上所述，化合物A和抗有丝分裂剂或其衍生物或其前药，和/或抑制生长因子或其受体的抗体的作用显著增加，而毒性没有平行增加。也就是说，本发明的组合疗法增加了化合物A和/或抗有丝分裂化合物和/或抑制生长因子或其受体的抗体的抗肿瘤作用，并由此产生了最有效和毒性最小的肿瘤治疗。
本发明的药物组合物可用于抗癌疗法。
本发明进一步提供一种商品化试剂盒，该试剂盒在合适的容器装置(container means)中包括如上定义的化合物A，和抗有丝分裂剂或其衍生物或前药。
还提供了一种商品化试剂盒，该试剂盒在合适的容器装置中包括如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体。在本发明试剂盒中，如上定义的化合物A和抑制生长因子或其受体的抗体和/或抗有丝分裂剂或其衍生物或前药存在于一个单独的容器装置或分离的多个容器装置中。
本发明的另一个实施方案是包含上述药物组合物或产品的商品化试剂盒。
本发明的试剂盒在抗肿瘤疗法中打算同时、单独或依次使用。
本发明的试剂盒打算用于抗癌疗法。
由于cdk在调节细胞增殖中的关键作用，本发明的组合也用于治疗多种细胞增殖障碍，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，牛皮癣，与动脉硬化症相关的血管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎，肾小球性肾炎和手术后的狭窄及再狭窄。
本发明的组合也可作为细胞凋亡的调节剂用于癌症、病毒感染、HIV感染的个体中AIDS发展的预防、自身免疫性疾病和神经变性障碍的治疗。
本发明组合的活性例如通过例如下面的体内测试显示，其旨在描述而不是限制本发明。
使用单克隆抗体的体内抗肿瘤功效
将来自Harlan(意大利)的BaIb，Nu\Nu雄性小鼠圈养在带有纸过滤盖的笼子中，消毒食物和寝具并酸化水。在无胸腺小鼠中皮下注射2.5×106 DU 145前列腺癌细胞(来自American Type CultureCollection)。选择这种肿瘤模型是因为先前已经证明贝伐单抗体内抑制该模型的血管发生和生长(参见参考文献The Prostate 36：1-10，1998)。肿瘤细胞注射六天后(当肿瘤可触知时)治疗开始。在治疗前即刻制备贝伐单抗，而化合物A每三天制备一次，基于已知的该化合物的稳定性。
以10ml/kg的体积在40mg/kg的剂量下通过口服途径施用化合物A，每天两次(BID)，共12天(第6到17天)。从肿瘤细胞注射的天数计的第6，10，14，18天以10ml/kg的体积在20mg/kg的剂量下腹膜内施用贝伐单抗。当组合时，在贝伐单抗治疗的间隔，即在第7，8，9，11，12，13，15，16，17，19，20和21天施用化合物A。每三天测量肿瘤生长和体重。采用测径器评估肿瘤生长。记录两个直径并根据下面的公式计算肿瘤重量：长(mm)×宽2/2。以肿瘤成指数生长启动的延迟来评价抗肿瘤治疗的效果(见参考文献，Anticancerdrugs 7：437-60，1996)。定义此延迟(T-C值)为治疗组(T)和对照组(C)肿瘤到达预定尺寸(1g)需要的时间差别(以天计)。根据体重降低来评价毒性。结果在下表中报导。化合物A与贝伐单抗的组合产生了明显的协同效应：当化合物A与贝伐单抗组合时，观察到的T-C优于预期的通过简单加和单个治疗获得的T-C。没有在任何治疗组中观察到毒性。
表1
  治疗   到达1克的时间(天)   T-C(天)   毒性
  化合物A40mg/kg*   32.38±2.7   16.88   0/8
  贝伐单抗20mg/kg**   27.93±3.44   12.43   0/8
  贝伐单抗20mg/kg+化合物A40mg/kg***   46.75±5.4   31.25   0/8
*在第6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16和17天进行口服治疗，每天两次
**在第6，10，14和18天进行腹膜内治疗
***在第6，10，14和18天进行贝伐单抗治疗；第7，8，9，11，12，13，15，16，17，19，20和21天进行化合物A治疗
使用多西他赛的体内抗肿瘤功效
将来自Harlan(意大利)的BaIb，Nu\Nu雄性小鼠圈养在带有纸过滤盖的笼子中，消毒食物和寝具并酸化水。在无胸腺小鼠中皮下注射2.5×106 DU 145前列腺癌细胞(来自American Type CultureCollection)。选择这种肿瘤模型是因为先前已经证明多西他赛体内抑制该模型的生长(参见参考文献Cancer Res.2004年10月15日，(64)：7426-31)，并且也基于这种药物在前列腺癌中的用途(参见参考文献，Approval summary：docetaxel in combination withprednisone for the treatment of androgen-independenthormone-refractory prostate cancer，Clin.Cancer Res.2004年12月15日；10(24)：8147-51)。
肿瘤细胞注射10天后(当肿瘤可触知时)治疗开始。多西他赛在治疗前即刻制备，而化合物A每三天制备一次，基于已知的该化合物的稳定性。
以10ml/kg的体积在40mg/kg的剂量下通过口服途径施用化合物A，每天两次(BID)，共9天(第10到18天)。从细胞注射的天数计的第10，14，18天，以10ml/kg的体积在10mg/kg的剂量下通过静脉途径施用多西他赛。当组合时，在多西他赛治疗的间隔，即第11，12，13，15，16，17，19，20和21天施用化合物A。每三天测量肿瘤生长和体重。采用测径器评估肿瘤生长。记录两个直径并根据下面的公式计算肿瘤重量：长(mm)×宽2/2。以肿瘤成指数生长启动的延迟来评价抗肿瘤治疗的效果(参见参考文献，Anticancer drugs7：437-60，1996)。定义此延迟(T-C值)为治疗组(T)和对照组(C)肿瘤到达预定尺寸(1g)需要的时间差别(以天计)。根据体重降低来评价毒性。结果在下表中报导。化合物A与多西他赛的组合产生了明显的协同效应：当化合物A与多西他赛组合时观察到的T-C(20.37天)优于预期的通过简单加和单个治疗获得的T-C(15.27)。没有在任何治疗组中观察到毒性。
表2
  治疗  到达1克的时间(天)   T-C(天)   毒性
  化合物A40mg/kg*  27.4±2.7   10.21   0/8
  多西他赛10mg/kg**  20.9±1.2   5.05   0/8
  多西他赛10mg/kg+化合物A40mg/kg***  37.5±2.98   20.37   0/8
*在10，11，12，13，14，15，16，17，18天进行口服治疗，每天两次
**在第10，14，17天通过静脉途径进行治疗
***在第10，14，18天进行多西他赛治疗，在第11，12，13，15，16，17，19，20和21天进行化合物A治疗

Claims (9)

1.一种用于治疗前列腺癌的组合制剂，其包含式(I)的化合物A：
Figure FSB00000910157500011
或其药学可接受的盐和
-贝伐单抗和/或
-多西他赛。
2.根据权利要求1的组合制剂，其中化合物A是8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-甲酸甲基酰胺或其药学可接受的盐。
3.一种用于治疗前列腺癌的药物组合物，包含与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的权利要求1-2中任一项定义的组合制剂。
4.根据权利要求1或2的组合制剂用于制备治疗前列腺癌的药物的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的治疗包括同时、依次或单独给受试者施用权利要求1或2定义的化合物A和贝伐单抗和/或多西他赛。
6.一种用于治疗前列腺癌的商品化试剂盒，其在合适的容器装置中包含权利要求1或2定义的化合物A，和多西他赛。
7.一种用于治疗前列腺癌的商品化试剂盒，其在合适的容器装置中包含权利要求1或2定义的化合物A和贝伐单抗。
8.一种用于治疗前列腺癌的商品化试剂盒，其包含权利要求3定义的药物组合物。
9.根据权利要求6至8任一项的试剂盒，用于在抗肿瘤疗法中同时、单独或依次使用。
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