RU2193880C2 - Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта - Google Patents

Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта Download PDF

Info

Publication number
RU2193880C2
RU2193880C2 RU2000100940/14A RU2000100940A RU2193880C2 RU 2193880 C2 RU2193880 C2 RU 2193880C2 RU 2000100940/14 A RU2000100940/14 A RU 2000100940/14A RU 2000100940 A RU2000100940 A RU 2000100940A RU 2193880 C2 RU2193880 C2 RU 2193880C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
active ingredient
film
esophagus
risedronate
Prior art date
Application number
RU2000100940/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000100940A (ru
Inventor
Ричард Джон ДАНСЕРО
Петрус Якобус БЕККЕР
Original Assignee
Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21959131&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2193880(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани filed Critical Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Publication of RU2000100940A publication Critical patent/RU2000100940A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2193880C2 publication Critical patent/RU2193880C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается пероральной лекарственной формы, подлежащей доставке в желудок, где указанная лекарственная форма включает безопасное и эффективное количество бисфосфоната и фармацевтически приемлемые наполнители, где указанная пероральная лекарственная форма характеризуется обычно овальной формой и пленочным покрытием для облегчения быстрого прохождения через пищевод и предупреждения раздражения в ротовой полости, преддверии рта, глотке и пищеводе. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

Description

Область техники
Изобретение относится к новым пероральным лекарственным формам, которые защищают эпителиальные и слизистые ткани ротовой полости и щечного кармана, глотки, гортани и пищевода от эрозий, язв или других подобных повреждений, возникающих в результате прямого контакта этих тканей с активным ингредиентом. Таблетка обладает модифицированной овальной формой и покрыта пленкой. Данное изобретение в дальнейшем относится к способу лечения или профилактики заболеваний, которые характеризуются нарушенным метаболизмом кальция и фосфата, с использованием описанных здесь новых покрытых пленкой лекарственных форм.
Предпосылки изобретения
Пероральное введение определенных активных ингредиентов иногда приводит к жалобам пациентов вскоре после приема средства; высказанные жалобы обычно характеризуются изжогой, жжением в пищеводе, болью и/или затруднением при глотании и/или болью позади и/или в области грудины. Считается, что причиной данных жалоб является эзофагит или раздражение пищевода, вызванные эрозией, язвой или другими подобными повреждениями эпителиальных и слизистых тканей верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как правило, от ротовой полости до желудка включительно, а главным образом пищевода. Предполагается, что указанное раздражение является результатом прямого контакта активного ингредиента с эпителиальными и слизистыми тканями, что приводит к их местному раздражению. Если лекарственная форма задерживается в пищеводе, то активный ингредиент медленно растворяется и создает высокую концентрацию лекарства на слизистой поверхности пищевода. Особенно большие проблемы возникают в случае применения лекарств, которые после растворения имеют рН ниже 2-3, лекарства с цитотоксической активностью (едкое вещество) и/или местное образование гиперосмолярного раствора, который является причиной обезвоживания слизистой. Данные активные ингредиенты включают, но не ограничиваются, эмперонийбромид, доксициклин и другие тетрациклиновые антибиотики, препараты железа, хинидин, нестероидные противовоспалительные средства, алпренолол, аскорбиновая кислота, каптоприл, теофиллин, зидовудин (AZT) и бисфосфонаты.
Лекарственные формы разработали таким образом, чтобы задержать высвобождение активных ингредиентов на время прохождения через верхние отделы желудочно-кишечного тракта, а в некоторых случаях и через желудок, т.е. таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Но в определенных случаях для лекарственного препарата нежелательно или необязательно находиться в лекарственной форме замедленного высвобождения. Следовательно, существует необходимость разработки новых пероральных лекарственных форм, которые способствовали бы быстрому прохождению через пищевод, минимизации или исключению высвобождения активного соединения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и доставке активного ингредиента в желудок. Указанные новые лекарственные формы представляют собой таблетки, обычно овальной формы, включая, но не ограничиваясь, овальные, модифицированные овальные, каплеобразные таблетки и покрытые пленкой для обеспечения быстрого прохождения через пищевод и высвобождения активного ингредиента в желудке, защищая таким образом ткани ротовой полости, глотки и пищевода. Наиболее предпочтительными являются новые модифицированной овальной формы, покрытые пленкой лекарственные формы, которые содержат бисфосфонаты, такие как ризедронат или алендронат.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в обычно овальной форме, включая, но не ограничиваясь, овальную, модифицированную овальную, каплеобразную формы. Лекарственная форма покрыта пленкой и включает безопасное и эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемые наполнители. Указанные лекарственные формы способствуют быстрому по времени прохождению через пищевод, избегая, таким образом, высвобождения активного ингредиента в преддверии рта, глотке и пищеводе и защищая эпителиальные и слизистые ткани от эрозии, язвы или других подобных повреждений.
Соответственно, описанные здесь новые лекарственные формы эффективно доставляют в желудок указанного человека или другого млекопитающего безопасное и эффективное количество активного ингредиента и значительно смягчают эзофагит или раздражение пищевода, которые иногда сопутствуют пероральному применению определенных активных ингредиентов. Изобретение далее относится к способу лечения заболеваний, характеризующихся нарушенным обменом кальция и фосфата, включающему введение человеку или другому млекопитающему, страдающему таким заболеванием, новой пероральной лекарственной формы, содержащей бисфосфонат, как описано здесь.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показан вид сверху модифицированной овальной таблетки;
фиг.2 представляет собой ее вид сбоку;
фиг.3 - вид спереди указанной модифицированной овальной таблетки.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новой обычно овальной формы, покрытой пленкой пероральной лекарственной форме, включающей безопасное и эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемые наполнители. Указанные лекарственные формы способствуют быстрому прохождению через пищевод, таким образом, избегая или минимизируя высвобождение активного ингредиента в ротовой полости, глотке и пищеводе и защищая эпителиальные и слизистые ткани от эрозии, язвы или других подобных повреждений. Особенно предпочтительными являются пероральные лекарственные формы модифицированной овальной формы, покрытые пленкой.
Соответственно, указанные лекарственные формы эффективно доставляют в желудок указанного человека или другого млекопитающего безопасные и эффективные количества активного ингредиента и значительно смягчают эзофагит или раздражение пищевода, которые иногда сопутствуют пероральному применению определенных активных ингредиентов.
Изобретение далее относится к способу лечения заболеваний, характеризующихся нарушенным обменом кальция и фосфата, включающему введение человеку или другому млекопитающему, страдающему таким заболеванием, новой пероральной лекарственной формы, как описано здесь.
А. Активный ингредиент
Активным ингредиентом, упомянутым здесь, может быть любой ингредиент, обладающий терапевтической пользой и который требуется доставить в желудок человека или другого млекопитающего. Преимущества данного изобретения особенно понятны, если активный ингредиент, высвобожденный до попадания в желудок, может явиться причиной жалоб пациентов, таких как изжога, жжение в пищеводе, боль и/или затруднение при глотании и/или боль позади и/или в области грудины. Такими активными ингредиентами могут быть таковые, которые в растворенном виде создают рН ниже 2-3, лекарства с цитотоксической активностью (едкое вещество) и/или вызывающие местное образование гиперосмолярного раствора, который является причиной обезвоживания слизистой. Данные активные ингредиенты включают, но не ограничиваются, эмперонийбромид, доксициклин и другие тетрациклиновые антибиотики, препараты железа, хинидин, нестероидные противовоспалительные средства, алпренолол, аскорбиновая кислота, каптоприл, теофиллин, зидовудин (AZT) и бисфосфонаты. Более предпочтительные активные ингредиенты представляют собой ризедронат, алендронат и памидронат, наиболее предпочтительный представляет собой ризедронат.
Бисфосфонаты по настоящему изобретению являются структурными вариантами геминальной группировки:
Figure 00000002

Термин "ризедронат", используемый здесь, обозначает бисфосфонатное соединение 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и имеет следующую структуру:
Figure 00000003

Структура ризедроната далее описана в патенте США 5583122, Benedict et al. , выданном Procter & Gamble Co., 10 декабря 1996 года, и в An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and Future Prospects, The Royal College of Physicians, London, England, May 21-22, 1990, организованной IBC Technical Servises, обе ссылки включены сюда в качестве ссылки.
Термин "ризедронатный активный ингредиент" включает в себя ризедронат, соли ризедроната и эфиры ризедроната или любые их смеси. Любая фармацевтически приемлемая нетоксичная соль или эфир ризедроната может быть использована в качестве ризедронатного активного ингредиента в новой пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению. Соли ризедроната могут являться солями добавления кислот, в частности гидрохлоридами, но может быть применена любая фармацевтически приемлемая нетоксичная органическая или неорганическая соль. Кроме того, могут быть использованы соли, образованные с группой фосфоновой кислоты, включающие, но не ограничивающиеся, соли щелочных металлов (К, Na) и соли щелочно-земельных металлов (Са, Мg), причем соли Са и Na являются предпочтительными.
В частности, другими эфирами ризедроната, которые подходят в качестве активного ингредиента, являются сложные эфиры C1-C18 алкилов с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил и стеарил; сложные эфиры С2-C18 алкенилов с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, включая, но не ограничиваясь, винил, алкил, ундеценил и линоленил; сложные эфиры С3-С8 циклоалкилов, включая, но не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил; сложные эфиры арилов, включая, но не ограничиваясь, фенил, толуил, ксилил и нафтил; алициклические эфиры, включая, но не ограничиваясь, ментил; и аралкиловые эфиры, включая, но не ограничиваясь, бензил и фенетил.
Термин "алендронат", используемый здесь, обозначает бисфосфатное соединение 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, т.е. тригидрат натриевой соли. Структура ризедроната далее описана в патенте США 4922007 и 5019651, оба выданы Merck и оба включены сюда в качестве ссылки.
Вообще говоря, правильный выбор активного ингредиента зависит от типа выбранного состава, характера заболевания, особенно очага и типа заболевания, и желаемого режима высвобождения активного ингредиента. Кроме того, выбирая подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для использования в новых лекарственных формах, содержащих активный ингредиент, должны учитываться физические и химические свойства активного ингредиента.
Эффективная пероральная доза активного ингредиента зависит от течения заболевания. Например, для взрослых количество ризедроната обычно составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг ежедневно, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 30 мг в сутки. Если доза будет вводиться в течение продолжительного промежутка времени, предпочтительной является доза 1-15 мг/сутки, особенно предпочтительно 1-10 мг/сутки. Если доза будет вводиться циклически, предпочтительной является доза 5-40 мг/сутки, особенно предпочтительно от 10-30 мг/сутки.
В. Участок доставки активного ингредиента
Человек или другое млекопитающее, страдающее различными заболеваниями или расстройствами, может быть успешно вылечен путем доставки новой лекарственной формы, содержащей активный ингредиент, в желудок указанного человека или другого млекопитающего. Описанные здесь новые пероральные, обычно овальной формы, покрытые пленкой лекарственные формы способствуют быстрому прохождению через пищевод, таким образом, избегая или минимизируя высвобождение активного ингредиента в ротовой полости, глотке и/или пищеводе и предохраняя эпителиальные и слизистые ткани от эрозии, язвы или других подобных повреждений. Термин "желудочно-кишечный тракт", используемый здесь, относится к пищеварительному тракту, т.е. это мышечно-мембранозная трубка, около тридцати футов (около 9 м) длиной, простирающаяся от рта до ануса. Термин "верхние отделы желудочно-кишечного тракта", используемый здесь, означает ротовую полость, глотку, пищевод и желудок. Термин "нижние отделы желудочно-кишечного тракта", используемый здесь, означает тонкий кишечник и толстый кишечник.
Термин "ротовая полость" означает ротовую или оральную полость и выстлана слизистой оболочкой, которая продолжается в наружные покровы губ и в слизистую оболочку глотки.
Термин "глотка" относится к части верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которая расположена позади носа, рта и гортани. Это трубка, выстланная слизистой оболочкой, около 4 дюймов (около 10 см) длиной, продолжающаяся в пищевод и состоящая из слизистой оболочки, фиброзной оболочки и мышечной оболочки.
Термин "пищевод", используемый здесь, является мышечным каналом около 9 дюймов (около 25 см) длиной, простирающимся от глотки до желудка. Пищевод имеет три слоя: внутреннюю слизистую оболочку, окружающую просвет, среднюю авеолярную оболочку и наружную мышечную оболочку.
Термин "желудок", используемый здесь, означает часть желудочно-кишечного тракта между пищеводом и тонким кишечником.
С. Пленочная оболочка
Термин "покрытый пленкой", используемый здесь, относится к смеси фармацевтически приемлемых наполнителей, которые применяют к, объединяют с, смешивают с или иным образом добавляют к активному ингредиенту. Указанная оболочка может быть нанесена на спрессованную таблетку, шарики, гранулы или частицы активного ингредиента, которые спрессованы в таблетки. Выбранная оболочка должна быть совместима с конкретным выбранным активным ингредиентом.
Таким образом, указанная пленочная оболочка главным образом наносится на спрессованную таблетку, которая содержит частицы или гранулы активного ингредиента; в случаях, когда частицы или гранулы сами покрыты пленкой перед тем прессованием в таблетку, покрытие пленкой самой прессованной таблетки является необязательным. Поскольку данные новые лекарственные формы покрыты пленочной оболочкой, их применение позволит избежать нежелательной доставки активного ингредиента на слизистые и эпителиальные ткани верхних отделов пищеварительного тракта, особенно рта, глотки и пищевода. Указанная оболочка также позволяет доставлять активный ингредиент, что может варьироваться специалистом в данной области путем выбора наполнителей, из которых сделана оболочка, ее типом и/или ее толщиной.
Предпочтительными полимерами для образования пленочной оболочки являются полимеры, растворимые при рН от приблизительно 1,2 до приблизительно 5. Особо предпочтительные полимеры выбирают из группы, состоящей из одной гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и/или в сочетании с гидроксипропилцеллюлозой (НРС), карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, этилцеллюлозой, полиакрилатом и поливинилпирролидоном и желатином или другими, коммерчески доступными пленкообразующими препаратами, такими как Dri-Klear, произведенным Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ, или Opadry, произведенным Colorcon, West Point Pennsylvania. Особенно предпочтительными являются НРМС, НРС, Dri-Klear и Opadry. НРМС пониженной вязкости, Е-5 и Е-15 являются предпочтительными, а наиболее предпочтительна Е-5. Предпочтительная концентрация полимера в суспензии для приготовления оболочки контролируется таким образом, чтобы достичь значений вязкости в пределах 50-250 сПз.
Количество оболочки, наносимое на таблетку, обычно находится в интервале от приблизительно 2% до приблизительно 5% прироста веса, с предпочтительным приростом в весе приблизительно 3%. Оболочка может и обычно содержит пластификатор. Предпочтительными пластификаторами являются полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль. Предпочтительные количества пластификатора в пределах от 15 до 40% относительно пленкообразующего полимера, наиболее предпочтительно содержание приблизительно 20%. Для придания пленочному покрытию требуемой непрозрачности и цвета также могут быть добавлены красители и пигменты. Предпочтительное содержание пигмента находится в интервале от приблизительно 10% до приблизительно 40% относительно пленкообразующего полимера, причем наиболее предпочтительное содержание составляет от приблизительно 20% до приблизительно 30%. Другие добавки могут быть добавлены с целью минимизации пенообразования или для облегчения распыления раствора на таблетки.
D. Новые, обычно овальной формы, покрытые пленкой пероральные лекарственные формы для доставки лекарственной формы, содержащей активный ингредиент, в желудок
Как было установлено выше, настоящее изобретение относится к новым, обычно овальной формы, покрытым пленкой пероральным лекарственным формам активного ингредиента для осуществления доставки лекарственной формы в желудок человека или другого млекопитающего. Новая, обычно овальной формы, покрытая пленкой пероральная лекарственная форма способствует быстрому прохождению через верхние отделы желудочно-кишечного тракта и позволяет избежать доставки активного ингредиента до тех пор, пока он не достигнет желудка пациента. При достижении желудка лекарственная форма растворяется и достигается всасывание активного ингредиента через тонкий и/или толстый кишечник. Таким образом, ткани верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно эпителиальные и слизистые слои ротовой полости, глотки и пищевода предохраняются от прямого контакта с активным ингредиентом, и активный ингредиент поглощается в соответствующем участке. Указанная пероральная лекарственная форма, таким образом, значительно облегчает эзофагит или раздражение пищевода, которые иногда являются следствием перорального введения фармацевтических препаратов, содержащих определенные активные ингредиенты.
Таким образом, пероральные лекарственные формы, приемлемые для использования, обычно представляют собой покрытые пленкой таблетки овальной формы, предпочтительно модифицированной овальной формы. Модифицированная овальная лекарственная форма представлена на фиг.1-3. В лекарственную форму включен активный ингредиент и фармацевтически приемлемые наполнители, которые хорошо известны специалистам в данной области, и ее формируют в подходящую форму с использованием оборудования и/или способов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Обычно, овальные таблетки имеют следующие размеры: длина от 0,23 до 0,85 дюймов, предпочтительно от 0,25 до 0,75 дюймов, ширина от 0,11 до 0,4 дюймов, предпочтительно от 0,15 до 0,35 дюймов и толщина от 0,075 до 0,3, предпочтительно от 0,1 до 0,25 дюймов. Модифицированная овальная таблетка, представленная на фигурах 1-3, может иметь следующие размеры: длина около 0,455 дюймов, ширина 0,225 дюймов и толщина приблизительно 0,157 дюймов.
Термин "фармацевтический состав" означает пероральную лекарственную форму, включающую безопасное и эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтические составы, описанные здесь, включают в себя от 0,1% до 99%, предпочтительно от 0,5% до 95% активного ингредиента и от 1% до 99,9%, предпочтительно от 5% до 99,9% фармацевтически приемлемых наполнителей. Для ризедроната состав включает 0,25-40%, предпочтительно от 0,5% до 30% ризедронатного активного ингредиента и от 60% до 97%, предпочтительно от 70% до 99,5% фармацевтически приемлемых наполнителей.
Используемый здесь термин "безопасное и эффективное количество" означает такие количества вещества или состава, которые достаточно высоки для оказания значительного положительного влияния на симптомы и/или чтобы оказать лечебный эффект, но достаточно низкие количества, чтобы исключить серьезные побочные эффекты (разумное соотношение польза/риск), в рамках адекватного медицинского подхода. Безопасное и эффективное количество активного ингредиента для использования в способе по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от индивидуальных режимов лечения, возраста и физического состояния пациентов, подлежащих лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, природы сочетанной терапии, конкретного применяемого активного ингредиента, конкретных применяемых фармацевтически приемлемых наполнителей и подобных факторов, которые определяются знаниями и опытом лечащего врача.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые наполнители" включает любой физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный специалистам, который совместим с физическими и химическими характеристиками конкретного применяемого активного ингредиента. Фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются, полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтеграторы, растворители, сорастворители, буферные системы, сурфактанты, консерванты, подслащивающие агенты, корригенты, фармацевтические красители и пигменты. Все или часть фармацевтически приемлемых наполнителей, содержащихся в фармацевтических составах, используют для получения пленочной оболочки, которая подлежит применению в описанных здесь новых пероральных лекарственных формах.
Используемый здесь термин "пероральная лекарственная форма" означает фармацевтическую композицию, которая подлежит введению в желудок индивидуума через рот указанного индивидуума, а в соответствии с целью настоящего изобретения, доставляемая форма представлена в форме модифицированной овальной таблетки (предпочтительно покрытой пленкой), содержащей гранулы или частицы активного ингредиента.
Используемый здесь термин "покрытая пленкой пероральная лекарственная форма" относится к пероральной лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию, как описано здесь, которая включает пленочное покрытие для эффективного высвобождения активного ингредиента в желудке. Покрытая пленкой пероральная лекарственная форма представляет собой спрессованную таблетку, содержащую гранулы или частицы активного ингредиента, которые могут быть покрытыми или непокрытыми.
Термин "быстрое прохождение через пищевод", используемый здесь, означает время, за которое таблетка перемещается из ротоглотки в желудок. Быстрое прохождение через пищевод будет означать прохождение менее чем за 90 с, предпочтительно приблизительно от 1 до 60 с. Наиболее предпочтительно время - менее 20 с, когда таблетка принимается с 50 мл воды.
Как установлено ниже, окончательное место доставки в желудок может быть удовлетворительно отрегулировано специалистом в данной области путем манипуляции одним или несколькими из следующих факторов:
а) собственно действующий ингредиент;
б) тип оболочки и сопутствующая жевательная толщина и ее проницаемость (свойство разбухать);
в) зависимые от времени характеристики оболочки самой по себе и/или в составе покрытой таблетки, частицы, шарика или гранулы;
г) размер частиц гранулированного активного ингредиента.
Как установлено ниже, фармацевтически приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются ими, полимеры, смолы, пластификаторы, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтеграторы, растворители, сорастворители, сурфактанты, консерванты, подслащивающие агенты, корригенты, буферные системы, фармацевтические красители и пигменты.
Предпочтительным растворителем является вода.
Корригенты, применимые по настоящему соединению, включают описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18, Edition, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300, включенной в качестве ссылки. Красители или пигменты, применимые по настоящему изобретению, включают описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pp. 126-134, 1994 by the American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Press, включенной в качестве ссылки.
Предпочтительные сорастворители включают, но не ограничиваются ими, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль.
Предпочтительные буферные системы включают, но не ограничиваются, калийацетатный, карбонатный, боратный, фосфатный, сукцинатный, малатный, тартратный, цитратный, ацетатный, бензоатный, лактатный, глицератный, глюконатный, глютаратный и глютаматный буферы. Особенно предпочтительными являются фосфатный, тартратный, цитратный и калийацетатный буферы.
Предпочтительные сурфактанты включают, но не ограничиваются ими эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтиленмоноалкильные эфиры, моноэфиры сахарозы и сложные и простые эфиры ланолина.
Предпочтительные консерванты включают, но не ограничиваются, фенол, алкильные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилмеркурацетат и фенилмеркурнитрат, нитромерзол, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен и пропилпарабен. Особенно предпочтительны соли бензойной кислоты, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен и пропилпарабен.
Предпочтительные подслащивающие вещества включают, но не ограничиваются, сахарозу, глюкозу, сахарин и аспартам. Особенно предпочтительны сахароза и сахарин.
Предпочтительные связывающие вещества включают, но не ограничиваются, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозанатрий, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер, повидон, аравийскую камедь, гуаровую смолу, ксантановую смолу и трагакант. Особенно предпочтительны метилцеллюлоза, карбомер, гуаровая смола, ксантановая смола, повидон и карбоксиметилцеллюлозанатрий.
Предпочтительные наполнители включают, но не ограничиваются, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин, маннитол, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу.
Предпочтительные пластификаторы включают, но не ограничиваются, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилфталат и касторовое масло, ацетилированные моноглицериды и триацетин.
Предпочтительные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.
Предпочтительные дезинтеграторы включают, но не ограничиваются, поперечносшитый повидон, карбоксиметилкрахмалнатрий, глюканаткрахмалнатрий, карбоксиметилцеллюлозанатрий, альгиновую кислоту, глину и ионообменную смолу.
Предпочтительные полимеры включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), одну и/или в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой (НРС), карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, такие, как Eudragit® RL30D, производимый Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и поливинилпирролидон или другие коммерчески доступные препараты, образующие пленочную оболочку, такие, как Dri-Klear, произведенный Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ, или Opadry, произведенный Colorcon, West Point, PA.
С применением новой пероральной формы по настоящему изобретению активный ингредиент может быть надежно доставлен в желудок, предупреждая, таким образом, нежелательное воздействие активного вещества на слизистые и эпителиальные ткани рта, глотки и/или пищевода. Указанные лекарственные формы предоставляют активному ингредиенту возможность легко всасываться в желудке и, по существу, без контакта активного ингредиента с эпителиальными и слизистыми тканями рта, глотки и пищевода. Таким образом, новая модифицированная овальная покрытая пленкой пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению значительно облегчает состояния эзофагита или раздражения пищевода, которые иногда являются результатом перорального введения фармацевтической композиции, содержащей определенные активные ингредиенты.
В практике данного изобретения могут использоваться любые пленочные покрытия, которые растворимы в содержимом желудка при рН 1,2-5. Предпочтительный полимер для использования в качестве пленочного покрытия должен быть нанесен на спрессованную таблетку, желатиновую капсулу и/или шарики, частицы или гранулы активного ингредиента, с толщиной покрытия, обеспечивающей растворение в желудке. Растворение или дезинтеграция покрытия не проходит до тех пор, пока покрытая лекарственная форма не попадет в желудок.
Следующие неограничивающие примеры служат дальнейшей иллюстрации новой пероральной лекарственной формы по данному изобретению.
Пример 1
Модифицированная овальная, покрытая пленкой, ризедронатная таблетка
Пленочное покрытие наносят на 110 кг таблеток с ризедронатным ядром весом 240 мг каждая (см. табл. 1).
Dri-Klear представляет собой смесь НРМС, НРС, полиэтиленгликоля и диоксида кремния, произведенную Crompton & Knowles Corp., Marwah, NJ; Chroma-Tone White - это смесь НРС и диоксида, произведенная Crompton & Knowles Corp., Marwah, NJ.
Покрывающая суспензия готовится следующим образом:
1. Добавляют Dri-Klear к горячей очищенной воде, 60-80oС, при перемешивании.
2. Охлаждают раствор Dri-Klear до 40oС или ниже, с продолжением перемешивания до тех пор, пока не растворится Dri-Klear.
3. Добавляют Chroma-Tone White к очищенной воде при перемешивании. Диспергируют, используя высокоскоростной смеситель, в течение 10-25 минут.
4. Добавляют суспензию пигмента (шаг 3) к раствору полимера (шаг 2) и перемешивают. Продолжают перемешивание до готовности к применению.
5. Загружают сердцевины таблеток в колонку с боковыми отверстиями длиной 48 дюймов.
6. Предварительно нагревают таблетки до выходящей температуры приблизительно 35oС и начинают распыление. Наносят покрывающую суспензию при температуре входящего воздуха 40-60oС, со скоростью 300-400 г/мин.
7. Охлаждают и выгружают таблетки.
Пример 2
Каплевидная, покрытая пленкой алендронатная таблетка
Пленочное покрытие наносят на 100 кг таблеток с алендронатным ядром, весом 200 мг каждая (см. табл. 2).
Opadry представляет собой коммерческую смесь пленочного покрытия, произведенную Colorcon, West Point, PA,
Покрывающая суспензия готовится следующим образом;
1. Добавляют Opadry к очищенной воде при комнатной температуре при перемешивании.
2. Перемешивают до тех пор, пока все Opadry не растворится.
3. Добавляют суспензию оксида железа (III) к очищенной воде при перемешивании. Диспергируют с использованием высокоскоростного смесителя в течение 5 мин.
4. Добавляют суспензию оксида железа (III) (шаг 3) к раствору полимера (шаг 2) и перемешивают. Продолжают перемешивание до готовности к применению.
5. Загружают сердцевины таблеток в колонку с боковыми отверстиями длиной 48 дюймов.
6. Предварительно нагревают таблетки до выходящей температуры приблизительно 40oС и начинают распыление. Наносят покрывающую суспензию при температуре входящего воздуха 40-60oС, со скоростью 250-350 г/мин.
7. Охлаждают и выгружают таблетки.
Пример 3
Покрытые пленкой ризедронатные таблетки, произведенные путем приготовления гранул, содержащих активное вещество, нанесения на гранулы покрытия, прессовки в таблетку и последующего нанесения пленочного покрытия на таблетки.
А. Приготовление гранул ризедроната натрия, 212,5 кг (см. табл. 3).
Гранулы готовятся следующим образом:
1. Растворяют поливинилпирролидон в очищенной воде.
2. Смешивают ризедронат натрия, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу с использованием рубящего миксера в течение 3 мин.
3. Гранулируют смесь с раствором поливинилпирролидона при перемешивании с 5-минутным интервалом.
4. Высушивают влажную массу в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60oС.
5. Измельчают высушенный материал, используя молотковую мельницу, с целью достижения нужного размера гранул.
В. Покрытие гранул и приготовления таблеток ризедроната натрия, 130,3 кг (см. табл. 4).
Гранулы покрывают и прессуют в таблетки следующим образом:
1. Растворяют гидроксипропилметилцеллюлозу Е15 в очищенной воде, при 60oС при перемешивании. Охлаждают раствор до 30oС, с продолжением перемешивания до полного растворения.
2. Добавляют гранулы ризедроната натрия в подходящую покрывающую колонку.
3. Распыляют раствор гидроксипропилметилцеллюлозы Е-15 при температуре на входе 50oС. После покрытия высушивают гранулы при температуре на входе 60oС.
4. Переносят покрытые гранулы в двуоболочечный блендер и добавляют кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают 5 минут.
5. Добавляют стеарат магния и перемешивают 3 минуты и прессуют в таблетки на ротационном прессе.
С. Пленочное покрытие
Пленочное покрытие наносится на 120 кг ризедронатных таблеток, весом 260,6 мг каждая (см. табл. 5).
Покрывающая суспензия готовится следующим образом:
1. Добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу Е-5 к порции очищенной воды, при 80oС, при перемешивании. Добавляют остальную очищенную воду при 10oС до полного растворения.
2. Добавляют полиэтиленгликоль 6000 к очищенной воде при перемешивании.
3. Добавляют FD& C Blue # 1 Lake и диоксид кремния в раствор полиэтиленгликоля. Диспергируют с использованием рубящего миксера в течение 10-25 мин.
4. Добавляют суспензию пигмента (шаг 3) к раствору полимера (шаг 1) и смешивают.
5. Загружают сердцевины таблеток в колонку с боковыми отверстиями длиной 48 дюймов.
6. Предварительно нагревают таблетки до выходящей температуры приблизительно 40oС и начинают распыление. Наносят покрывающую суспензию при температуре входящего воздуха 40oС, со скоростью 250 г/мин.
7. Охлаждают и выгружают таблетки.

Claims (6)

1. Пероральная лекарственная форма, включающая безопасное и эффективное количество бисфосфоната, где указанная пероральная лекарственная форма характеризуется овальной формой, длиной от 0,23 до 0,85 дюймов, шириной от 0,11 до 0,4 дюймов и толщиной от 0,075 до 0,3 дюймов, и указанная пероральная лекарственная форма имеет пленочное покрытие для облегчения быстрого прохождения через пищевод и предупреждения раздражения в ротовой полости, преддверии рта, глотке и пищеводе, где указанное пленочное покрытие обеспечивает доставку указанного бисфосфоната в желудок.
2. Лекарственная форма по п. 1, где указанное пленочное покрытие выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, полиакрилат, поливинилпирролидон, желатин и их смеси.
3. Лекарственная форма по п. 2, где указанное пленочное покрытие выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
4. Лекарственная форма по п. 1, где указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ризедронат, алендронат и памидронат.
5. Лекарственная форма по п. 4, где указанная лекарственная форма содержит ризедронат в количестве от 0,25 до 40% композиции.
6. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где указанная лекарственная форма является спрессованной таблеткой, включающей частицы активного ингредиента и фармацевтически приемлемые наполнители.
RU2000100940/14A 1997-06-11 1998-06-08 Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта RU2193880C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4930697P 1997-06-11 1997-06-11
US60/049,306 1997-06-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000100940A RU2000100940A (ru) 2001-10-20
RU2193880C2 true RU2193880C2 (ru) 2002-12-10

Family

ID=21959131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000100940/14A RU2193880C2 (ru) 1997-06-11 1998-06-08 Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6165513A (ru)
EP (1) EP0989848B1 (ru)
JP (3) JP5093937B2 (ru)
KR (1) KR100400053B1 (ru)
CN (1) CN1274279A (ru)
AR (1) AR027158A1 (ru)
AT (1) ATE277606T1 (ru)
AU (1) AU729912B2 (ru)
BR (1) BR9810027A (ru)
CA (1) CA2293815C (ru)
CO (1) CO4940409A1 (ru)
DE (1) DE69826660T2 (ru)
DK (1) DK0989848T3 (ru)
ES (1) ES2226128T3 (ru)
HK (1) HK1028187A1 (ru)
HU (1) HUP0004625A1 (ru)
IL (2) IL133405A0 (ru)
MY (1) MY127526A (ru)
NO (1) NO996116L (ru)
NZ (1) NZ503946A (ru)
PE (1) PE82999A1 (ru)
PL (1) PL337813A1 (ru)
PT (1) PT989848E (ru)
RU (1) RU2193880C2 (ru)
SG (1) SG108292A1 (ru)
SK (1) SK284690B6 (ru)
TR (1) TR200000111T2 (ru)
TW (1) TW542725B (ru)
WO (1) WO1998056360A2 (ru)
ZA (1) ZA985010B (ru)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL133405A0 (en) * 1997-06-11 2001-04-30 Procter & Gamble Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
US6410520B2 (en) * 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
DE10129674A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-16 Lohmann Gmbh & Co Kg Hydrokolloidzusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung redispergierbarer Beschichtungen, Filme, Folien oder Papiere
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
NZ534104A (en) 2001-12-24 2007-03-30 Teva Pharma Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material
KR100937184B1 (ko) * 2002-04-11 2010-01-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및 유사동질이상체
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
US20040043072A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-04 Will Joanne Patricia Alleviation of upper gastrointestinal irritation
BR0309691A (pt) * 2002-12-20 2005-08-02 Hoffmann La Roche Formulação de ibandronato em alta dose
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
CN1893956A (zh) 2003-07-25 2007-01-10 沃纳奇尔科特公司 多西环素金属络合物固体剂型
WO2005023270A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for use of antiviral drugs in the treatment of retroviral diseases resistant to nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2539359A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
WO2005046651A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Liquid filled capsules of doxycycline
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
KR20070014184A (ko) * 2004-04-22 2007-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2006020009A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-23 The Procter & Gamble Company Solid oral dosage form of a bisphosphonate containing a chelating agent
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
US20060062811A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Szymczak Christopher E Medicinal cooling emulsions
US7358361B2 (en) * 2004-10-08 2008-04-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases
US8012949B2 (en) * 2004-10-08 2011-09-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS
US20070271153A1 (en) * 2004-12-23 2007-11-22 Amit Goel Method and system of aggregating listings for sale
WO2006078925A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Warner Chilcott Company, Inc. A tetracycline metal complex in a solid dosage form
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
EP1867324B1 (en) * 2005-03-31 2016-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
EP1888070A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
US7541347B2 (en) 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7964215B1 (en) * 2006-01-24 2011-06-21 Emet Pharmaceuticals, LLC Delayed release dosage form
CA2646334A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090042967A (ko) * 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
GB0616794D0 (en) * 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
AR062321A1 (es) * 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
JP5676834B2 (ja) * 2006-11-29 2015-02-25 エスエス製薬株式会社 消化管への刺激性を減少した経口固形組成物
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
JP5441354B2 (ja) * 2007-05-23 2014-03-12 キヤノン株式会社 インクセット、インクジェット記録方法、インクカートリッジ及びインクジェット記録装置
WO2009018834A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Pharmathen S.A. Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
ES2650665T3 (es) 2009-07-31 2018-01-19 Grünenthal GmbH Método de cristalización y biodisponibilidad
EP2618827B1 (en) * 2010-09-21 2021-06-02 Intekrin Therapeutics, Inc. Antidiabetic solid pharmaceutical compositions
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
WO2013015599A2 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Yuhan Corporation Pharmaceutical composition for oral administration comprising bisphosphonic acid or its salt
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
CN110946867A (zh) * 2013-04-05 2020-04-03 努梅迪公司 胃肠病症和其他病症的治疗
CN107073104A (zh) * 2014-08-04 2017-08-18 Dbv技术公司 食物过敏原组合物
USD787042S1 (en) * 2015-04-28 2017-05-16 Celgene Corporation Pharmaceutical tablet
USD787043S1 (en) * 2015-06-23 2017-05-16 Celgene Corporation Pharmaceutical tablet
USD816506S1 (en) 2015-11-02 2018-05-01 Pura Scents, Inc. Vial for a scent dispenser
USD809116S1 (en) 2015-11-02 2018-01-30 Pura Scents Dispenser
CA3102210C (en) 2015-11-02 2022-06-14 Pura Scents, Inc. Scent dispensation
US10314514B2 (en) * 2016-05-29 2019-06-11 Ankon Medical Technologies (Shanghai) Co., Ltd. System and method for using a capsule device
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
WO2018029561A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
US20190175511A1 (en) * 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
USD813372S1 (en) 2017-02-22 2018-03-20 Celgene Corporation Pharmaceutical tablet
USD835257S1 (en) 2017-02-22 2018-12-04 Celgene Corporation Pharmaceutical tablet
USD906513S1 (en) 2019-03-19 2020-12-29 Novo Nordisk A/S Pill

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161530A (en) * 1975-01-06 1979-07-17 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical combination preparations as hypnotics
US4252786A (en) * 1979-11-16 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release tablet
US4302440B1 (en) * 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
JPH052574Y2 (ru) * 1986-02-24 1993-01-22
AU622254B2 (en) * 1989-01-03 1992-04-02 Sterling Drug Inc. Controlled-release, low dose aspirin
NZ233403A (en) * 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
US5146730A (en) * 1989-09-20 1992-09-15 Banner Gelatin Products Corp. Film-enrobed unitary-core medicament and the like
KR100274734B1 (ko) * 1991-11-22 2000-12-15 제이코버스 코넬리스 레이서 리제드로네이트 지연-방출성 조성물
TW237386B (ru) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
FR2738833B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Seppic Sa Composition filmogene pour le masquage de gout destinee a l'enrobage de formes solides ingerables telles qu'en particulier des comprimes pharmaceutiques
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
IL133405A0 (en) * 1997-06-11 2001-04-30 Procter & Gamble Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
JPH11246392A (ja) * 1998-03-03 1999-09-14 Makoto Otsuka 経口用固形製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИИ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, с. 1, 205-208. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998056360A3 (en) 1999-03-11
CO4940409A1 (es) 2000-07-24
JP5093937B2 (ja) 2012-12-12
ES2226128T3 (es) 2005-03-16
PL337813A1 (en) 2000-09-11
US6165513A (en) 2000-12-26
HUP0004625A1 (hu) 2001-06-28
SK171899A3 (en) 2000-07-11
DK0989848T3 (da) 2005-01-17
EP0989848B1 (en) 2004-09-29
WO1998056360A2 (en) 1998-12-17
US20030211156A1 (en) 2003-11-13
JP2013067642A (ja) 2013-04-18
PT989848E (pt) 2004-12-31
KR100400053B1 (ko) 2003-09-29
SK284690B6 (sk) 2005-09-08
AU729912B2 (en) 2001-02-15
DE69826660D1 (de) 2004-11-04
BR9810027A (pt) 2000-09-12
SG108292A1 (en) 2005-01-28
JP2002504112A (ja) 2002-02-05
US20070071822A1 (en) 2007-03-29
AU7446098A (en) 1998-12-30
NO996116D0 (no) 1999-12-10
ATE277606T1 (de) 2004-10-15
EP0989848A2 (en) 2000-04-05
CA2293815A1 (en) 1998-12-17
TR200000111T2 (tr) 2000-05-22
PE82999A1 (es) 1999-10-15
DE69826660T2 (de) 2005-10-06
US6569460B1 (en) 2003-05-27
ZA985010B (en) 1999-02-26
NZ503946A (en) 2003-02-28
CA2293815C (en) 2004-06-29
CN1274279A (zh) 2000-11-22
IL133405A (en) 2013-09-30
IL133405A0 (en) 2001-04-30
NO996116L (no) 2000-02-11
JP2010184944A (ja) 2010-08-26
MY127526A (en) 2006-12-29
TW542725B (en) 2003-07-21
JP5229641B2 (ja) 2013-07-03
AR027158A1 (es) 2003-03-12
HK1028187A1 (en) 2001-02-09
KR20010013656A (ko) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193880C2 (ru) Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта
FI113240B (fi) Menetelmiä risedronaatin oraaliannostusmuodon valmistamiseksi
JP3725542B2 (ja) ピコサルフェート剤形
EP1003524A1 (en) New formulation
US20040037884A1 (en) Novel dosage forms of risedronate
MXPA99011622A (en) Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
CZ447299A3 (cs) Nová ústní dávkovači forma pro zvýšenou ochranu horního trávicího traktu

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110411