DE112006000873T5

DE112006000873T5 - Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivate zur Behandlung von Krebs

Info

Publication number: DE112006000873T5
Application number: DE112006000873T
Authority: DE
Inventors: Scott Jenkins; Gary Liversidge
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2008-03-06
Also published as: WO2006110800A1; GB2442615A; CA2604192A1; EP1874271A4; JP2008535920A; EP1874271A1; ES2327195A1; GB0720886D0; ES2327195B1

Abstract

Eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivat und eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder, alternativ oder zusätzlich, ein Matrixmaterial mit einer modifizierten Freisetzung, so dass die Zusammensetzung im Anschluss an eine orale Verabreichung an ein Subjekt das Fluorcytidin-Derivat in einer pulsatilen Weise abgibt.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, umfassend Fluorcytidin-Derivate, wie beispielsweise Capecitabin, die zur Verwendung in der Behandlung von Krebs geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Dosierungsformen zur kontrollierten Abgabe von Fluorcytidin-Derivaten, wie beispielsweise Capecitabin. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Dosierungspackung, die derart gestaltet ist, dass sie Patienten Compliance und therapeutische Ergebnisse verbessert.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist bekannt, dass viele Vorläufer des 5-Fluoruracils (5-FU), auch als 5-FU-Prodrugs angegeben, als Anti-Tumor-Mittel brauchbar sind. Die Biokonversionseffizienz der 5-FU-Vorläufer ist jedoch bei der Behandlung von Patienten mangelhaft, die an Tumoren leiden, wegen der intestinalen und immunosuppressiven Toxizitäten. Modifizierungen solcher 5-FU-Vorläufer haben zu der Entwicklung von Fluorcytidin-Derivaten geführt, die eine verbesserte Biokonversionseffizienz und Toxizität zeigen.
Fluocytidin-Derivate wurden insbesondere beschrieben in US-A-4 966 891 für "Fluorocytidine Derivatives" und US-A-5 472 949 "N⁴-(Substituted-Oxycarbonyl)-5'-Deoxy-5-Fluorocytidine Compounds, Compositions and Method of Using Same" und die Offenbarung dieser Druckschriften wird durch Bezugnahme hier vollständig übernommen. US-A-4 966 891 beschreibt 5'-Deoxy-5-fluorcytidin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, Anti-Tumor-Zusammensetzungen, umfassend diese Derivate und deren Verwendung zur Inhibierung von Tumorwachstum in einem Subjekt. US-A-5 472 949 beschreibt N⁴-(substituierte-Oxycarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, Anti-Tumor-Zusammensetzungen, umfassend diese Derivate und deren Verwendung bei der Behandlung von Tumoren in einem Wirt.
Capecitabin ist ein Fluorcytidin-Derivat mit der chemischen Bezeichnung 5'-Deoxy-5-fluor-N-[(pentyloxy)carbonyl]-cytidin. Capecitabin hat ein Molekulargewicht von 359,35 und hat die folgende Strukturformel:
Capecitabin ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit einer Löslichkeit in Wasser von 26 mg/ml bei 20°C.
Capecitabin wird in vivo enzymatisch in 5-FU umgewandelt. Capecitabin wird vom Gastrointestinaltrakt leicht absorbiert. In der Leber hydrolysiert eine 60 kDa Carboxylesterase den größten Teil der Verbindung zu 5'-Deoxy-5-fluorcytidin (5'-DFCR). Im Anschluss daran wandelt die Cytidindeaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben einschließlich Tumoren gefunden wird, das 5'-DFCR in 5'Deoxy-5-fluoruridin (5'-DFUR) um. Die Thymidinphosphorylase hydrolysiert das 5'-DFUR in die aktive Substanz 5'-FU. Viele Gewebe exprimieren Thymidinphosphorylase. Menschliche Carcinome exprimieren jedoch das Enzym mit höheren Konzentrationen als das umgebende normale Gewebe.
Sowohl normale als auch Tumorzellen metabolisieren 5-FU in das 5-Fluor-2'-deoxyuridinmonophosphat (FdUMP) und 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP). Diese Metabolite führen zu einer Verletzung der Zellen nach zwei verschiedenen Mechanismen. Zunächst binden FdUMP und Folat-Cofaktor, N^5-10-Methylentetrahydrofolat, an die Thy midylatsynthase (TS) unter Bildung eines kovalent gebundenen ternären Komplexes. Diese Bindung inhibiert die Bildung von Thymidylat aus 2'-Deoxyuridylat. Thymidylat ist der notwendige Vorläufer des Thymidintriphosphats, das für die Synthese von DNA wesentlich ist. Somit kann ein Mangel an Thymidylat die Zellteilung inhibieren. Zweitens können die nuclearen Transkriptionsenzyme in fehlerhafter Weise das FUTP anstelle von Uridintriphosphat (UTP) während der Synthese von RNA einbauen. Dieser metabolische Fehler kann mit der Weiterverarbeitung der RNA und der Proteinsynthese Wechselwirken, und schließlich Zelltod herbeiführen.
Capecitabin wird als ein Fluorcytidin-Derivat mit hohem therapeutischem Wert angesehen, basierend auf dessen Suszeptibilität gegenüber hepatischer Carboxylesterase, der oralen Bioverfügbarkeit in Affen und der Effizienz in einem menschlichen Krebs-Heterotransplantat (Xenograft). Oral verabreichtes Capecitabin erzeugt deutlich höhere Konzentrationen von 5-FU innerhalb der Tumoren als im Plasma oder normalem Muskelgewebe. Die Konzentrationen an 5-FU waren darüber hinaus viel höher als sie durch intraperitoneale Verabreichung des 5-FU bei äqui-toxischen Dosierungen erreicht wurden. Diese Tumor-selektive Abgabe des 5-FU sicherte eine größere Wirksamkeit und erbrachte ein besseres Sicherheitsprofil als bei anderen Fluorpyrimidinen. In 24 untersuchten menschlichen Krebs-Heterotransplantat-Modellen erwies sich Capecitabin als effektiver über breitere Dosierungsbereiche und hatte ein breiteres Spektrum an Anti-Tumor-Aktivität als 5-FU, UFT oder dessen unmittelbarem Metaboliten 5'-DFUR. Die Suszeptibilität der Heterotransplantate (Xenografts) gegenüber Capecitabin korrelierte mit den Tumor-dThdPase-Konzentrationen. Darüber hinaus war die Umwandlung von 5'-DFUR in 5-FU durch die dThdPase in Tumoren bei einem Heterotransplantat-Modell, das gegenüber Capecitabin abweisend war, nicht ausreichend. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit des Capecitabins durch die dThdPase-Hochregulatoren, wie beispielsweise durch Taxane und Cyclophosphamid und durch Röntgenbestrahlung, verstärkt. Die Wirksamkeit des Capecitabins kann deshalb möglicherweise durch Auswahl der am besten geeigneten Patientenpopulation optimiert werden, basierend auf dem dThdPase-Status und/oder durch Kombination mit dThdPase-Hochregulatoren. Capecitabin hat darüber hinaus Eigenschaften, die nicht bei 5-FU gefunden werden, wie beispielsweise potente anti-metastatische und anti-cachektische Wirkungen in Maus-Tumor-Modellen. Basierend auf diesen Profilen kann Capecitabin ein beträchtliches Potential bei der Krebsbehandlung haben.
Capecitabin wird unter der eingetragenen Marke XELODA^(R) von Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, New Jersey, angeboten .XELODA^(R) wird als bikonvexe, längliche, filmbeschichtete Tabletten zur oralen Verabreichung in Dosierungen von 150 mg und 500 mg Capecitabin vertrieben. Die Filmbeschichtung enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, Titandioxid und synthetische gelbe und rote Eisenoxide.
XELODA^(R) hat sich als wirksam bei der Behandlung von Colorektalkrebs und Brustkrebs erwiesen. XELODA^(R) ist als Erstbehandlung von Patienten mit metastasierendem Colorektalkrebs indiziert, wenn die Behandlung mit einer Fluorpyrimidin-Therapie allein vorgezogen wird. Sowohl XELODA^(R) alleine als auch XELODA^(R) in Kombination mit anderen Anti-Krebsmitteln, wie beispielsweise Docetaxel, hat sich als wirksam bei der Behandlung von metastasierendem Brustkrebs, der gegenüber anderen chemotherapeutischen Behandlungen resistent ist, erwiesen.
Die empfohlene Dosierung an XELODA^(R) ist 1250 mg/m², verabreicht oral zweimal täglich (morgens und abends; äquivalent einer täglichen Dosierung von 2500 mg/m²) über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause über einen Dreiwochenzyklus. XELODA^(R)-Tabletten sollten zusammen mit Wasser innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit geschluckt werden. In Kombination mit Docetaxel ist die empfohlene Dosierung an XELODA^(R) 1250 mg/m² bei zweimal täglicher Verabreichung über 2 Stunden, gefolgt von einer einwöchigen Pause, kombiniert mit Docetaxel bei 75 mg/m² als eine einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen.
Fluorcytidin-Derivate sind von hohem therapeutischem Wert für die Behandlung von Krebs. Davon ausgehend, dass Fluorcytidin-Derivate, wie beispielsweise Capecitabin, die zweimal tägliche orale Verabreichung erfordert, ist eine strikte Patienten- Compliance ein strittiger Faktor für die Wirksamkeit der Fluorcytidin-Derivate bei der Behandlung von Krebs. Darüber hinaus erfordern solche häufigen Verabreichungen oft die Aufmerksamkeit des Pflegepersonals und sie tragen zu den hohen Kosten bei, die bei Behandlungen mit unter anderem den Fluorcytidin-Derivaten, wie beispielsweise Capecitabin, auftreten. Folglich besteht ein Bedürfnis im Stand der Technik nach solchen Fluorcytidin-Derivatzusammensetzungen, die diese angegebenen und andere Probleme, die im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Zusammensetzung bei der Behandlung von Krebs auftreten, zu überwinden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Ziel der Erfindung besteht darin, eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung anzugeben, die ein Fluorcytidin-Derivat enthält.
Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung anzugeben, die im Einsatz ein Fluorcytidin-Derivat in eine unimodalen Weise abgibt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung bereitzustellen, die ein Fluorcytidin-Derivat enthält, wobei der aktive Bestandteil nach einer anfänglichen zeitlichen Verzögerung von etwa 6 bis etwa 12 Stunden schnell freigesetzt wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung anzugeben, wobei diese in einer abbaufähigen (erodierbaren), diffusionskontrollierten oder osmotischen Form vorliegt.
Darüber hinaus besteht ein Ziel der Erfindung darin, eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung anzugeben, die bei gemeinsamer Verabreichung mit einer unmittelbar freisetzenden Form eines Fluorcytidin-Derivats, im Wesentlichen die pharmakologischen und therapeutischen Effekte nachahmt, die bei der Verabreichung von zwei oder mehreren unmittelbar freisetzenden Dosierungsformen erhalten werden, die ein Fluorcytidin-Derivat enthalten und sequentiell gegeben werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine orale Dosierungsform anzugeben, die eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung nach der vorliegenden Erfindung umfasst.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung von Krebs anzugeben, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen multipartikulären Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung umfasst.
Die zuvor angegebenen Ziele werden durch Zusammensetzungen, Dosierungsformen und Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erreicht. Nach einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung bereitgestellt, die ein Fluorcytidin-Derivat umfasst und die derart gestaltet ist, dass der wirksame Bestandteil vollständig bei etwa sechs bis etwa zwölf Stunden nach der Verabreichung freigegeben wird. Wenn die Zusammensetzung zusammen mit einer Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung, die ein Fluorcytidin-Derivat enthält, verabreicht wird, wird ein Plasmaprofil erhalten, das im Wesentlichen ähnlich dem Plasmaprofil ist, das bei der Verabreichung von zwei oder mehr unmittelbar freisetzenden Dosierungsformen, die sequenziell gegeben werden, erzeugt wird, wie beispielsweise dem Plasmaprofil, das bei einer zweimal täglichen Dosierung von XELODA^(R) erhalten wird.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung setzen ein modifiziertes Freisetzungsmerkmal um, das eine weniger häufige Dosierung möglich macht als mit kommerziellen Formen der Fluorcytidin-Derivate, was die Annehmlichkeit und die Compliance für den Patienten verbessert. Die modifizierte Freisetzung kann durch die Verwendung von solchen Formulierungen erreicht werden, wie beispielsweise ero dierbaren Formulierungen, diffusionskontrollierten Formulierungen oder osmotisch kontrollierten Formulierungen. Nach einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, bei der im Einsatz ein Fluorcytidin-Derivat in einer pulsierenden Weise abgegeben wird. Wenn diese am Abend zusammen mit einer Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung, welche ein Fluorcytidin-Derivat umfasst, verabreicht wird, setzt die erfindungsgemäße Zusammensetzung den aktiven Bestandteil bei etwa sechs bis etwa zwölf Stunden nach der Verabreichung frei, so dass ein solches Plasmaprofil nachgebildet wird, als ob diese Dosierung am Morgen verabreicht worden wäre.
Nach einer Ausführungsform umfasst die multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung ein Fluorcytidin-Derivat, vorzugsweise Capecitabin. Die modifizierte Freisetzung kann durch die Verwendung einer Beschichtung mit modifizierter Freisetzung, einem Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung, oder beiden erreicht werden. Im Anschluss an eine orale Verabreichung gibt die Zusammensetzung im Einsatz das Fluorcytidin-Derivat in einer unimodalen pulsatilen Weise ab. Bevorzugte Komponenten mit modifizierter Freisetzung umfassen erodierbare (abbaufähige) Formulierungen, diffusionskontrollierte Formulierungen und osmotisch kontrollierte Formulierungen.
Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Fluorcytidin-Derivat in einer Menge von etwa 0,1 mg bis etwa 1 g.
Nach einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung wird eine orale Dosierungsform bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung umfasst. Die Dosierungsformen können in beliebigen geeigneten Formen bereitgestellt werden, beispielsweise in Hart- oder Weichgelatinekapseln oder als Tabletten.
Nach einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Dosierungspackung bereitgestellt, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Dosierungsformen verpackt zusammen mit einer oder mehreren unmittelbar freisetzenden Formen, die ein Fluorcytidin-Derivat aufweisen, umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, das den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen Krebspatienten, der diese benötigt, umfasst.
Vorteile der vorliegenden Erfindung schließen die Verminderung der Dosierungsfrequenz ein, die bei den üblichen multiplen Dosierungsbehandlungen mit unmittelbarer Freisetzung notwendig sind, wobei zugleich die Vorteile beibehalten werden, die sich aus einem pulsatilen Plasmaprofil ergeben. Eine Formulierung, die mit verminderter Frequenz verabreicht werden kann, hat Vorteile hinsichtlich der Patienten-Compliance. Die Verminderung der Dosierungsfrequenz, die durch die Umsetzung der vorliegenden Erfindung möglich wird, kann zu einer Verminderung der Kosten des Gesundheitswesens beitragen, durch Verminderung der aufgewendeten Zeit von Pflegepersonal bei der Verabreichung der Arzneimittel.
Sowohl die vorhergehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung sind beispielhaft und erläutern und dienen dazu, die Erfindung wie beansprucht näher zu erklären. Andere Ziele, Vorteile und neue Merkmale werden sich für einen Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ergeben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
So wie in der vorliegenden Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen verwendet, schließen die Singularformen "ein" und "der/die/das" die Pluralformen mit ein, solange der Zusammenhang nicht ein anderes Verständnis diktiert.
Der Begriff "partikulär", wie hierin verwendet, betrifft einen Zustand der Materie, der gekennzeichnet ist durch das Vorhandensein von diskreten Teilchen, Pellets, Perlchen oder Granulen ungeachtet deren Größe, Gestalt oder Morphologie. Der Ausdruck "multipartikulär", wie hierin verwendet, meint eine Vielzahl von diskreten oder aggregierten Partikelchen, Pellets, Perlchen, Granulen oder Mischungen davon, ungeachtet ihrer Größe, Gestalt oder Morphologie.
Der Ausdruck "modifizierte Freisetzung", wie hierin verwendet, bedeutet eine Freisetzung, die nicht unmittelbar ist und wird so aufgefasst, dass er kontrollierte Freisetzung, lang anhaltende Freisetzung und verzögerte Freisetzung umfasst.
Der Ausdruck "zeitliche Verzögerung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Zeitdauer zwischen der Verabreichung der Zusammensetzung und der Freisetzung des aktiven Bestandteils daraus.
Der Begriff "aktiver Bestandteil", wie hierin verwendet, umfasst ein oder mehrere Fluorcytidin-Derivate, vorzugsweise Capecitabin. Das Fluorcytidin-Derivat kann in einem Abgabesystem für mikropartikuläre Arzneimittel eingeschlossen sein, bei dem das Fluorcytidin-Derivat ein Teilchen ist oder in diesem eingeschlossen, verkapselt, zugefügt oder in anderer Weise dazu in Beziehung steht.
Die erfindungsgemäßen Teilchen haben eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, die eine Beschichtung mit modifizierter Freisetzung, ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung oder beides umfasst. Die erfindungsgemäßen Teilchen mit modifizierter Freisetzung werden auch in der Form vorgelegt werden, wie sie in der US-A-6 228 398 (Devane et al.), die durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen wird, offenbart werden. Im Anschluss an die orale Verabreichung gibt die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Fluorcytidin-Derivat in einer unimodalen Weise ab. Die modifizierte Freisetzung des Fluorcytidin-Derivats aus der Zusammensetzung kann durch die Verwendung einer Beschichtung oder eines Matrixmaterials, oder beidem, erreicht werden, und dies führt zu einer zeitlichen Verzögerung von etwa sechs bis etwa zwölf Stunden zwischen der Verabreichung und der Freisetzung des Fluorcytidin-Derivats. Die Dauer der zeitlichen Verzögerung kann variiert werden durch Änderung der Zusammensetzung und/oder die Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder Änderung der Zusammensetzung und/oder der Menge des Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung, das eingesetzt wird. Geeignete Formulierungen zur Verwendung bei der Variierung der zeitlichen Verzögerung umfassen erodierbare Formulierungen, diffusionskontrollierte Formulierungen und osmotisch kontrollierte Formulierungen. Durch die Verwendung solcher Formulierungen kann die Dauer der zeitlichen Verzögerung so gestaltet werden, dass ein gewünschtes Plasmaprofil erhalten wird.
Nach einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung in Form einer erodierbaren Formulierung vorliegen, bei der der strukturelle Zusammenhalt der Teilchen innerhalb des Körpers mit der Zeit abgebaut wird. In einer solchen Ausführungsform wird der aktive Bestandteil durch Abbau der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder der Matrixmaterialien durch die Wirkung der menschlichen Verdauung über einen Zeitraum freigesetzt.
In einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung in Form einer diffusionskontrollierten Formulierung vorliegen, in der die Teilchen in einem flüssigen Medium dispergiert sind. Eine solche Ausführungsform wird in der US-A-6 586 006 (Roser et al.), die durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen wird, beschrieben.
Nach einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung in Form einer osmotisch kontrollierten Formulierung vorliegen, bei der die Freisetzung des aktiven Bestandteils aus der Zusammensetzung durch Osmose kontrolliert wird. Eine solche Ausführungsform wird in der US-A-6 110 498 (Rudnic et al.), die durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen wird, beschrieben, und diese beschreibt die Freisetzung einer therapeutischen Substanz mit begrenzter Wasserlöslichkeit in solubilisierter Form. Das Abgabesystem umfasst einen Kernbereich, der frei von quellbaren Polymeren ist und umfasst nicht quellende, solubilisierende Mittel und Mittel mit Dochtwirkung (wicking agents). Der solubilisierte therapeutische Wirkstoff wird durch einen Durchgang in der semipermeablen Beschichtung der Tablette abgegeben.
Die US-A-5 814 979 B2 (auch Rudnic et al.), die durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen wird, beschreibt ein osmotisches pharmazeutisches Abgabesystem, umfassend: (a) eine semipermeable Wand, die den Zusammenhalt während der pharmazeutischen Abgabe gewährleistet und die mindestens einen Durchgang durch diese hindurch aufweist; (b) eine einzelne homogene Zusammensetzung innerhalb dieser Wand, wobei die Zusammensetzung im Wesentlichen besteht aus: (i) einem pharmazeutisch wirksamen Mittel; (ii) mindestens einem nicht quellenden solubilisierenden Mittel, das die Löslichkeit des pharmazeutisch aktiven Mittels verstärkt; (iii) mindestens einem nicht quellenden osmotischen Mittel; und (iv) einem nicht quellenden Mittel mit Dochtwirkung (wicking agents), das durch die Zusammensetzung hindurch dispergiert ist und den Oberflächenbereichkontakt des pharmazeutischen Mittels mit der hineingelangenden wässrigen Flüssigkeit verstärkt.
Die Zusammensetzung kann darüber hinaus weitere zusätzliche Bestandteile aufweisen, wie zum Beispiel Verstärkerverbindungen oder eine Sensibilisatorverbindung, um die Bioverfügbarkeit oder die therapeutische Wirkung des Fluorcytidin-Derivats zu modifizieren.
Der hier verwendete Begriff "Verstärker" bezieht sich auf eine Verbindung, die in der Lage ist, die Absorption und/oder die Bioverfügbarkeit eines aktiven Bestandteils zu verstärken, durch die Förderung des Nettotransports über den gastrointestinalen Trakt in einem Tier, wie beispielsweise einem Menschen. Geeignete Verstärker schließen ein, sowohl allein oder als auch in Kombination, mittelkettige Fettsäuren sowie deren Salze, Ester, Ether und andere Derivate davon einschließlich der Glyceride und Triglyceride, ionische und nicht-ionische Tenside, wie solche, die durch die Reaktion von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerolfettsäureester hergestellt werden können; Cytoch rom P450-Inhibitoren; Gallensalze und Säuren: Micellenchelatoren; P-Glycoprotein-Inhibitoren und dergleichen.
Das Plasmaprofil, das mit der Verabreichung der Zusammensetzung in Verbindung steht, kann als "pulsatiles Profil" beschrieben werden, bei dem ein oder mehrere Spitzenwerte der Plasmakonzentration eines aktiven Bestandteils beobachtet werden. Ein pulsatiles Profil, das einen Spitzenwert aufweist, kann als "unimodal" beschrieben werden, und ein pulsatiles Profil, das zwei Spitzenwerte enthält, die durch eine Mulde mit einer geringeren Konzentration getrennt sind, kann als "bimodal" beschrieben werden; und ein pulsatiles Profil, das mehr als zwei Spitzenwerte aufweist, wobei jedes benachbarte Paar durch eine Mulde mit geringerer Konzentration getrennt ist, kann als "multimodal" beschrieben werden.
Konventionelle Verabreichungen mit häufiger Dosierung, bei denen eine Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung (IR) nach periodischen Abständen verabreicht wird, führen typischerweise zu einem pulsatilen Plasmaprofil. Einen Spitzenwert der Plasmawirkstoffkonzentration beobachtet man nach Verabreichung jeder IR-Dosierung mit Mulden, die sich zwischen den aufeinander folgenden Verabreichungszeitpunkten bilden. Das Plasmaprofil, das durch die gleichzeitige Verabreichung einer Zusammensetzung mit modifizierter Zusammensetzung zusammen mit einer Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung erzeugt wird, ist im Wesentlichen ähnlich dem Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungsformen mit unmittelbarer Freisetzung, die sequentiell verabreicht werden, erzeugt wird.
Nach einer Ausführungsform ist das aktive Fluorcytidin-Derivat Capecitabin und die Zusammensetzung gibt das Capecitabin im Einsatz in einer unimodalen Weise ab. Nach einer anderen Ausführungsform ist das aktive Fluorcytidin-Derivat Capecitabin und die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung wird am Abend zusammen mit einer Capecitabin-Form mit unmittelbarer Freisetzung zusammen verabreicht, und erzeugt ein Plasmaprofil, das im Wesentlichen das Plasmaprofil nachahmt, das durch sequentielle Verabreichung von zwei Dosierungsformen mit unmittelbarer Freisetzung, wie zum Beispiel bei einer typischen Anti-Krebs-Arzneimittel-Behandlungsverabreichung erhalten wird.
Die Freisetzungseigenschaften der Zusammensetzung kann beispielsweise variiert werden durch Modifizierung der Menge und/oder der Art der Beschichtung und/oder des in der Zusammensetzung eingesetzten Matrixmaterials. Wie zuvor festgehalten, können die Freisetzungsprofile weiterhin kontrolliert werden durch die selektive Verwendung von erodierbaren Formulierungen, diffusionskontrollierten Formulierungen oder osmotisch kontrollierten Formulierungen. In ähnlicher Weise kann die Plasmakonzentrationskurve, die durch die Verabreichung der Zusammensetzung erhalten wird, variiert werden durch beispielsweise Modifizierung der Menge und/oder der Beschichtungsart und/oder des in der Zusammensetzung eingesetzten Matrixmaterials. In Abhängigkeit von der Dauer der zeitlichen Verzögerung bei der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung werden die Pulse in dem Plasmaprofil, das durch die gleichzeitige Verabreichung der Formen mit modifizierter Freisetzung und unmittelbarer Freisetzung erhalten werden, deutlich getrennt und eindeutig definiert sein (beispielsweise wenn die zeitliche Verzögerung der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung lang ist) oder die Pulse überlagern sich in einem gewissen Maße (beispielsweise wenn die zeitliche Verzögerung der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung kurz ist).
In einer Ausführungsform hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung eine einzige Komponente mit modifizierter Freisetzung, bei der die modifizierte Freisetzung durch die Verwendung einer Beschichtung mit modifizierter Freisetzung, ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung, oder beidem, realisiert wird. Im Einsatz führt die gemeinsame Verabreichung einer solchen Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung zusammen mit einer unmittelbar freisetzenden Form zu einem pulsatilen Plasmaprofil, das durch einen ersten Spitzenwert im Plasmaprofil, der im Zusammenhang steht mit der unmittelbar freisetzenden Form, und einem zweiten Spitzenwert im Plasmaprofil, der mit der modifiziert freisetzenden Komponente in Verbindung steht, charakterisiert wird. Erfindungsgemäße Ausfüh rungsformen, bei denen mehr als eine modifiziert freisetzende Komponente vorhanden ist, zeigen zusätzliche Spitzenwerte im Plasmaprofil.
Die Verabreichung einer unmittelbar freisetzenden Form und mindestens einer modifiziert freisetzenden Form ist vorteilhaft, wenn es wünschenswert ist, zwei (oder mehr) Pulse eines aktiven Bestandteils zu verabreichen, ohne dass es notwendig ist, sequentiell zwei (oder mehrere) Dosierungseinheiten zu verabreichen. Zusätzlich ist es im Fall der Krebsbehandlung besonders brauchbar, ein solches bimodales oder multimodales Plasmaprofil bereitzustellen. Eine typische Behandlung mit Capecitabin besteht beispielsweise in der Verabreichung von zwei Dosierungen einer Dosierungsformulierung mit unmittelbarer Freisetzung im Abstand von etwa sechs bis zwölf Stunden. Es wurde gefunden, dass diese Art der Verabreichungsweise therapeutisch wirksam ist, und sie wird in breitem Maße genutzt.
Jegliches Beschichtungsmaterial, das die Freisetzung des Fluorcytidin-Derivats in der gewünschten Weise modifizieren kann, kann eingesetzt werden. Beschichtungsmaterialien, die insbesondere zur Verwendung bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen polymere Beschichtungsmaterialien ein, wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaletat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Poly(vinylacetat)phthalat, Ammoniomethacrylat-Copolymere wie solche, die unter der Marke Eudragit^® RS und RL verkauft werden, Poly(acrylsäure) und Polyacrylat- und -methacrylat-Copolymere, wie sie unter der Marke Eudragit^® S und L verkauft werden, Poly(vinylacetaldiethylamino)acetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Schellack, Hydrogele und gelbildende Materialien wie beispielsweise Carboxyvinyl-Polymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Poly(vinylalkohol), Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und auf Cellulose basierende vernetzte Polymere, bei denen das Ausmaß an Quervernetzung gering ist, so dass die Adsorption von Wasser und Expansion der Polymermatrix erleichtert ist, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacrylmethacrylat-Copolymer (Eudragit^® RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, quellfähige hydrophile Polymere, Poly(hydroxyalkylmethacrylat) (Molekulargewicht ~ 5k-5000 k), Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht ~ 10 k-360 k), eine quellfähige Mischung aus Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Polysaccharide wie Acacia, Karaya, Traganthgummi, Algine und Guar, Polyacrylamide, Polyox^® Polyethylenoxide (Molekulargewicht ~ 100 k-5000 k), AquaKeep^® Acrylat-Polymere, Diester des Polyglucans, vernetzter Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglucolat (z.B. Explotab^®, Edward Mandell C. Ltd.), hydrophile Polymere wie beispielsweise Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Polyethylenoxide (z.B. Polyox^®, Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerolfettsäureester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere der Acrylsäure oder Methacrylsäure (z.B. Eudragit^®, Rohm und Haas), andere Acrylsäure-Derivate, Sorbitanester, natürliche Gummi, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglykolalginat, Agar und Gummi wie arabicum, Karaya, Johannisbrot, Traganth, Carrageene, Guar, Xanthan, Scleroglucan und Mischungen und Vermischungen davon. Wie für einen Fachmann geläufig, können Hilfsstoffe wie Weichmacher, Schmiermittel, Lösemittel und dergleichen der Beschichtung hinzugefügt werden. Geeignete Weichmacher umfassen beispielsweise acetylierte Monoglyceride, Butylphthalylbutylglycolat, Dibutyltartrat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Ethylphthalylethylglycolat, Glycerin, Propylenglykol, Triacetin, Citrat, Tripropionin, Diacetin, Dibutylphthalat, Acetylmonoglycerid, Polyethylenglykole, Rizinusöl, Triethylcitrat, mehrwertige Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat und Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat.
Wenn die Komponente mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung aufweist, kann jegliches geeignetes Matrialmaterial mit modifizierter Freisetzung oder geeignete Kombinationen aus Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung eingesetzt werden. Der Begriff "Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung", wie er hier verwendet wird, umfasst hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Mischungen davon, die in der Lage sind, die Freisetzung des darin dispergierten Fluorcytidin-Derivats zu modifizieren. Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung, die zur Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen, ohne dass dieses eine Beschränkung darstellt, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid, Alkylcellulosen wie beispielsweise Methylcellulose und Ethylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthlat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Mischungen davon.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung kann in beliebige geeignete Dosierungsformen eingebaut sein, die die Freisetzung des aktiven Bestandteils in einer pulsatilen Weise gewährleisten. Nach einer Ausführungsform umfasst die Dosierungsform Fluorcytidin-Derivat enthaltende Partikel, die in geeignete Kapseln eingefüllt sind, wie beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln. Alternativ können die Fluorcytidin-Derivat enthaltenden Partikel komprimiert sein (gegebenenfalls mit zusätzlichen Hilfsstoffen) in Minitabletten, die im Anschluss in Kapseln verfüllt werden. Eine andere geeignete Dosierungsform ist diejenige einer Tablette. Die Fluorcytidin-Derivat enthaltenden Partikel, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung ausmachen, können zusätzlich in schnell auflösenden Dosierungsformen eingeschlossen sein, wie beispielsweise einer Brausedosierungsform oder einer schnell schmelzenden Dosierungsform.
Die in der Dosierungsform vorhandene Menge an Flurcytidin-Derivat ist eine therapeutisch wirksame Menge, die in Abhängigkeit von vielen Dingen, insbesondere der Art des zu behandelnden Krebses, der Empfindlichkeit des Patienten, sowie einer Vielzahl anderer Faktoren, die einem Fachmann bekannt sind, variiert. Nach einer Ausführungsform ist die in der Dosierungsform vorhandene Menge an Fluorcytidin-Derivat etwa 0,1 mg bis etwa 1 g, vorzugsweise von etwa 150 mg bis etwa 500 mg.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, das den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfasst. In einer solchen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung Capecitabin, das in einer pulsatilen Weise abgegeben wird.
BEISPIEL 1 – Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung enthaltend Capecitabin
Es wurde eine erfindungsgemäße multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung wie folgt hergestellt.
(a) Herstellung von Capecitabin enthaltenden Teilchen
Es wurde eine Lösung des Capecitabins (50:50 racemische Mischung) nach irgendeiner der in der Tabelle 1 angegebenen Formulierung hergestellt. Die Capecitabin-Lösung wurde dann aufgeschichtet auf so genannte Nonpareil-Kerne in einer Menge, die einer Gewichtszunahme von etwa 16,9% Feststoff ergab unter Verwendung von beispielsweise einer Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien) Fließbettbeschichtungsapparatur unter Bildung von Capecitabin enthaltenden Teilchen. TABELLE 1 Zwischenprodukt mit unmittelbarer Freisetzung

Menge, % (m/m))

Bestandteil (i) (ii)

Capecitabin 13,0 13,0

Polyethylenglykol 6000 0,5 0,5

Polyvinylpyrrolidon 3,5

Gereinigtes Wasser 83,5 86,5
(b) Herstellung von Capecitabin enthaltenden Teilchen mit modifizierter Freisetzung

Die Capecitabin enthaltenden Teilchen mit modifizierter Freisetzung wurden hergestellt durch Beschichtung der gemäß Beispiel 1(a) oben hergestellten Capecitabin enthaltenden Teilchen mit einer Beschichtungslösung für die modifizierte Freisetzung, wie im Einzelnen in Tabelle 2 angegeben. Die Capecitabin enthaltenden Teilchen wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen aufgeschichtet bis zu einer Gewichtszunahme von etwa 30%, unter Verwendung von beispielsweise einer Fließbettapparatur. TABELLE 2 Beschichtungslösung für die Komponente mit modifizierter Freisetzung

	Menge, % (m/m)
Bestandteil	(i)	(ii)	(iii)	(iv)	(v)	(vi)	(vii)	(viii)
Eudragit^® RS 12.5	49,7	42,0	47,1	53,2	40,6	–	–	25,0
Eudragit^® S 12.5	–	–	–	–	–	54,35	46,5	–
Budragit^® L 12.5	–	–	–	–	–	–	25,0	–
Polyvinylpyrrolidon	–	–	–	0,35	0,3	–	–	–
Diethylphthalat	0,5	0,5	0,6	1,35	0,6	1,3	1,1	–
Triethylcitrat	–	–	–	–	–	–	–	1,25
Isopropylalkohol	39,8	33,1	37,2	45,1	33,8	44,35	49,6	46,5
Aceton	10,0	8,3	9,3	–	8,4	–	–	–
Talk¹	–	16,0	5,9	–	16,3	–	2,8	2,25

¹⁾ Talk wird simultan während der Beschichtung der Formulierungen in der Spalte (i), (iv) und (vi) aufgebracht

(c) Verkapselung der Teilchen mit modifizierter Freisetzung.
Die gemäß Beispiel 1(a) und (b) oben hergestellten Teilchen mit modifizierter Freisetzung wurden in Größe 2 Hartgelatinekapseln zu einer insgesamt 150 mg Dosierungsstärke eingekapselt unter Verwendung eines Bosch GKF 4000S-Verkapselungsgeräts.
Es ist für einen Fachmann selbstverständlich, dass verschiedene Modifizierungen und Abweichungen der erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen angegeben werden können, ohne dass man den erfindungsgemäßen Gedanken hinter sich lässt. Somit ist es beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifizierungen und Abweichungen der Erfindung mit abdeckt, solange sie im Bereich der anhängenden Ansprüche und deren Äquivalenten liegen.
Zusammenfassung
Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivat zur Behandlung von Krebs
Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivat, vorzugsweise Capecitabin, und eine Komponente zur modifizierten Freisetzung, umfassend eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung, ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung, oder beides. Im Anschluss an eine orale Verabreichung gibt die Zusammensetzung im Einsatz das Fluorcytidin-Derivat in einer pulsatilen Weise bei etwa 6 bis etwa 12 Stunden nach der Verabreichung ab.

Claims

Eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivat und eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder, alternativ oder zusätzlich, ein Matrixmaterial mit einer modifizierten Freisetzung, so dass die Zusammensetzung im Anschluss an eine orale Verabreichung an ein Subjekt das Fluorcytidin-Derivat in einer pulsatilen Weise abgibt.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Fluorcytidin-Derivat Capecitabin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierter Freisetzung eine erodierbare Formulierung umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierter Freisetzung eine diffusionskontrollierte Formulierung umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierter Freisetzung eine osmotisch kontrollierte Formulierung umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung mit modifizierender Freisetzung umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial mit modifizierender Freisetzung umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge an Fluorcytidin-Derivat von etwa 0,1 mg bis etwa 1 g ausmacht.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Menge an Fluorcytidin-Derivat etwa 150 mg bis etwa 500 mg ausmacht.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin im Wesentlichen alles des Fluorcytidin-Derivats bei etwa 6 bis etwa 12 Stunden nach Verabreichung an einen Patienten freigesetzt wird.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Komponente mit modifizierender Freisetzung eine pH-Wert-abhängige Polymerbeschichtung aufweist, die fähig ist, einen Puls des Fluorcytidin-Derivats freizusetzen nach einer zeitlichen Verzögerung von etwa 6 bis etwa 12 Stunden nach Verabreichung an einen Patienten.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Polymerbeschichtung mit Methacrylatcopolymere aufweist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Polymerbeschichtung eine Mischung aus Methacrylat- und Ammonio-methacrylat-Copolymeren aufweist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Verhältnis von Methacrylat zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren etwa 1:1 ist.
Eine Dosierungsform, umfassend die Zusammensetzung nach Anspruch 1.
Eine Dosierungsform, umfassend die Zusammensetzung nach Anspruch 2.
Die Dosierungsform nach Anspruch 15, worin die Zusammensetzung in einer Hart- oder Weichgelatinekapsel bereitgestellt wird.
Die Dosierungsform nach Anspruch 17, worin die Zusammensetzung in der Form von Minitabletten ist.
Die Dosierungsform nach Anspruch 15, worin die Zusammensetzung komprimiert ist, so dass eine Tablette gebildet wird.
Die Dosierungsform nach Anspruch 15, worin die Zusammensetzung in einer schnell auflösenden Dosierungsform bereitgestellt wird.
Die Dosierungsform nach Anspruch 20, worin die Zusammensetzung als eine schnell schmelzende Tablette bereitgestellt wird.
Ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend die Schritte der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach Anspruch 1.
Ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach Anspruch 2.
Das Verfahren nach Anspruch 23, wobei im Wesentlichen alles des Capecitabins etwa 6 bis etwa 12 Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung freigesetzt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 24, weiterhin umfassend den Schritt der Co-Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer unmittelbar freisetzenden Zusammensetzung des Capecitabins.
Das Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzungen einmal täglich verabreicht werden.
Das Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung am Abend verabreicht wird.
Eine Kombinationsdosierungspackung, umfassend eine Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung des Capecitabins und eine Dosierungsform nach Anspruch 16, wobei die Dosierungsformen zusammen verpackt sind.