MX2008010096A - Composiciones que comprenden un inhibidor de cinasa dependiente de la ciclina y un anticuerpo o antimicotico del factor de crecimiento - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto A de la fórmula (I) como se describe en la especificación o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico o un derivado o profármaco del mismo,útil en el tratamiento de los tumores. El nombre químico del compuesto A es la metilamida delácido 8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1 4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxílico.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DE CINASA DEPENDIENTE DE LA CICLINA Y UN ANTICUERPO O ANTIMICOTICO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento contra el cáncer y, más particularmente, proporciona una composición antitumoral que comprende un inhibidor de cdks y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento y/o un compuesto antimitotico que tiene un efecto antineoplásico sinergístico . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe bien que el progreso a través del ciclo celular está gobernado por una serie de controles de puntos de verificación, referidos de otra manera como puntos de restricción, los cuales son regulados por una familia de enzimas conocidas como las cinasas dependientes de la ciclina (cdks) . A su vez, las cdks por sí mismas son reguladas a muchos niveles tales como, por ejemplo, la aglutinación a las ciclinas . La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/cdk es necesaria para el progreso normal del ciclo celular. Tanto las transiciones críticas de Gl-S como G2-M son controladas por la activación de diferentes actividades de ciclina/cdk. En Gl , tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 se piensa que tienen un Ref .191500 papel mediador en el inicio de la fase S. El progreso a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/cdk2 mientras que la activación de ciclina A/cdc2 (cdkl) y la ciclina B/cdc2 son requeridas para el inicio de la mitosis. Para una referencia general a las ciclinas y las cinasas dependientes de la ciclina véase, por ejemplo, Kevin R. Webster et al., en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol . 7(6) , 865-887. Los controles de los puntos de verificación son defectuosos en las células del tumor debido, en parte, a la desregulación de la actividad de cdk. Por ejemplo, la expresión alterada de la ciclina E y cdks ha sido observada en las células del tumor, y la deleción del gen de p27 IP del inhibidor de cdk en los ratones se ha mostrado que conduce a una incidencia más elevada del cáncer. La evidencia creciente soporta la idea de que las cdks son enzimas limitadoras de la velocidad en el progreso del ciclo celular y, como tales, representan objetivos moleculares para la intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad de la cdk/ciclina cinasa debe ser útil en la restricción de la proliferación no regulada de la célula del tumor. PCT/WO 2003039536 A (YALE UNIVERSITY) 15.05.2003 y PCT/WO 2004041268 A (CYCLACEL LIMITED) 21.05.2004 se refieren a las combinaciones de un taxano semejante al docetaxel o paclitaxel y roscovitina, un inhibidor de cinasa de la proteína. PCT/WO 2005094830 A (PFIZER INC) 13.10.2005 describe combinaciones de inhibidores de transducción de la señal tales como los inhibidores de cdks . Existe una necesidad continua de una combinación de fármacos anticancerígenos conocidos para optimizar el tratamiento terapéutico. Algunas pirazoloquinazolinas se ha demostrado que van a ser inhibidores potentes de las enzimas de cinasa dependientes de la ciclina, particularmente Cdk2. Uno de estos compuestos está actualmente en desarrollo como un agente anticancerígeno. Los inhibidores de Cdks se entiende que bloquean el paso de las células desde la fase G2/M del ciclo celular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdks con los agentes farmacéuticos conocidos que son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos proliferativos , especialmente el cáncer. Más específicamente, las combinaciones de la presente invención son muy útiles en terapias como agentes antineoplásicos y carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de las desventajas asociadas con los fármacos antineoplásicos disponibles actualmente.

Es un objeto de la invención proporcionar, en un primer aspecto, una combinación que comprende un compuesto A que tiene la siguiente fórmula (I) : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y - un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o - un agente antimitótico o un derivado o profármaco del mismo . Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la invención mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo . Un aspecto todavía adicional se refiere a un producto farmacéutico que comprende un compuesto A como se definió anteriormente y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico, o un derivado o profármaco del mismo, como una preparación combinada para uso simultáneo, consecutivo o separado en terapia. Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un trastorno proliferativo, el método comprende administrar de manera simultánea, consecutiva o separada, un compuesto A como se definió anteriormente y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico, o un derivado o profármaco del mismo, a un suj eto . Un aspecto todavía adicional se refiere al uso de un compuesto A como se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar de manera simultánea, consecutiva o separada de un compuesto A como se definió anteriormente y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico, o un derivado o un profármaco del mismo, a un sujeto . Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto A como se definió anteriormente y a un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o a un agente antimitótico, o a un derivado o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente descripción, a menos que se especifique de otra manera, el compuesto A es la metilamida del ácido 8- [4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -1 , 4 , 4-trimetil-4 , 5-dihidro-lH-pirazol [4 , 3-h] quinazolin-3-carboxílico. El mismo puede ser preparado como se describió en PCT/WO 2004104007 A (PHARMACIA ITALIA SPA) 02.12.2004, y está provista con una actividad inhibidora de la cinasa de la proteína y por consiguiente es utilizada en terapia como un agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto A es aquella descrita en el ejemplo 58 de la solicitud de patente internacional mencionada anteriormente. Las sales armacéuticamente aceptables del compuesto A incluyen las sales de adición ácida con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, matanosulfónico , isetiónico y salicílico y semejantes. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el anticuerpo que inhibe el factor del crecimiento o su receptor es seleccionado de bevacizumab (el anticuerpo para el factor del crecimiento endotelial vascular) , cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab (anticuerpos para el receptor del factor del crecimiento epidérmico) , transtuzumab y pertuzumab (anticuerpos para ErbB2 ) . De acuerdo con una modalidad más preferida de la invención, el anticuerpo que inhibe el factor del crecimiento o su receptor es bevacizumab. Un agente antimitótico es por ejemplo una epotilona o un taxano . Las epotilonas se aglutinan y estabilizan los microtúbulos , y tienen una amplia gama de actividad antitumoral en las dosis y programas asociados con efectos secundarios tolerables, véase Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No. 10 (15 de mayo), 2004: pp. 2015-2025. Las epotilonas representativas principales son ixabepilona, BMS-310705, EPO906, y OS-862. Los taxanos son una de las clases más poderosas de compuestos entre todos los fármacos quimioterapéuticos , que exhiben una amplia gama de actividad. Los taxanos representativos principales son paclitaxel y docetaxel . (Véase por ejemplo la revista: Cáncer, Principies and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 467-483). Los ensayos clínicos aleatorios que evalúan el docetaxel y el paclitaxel en el tratamiento en la primera línea que se ajustan para los cánceres metastáticos de mama, de pulmón, de los ovarios, y digestivos, así como en el ajuste del adyuvante para el cáncer de mama, han confirmado que los taxanos son contribuyentes directos en el armamento de los tratamientos contra el cáncer; véase por ejemplo la revista: "Docetaxel for treatment of solid tumours : a systematic review of clinical data", Lancet Oncology (2005) . Los taxanos tienen un mecanismo peculiar de acción: especialmente la hiperestabilización de los microtúbulos . En los detalles, los taxanos tienen como objetivo la subunidad ß del heterodímero de tubulina, el componente clave de los microtúbulos celulares. Este mecanismo de acción está asociado con la detección y apoptosis del ciclo celular. La acción y la actividad anticancer gena del paclitaxel y docetaxel es semejante pero al mismo tiempo, existen diferencias clave, y la falta de resistencia cruzada entre los taxanos es evidente clínicamente. El docetaxel exhibe una mayor afinidad hacia la ß-tubulina, tiene como objetivo la organización del centrosoma y actúa sobre las células en tres fases del ciclo celular (S/G2/M) , mientras que el paclitaxel provoca el daño celular porque afecta la espiga mitótica en las fases G2 y M del ciclo celular. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, preferentemente un agente antimitótico es un taxano, más preferentemente el docetaxel o paclitaxel . En la presente invención, el compuesto A como se definió anteriormente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y - un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o - un agente antimitótico o un derivado o profármaco del mismo, están en cantidades efectivas para producir un efecto antineoplásico sinérgico. La presente invención también proporciona un método para reducir los efectos secundarios provocados por la terapia antineoplásica con un agente antineoplásico en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, que tengan la necesidad del mismo, el método comprende administrar al mamífero una preparación combinada que comprende el compuesto A como se definió anteriormente y un compuesto antimitótico y/o un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores como se definió anteriormente, en cantidades efectivas para producir un efecto antineoplásico sinérgico. Por el término "efecto antineoplásico sinergístico" como se utiliza aquí, se entiende la inhibición del factor del crecimiento, preferentemente la regresión completa del tumor, por la administración de una cantidad efectiva de la combinación de un compuesto A como se definió anteriormente y un compuesto antimitótico y/o un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores para los mamíferos, incluyendo el ser humano. Por el término "administrado" o "administración" como se utilizan aquí, se entiende la administración parenteral y/u oral. Por "parenteral" se entiende la administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el método de la presente invención, el compuesto A como se definió anteriormente puede ser administrado simultáneamente con el compuesto con actividad antimitótica, y/o un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores, o los compuestos pueden ser administrados consecutivamente, en cualquier orden. Se apreciará que el método preferido actual y el orden de administración variarán de acuerdo con, inter alia, la formulación particular del compuesto A que es utilizado, la formulación particular del compuesto antimitótico, tal como uno de la clase de análogos del taxano y de un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento o sus receptores que son utilizados, el modelo del tumor particular que es tratado, y el huésped particular que es tratado. En el método de la presente invención, para la administración del compuesto A, el curso de la terapia empleada generalmente está en el intervalo desde 5 mg/m2 hasta 1.5 g/m2 del área superficial del cuerpo. Más preferentemente, la terapia en curso empleada es desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 500 mg/m2 del área superficial del cuerpo. El compuesto A puede ser administrado en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o con una película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en la forma de supositorios, parenteralmente; por ejemplo, intramus.cularmente, o por medio de inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal . En el método de la presente invención, para la administración de los compuestos antimitóticos , preferentemente el docetaxel, el curso de la terapia empleada generalmente es desde aproximadamente 50 mg/m2 hasta 100 mg/m2 cada tres semanas o desde 30 mg/m2 por semana. Para la administración de un anticuerpo que inhibe un factor de crecimiento, el curso de la terapia empleada generalmente puede ser desde 0.1 mg/kg hasta 100 mg/kg. Más preferentemente, el curso de la terapia empleada es desde 1 mg/kg hasta 20 mg/kg. La terapia antineoplásica de la presente invención es adecuada en particular por el tratamiento de todas las formas de cáncer incluyendo, pero sin estar limitado a: carcinomas tales como de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, del esófago, de la vesícula biliar, de los ovarios, del páncreas, del estómago, de la cérvix, de la tiroides, de la próstata, y de la piel, incluyendo el carcinoma de las células escamosas; los tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de las células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de las células del cabello y linfoma de Burkett; tumores ematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas ; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, keratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi. Como se estableció anteriormente, el compuesto de la fórmula A y un agente antimitotico o un derivado o profármaco del mismo, y/o un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores, es incrementado significativamente sin una toxicidad incrementada paralela. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invención mejora los efectos antitumorales del compuesto A y/o del compuesto antimitotico y/o de un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores y produce así el tratamiento más efectivo y menos tóxico para los tumores. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son útiles en la terapia anticancerígena. La presente invención proporciona además un kit comercial que comprende, en un medio de un recipiente adecuado, un compuesto A como se definió anteriormente, y un agente antimitotico o un derivado o profármaco del mismo. También se proporciona un kit comercial que comprende, en un medio de un recipiente adecuado, un compuesto A, como se definió anteriormente, y un anticuerpo que inhibe el factor del crecimiento o su receptor. En un kit de acuerdo con la invención, un compuesto A, como se definió anteriormente, y un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento o su receptor y/o un agente antimitotico o un derivado o profármaco del mismo, están presentes dentro de un medio de recipiente único o dentro de los distintos medios del recipiente. Otra modalidad de la presente invención es un kit comercial que comprende una composición o producto farmacéutico como se describió anteriormente. Los kits de acuerdo con la invención están propuestos para uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia antitumoral . Los kits de acuerdo con la invención están propuestos para su uso en la terapia anticancerígena. Debido al papel clave de las cdks en la regulación de la proliferación celular, las combinaciones de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis , psoriasis, proliferación de las células lisas vasculares asociadas con ateroesclerosis , fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgic . Las combinaciones de esta invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones virales, la prevención del desarrollo del SIDA en individuos afectados por VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos . Las actividades de la combinación de la presente invención son mostradas por ejemplo por las siguientes pruebas in vivo, las cuales están propuestas para ilustrar pero no para limitar la presente invención. Eficacia antineoplásica in vivo utilizando el anticuerpo monoclonal Los ratones macho Nu/Nu, Balb, de Harían (Italia) , fueron mantenidos en jaulas con una cubierta de filtro de papel, alimentos y lechos esterilizados y el agua se acidificó. 2 . 5 x 106 células del carcinoma de la próstata DU145 (del American Type Culture Collection) fueron inyectadas subcutáneamente en ratones atimicos. Este modelo del tumor fue seleccionado a causa de que se demostró previamente que el bevacizumab inhibe la angiogénesis y el crecimiento del modelo in vivo (véase para referencia The Prostate 3 6 : 1 - 10 , 1998 ) . El tratamiento empezó 6 días después de la inyección de las células tumorales cuando los tumores fueron palpables. El bevacizumab fue preparado inmediatamente antes del tratamiento, mientras que el COMPUESTO A fue preparado cada 3 días, con base en la estabilidad conocida del compuesto. El COMPUESTO A fue administrado por la ruta oral en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 40 mg/kg dos veces al día (BID) durante 12 días (día 6 a 17 ) . El bevacizumab fue administrado intraperitonealmente en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 20 mg/kg los días 6 , 10 , 14 , 18 desde los días de la inyección de las células tumorales. Cuando se combinan, el COMPUESTO A fue administrado en el intervalo de los tratamientos de bevacizumab en los días 7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 15 , 16 , 17 , 19 , 20 y 21 . El crecimiento del tumor y el peso corporal fueron medidos cada 3 días . El crecimiento del tumor fue evaluado por el calibre. Los dos diámetros fueron registrados y el peso del tumor se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula: longitud (mm) x ancho2 / 2 . El efecto del tratamiento antineoplásico fue evaluado como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (véase para referencia, Anticancer drugs 7 : 437 - 60 , 1996 ) . Este retraso (valor de T-C) fue definido como la diferencia del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcancen un tamaño predeterminado ( 1 g) . La toxicidad fue evaluada con base en la reducción del peso corporal. Los resultados fueron reportados en la tabla posterior. El COMPUESTO A combinado con bevacizumab produjo un efecto sinergístico claro: la T-C observada cuando el COMPUESTO A fue combinado con bevacizumab, fue superior al esperado por la adición simple de T-C obtenido por los tratamientos sencillos. Ninguna toxicidad fue observada en cualquiera de los grupos de tratamiento . Tabla 1 * Los tratamientos se hicieron oralmente dos veces en los días 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, y 17. ** Los tratamientos se hicieron intraperitonealmente los días 6, 10, 14, y 18 *** Los días 6, 10, 14, y 18 se aplicaron tratamientos con bevacizumab; los días 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 y 21 se aplicaron tratamientos con el COMPUESTO A. Eficacia antineoplásica in vivo utilizando docetaxel Los ratones macho Nu/NU, Balb, de Harían (Italia) , fueron mantenidos en jaulas con una cubierta de filtro de papel, alimentos y lechos esterilizados y el agua se acidificó. Se inyectaron subcutáneamente células de carcinoma de la próstata DU145 en una cantidad de 2.5 x 106 (del American Type Culture Collection) en los ratones atímicos. Este modelo del tumor fue seleccionado a causa de que se demostró previamente que el docetaxel inhibe el crecimiento del modelo in vivo (véase para referencia: The Prostate Cáncer Res. 15 de octubre 2004 (64): 7426-31) y también con base en el uso de este fármaco en el cáncer de la próstata (véanse para referencia, Approval summary: docetaxel in combination with prednisona for the treatment of androgen-independent hormone-refractory prostate cáncer, Clin. Cáncer Res. diciembre 15 2004; 10 (24) : 8147-51) . El tratamiento empezó 10 días después de la inyección de las células tumorales cuando los tumores fueron palpables. El docetaxel fue preparado inmediatamente antes del tratamiento, mientras que el COMPUESTO A fue preparado cada 3 días, con base en la estabilidad conocida del compuesto . El COMPUESTO A fue administrado por la ruta oral en un volumen de 10 ml/kg a las dosis de 40 mg/kg dos veces al día (BID) durante 9 días (días 10 a 18) . El docetaxel fue administrado por la ruta intravenosa en un volumen de 10 ml/kg a la dosis de 10 mg/kg los días 10, 14, 18 desde los días de inyección de las células. Cuando se combinan, el COMPUESTO A fue administrado en el intervalo entre los tratamientos de docetaxel en los días 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20, y 21. El crecimiento del tumor y el peso corporal fueron medidos cada 3 días . El crecimiento del tumor fue evaluado por el calibre. Los dos diámetros fueron registrados y el peso del tumor se calculó con la siguiente fórmula: longitud (mm) x ancho2/2. El efecto del tratamiento antineoplásico fue evaluado como el retraso en el inicio de un crecimiento exponencial del tumor (véanse para referencia, Anticancer drugs 7:437-60, 1996) . Este retraso (valor de T-C) fue definido como la diferencia en el tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento (T) y del grupo de control (C) alcancen un tamaño predeterminado (1 g) . La toxicidad fue evaluada con base en la reducción del peso corporal. Los resultados fueron reportados en la tabla posterior. El COMPUESTO A combinado con docetaxel produjo un efecto sinergístico claro: el T-C observado cuando el COMPUESTO A fue combinado con docetaxel fue superior (20.37 días) al esperado por la adición simple de T-C (15.27) obtenido por los tratamientos sencillos. Ninguna toxicidad fue observada en cualquiera de los grupos de tratamiento . Tabla 2 * Los tratamientos se hicieron oralmente dos veces en los días 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. ** Los tratamientos se hicieron por la ruta intravenosa los días 10, 14, y 17. *** Los días 10, 14, 18 se aplicaron tratamientos con docetaxel, los días 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20 y 21 se aplicaron tratamientos con el compuesto A. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica a citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una combinación, caracterizada porque comprende un compuesto A de la fórmula (I) : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y - un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o - un agente antimitótico o un derivado o profármaco del mismo.
2. 2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1 y un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento o su receptor, seleccionado de bevacizumab, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, trastuzumab, y pertuzumab.
3. 3. Una combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el anticuerpo que inhibe el factor del crecimiento o su receptor, es bevacizumab.
4. 4. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1 y una epotilona o un taxano como un agente antimitótico .
5. 5. Una combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la epotilona como el agente antimitótico es la ixabepilona.
6. 6. Una combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el taxano como el agente antimitótico es el paclitaxel o docetaxel .
7. 7. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto A es la metilamida del ácido 8- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -feni lamino] -1,4, 4-trimetil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-h] quinazolin-3-carboxilico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende en combinación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .
9. 9. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1 y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor ylo un agente antimitótico, o un derivado o profármaco del mismo, con una preparación combinada para uso simultáneo, consecutivo o separado en terapia.
10. 10 . El uso de una combinación de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo .
11. 11 . El uso de conformidad con la reivindicación 10 , en donde el tratamiento comprende administrar de manera simultánea, consecutiva o separada, un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1 y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico, o un derivado o profármaco del mismo, a un sujeto .
12. 12 . Un método para el tratamiento de un trastorno proliferativo, caracterizado porque comprende administrar de manera simultánea, consecutiva o separada un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1 y un anticuerpo que inhibe un factor del crecimiento o su receptor y/o un agente antimitótico, o un derivado o profármaco del mismo, a un suj eto .
13. 13. Un método para reducir los efectos secundarios provocados por la terapia antineoplásica con un agente anti-neoplásico en mamíferos, incluyendo los seres humanos, que tengan la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una preparación combinada que comprende el compuesto A como se definió anteriormente y un método antimitotico y/o un anticuerpo que inhibe los factores del crecimiento o sus receptores como se definió anteriormente, en cantidades efectivas para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
14. 14. Un kit comercial, caracterizado porque comprende, en un medio de recipiente adecuado, un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, y un compuesto ' antimitotico, o un derivado o profármaco del mismo.
15. 15. Un kit comercial, caracterizado porque comprende, en un medio de recipiente adecuado, un compuesto A de conformidad con la reivindicación 1, y un anticuerpo que inhibe el factor de crecimiento o su receptor.
16. 16. Un kit comercial, caracterizado porque comprende una composición o producto farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 8 ó 9.
17. 17. Los kits de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizados porque son para uso simultáneo, separado, o consecutivo en una terapia antitumoral .