KR20030041866A - 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘의 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘("FMdC")의 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물 및 생체내에서 FMdC의 향상된 생체이용률을 제공하는 방법에 관한 것이다.

Description

2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘의 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF 2'-DEOXY-2'-(FLUOROMETHYLENE)CYTIDINE}
참고문헌
하기 참고문헌들이 여기에서 인용되고 참고로 그들 전부가 포함된다.
1995년 1월 3일에 발행된 McCarthy et al.의 미국특허 5,378,693;
1996년 4월 16일에 발행된 McCarthy et al.의 미국특허 5,508,393;
1996년 12월 31일에 발행된 McCarthy et al.의 미국특허 5,589,587;
1997년 1월 21일에 발행된 Snyder의 미국특허 5,595,979;
1997년 3월 4일에 발행된 Matthews et al.의 미국특허 5,607,925;
1997년 4월 1일에 발행된 Edwards et al.의 미국특허 5,616,702;
1998년 6월 2일에 발행된 McCarthy et al.의 미국특허 5,760,210;
1998년 8월 11일에 발행된 Edwards et al.의 미국특허 5,792,841;
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association 발행, Washington, D.C., 251-252페이지.
본 분야의 최신기술
2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘("FMdC")은 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제이며 DNA 사슬 터미네이터인 뉴클레오시드 유사체이다. 이러한 활성을 갖는 화합물은 DNA합성을 억제한다. 따라서, 이러한 유형의 화합물은 세포성장 억제 및 /또는 바이러스 복제 억제에 유용하다. 이러한 성질 때문에, FMdC는 신생물 질환(암) 및 바이러스 질환의 치료에 있어서의 사용에 제안되었다. 암의 경우에 있어서, FMdC는 단독으로 또는 방사선이나 화학요법과 조합하여 사용될 수 있다. 바이러스 질환의 경우에 있어서, FMdC는 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 목적으로 사용되는 경우에, 본 분야의 기술은 FMdC가 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체나 부형제와 조합된 제약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다는 것을 가르쳐 준다. 예를 들어, Snyder의 미국특허 5,595,979 및 McCarthy의 미국특허 5,378,693 참조. 그것들은 둘다 참고로 그 전부가 포함되었다. 미국특허 5,378,693는 FMdC가 경구적으로 투여되는 것을 포함하여 화합물을 유효한 양으로 생체이용가능하게 하는 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다는 것을 언급하고 있다. 경구 투여는 바람직한 송달 경로이다.
당업계에서의 이러한 가르침에도 불구하고, 화합물이 경구형태로 투여되는 경우 문제점에 직면하게 되었다. 구체적으로는, 종래의 정제 형태로의 이 화합물의 경구 투여는 포유류 환자에 있어서 결코 약제의 바람직한 전신 흡수를 가져오지 않았고 높은 환자대 환자간 변동을 가져왔다. 그것은 경구적 송달이 이 약제의 허용가능한 생체이용률을 제공하지 않았다는 것을 말해준다.
주의 깊은 분석후, FMdC가 위의 산성조건을 효과적으로 넘어가기 위한 산성조건하의 충분한 안정성을 결여하고 있다는 것이 결정되었다. 낮은 생체이용률은 위에서의 약제의 감성에 기인한다. 게다가, 관찰된 현저한 환자대 환자간 변동은 위 공복시간에서의 차이에 기인한다.
놀랍게도, 이 산성 안정성의 결여는 이 종류 약제의 다른 구성원에 예외적이다. 사실상, FMdC는 약 pH 9에서 가장 안정하다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, FMdC의 pH-안정성 프로파일을 예시하고 또한 약 2이하의 pH에서, 이 화합물이 매우 불안정하다는 것을 실증하는 도 1 참조. 그러나, 대부분의 포유류 위의 pH는 2이하에 달할 수 있고, 이 pH에서, FMdC의 상당한 감성이 일어날 것이다.
이 발견을 바탕으로, 본 발명은 부분적으로는 경구 투여로 부터 발생하는 산성 감성으로 부터 FMdC를 보호할 수 있는 형태로 FMdC를 투여하는 것에 속한다. 그러나, 단순히 산성 감성으로 부터 FMdC를 보호하는 것은 이 약제에 대한 최대 생체이용률을 얻는데 있어서 불충분하다. 구체적으로는, 생체 흡수는 pH가 약 4 내지 5만큼 낮아질 수 있는 소장의 상부에서 개시된다. 산성 pH에서 내성이 있는 물질에 FMdC를 캡슐화하는 단계는 위장관의 이 부분에서 생체흡수의 바람직하지 않은 손실을 가져올 것이다.
따라서, 예를 들어, 미국특허 5,378,693에서 개시된 바와 같이 코팅제로서 당이나 셸락으로 코팅된 정제 또는 환약은 바람직하지 않을 것이다. 구체적으로는, 당 코팅은 산 안정적이지 않고 따라서, 위에서 용해되어 FMdC를 위의 산성 조건에 노출시킨다. 산성 조건에의 이 노출은 화합물의 감성을 가져오고 그래서 FMdC의 생체이용률을 감소시킨다. 셸락은 산성 조건(예를 들어, pH5)에서 비용해성이고 단지 알칼리성 pH에서 용해성이며 따라서, 셸락의 코팅은 하부 장의 상부에서 분해 및 약제 방출을 지연시키고 따라서 약제의 생체흡수를 감소를 가져온다. 더욱이, 셸락 코팅된 정제에 대한 USP 분해 시험을 사용한 연구들은 이러한 정제에 대하여 6개월 저장기간에 걸쳐 분해시간에서의 현저한 증가가 있다는 것을 나타냈다. 이 효과는 이 기간의 저장기간에 걸쳐 발생하는 셸락의 중합때문인 것 같다.Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, 251-252페이지 참조.
따라서, 그것의 확립된 유용성에도 불구하고, 경구적으로 투여되는 경우 높은 생체이용률의 결여는 FMdC의 유효성을 급격하게 감소시킨다. 따라서, FMdC가 혈류내로 흡수될 수 있는 소장으로 그것의 안전한 송달을 허용하는 조성물을 제공하는 것이 유용할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘(FMdC)의 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물 및 생체내에서 FMdC의 향상된 생체이용률을 제공하는 방법에 관련된다. 구체적으로는, 본 발명은 캡슐화 물질이 4 내지 5 이하의 pH에서 내 용해성이고 4 내지 5 이상의 pH에서 쉽게 용해되도록 선택된 캡슐화된 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘(FMdC)에 관련된다.
따라서, 그것의 조성물 양태의 하나에서, 본 발명은 포유동물에서 신생물 질환 또는 바이러스 질환을 치료하기 위한 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들 및 유효량의 FMdC를 포함하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물에 관련되는데, 상기 조성물은 4 내지 5 이하의 pH에서 내 용해성이고 4 내지 5 이상의 pH에서 쉽게 용해되도록 선택된 물질에 캡슐화 된다.
한가지 구체예에서, 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들은 단지 캡슐화 물질을 포함한다. 또다른 구체예에서, 별도의 제약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 부형제들이 캡슐화 물질에 포함된다.
바람직하게는, 캡슐화 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메트)아크릴레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트/디에틸프탈레이트로 구성되는 군으로 부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 캡슐화 물질은 메타크릴산: 아크릴산 메틸 에스테르 코폴리머이다.
바람직하게는, 조성물은 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들 약50 내지 99.5 중량 % 및 FMdC 약 0.5 내지 50 중량%를 포함한다.
그것의 방법 양태의 하나에서, 본 발명은 포유동물에 경구적으로 송달되는 경우 FMdC의 경구적 생체이용률을 향상시키는 방법에 관련되는데, 그 방법은
(a) 4 내지 5 이하의 pH에서 내 용해성이고 4 내지 5 이상의 pH에서 쉽게 용해되도록 선택된 제약학적으로 허용가능한 물질에 FMdC를 캡슐화하는 단계; 및
(b) 상기 (a)에서 제조된 제품을 상기 포유동물에 경구적 송달하는 단계를 포함한다.
본 발명은 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘(FMdC)의 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물 및 생체내에서 FMdC의 향상된 생체이용률을 제공하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 2미만의 pH에서 용해되지 않지만 약 4 내지 5 이상의 pH에서는 쉽게 용해되는 물질에 캡슐화되는 FMdC를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2미만의 pH에서 용해되지 않지만 약 4 내지 5 이상의 pH에서는 쉽게 용해되는 물질로 FMdC를 캡슐화함에 의하여 생체내에서 FMdC의 경구적 생체이용률을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 60℃에서 브리튼-로빈슨 완충제(pH 2 내지 pH 11) 및 0.1N HCl(pH 1)에서의 FMdC의 감성에 대한 pH-속도 프로파일을 보여준다.
본 발명은 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘(FMdC)의 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물 및 생체내에서 FMdC의 향상된 생체이용률을 제공하는 방법에 관련된다.
그러나, 본 발명을 상세하게 논의하기 전에, 하기 용어들을 정의한다:
"FMdC" 또는 "2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘"은 화학식 I :
로 표시된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염을 말한다.
이 화합물은 택일적으로 플루오로메틸렌디옥시시티딘, (E)-2'-디옥시-2'-(플루오로메틸렌)시티딘 및 (E)-2'-디옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘으로 명명된다. 이러한 명칭중의 어느 것으로 불리든지, 이러한 용어들의 각각은 FMdC를 말한다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 FMdC의 제약학적으로 허용가능한 염을 말하는데, 그 염은 당업계에서 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대이온들로 부터 유도되고 단지 예로써, 염산, 브롬화수소산, 타르타르산, 메실산, 아세트산, 말레산, 옥살산등과 같은 유기 또는 무기산의 염들을 포함한다.
용어 "소장" 또는 "상부 장"은 위과 결장사이에 놓여있는 장의 부분을 말한다. 그것은 십이지장, 공장 및 회장을 포함하며 소화효소를 분비한다. 그것은 소화된 영양분의 주 흡수 부위이다.
용어 "신생물 질환"은 백혈병 및 림프종과 같은 혈액학적 암; 뇌암, 두부 및 후두암, 유방암, 위암, 췌장암, 신장암, 간암, 결장암, 난소암, 자궁암, 고환암등과 같은 충실성 종양; 골육종, 섬유육종 및 Kaposi 암등을 말하는데, 그것들은 제어되지 않거나 또는 비정상적인 세포 및/또는 조직 성장이 특징이다.
용어 "바이러스 질환"은 간염, HIV, 시토메갈로바이러스("CMV"), 헤르페스 바이러스 및 유행성 감기등을 말한다.
상기에서 논의된 바와 같이, FMdC는 불안정하고 위에서 발견된 것들과 같은 산성조건에서 감성된다는 것이 알려져 있다. 도 1은 FMdC에 대한 pH 안정성 프로파일을 묘사하는데, 그것은 FMdC가 대략 pH 9에서 가장 안정하다는 것을 보여준다. 경구 투여에 의한 FMdC의 높은 생체이용률을 달성하기 위하여, 4 내지 5 이하의 pH에서 내 용해성이고 약 4 내지 5 이상의 pH에서 쉽게 용해되도록 선택된 물질에 캡슐화된 FMdC가 보다 높은 생체이용률을 주는 것으로 생각된다. 그와 같은 물질에 캡슐화 되는 경우, FMdC의 섭취된 복용 형태는 안전하게 위을 통과하여 본질적으로 손상되지 않은채 소장에 다다른후 거기에서 용해된다. FMdC 복용 형태를 코팅하는 물질이 일단 용해되면, FMdC는 소장을 통하여 혈류내로의 흡수를 위해 이용 가능하다. 놀랍게도, 소장 상부의 약간 산성인 pH에서도 불구하고, 이 pH에서의 FMdC의 안정성은 향상된 생체이용률을 허용하기에 충분하다.
제약학적 조성물
본 발명의 조성물은 약 4 내지 5 이상의 pH에서 용해되는 제약학적으로 허용가능한 물질에 캡슐화된 FMdC를 포함하는 제약학적 조성물을 사용함에 의하여 달성된다.
본 발명의 조성물은 우선 당업계에서 잘 알려진 방법에 의하여 정제, 캡슐 또는 다른 적당한 복용 형태로 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, FMdC(활성 성분)는 통상적으로 부형제 또는 부형제들과 혼합되거나, 부형제(들)에의하여 희석되거나 또는 캡슐, 정제, 과립, 비드, 환약등의 형태로 될 수 있는 그와 같은 담체내에 봉입된다. 부형제(들)가 희석제로 사용되는 경우, 그것은 바람직하게는 활성 성분에 대한 부형제, 담체 또는 배지로서 작용하는 고체 또는 반고체 물질이다. 따라서, 조성물은, 예를 들면, 활성 화합물 50중량% 이상까지 함유하는 정제, 캡슐, 과립, 비드등의 형태로 될 수 있다.
조제물을 제조하는데 있어서, 다른 성분과 조합하기 전에 적당한 입도를 제공하기 위하여 활성화합물을 제분하는 것이 필요할 수도 있다. 직접 압착 정제 조제물이 사용된다면, 200 메시 미만의 입도로의 활성화합물의 제분이 적당할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용해성이라면, 입도는 조제물에서 실질적으로 균일한 분포, 특히, 과립화 단계가 사용되는 경우에는, 예를 들면, 약 40 메시를 제공하기 위하여 통상적으로 제분에 의하여 조절된다.
적당한 부형제들의 일부예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산 칼슘, 알긴산, 트래거캔스고무, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 조제물은 추가적으로 다음을 포함한다: 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필파라벤과 같은 보존제; 감미제; 방향제 및 착색제를 포함한다.
조성물들은 바람직하게는 단위 복용 형태로 제제화되고, 각 복용량은 활성 성분 약 0.5mg 내지 약 500mg, 보다 통상적으로는, 약 1mg 내지 약 30mg을 함유한다. 용어 "단위 복용 형태"는 인간 환자 및 다른 포유동물용 단위 복용량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각 단위는 적당한 제약학적 부형제와 회합하여 원하는 치료요법적 효과를 내기 위해 계산된 지정된 양의 활성 물질을 포함한다.
활성 화합물은 넓은 복용량 범위에 걸쳐 효과적이고 일반적으로 제약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 나이, 체중, 개개 환자의 체표면적 및 반응, 환자의 증상의 심각성등을 포함하는 적절한 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는, FMdC는 락토오스, 전분, 덱스트린, 미정질 셀룰로오스, 만니톨등과 같은 종래의 고형 담체를 포함하는 제약학적으로 비활성인 담체 또는 담체들을 함유하는 조성물로 제제화 되는데, 그 조성물은 편리하게는 정제, 캡슐, 과립, 비드등의 형태로 제공된다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 제약학적 부형제 또는 부형제들과 혼합되어 활성 성분의 균일한 혼합물을 함유하는 고형 프리포뮬레이션 조성물을 형성한다. 이러한 프리포뮬레이션 조성물이 균일하다고 하는 경우, 조성물이 정제, 캡슐 또는 과립이나 비드 다발과 같은 동등하게 유효한 단위 복용량 형태로 쉽게 세분될수 있도록, 활성 성분이 조성물을 통하여 균일하게 분산되어 있다는 것을 의미한다. 이 고형 프리포뮬레이션은 다음에, 예를 들면, 본 발명의 활성화합물 0.5 내지 약 500mg을 함유하는 상기한 유형의 단위 복용 형태로 세분된다.
본 발명의 정제, 캡슐, 과립 또는 비드는 다음에 코팅되거나 달리 화합되어 2 미만 및 바람직하게는 4 내지 5 미만의 pH에서 안정성의 잇점을 제공하는 복용 형태를 제공한다.
FMdC를 캡슐화 하는 가장 바람직한 방법은 방법이 당업계에서 잘 알려진 FMdC를 함유하는 장 코팅 정제, 캡슐, 과립 또는 비드에 의한다. 장 코팅을 위한 바람직한 물질은, 예로써, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트/디에틸프탈레이트, 및, 바람직하게는 폴리(메트)아크릴레이트를 포함한다. 후자는 메타크릴산 및 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르의 코폴리머를 포함한다. 캡슐이 코팅되는 경우, (히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트/트리에틸 시트레이트 또는 특히 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트/디에틸프탈레이트와 같은)가소제가 코팅에서의 부서짐을 최소화하고 코팅의 균열을 억제하기 위하여 사용되어야 한다. 또한 정제 및 과립이 사용될 수 있다.
FMdC의 흡수를 향상시키기 위한 물질 및 화합물이 정제, 캡슐, 과립 또는 비드내에 또한 포함될 수 있다.
완충제가 정제, 캡슐, 과립 또는 비드에 또한 첨가되어 소장의 직접적인 국부 환경의 산성도를 감소시키고 따라서 FMdC의 안정성을 유지시켜 그것이 소장을 통하여 혈류내로 흡수될 수 있도록 한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
조제예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
상기 성분들을 혼합하여 340mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채운다. 필요하면, 경질 젤라틴 캡슐을 약 4 내지 5 또는 그이상의 pH까지 용해되지 않는 제약학적으로 허용가능한 물질로 오버코팅한다.
조제예 2
정제 제형을 아래의 성분을 사용하여 제조한다.
구성 성분들을 배합하고 압착하여 무게가 각각 100mg인 정제를 형성시킨다. 정제를 약 4 내지 5 또는 그이상의 pH까지 용해되지 않는 제약학적으로 허용가능한 물질로 오버코팅한다.
조제예 3
정제 제형을 아래의 성분을 사용하여 제조한다.
구성 성분들을 배합하고 압착하여 무게가 각각 100mg인 정제를 형성시킨다. 정제를 약 4 내지 5 또는 그이상의 pH까지 용해되지 않는 제약학적으로 허용가능한 물질로 오버코팅한다.
조제예 4
각각 FMdC의 30mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
FMdC, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메시 U.S.체를 통과시키고 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과적인 분말과 혼합하고, 다음에 그것을 16 메시 U.S.체를 통과시킨다. 그렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메시 U.S.체를 통과시킨다. 다음에 미리 No. 30 메시 U.S.체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 그것을 혼합후 정제 기계에서 압착시켜 무게가 각각 150mg인 정제를 얻는다. 다음에 정제를 약 4내지 5 또는 그이상의 pH까지 용해되지 않는 제약학적으로 허용가능한 물질로 오버코팅한다.
조제예 5
각각 FMdC 40mg을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 만든다:
활성 성분, 셀룰로오스, 전분, 스테아르산 마그네슘을 배합하고, No. 20 메시 U.S.체를 통과시키고, 150mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채운다. 필요하면, 경질 젤라틴 캡슐을 약 4 내지 5 또는 그이상의 pH까지 용해되지 않는 제약학적으로 허용가능한 물질로 오버코팅한다.

Claims (8)

  1. 포유 동물에서 신생물 질환 또는 바이러스 질환을 치료하기 위한 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘 유효량을 포함하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물로서, 상기 조성물이 약 4 내지 5 이하의 pH에서는 내 용해성이고 약 4 내지 5를 초과하는 pH에서는 쉽게 용해되도록 선택되는 물질에 캡슐화되어 있는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들이 단지 캡슐화 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.기
  4. 제 2 항에 있어서, 별도의 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들이 캡슐화 물질에 포함되는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.
  5. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 캡슐화 물질이 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메트)아크릴레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트/디에틸프탈레이트로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 캡슐화 물질이 메타크릴산 및 아크릴산 에스테르의 코폴리머 그리고 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머로 구성되는 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 조성물이 제약학적으로 허용가능한 부형제(들) 약 50 내지 약 99.5 중량% 및 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘 약 0.5 내지 약 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구적으로 송달가능한 제약학적 조성물.
  8. 포유 동물에 경구적으로 송달되는 경우 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘의 경구적 생체이용률을 향상시키는 방법으로서,
    (a) 4 내지 5 이하의 pH에서 내 용해성이고 4 내지 5를 초과하는 pH에서는 쉽게 용해되도록 선택된 제약학적으로 허용가능한 물질에 2′-디옥시-2′-(플루오로메틸렌)시티딘을 캡슐화 하는 단계; 및
    (b) 상기 (a)에서 제조된 제품을 상기 포유동물에 경구적 송달하는 단계
    를 포함하는 방법.
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