ES2650665T3

ES2650665T3 - Método de cristalización y biodisponibilidad

Info

Publication number: ES2650665T3
Application number: ES10805109.5T
Authority: ES
Inventors: Mazen Hanna; Ning SHAN; Miranda Cheney; David Weyna; Raymond K. Houck
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2009-07-31
Filing date: 2010-07-30
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2030-07-30
Also published as: AU2016219654B2; HUE034784T2; CN102573809B; AU2010278860B2; CA2769633C; US20180333425A1; US20140107076A1; EP3295935A3; NO2459176T3; EP2459176A2; AU2010278860A1; EP2459176A4; CY1121952T1; PT2459176T; PL2459176T3; WO2011014766A2; KR101813728B1; US8933057B2; US20140057875A1; US8399023B2

Abstract

Complejo molecular cristalino que comprende ácido zoledrónico o una sal del mismo y un coformador seleccionado entre lisina o glicina.

Description

DESCRIPCIÓN

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Método de cristalización y biodisponibilidad

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta divulgación se refiere a la mejora de la solubilidad en agua y la permeabilidad de compuestos farmacológicos poco permeables y escasamente solubles en agua mediante la generación de nuevas formas cristalinas de dichos 5 fármacos. Se describen métodos de preparación y composiciones farmacéuticas adecuadas para sistemas de administración de fármacos que incluyen una o más de estas nuevas formas.

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ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Muchos fármacos de las clases III o IV según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) adolecen de falta de permeabilidad en la membrana del tracto gastrointestinal (GI), lo que conduce a una mala biodisponibilidad oral. 10 Ya se han puesto en práctica diferentes estrategias para mejorar la permeabilidad y posteriormente la biodisponibilidad de dichos fármacos. Por ejemplo, la solicitud de patente US 20060068010 describe un método de formulación para mejorar la permeabilidad de fármacos y posteriormente aumentar su biodisponibilidad mediante granulación de la mezcla sólida física del fármaco con uno o más aminoácidos, al menos un polímero hidrófilo intergranular y un excipiente de liberación inmediata adicional. Otra solicitud, WO 200602009 A1, dio a conocer el 15 aumento de la biodisponibilidad oral de fármacos poco permeables tales como bisfosfonato; el risedronato, como uno de estos fármacos, se mezcló con un agente quelante tal como etilendiaminatetraacetato (EDTA) y otros excipientes para producir una forma de administración oral. En otra solicitud, WO 2007093226, se describe un método para mejorar la biodisponibilidad de ibandronato mediante la generación de una mezcla física del fármaco junto con un aminoácido modificado (acilación o sulfonación del grupo amino con fenilo o ciclohexilo) y otros 20 excipientes. Otra solicitud, WO 2003007916 A1, informa sobre un sistema de retención gástrica para mejorar la biodisponibilidad de un fármaco poco permeable, el alendronato, que se formulaba para la administración oral con vitamina D y que se liberaba una hora después de la liberación inmediata de la vitamina D. El documento WO 2006080780 describe otro método más para mejorar la permeabilidad y biodisponibilidad del alendronato, un bisfosfonato poco permeable, mezclando éste con un polímero catiónico biocompatible (como quitosano soluble en 25 agua) en una relación en peso hasta 10:1 quitosano:fármaco, mientras que la mezcla resultante se puede formular en una forma farmacéutica de administración oral sólida o líquida. En la solicitud de patente US 2007/014319 A1 se describe otro método para mejorar la permeabilidad de materiales farmacológicos, donde una forma farmacéutica de administración oral se formuló mediante mezcla de un ácido bisfosfónico (por ejemplo ácido zoledrónico) junto con un ingrediente inactivo (un éster de un ácido graso de cadena media, o un éster de polietilenglicol lipófilo). En la 30 solicitud US 2007/0238707 A1 se describe una propuesta similar donde un ácido graso con una longitud de cadena media o su derivado (cadena de ácido graso de 6-20 átomos de carbono) se mezcló físicamente con un fármaco poco permeable (por ejemplo ácido zoledrónico) en una cápsula que presentaba un revestimiento entérico.

El ácido zoledrónico, conocido como ácido (1-hidroxi-2-imidazol-1-il-1-fosfono-etil)fosfónico, está representado por la siguiente estructura química: 35

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato de tercera generación que es muy superior a las generaciones anteriores en términos de eficacia y se utiliza predominantemente para indicaciones de osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia e inhibición de metástasis ósea. Fue desarrollado originalmente por Novartis y comercializado como monohidrato bajo los nombres comerciales Zometa® y Reclast®. El ácido zoledrónico fue aprobado por primera vez 40 en el año 2000 para el tratamiento de la hipercalcemia en Canadá. Posteriormente se aprobó su uso en EE.UU. para la hipercalcemia en 2001, para el mieloma múltiple y metástasis óseas de tumores sólidos en 2002 y para la osteoporosis y la enfermedad de Paget en 2007. También se han realizado y están en curso ensayos clínicos para explorar el uso del ácido zoledrónico en la terapia del cáncer neoadyuvante o adyuvante, Coleman, et al., British J Cancer 2010; 102(7):1099-1105, Gnant, et al., New England J Medicine. 2009, 360 (17):679-691 y Davies, et al. J 45 Clinical Oncology, 2010, 28(7s): Abstract 8021. El ácido zoledrónico se administra como una dosis intravenosa (IV) de 4 mg a lo largo de 15 minutos para hipercalcemia de malignidad, mieloma múltiple y metástasis óseas de tumores

sólidos, mientras que para la osteoporosis y la enfermedad de Paget se utiliza una dosis IV de 5 mg a lo largo de 15 minutos.

El ácido zoledrónico es escasamente soluble en agua y en solución de HCl 0,1 N, pero es libremente soluble en NaOH 0,1 N. El ácido zoledrónico es prácticamente insoluble en diversos disolventes orgánicos.

Se han hecho muchos esfuerzos para generar nuevas formulaciones orales de ácido zoledrónico mediante 5 cristalización y formación de sales metálicas para mejorar su solubilidad en agua, permeabilidad y posterior biodisponibilidad oral. En la solicitud de patente U.S. 2006/0178439 A1 y la solicitud de patente internacional WO2007/032808 se describe un trihidrato cristalino. En la solicitud de patente WO2005/005447 A2 también se dieron a conocer siete formas hidratadas, una forma amorfa, tres sales monosódicas y once sales disódicas de ácido zoledrónico con grados variables de hidratación. En la revista “Drugs of the Future” (Sorbera et al, 25(3), Drugs of 10 the Future, (2000)) se informó sobre sales metálicas de zoledronato, incluyendo Na+, Mg2+, Zn2+. Zoledronato, zoledrónico o sal zoledrónica representan la forma iónica del ácido zoledrónico. La solicitud de patente WO2008/064849 A1 de Novartis dio a conocer sales metálicas adicionales, incluyendo dos sales de Ca2+, dos sales de Zn2+, una sal de Mg2+, así como un monohidrato, un trihidrato, una forma amorfa y una forma anhidra.

De acuerdo con el Resumen de la Base de Aprobación (SBA) de la US Food and Drug Administration (FDA) para el 15 ácido zoledrónico, la mala biodisponibilidad oral (aproximadamente 1%) se debe en parte a su poca permeabilidad en el tracto GI. También se señaló que en la parte superior de los intestinos se formaban complejos metálicos insolubles, en la mayoría de los casos con calcio. Además se ha comprobado que el ácido zoledrónico causa irritaciones gástricas e intestinales graves.

Todos los intentos de mejorar la biodisponibilidad oral del ácido zoledrónico arriba indicados estaban enfocados a 20 mejorar la solubilidad en agua bien generando nuevas formas sólidas, bien mezclando el fármaco con un ingrediente inactivo de permeabilidad aumentada en el tracto GI. La mejora de la solubilidad en agua no ha logrado mejorar la biodisponibilidad del ácido zoledrónico, ya que es poco probable que se prevenga la formación de complejos cálcicos de zoledronato insolubles. Por otro lado, las mezclas en polvo del fármaco poco permeable con mejoradores de la permeabilidad inactivos mejoraron la biodisponibilidad del fármaco. Esta propuesta de mezclar 25 diferentes materiales con diferentes tamaños de partícula y distribuciones de tamaño podría resultar en una mala uniformidad de la combinación/mezcla física. Los constituyentes de la mezcla también se podrían separar durante el transporte o por agitación y vibración. Adicionalmente, las mezclas en polvo requieren una coherencia rigurosa de carga a carga para asegurar la uniformidad de las cargas de mezcla.

Al entender de los inventores, antes de esta invención no se ha hecho ningún intento de un diseño molecular 30 deliberado para crear un complejo molecular del fármaco y uno o más componentes adicionales (coformadores) en una estructura cristalina simple. La ventaja de dicho diseño puede conducir a la eliminación de todos los problemas de uniformidad de mezcla de un lote a otro y de segregación de partículas de los que frecuentemente adolecen las mezclas de polvo. Además, esta invención simplifica la fabricación de la forma farmacéutica sólida (formada por fármaco y excipiente) de modo que la forma farmacéutica sólida final es, en una realización, un polvo del complejo 35 molecular.

Adicionalmente, los complejos moleculares resultantes tienen propiedades fisicoquímicas muy diferentes en comparación con el fármaco original, el coformador o la mezcla física de éstos. Estas propiedades incluyen, de forma no exclusiva, el punto de fusión, la conductividad térmica y eléctrica, la solubilidad en agua, la velocidad de disolución y la permeabilidad a través de la membrana del tracto GI. La mejora de la permeabilidad podría conducir 40 al aumento de la biodisponibilidad oral de los fármacos de las clases BCS III y IV. Esta es la primera vez que se ha empleado el concepto de un diseño de un complejo molecular para mejorar la permeabilidad y la posterior biodisponibilidad de un fármaco poco permeable como es el ácido zoledrónico. No obstante, los mecanismos que subyacen al aumento de la permeabilidad no se comprenden por completo.

La tendencia creciente del uso de fármacos orales continúa, en especial en vista del objetivo de disminuir el gasto 45 global de la asistencia sanitaria. Los fármacos administrados vía oral están adquiriendo más preferencia en diversas áreas terapéuticas, incluyendo el cáncer. Evidentemente, existe una oportunidad de crear formas farmacéuticas orales de fármacos IV, donde todavía no existen formas farmacéuticas orales debido a su poca solubilidad en agua y/o poca permeabilidad, lo que proporciona un beneficio clínico evidente a los pacientes. Dado que el ácido zoledrónico solo está aprobado para la administración IV, existe la necesidad de desarrollar una forma farmacéutica 50 oral de ácido zoledrónico. Mediante el uso de coformadores farmacéuticamente aceptables y/o aprobados para hidrógeno enlazado con ácido zoledrónico, se pueden crear nuevos complejos moleculares (por ejemplo cocristales, sales, solvatos, y mezclas de los mismos) con mejor solubilidad y/o permeabilidad. Estos nuevos complejos moleculares podrían ser utilizados en el desarrollo de una forma farmacéutica oral para el ácido zoledrónico.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente descripción está dirigida a la generación de nuevas formas de ácido zoledrónico que tienen la eficacia terapéutica del ácido zoledrónico arriba descrita, con mayor solubilidad acuosa, velocidad de disolución y/o mejor permeabilidad y, por tanto, mayor biodisponibilidad. Un aspecto de la presente divulgación incluye nuevos complejos moleculares de ácido zoledrónico que incluyen cocristales, sales y solvatos (por ejemplo hidratos y solvatos mixtos, 5 así como solvatos de sales), y mezclas que contienen dichos materiales. Además, la divulgación incluye métodos para la preparación de dichos complejos.

La descripción incluye además composiciones de complejos moleculares de ácido zoledrónico adecuados para su incorporación en una forma de dosificación farmacéutica. Ciertos complejos moleculares específicos pertenecientes a la descripción incluyen complejos de ácido zoledrónico con L-lisina, DL-lisina y glicina. 10

La descripción también incluye resultados de un estudio in vivo de ácido zoledrónico original (puro) y complejos seleccionados de ácido zoledrónico preparados mediante los métodos de la invención en modelos de rata y perro. También están incluidas las concentraciones de fármaco en las muestras de plasma de rata y suero de perro junto con los perfiles farmacocinéticos (PK).

Lo anterior y otras características y ventajas de la tecnología descrita serán más evidentes a partir de la siguiente 15 descripción detallada, que se desarrolla con referencia a las figuras adjuntas. Dicha descripción está concebida para que sea ilustrativa y no limitativa de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

FIG. 1: difractrogramas de: (A = complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua), (B = NaCl), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico), (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico). 20

FIG. 2: espectro FTIR de un complejo que comprende ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua.

FIG. 3: difractogramas PXRD de: (C = complejo de sal zoledrónica de amonio y agua), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 4: espectro FTIR de complejo de sal zoledrónica de amonio y agua.

FIG. 5: difractogramas PXRD de: (D = complejo de zoledrónico, L-lisina y agua), (E = L-lisina), (Z1 = 25 monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 6: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, L-lisina y agua.

FIG. 7: difractogramas PXRD de: (F = complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua), (G = DL-lisina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 8: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua. 30

FIG. 9: difractogramas PXRD de: (H = complejo de ácido zoledrónico, zoledrónico, DL-lisina, etanol y agua), (G = DL-lisina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 10: espectro FTIR de complejo de ácido zoledrónico, zoledrónico, DL-lisina, etanol y agua.

FIG. 11: difractogramas PXRD de: (I = complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua), (J = nicotinamida), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico). 35

FIG. 12: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua.

FIG. 13: difractogramas PXRD de: (K = complejo de zoledrónico, adenina y agua), (L = adenina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico), (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 14: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, adenina y agua.

FIG. 15: difractogramas PXRD de: (M = complejo de zoledrónico y glicina), (N = glicina), (Z1 = monohidrato de 40 ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 16: espectro FTIR de complejo de zoledrónico y glicina.

FIG. 17: difractogramas PXRD de: (O = complejo de diamoníaco zoledrónico y agua), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 18: espectro FTIR de complejo de diamoníaco zoledrónico y agua. 45

FIG. 19: difractogramas PXRD de: (P = complejo de zoledrónico, DL-lisina, y agua), (G = DL-lisina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 20: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua.

FIG. 21: difractogramas PXRD de: (R = complejo de zoledrónico, DL-lisina, y agua), (G = DL-lisina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico). 50

FIG. 22: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua.

FIG. 23: difractogramas PXRD de: (R = complejo de zoledrónico, DL-lisina, y agua), (G = DL-lisina), (Z1 = monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 24: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua.

FIG. 25: difractogramas PXRD de: (Q = complejo de zoledrónico, L-lisina, y agua), (E = L-lisina), (Z1 = 55 monohidrato de ácido zoledrónico) y (Z3 = trihidrato de ácido zoledrónico).

FIG. 26: espectro FTIR de complejo de zoledrónico, L-lisina y agua.

FIG. 27: perfil PK de 24 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV, oral e intraduodenal (ID).

FIG. 28: perfil PK de 4 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía oral.

FIG. 29: perfil PK de 4 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico 5 administrados vía ID.

FIG. 30: perfil PK de 24 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados por alimentación oral forzada.

FIG. 31: perfil PK de 4 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía oral. 10

FIG. 32: perfil PK de 4 horas en plasma de rata de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico seleccionados administrados vía oral.

FIG. 33: perfil PK en suero de perro de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV y oral.

FIG. 34: perfil PK de 4 horas en suero de perro de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico 15 administrados vía IV y oral.

FIG. 35: perfil PK en suero de perro de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV y oral; cápsulas con y sin revestimiento entérico.

FIG. 36: perfil PK de 6 horas en suero de perro de ácido zoledrónico original y complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV y oral; cápsulas con y sin revestimiento entérico. 20

FIG. 37: datos PK de perro correspondientes a las cápsulas de gelatina dura con y sin revestimiento entérico.

FIG. 38: perfil PK de 24 horas en suero de perro de complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV y oral.

FIG. 39: perfil PK de 4 horas en suero de perro de complejos de ácido zoledrónico administrados vía IV y oral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERENTES

En general, los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) en las composiciones farmacéuticas se pueden preparar en 25 diversas formas diferentes, incluyendo profármacos, formas amorfas, solvatos, hidratos, cocristales, sales y polimorfos. El descubrimiento de nuevas formas de IFA puede proporcionar una oportunidad para mejorar las características de actuación de un producto farmacéutico. Adicionalmente, el descubrimiento de formas farmacológicas amplía la serie de recursos disponibles para diseñar formas de dosificación farmacéutica con perfiles de liberación dirigida u otras características deseadas. 30

Una característica específica que se puede buscar incluye la forma cristalina de un IFA. La alteración de la forma cristalina de un IFA dado conduciría a la modificación de las propiedades físicas de la molécula diana. Por ejemplo, diversos polimorfos de un IFA dado tienen una solubilidad en agua diferente, mientras que el polimorfo termodinámicamente estable tendría menor solubilidad que el polimorfo metaestable. Además, los polimorfos farmacéuticos también se pueden diferenciar en propiedades tales como la velocidad de disolución, período de 35 validez, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color y compresibilidad. Por consiguiente, es deseable mejorar las propiedades de un IFA mediante la formación de complejos moleculares tales como un cocristal, una sal, un solvato o hidrato con respecto a la solubilidad en agua, velocidad de disolución, biodisponibilidad, Cmáx, Tmáx, estabilidad fisicoquímica, procesabilidad aguas abajo (por ejemplo manipulación de fluidez, compresibilidad, grado de fragilidad, tamaño de partícula), disminución de la diversidad de formas 40 polimórficas, toxicidad, sabor, costes de producción y métodos de fabricación.

En el desarrollo de fármacos administrados vía oral, con frecuencia resulta ventajoso disponer de nuevas formas cristalinas de dichos fármacos con propiedades mejoradas, incluyendo una mayor solubilidad en agua y estabilidad. En muchos casos se desea un aumento de la velocidad de disolución de los fármacos, ya que esto aumentaría potencialmente su biodisponibilidad. Esto también es aplicable al desarrollo de nuevas formas de ácido zoledrónico 45 que, al ser administradas vía oral a un individuo, podrían lograr una biodisponibilidad y perfil PK mejores o similares en comparación con una formulación IV u otras formulaciones en una base de dosis por dosis.

Cocristales, sales, solvatos e hidratos de ácido zoledrónico de la presente invención podrían dar lugar a mejores propiedades del ácido zoledrónico. Por ejemplo, una nueva forma de ácido zoledrónico es particularmente ventajosa si puede mejorar la biodisponibilidad de ácido zoledrónico administrado vía oral. Aquí se ha sintetizado, 50 caracterizado y descrito una serie de nuevas formas de ácido zoledrónico. Resultan particularmente interesantes el ácido zoledrónico y los aminoácidos estándar, dado que tienen una mayor permeabilidad indicada en comparación con otros complejos moleculares de ácido zoledrónico. El mecanismo de la mayor permeabilidad de estos complejos todavía no se entiende y, sin vincularse a esta explicación, es posible que moderen la formación de la sal de zoledronato de Ca2+ insoluble, lo que resulta en una mayor absorción paracelular de ácido zoledrónico a través de 55 las uniones estrechas. Se ha de hacer hincapié en que éste es un posible mecanismo de una mayor permeabilidad.

Más abajo se muestran diagramas esquemáticos de complejos de ácido zoledrónico:aminoácido (un complejo de ácido zoledrónico:lisina y un complejo de ácido zoledrónico:glicina, dos realizaciones de la invención). Los

diagramas muestran la estructura molecular del complejo e interacciones posibles entre los constituyentes del complejo que es diferente a la mezcla física de los constituyentes.

1. Complejo de ácido zoledrónico:lisina

2. Complejo de ácido zoledrónico:glicina 5

Éstos representan una de las disposiciones en las que las moléculas del fármaco y los coformadores de aminoácidos estándar podrían interactuar para formar un complejo estable que, incluso cuando es sometido a estrés térmico en un entorno de humedad relativa (HR) elevada, no ha mostrado ningún signo de deterioro o desintegración en sus constituyentes originales. Esta estabilidad puede ser atribuida al enlace de hidrógeno (línea discontinua en el 10 recuadro) en estos complejos moleculares. Cuando se empaquetan en una estructura cristalina, estos complejos tienen morfologías muy diferentes a las de sus constituyentes o su mezcla física, tal como indican sus patrones de difracción de rayos X en polvo (PXRD), y, por tanto, tendrían propiedades fisicoquímicas diferentes impredecibles.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un complejo molecular cristalino que comprende ácido zoledrónico o una sal del mismo y un coformador seleccionado entre lisina y glicina. En algunas realizaciones, el 15 complejo molecular se selecciona entre un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y L-lisina; un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y DL-lisina; o un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y glicina.

Aquí se describe una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de complejo de ácido zoledrónico, zoledronato de sodio y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes a aproximadamente 8,1, 13,3, 21,5, 24,6 y 25,6  0,2 grados dos-theta. 20

Aquí también se describe una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de complejo de sal zoledrónica de amonio y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes a aproximadamente 11,0, 14,6, 15,4, 19,9 y 29,4  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de complejo de ácido zoledrónico, L-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes 25 a aproximadamente 9,0, 14,4, 18,1, 26,0 y 29,6  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de complejo de ácido zoledrónico, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes a aproximadamente 9,1, 14,7, 18,0, 21,2 y 26,0  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de complejo de ácido 30 zoledrónico, DL-lisina, etanol y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes a aproximadamente 8,8, 9,7, 17,6, 23,1 y 26,5  0,2 grados dos-theta.

Aquí también se describe una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de ácido zoledrónico, nicotinamida y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 13,1, 15,2, 21,0, 23,9 y 26,5  0,2 grados dos-theta. 35

Aquí también se describe una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de zoledrónico, adenina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 13,6, 15,9, 19,7, 27,9 y 29,5  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de zoledrónico y glicina caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 10,2, 17,8, 19,9, 22,9 y 28,1  0,2 grados dos-theta.

Aquí también se describe una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de diamoníaco, zoledrónico y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos fuertes a 5 aproximadamente 12,2, 13,0, 14,1, 17,1 y 19,3  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 8,3, 11,8, 12,3, 15,8 y 20,8  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de 10 ácido zoledrónico, L-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 9,6, 10,7, 14,3, 21,4, 23,5  0,2 grados dos-theta.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina de ácido zoledrónico en forma de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos fuertes a aproximadamente 9,7, 10,8, 14,4, 18,9, 21,4  0,2 grados dos-theta. 15

La presente invención describe niveles de concentración en plasma de rata o suero de perro y perfiles PK de compuesto original de ácido zoledrónico administrado vía IV, oral e ID frente a complejos de ácido zoledrónico creados utilizando el método de esta invención.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención incluye complejos de ácido zoledrónico con L-lisina, DL-lisina y glicina que pueden formar complejos en estado sólido, por ejemplo mediante molienda en seco o con 20 goteo de disolvente (molienda apoyada con líquido), calentamiento o evaporación de disolvente en solución en sistemas de disolventes individuales o mixtos, suspensión espesa, fluidos supercríticos u otras técnicas conocidas por los expertos.

Aquí también se describe un complejo de ácido zoledrónico y nicotinamida preparado disolviendo ambos compuestos en agua:acetato de etilo (1:1 v/v) y permitiendo que la mezcla de disolventes se evapore para formar un 25 material cristalino.

Otro aspecto de la invención proporciona un complejo sólido de zoledrónico y glicina preparado disolviendo ambos compuestos en agua y permitiendo que el disolvente se evapore para formar un material cristalino.

Otro aspecto de la invención se refiere a complejos de ácido zoledrónico y L-lisina, DL-lisina y glicina adecuados para una formulación farmacéutica que puede ser administrada al cuerpo humano vía oral. La formulación 30 farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los nuevos complejos moleculares de ácido zoledrónico de acuerdo con la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable (también conocido en la técnica como excipiente farmacéuticamente aceptable). Los nuevos complejos moleculares de ácido zoledrónico son terapéuticamente útiles para el tratamiento y/o la prevención de estados de enfermedad asociados a osteoporosis, hipercalcemia (TIH), metástasis ósea inducida por cáncer, enfermedad de Paget o terapias de cáncer 35 adyuvantes o neoadyuvantes, arriba descritas.

La invención también se refiere a nuevos complejos moleculares de ácido zoledrónico de la invención o a una formulación farmacéutica que los contiene para su uso como medicamentos. Una formulación farmacéutica de la invención puede estar en cualquier forma farmacéutica que contiene un nuevo complejo molecular de ácido zoledrónico de acuerdo con la invención. La formulación farmacéutica puede consistir, por ejemplo, en una pastilla, 40 cápsula, suspensión líquida, producto inyectable, supositorio, producto tópico o transdérmico. Las formulaciones farmacéuticas contienen generalmente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 99% en peso de al menos un nuevo complejo molecular de ácido zoledrónico de la invención y de un 99% a un 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado.

Se han observado complejos de ácido zoledrónico y sodio, amonio, amoníaco, L-lisina, DL-lisina, nicotinamida, 45 adenina y glicina a través de sus patrones PXRD y espectros FTIR.

Aquí también se proporcionan datos in vivo referentes a la biodisponibilidad oral de ácido zoledrónico administrado por vía oral e intraduodenal en ratas.

Aquí también se describen perfiles PK del compuesto original administrado por diferentes vías: IV, oral e ID.

Aquí también se describen valores modificados de biodisponibilidad oral de nuevos complejos de ácido zoledrónico preparados mediante el método de la invención, en comparación con el compuesto original administrado vía oral.

Otro aspecto de la invención prevé la adición de un exceso de al menos un coformador a los complejos de ácido zoledrónico, que puede ser igual que el coformador del complejo o un coformador diferente, o una mezcla de ambos.

Otro aspecto de la invención proporciona un método en el que los formadores de cocristales en exceso consisten en 5 aminoácidos estándar.

Aquí también se describen perfiles PK modificados de complejos de ácido zoledrónico con formadores de cocristales en exceso, en comparación con los del compuesto original administrado vía oral.

Aquí también se describe una solubilidad en agua mejorada de nuevos complejos de ácido zoledrónico en comparación con el compuesto original. 10

Aquí también se describen valores modificados de biodisponibilidad oral de nuevos complejos de ácido zoledrónico conformadores de cocristales en exceso, en comparación con el compuesto original administrado vía oral.

Aquí también se describen datos in vivo referentes a la biodisponibilidad oral de ácido zoledrónico administrado vía IV u oral en perros.

Aquí también se describen valores modificados de biodisponibilidad oral en perros de nuevos complejos de ácido 15 zoledrónico preparados mediante el método de la invención y administrados en cápsulas de gelatina, en comparación con el compuesto original administrado vía oral.

Aquí también se describen valores modificados de biodisponibilidad oral en perros de nuevos complejos de ácido zoledrónico preparados mediante el método de la invención y administrados en cápsulas de gel con revestimiento entérico, en comparación con el compuesto original. 20

Aquí también se describe una mejora sustancial de los valores de biodisponibilidad oral en perros de nuevos complejos de ácido zoledrónico con formadores de cocristales en exceso, preparados mediante el método de la invención y administrados en cápsulas de gelatina dura.

Aquí también se describe una ligera mejora de los valores de biodisponibilidad oral de ácido zoledrónico en perros de ácido zoledrónico y nuevos complejos de ácido zoledrónico administrados vía oral mediante cápsulas con 25 revestimiento entérico.

Aquí también se describe una reducción de los valores de biodisponibilidad oral de ácido zoledrónico en perros de nuevos complejos de ácido zoledrónico con una mezcla física en exceso de coformador.

Otro aspecto de la invención se refiere a los complejos moleculares, composiciones y composiciones farmacéuticas previstos aquí para su uso en la mejora de la biodisponibilidad o permeabilidad de un ácido bisfosfónico en un 30 paciente que lo necesite.

Las técnicas y estrategias expuestas en la presente descripción pueden ser utilizadas además por los expertos para preparar variantes de las mismas, siendo consideradas dichas variantes como parte de la descripción de la invención.

Ejemplos 35

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin pretender limitar su alcance.

El ácido zoledrónico como material de partida utilizado en todos los experimentos de esta descripción fue suministrado por Farmkemi Limited (Wuhan Pharma Chemical Co.), China, con una pureza de aproximadamente un 98%, y se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de agua. Todos los demás productos químicos puros (calidad analítica) fueron suministrados por Sigma-Aldrich y se utilizaron sin ninguna purificación adicional. 40

El revestimiento entérico de cápsulas de gelatina se adquirió en AzoPharma, Hollywood, FL, EE.UU. En el dispositivo de revestimiento en bandeja Vector LDCS se utilizó una solución de revestimiento al 10% p/p de Eudragit L 100-55, y citrato de trietilo, 9,09 y 0,91% p/p, respectivamente, en agua purificada y acetona, para obtener una capa de revestimiento uniforme sobre las cápsulas. La uniformidad del revestimiento y la funcionalidad para la administración vía duodenal se analizó mediante disolución durante 2 horas en fluido gástrico simulado agitado a 75 45 rpm y a 37ºC. Todas las cápsulas permanecieron cerradas durante todo el tiempo de ensayo.

Caracterización de la fase sólida

Las técnicas analíticas utilizadas para observar las formas cristalinas incluyen difracción de rayos X en polvo (PXRD) y espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier (FTIR). La metodología particular utilizada en estas técnicas analíticas debe ser considerada como ilustrativa y no limitativa en el contexto de la recopilación de datos. Por ejemplo, la instrumentación particular utilizada para recopilar datos puede variar; las normas de calibración o error 5 de operador rutinario pueden variar; el método de preparación de muestras puede variar (por ejemplo, el uso de un disco KBr o de técnica Nujol mull para análisis FTIR).

Espectroscopía FTIR con transformada de Fourier (FTIR): El análisis FTIR se llevó a cabo en un espectrómetro Perkin Elmer Spectrum 100 FTIR equipado con un accesorio ATR en estado sólido.

Difracción de rayos X en polvo (PXRD): Todos los productos de complejo molecular de ácido zoledrónico se 10 observaron mediante un difractómetro de rayos X en polvo D-8 Bruker utilizando Cu K ( = 1,540562 Å), 40 kV, 40 mA. Los datos se recopilaron a lo largo de un intervalo angular 2θ de 3º a 40º en modo de exploración continuo a temperatura ambiente utilizando un tamaño de paso de 0,05º 20 y una velocidad de exploración de 6,17º/min.

Ejemplo 1: Preparación de un complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua.

200 mg de ácido zoledrónico se suspendieron con 180 mg de cloruro de sodio en etanol:agua 1:1 a lo largo de la 15 noche. El material se filtró y se lavó. El material en forma de partículas se recogió y se guardó en un vial con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 1 y la FIG. 2, respectivamente.

Ejemplo 2: Preparación de un complejo de sal zoledrónica de amonio y agua.

300 mg de ácido zoledrónico se suspendieron en amoníaco 7 N en metanol a lo largo de la noche. El material se 20 filtró y se lavó. El material en forma de partículas se disolvió en agua y se dejó evaporar en condiciones ambiente para obtener placas incoloras después de 1 semana. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 3 y la FIG. 4, respectivamente.

Ejemplo 3: Preparación de un complejo de zoledrónico, L-lisina y agua.

200 mg de ácido zoledrónico y 54 mg de L-lisina se suspendieron en 2 ml de tetrahidrofurano y 200 µl de agua a lo 25 largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 5 y la FIG. 6, respectivamente.

Ejemplo 4: Preparación de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua.

204 mg de ácido zoledrónico y 59 mg de DL-lisina se suspendieron en 2 ml de tetrahidrofurano y 200 µl de agua a lo 30 largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 7 y la FIG. 8, respectivamente.

Ejemplo 5: Preparación de un complejo de ácido zoledrónico, zoledrónico, DL-lisina, etanol y agua.

103 mg de ácido zoledrónico y 54 mg de DL-lisina se disolvieron en 400 µl de agua, se taparon y se agitaron a lo 35 largo de la noche. El día siguiente se añadieron gota a gota 0,25 ml de etanol. El vial se tapó con una tapa roscada y 1 día después aparecieron unos cristales, que se filtraron. El material se guardó para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 9 y la FIG. 10, respectivamente.

Ejemplo 6: Preparación de un complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua mediante molienda con goteo de disolvente. 40

99 mg de ácido zoledrónico se molieron con 44 mg de nicotinamida y a la mezcla sólida se le añadieron 40 µl de agua. Los sólidos recogidos después de la molienda se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 11 y la FIG. 12, respectivamente.

Ejemplo 7: Preparación de un complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua a partir de cristalización de la solución. 45

25 mg de ácido zoledrónico y 138 mg de nicotinamida se disolvieron en 2 ml de una mezcla de agua:acetato de etilo (1:1 v/v). Después, la solución se dejó reposar durante varias horas para que se produjera la evaporación lenta del

disolvente. Los sólidos recogidos se caracterizaron y produjeron patrones PXRD y FTIR muy similares a los del producto del Ejemplo 7.

Ejemplo 8: Preparación de un complejo de zoledrónico, adenina y agua mediante molienda con goteo de disolvente.

96 mg de ácido zoledrónico se molieron con 65 mg de adenina y a la mezcla sólida se le añadieron 60 µl de agua. Los sólidos recogidos después de la molienda se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El 5 material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 13 y la FIG. 14, respectivamente.

Ejemplo 9: Preparación de un complejo de zoledrónico, adenina y agua a partir de la suspensión de una solución.

99 mg de ácido zoledrónico y 54 mg de adenina se suspendieron en 2 ml de una mezcla de agua:etanol (1:1 v/v) a lo largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron, se caracterizaron y produjeron patrones PXRD y FTIR muy similares a los del producto del Ejemplo 8. 10

Ejemplo 10: Preparación de un complejo de zoledrónico y glicina.

178 mg de ácido zoledrónico y 45 mg de glicina se suspendieron en 2 ml de agua a lo largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 15 y la FIG. 16, respectivamente.

Ejemplo 11: Preparación de un complejo de diamoníaco zoledrónico y agua. 15

1,5 g de ácido zoledrónico se suspendieron en amoníaco 7 N en metanol a lo largo de la noche. El material se filtró y se lavó. El material en forma de partículas se disolvió en agua con calor medio y se dejó evaporar en condiciones ambiente para obtener bloques incoloros 1 día después. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 17 y la FIG. 18, respectivamente.

Ejemplo 12: Preparación de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua. 20

200 mg de ácido zoledrónico y 102 mg de DL-lisina se suspendieron en 2 ml de tetrahidrofurano y 400 µl de agua a lo largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 19 y la FIG. 20, respectivamente.

Ejemplo 13: Preparación de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua. 25

1 g de ácido zoledrónico y 283 mg de DL-lisina se suspendieron en 80 ml de tetrahidrofurano y 8 ml de agua a lo largo de la noche. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 21 y la FIG. 22, respectivamente.

Ejemplo 14: Preparación de un complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua mediante el método de antidisolvente. 30

Este complejo también se puede preparar mediante el método de antidisolvente disolviendo 1 g de ácido zoledrónico y 283 mg de DL-lisina en 5 ml de agua caliente y añadiendo 40 ml de etanol como un antidisolvente agitado a lo largo de la noche. Se obtuvieron perfiles PXRD y FTIR similares, tal como se muestra en la FIG. 23 y la FIG. 24, respectivamente.

Ejemplo 15: Preparación de un complejo de zoledrónico, L-lisina y agua. 35

1 g de ácido zoledrónico y 255 mg de L-lisina se disolvieron en 60 ml de agua caliente. Después se añadieron 100 ml de etanol como un antidisolvente. Los sólidos recogidos después de la filtración se secaron y se guardaron en viales con tapa roscada para su análisis posterior. El material se caracterizó mediante PXRD y FTIR, correspondientes a la FIG. 25 y la FIG. 26, respectivamente.

Ejemplo 16: Estudios PK en animales 40

Estos estudios se llevaron a cabo en ratas y perros, ya que son modelos animales adecuados para el ácido zoledrónico. Esto puede ser atribuido al hecho de que ambos animales han sido utilizados históricamente en la evaluación de la seguridad y los estudios de selección PK y son recomendados por las agencias reguladoras apropiadas. Además, las ratas y los perros también han sido establecidos como especies apropiadas para evaluar la absorción de fármacos de bisfosfonato incluyendo el ácido zoledrónico. 45

A las ratas y los perros se les administraron por vías IV u orales ácido zoledrónico puro y complejos de ácido zoledrónico preparados mediante los métodos de esta invención. Otros análisis adicionales incluían la administración ID a ratas y la administración de cápsulas con revestimiento entérico a perros. Todos los compuestos administrados fueron bien tolerados por los animales sin que se observaran efectos negativos ni anomalías físicas.

Sujetos de ensayo: Se obtuvieron Ratas Sprague-Dawley macho de 8 semanas (217-259 gramos) de Hilltop Lab 5 Animals, Scottdale, PA EE.UU. A los animales se les implantaron catéteres quirúrgicos (vena yugular e intraduodeno) antes de los estudios. En este estudio se utilizaron perros sabuesos de Marshall Farms, NY, EE.UU., con un peso de 9-12 kg. Antes del estudio se implantaron catéteres quirúrgicos (vena yugular).

Alojamiento: Las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas de acero inoxidable para evitar la exteriorización de los catéteres. La aclimatación (fase previa a la dosis) tuvo lugar durante 1 día. Los perros ya se encontraban en las 10 instalaciones de prueba (Absorption Systems Inc., EE.UU.) y no necesitaron aclimatación.

Ambiente: Se establecieron controles ambientales para el espacio de los animales con el fin de mantener de 18 a 26ºC, una humedad relativa del 30 al 70%, un mínimo de 10 cambios de aire/hora y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. El ciclo de luz/oscuridad se podía interrumpir para actividades relacionadas con el estudio.

Dieta: A las ratas se les proporcionó agua y Rodent Diet #8728C (Harlan Teklad) certificada. A los perros se les 15 suministró agua y dieta para perros estándar dos veces al día (cada 12 horas).

Ayuno: Todos los animales de ensayo fueron sometidos a ayuno a lo largo de la noche antes de la administración IV, oral o ID de ácido zoledrónico o complejos de ácido zoledrónico.

Vías de administración a ratas: El ácido zoledrónico y sus formulaciones en complejos se administraron vía IV, oral e ID. Las dosis administradas a todas las ratas del estudio se midieron como ácido zoledrónico, no como la forma 20 compleja contenida en la suspensión:

i. Administración IV: La dosis de ácido zoledrónico para la administración IV era de 0,5 mg/kg. La dosis de cada rata se calculó sobre una base por rata (no sobre un peso medio de todas las ratas del lote).

ii. Administración por alimentación oral forzada: Se administraron suspensiones sólidas. La dosis de cada rata se calculó sobre una base por rata (no sobre un peso medio de todas las ratas del lote). En cuanto a las 25 suspensiones sólidas, a los animales se les administraron 5 mg/kg de ácido zoledrónico o 5 mg/kg de ácido zoledrónico en complejos de ácido zoledrónico contenidos en una suspensión de PEG 400.

iii. Administración por cánula duodenal: Se administraron suspensiones sólidas. La dosis de cada rata se calculó sobre una base por rata (no sobre un peso medio de todas las ratas del lote). En cuanto a las suspensiones sólidas, a los animales se les administraron 5 mg/kg de ácido zoledrónico o 5 mg/kg de ácido zoledrónico en 30 complejos de ácido zoledrónico contenidos en una suspensión de PEG 400.

Vías de administración a perros: El ácido zoledrónico y sus formulaciones en complejos se administraron vía IV y oral. Las dosis administradas a todos los perros del estudio se midieron como ácido zoledrónico en cada complejo, no como la forma compleja contenida en el polvo dentro de la cápsula de gelatina o en solución para IV:

i. Administración IV: El volumen de dosis de cada perro se ajustó en base al peso medio del perro. 35

ii. Administración oral: Las formulaciones de ácido zoledrónico y su equivalente de complejo de ácido zoledrónico se administraron mediante cápsulas de gelatina de tamaño 0 sobre la base del peso medio de los perros.

iii. Administración oral con cápsulas con revestimiento entérico: Las formulaciones de ácido zoledrónico y su equivalente de complejo de ácido zoledrónico se administraron mediante cápsulas de gelatina con revestimiento entérico de tamaño 0 sobre la base del peso medio de los perros. 40

iv. Administración oral de los complejos moleculares con coformadores adicionales: Se administraron mezclas físicas de complejos de ácido zoledrónico con coformadores adicionales mediante cápsulas de gelatina de tamaño 0 en base al peso medio de los perros.

Grupos: Para el estudio se seleccionaron dos grupos principales de animales.

Grupo 1, ratas que incluían cuatro subgrupos (I-IV), donde los resultados de cada punto de datos en los gráficos 45 del perfil PK eran la concentración de fármaco media en el plasma de 3 ratas.

Grupo 2, estudio PK con perros que incluía tres grupos con subgrupos (A, B, C, D, E y F), donde los resultados de cada punto de datos en los gráficos del perfil PK eran la concentración de fármaco media en el suero de 5 perros.

Detalles del Grupo 1 administración a ratas 50

Grupo I (administración IV). Los miembros del grupo y las dosis IV designadas se citan más abajo

Grupo nº I: Designación nº de ratas Dosis* Volumen de dosis

G1: Ác. zoledrónico 3 0,5 mg/kg 1 ml

Grupo de comparación IV, se llevó a cabo para calcular el TMA (tiempo medio de absorción) y la ka (constante de velocidad de absorción) para los grupos de administración oral.

Grupo II (alimentación oral forzada): Las designaciones de grupo y las dosis orales se citan más abajo:

Grupo nº II: Designación Nº de ratas Dosis* Vol.dosis ml/kg Compuesto

G2: Ác.zoledrónico en PEG400 3 5 mg/kg 1 ml Ácido zoledrónico

G3: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico y glicina

G4: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua

G5: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua

G6: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, L-lisina y agua

G7: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua

Grupo III (administración ID): Las designaciones de grupo y las dosis orales están citadas abajo:

Grupo nº III: Designación Nº de ratas Dosis* Vol. dosis ml/kg Compuesto

G8: Ácido zoledrónico en PEG400 3 5 mg/kg 1 ml Ácido zoledrónico

G9: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico y glicina

G10: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua

G11: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua

G12: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, L-lisina y agua

G13: Suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua

Grupo IV (alimentación oral forzada): Las designaciones de grupo y las dosis orales se citan más abajo:

Grupo nº IV: Compuesto Nº de ratas Dosis Volumen dosis/kg Coformador en exceso Cantidad coformador en exceso mg/kg

G14: Complejo de zoledrónico y glicina, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Glicina 45

G15: Complejo de zoledrónico y glicina, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Glicina 25

G16: Complejo de zoledrónico y glicina, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Glicina 5

G17: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Monohidrato de DL-lisina 39,32

G18: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Monohidrato de DL-lisina 28,08

G19: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml Monohidrato de DL-lisina 5,62

G20: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua, suspensión sólida en PEG400 3 5 mg/kg equivalente 1 ml n/a n/a

Toma, manipulación y análisis de muestras de sangre de rata: Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente 300 µl por muestra) de cada uno de 3 animales en el Grupo I (administración IV) en ocho (8) momentos: 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración inicial de ácido zoledrónico o sus complejos, en tubos de plasma EDTA. El plasma se recogió después de centrifugación a 13.000 5 rpm durante 5 minutos a 4ºC e inmediatamente después se congeló y se guardó a una temperatura de -60 a -80ºC hasta su análisis.

Las muestras se descongelaron el día del análisis y la cantidad de ácido zoledrónico en las muestras se cuantificó por análisis mediante el método LC/MS/MS.

Detalles de la administración a perros del Grupo 2: Antes de la administración, todos los perros recibieron una dosis 10 de 20 ml de ácido cítrico (24 mg/ml en agua) para reducir el pH del estómago. Después de una administración de cápsulas o IV, todos los perros recibieron 6,25 ml adicionales de solución de ácido cítrico (24 mg/ml en agua) como lavado.

Grupo A (administración IV). Los miembros del grupo y las dosis IV designadas se citan más abajo:

Grupo A: Designación nº de perros en ayunas Dosis* Vol. dosis

Etapa 1: Ác. zoledrónico 5 0,05 mg/kg 1 ml/kg

15

Grupo B (administración oral): Las designaciones de grupo y las dosis orales se citan más abajo:

Grupo B: Compuesto Vía de adminis-tración Dosis de compuesto en cápsulas de gelatina Nº perros en ayunas (9-12 kg) Conc. de solución de admin. mg/ml

Etapa 2: Ácido zoledrónico oral 5 mg/kg equivalente 5 n/a

Etapa 3: Complejo zoledrónico y glicina oral 5 mg/kg equivalente 5 n/a

Etapa 4: Complejo zoledrónico, DL-lisina y agua oral 5 mg/kg equivalente 5 n/a

Etapa 5: Complejo zoledrónico, L-lisina y agua oral 5 mg/kg equivalente 5 n/a

Etapa 6: Complejo zoledrónico, DL-lisina y agua oral 5 mg/kg equivalente 5 n/a

Grupo C (administración oral): Las designaciones de grupo y las dosis orales se citan más abajo:

Grupo C: Compuesto Nº de perros ayunas (9-12 kg) Vía de adminis-tración Dosis de compuesto en cápsulas de gelatina Coformador en exceso Cantidad coformador en exceso

Etapa 7: Monohidrato de ácido zoledrónico 5 oral 56,0 mg; cápsulas con revestimiento entérico n/a n/a

Etapa 8: Complejo de zoledrónico y glicina 5 oral 67,0 mg; cápsulas con revestimiento entérico n/a n/a

Etapa 9: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 5 oral 87,7 mg Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Etapa 10: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 5 oral 87,7 mg; cápsulas con revestimiento entérico Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Etapa 11: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 5 oral 84,2 mg Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Etapa 12: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 5 oral 87,7 mg; cápsulas con revestimiento entérico n/a n/a

Grupo D (15 min infusión IV): Los miembros del grupo y las dosis IV designadas se citan más abajo:

Grupo D: Designación Nº perros en ayunas (9-12 kg) Dosis* Concentración de solución de dosificación

Etapa 13: Ácido zoledrónico 5 0,183 mg/kg IV 0,1 mg/ml

Grupo E (administración oral): Los miembros del grupo y las dosis IV designadas se citan más abajo:

Grupo E: Compuesto Nº de perros ayunas (9-12 kg) Vía de adminis-tración Dosis de compuesto en cápsulas de gelatina Coformador en exceso Cantidad coformador en exceso

Etapa 14: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 2,1 oral 35,4 mg Monohidrato de DL-lisina 123,8 mg

Etapa 15: Complejo de zoledrónico y glicina 5 oral 67,0 mg Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Etapa 16: Complejo de zoledrónico, L-lisina y agua 5 oral 87,7 mg Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Etapa 17: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua 2,1 oral 35,4 mg Monohidrato de DL-lisina 294,8 mg

Grupo F (15 min infusión IV): Los miembros del grupo y las dosis IV designadas se citan más abajo:

Grupo F: Designación Nº de perros en ayunas (9-12 kg) Dosis* Concentración de solución de dosificación

Etapa 18: Ácido zoledrónico 5 0,12 mg/kg infusión IV 0,1 mg/ml

Después de la administración inicial de ácido zoledrónico o sus complejos, se extrajo sangre (aproximadamente 2,5 ml por muestra) de cada uno de 5 animales en el Grupo A (administración IV) en 15 momentos: antes de la administración (0), 2, 5, 10, 15, 30, 45 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas, y en 13 momentos en el caso del 5 Grupo B (administración oral): antes de la administración (0), 5, 10, 15, 30, 45 minutos, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 y 24 horas. Las muestras de sangre se dispusieron sin utilizar ningún anticoagulante y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después, las muestras se centrifugaron a una temperatura de 4ºC, a una velocidad de 13.000 rpm, durante 5 minutos. El suero se recogió y se dividió en dos partes alícuotas, que se guardaron congeladas (-80ºC) hasta su análisis. Las muestras se descongelaron el día del análisis y se procesaron 10 utilizando procedimientos analíticos para ácido zoledrónico incluyendo un método de análisis LC/MS/MS.

Resultados de los estudios PK en animales

Estudio con ratas: Los resultados del primer estudio con ratas están resumidos en la Tabla 1; las concentraciones (ng/ml) de ácido zoledrónico en las muestras de plasma son los valores medios de los resultados analíticos de 3 ratas. Además, en la Figura 27 se muestran los perfiles PK de los grupos de administración IV, oral e ID. En las 15 Figuras 28 y 29 se muestran los perfiles de grupos de administración oral e ID. Los resultados sugieren que algunos complejos de ácido zoledrónico tienen una biodisponibilidad oral mejorada en comparación con la del ácido zoledrónico original. Los complejos con biodisponibilidad mejorada se analizaron adicionalmente en un segundo estudio PK con ratas en el que se añadieron coformadores en exceso a los complejos de ácido zoledrónico y después se administraron a ratas mediante alimentación oral forzada. Los resultados de este segundo estudio están 20 resumidos en la Tabla 2 y sus perfiles PK se muestran en las Fig. 30, 31 y 32. Estas figuras muestran biodisponibilidades mejoradas de varios complejos de ácido zoledrónico con coformadores en exceso.

Estudio con perros: Los resultados del primer estudio con perros están resumidos en la Tabla 3. Las concentraciones (ng/ml) de ácido zoledrónico son los valores medios de los resultados analíticos de 5 perros. Los perfiles PK de los grupos de administración IV y oral se muestran en las Fig. 33 y 34, que representan las primeras 25 cuatro horas del perfil PK de 48 horas. Estos resultados y la Fig. 34 sugieren que la mayor parte de los complejos de ácido zoledrónico, si no todos ellos, ha alcanzado una biodisponibilidad oral mejorada en comparación con la del ácido zoledrónico original administrado por vía oral.

En la Tabla 4 están resumidos los resultados del segundo estudio con perros; las concentraciones (ng/ml) de ácido zoledrónico mostradas son los valores medios de los resultados analíticos de 5 perros. En las Fig. 35 y 36 se 30 muestran los perfiles PK de los grupos de administración IV y oral. La Fig. 36 representa las 6 primeras horas del perfil PK de 24 horas. Estos resultados y la Fig. 35 sugieren que la mayor parte de los complejos de ácido zoledrónico, si no todos ellos, ha alcanzado una biodisponibilidad oral mejorada en comparación con la del ácido zoledrónico original administrado por vía oral. Específicamente se produjo una mejora significativa de la biodisponibilidad del ácido zoledrónico en el caso de los nuevos complejos de ácido zoledrónico con coformador de 35 aminoácidos en exceso (Etapa 11, Fig. 37) en comparación con la del fármaco original. Los resultados también han mostrado que se produjo una mejora de la biodisponibilidad de las cápsulas con revestimiento entérico en comparación con las cápsulas sin revestimiento entérico (Fig. 37, Etapas 7 y 2, Etapas 8 y 3, Etapas 12 y 4), pero sorprendentemente la biodisponibilidad se alteró de forma significativa cuando se añadió un coformador de aminoácidos en exceso para formar una mezcla física dentro de las cápsulas con revestimiento entérico (Fig. 37, 40 Etapas 9 y 10). La razón de ello no se comprende completamente.

Los resultados han demostrado que se produce un ligero aumento de la biodisponibilidad oral del ácido zoledrónico de las cápsulas con revestimiento entérico rellenas únicamente con complejos de aminoácidos de ácido zoledrónico (es decir, sin coformador en exceso). Por tanto, se supone que el coformador en exceso con los nuevos complejos de ácido zoledrónico también conduciría a una biodisponibilidad aumentada cuando se suministra en cápsulas con 45 revestimiento entérico. Sorprendentemente, cuando se añadió coformador en exceso al ácido zoledrónico, la biodisponibilidad de las cápsulas con revestimiento entérico era menor que la de las cápsulas sin revestimiento entérico. Esto sugiere que una mezcla de polvo física del complejo molecular y coformador en exceso puede disminuir la biodisponibilidad cuando se suministra al duodeno.

Los resultados analíticos del tercer estudio con perros se muestran en la Tabla 5, que contiene los datos medios de 50 cinco perros. En las Fig. 38 y 39 se muestran los perfiles PK de los grupos de administración IV y oral. La Fig. 39 representa las primeras 4 horas del perfil PK de 24 horas.

Tabla 1. Concentraciones plasmáticas en ratas de ácido zoledrónico puro y complejos de ácido zoledrónico suministrados por diferentes vías.

Grupo nº: Complejo Vía de administración Vehículo Tiempo (horas) Concentración plasmática media de 3 ratas (ng/ml)

G1: Ácido zoledrónico IV Agua 0,083333 3254,05

0,25: 1950,62

0,5: 1128,75

1: 404,28

2: 112,68

4: 30,46

8: 10,66

24: 2,98

G2: Ácido zoledrónico PO PEG 400 0,25 330,06

0,5: 267,45

1: 138,91

2: 47,72

4: 11,78

8: 2,00

24: 0,00

G3: Complejo de zoledrónico y glicina PO PEG 400 0,25 648,01

0,5: 435,38

1: 200,88

4: 12,78

8: 1,46

24: 0,00

G4: Complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua PO PEG 400 0,25 434,61

0,5: 304,94

1: 122,35

4: 7,68

8: 1,82

24: 0,00

G5: Complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua PO PEG 400 0,25 278,47

0,5: 280,20

1: 171,59

4: 13,42

8: 1,78

24: 0,00

G6: Complejo de zoledrónico, L- PO PEG 400 0,25 258,43

lisina y agua: 0,5 249,82

1: 184,95

4: 28,70

8: 3,27

24: 0,00

G7: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua PO PEG 400 0,25 494,31

0,5: 379,27

1: 213,48

4: 14,57

8: 3,42

24: 0,00

G8: Ácido zoledrónico ID PEG 400 0,25 145,67

0,5: 109,92

1: 47,36

2: 12,94

4: 3,85

8: 0,97

24: 0,00

G9: Complejo de zoledrónico y glicina ID PEG 400 0,25 86,51

1: 33,93

4: 1,75

8: 1,55

24: 0,00

G10: Complejo de zoledrónico, nicotinamida y agua ID PEG 400 0,25 69,71

1: 21,03

4: 0,86

8: 0,00

24: 0,00

G11: Complejo de ácido zoledrónico, sal zoledrónica de sodio y agua ID PEG 400 0,25 39,99

1: 18,50

4: 0,71

8: 0,00

24: 0,00

G12: Complejo de zoledrónico, L-lisina y agua ID PEG 400 0,25 91,21

1: 26,53

4: 0,74

8: 0,00

24: 0,00

G13: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua ID PEG 400 0,25 98,25

1: 34,61

4: 2,65

8: 1,02

24: 0,80

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas en ratas de complejos de ácido zoledrónico con coformadores en exceso, suministrados por alimentación oral forzada

G14: Complejo de zoledrónico y glicina y 45 mg/kg de glicina PO PEG 400 0,0333333 14,61

0,0833333: 206,26

0,1666667: 340,19

0,25: 375,99

0,5: 321,36

1: 197,01

4: 17,35

24: 0,00

G15: Complejo de zoledrónico y glicina y 25 mg/kg de glicina PO PEG 400 0,0333333 24,48

0,0833333: 281,08

0,1666667: 502,20

0,25: 516,58

0,5: 430,10

1: 203,48

2: 73,27

4: 14,70

24: 0,00

G16: Complejo de zoledrónico y glicina y 5 mg/kg de glicina PO PEG 400 0,0333333 60,03

0,0833333: 365,23

0,1666667: 563,83

0,25: 625,05

0,5: 464,34

1: 209,65

2: 74,28

4: 12,17

24: 0,00

G17: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua y 39,32 mg/kg de monohidrato de DL-lisina PO PEG 400 0,0333333 168,19

0,0833333: 263,28

0,1666667: 440,26

0,25: 456,18

0,5: 385,57

1: 209,26

2: 85,65

4: 14,58

24: 0,71

G18: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua y 28,08 mg/kg de monohidrato de DL-lisina PO PEG 400 0,0333333 219,95

0,0833333: 427,02

0,1666667: 729,65

0,25: 777,54

0,5: 632,07

1: 300,86

2: 100,59

4: 21,14

24: 0,00

G19: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua y 5,62 mg/kg de monohidrato de DL-lisina PO PEG 400 0,0333333 53,78

0,0833333: 394,73

0,1666667: 649,52

0,25: 669,20

0,5: 530,00

1: 265,20

2: 73,31

4: 15,41

24: 0,00

G20: Complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua PO PEG 400 0,0333333 103,13

0,0833333: 352,18

0,1666667: 475,33

0,25: 505,48

0,5: 431,41

1: 224,56

2: 69,95

4: 14,96

24: 0,00

Tabla 3. Concentraciones en suero en perros de ácido zoledrónico puro y complejos de ácido zoledrónico suministrados por diferentes vías (IV y oral)

Etapa nº: Complejo Vía de administración Vehículo Tiempo (horas) Concentración en suero media de 5 perros (ng/ml)

1: 0,05 mg/kg de ácido zoledrónico IV Solución salina 0 0,00

0,0333: 413,44

0,0833: 311,68

0,1667: 228,97

0,25: 178,63

0,5: 111,11

0,75: 75,91

1: 56,07

1,5: 30,35

2: 17,61

4: 4,29

8: 1,13

24: 0,00

48: 0,00

2: Cápsula de 56,0 mg de monohidrato de ácido zoledrónico PO n/a 0 0,00

0,0833: 0,00

0,1667: 0,00

0,25: 0,31

0,5: 110,73

0,75: 97,98

1: 103,60

1,5: 80,57

2: 75,16

4: 17,86

8: 2,71

24: 0,56

3: Cápsula de 67,0 mg de complejo de zoledrónico y glicina PO n/a 0 0,00

0,0833: 2,45

0,1667: 12,75

0,25: 37,07

0,5: 149,20

0,75: 206,14

1: 254,20

1,5: 176,11

2: 109,25

4: 20,43

8: 3,96

24: 0,97

4: Cápsula de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua PO n/a 0 0,00

0,0833: 3,11

0,1667: 6,49

0,25: 22,55

0,5: 68,28

0,75: 162,72

1: 206,14

1,5: 149,92

2: 105,81

4: 25,51

8: 4,22

24: 0,56

5: Cápsula de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, L-lisina y agua PO n/a 0 0,00

0,0833: 0,00

0,1667: 3,13

0,25: 10,06

0,5: 188,52

0,75: 345,28

1: 318,97

1,5: 180,77

2: 109,23

4: 23,11

8: 9,73

24: 1,93

6: Cápsula de 84,2 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua PO n/a 0 0,00

0,0833: 0,00

0,1667: 0,20

0,25: 1,92

0,5: 106,47

0,75: 120,13

1: 108,13

1,5: 90,45

2: 54,48

4: 18,14

8: 4,35

24: 1,06

Tabla 4. Concentraciones en suero en perros de ácido zoledrónico puro y complejos de ácido zoledrónico suministrados por diferentes vías, IV y oral, cápsulas de gelatina con y sin revestimiento entérico.

7: Cápsula de 56,0 mg de monohidrato de ácido zoledrónico con revestimiento entérico PO n/a 0 0,00

0,1667: 0,00

0,25: 0,00

0,5: 0,00

0,75: 0,00

1: 9,84

1,5: 86,13

2: 109,37

4: 107,64

6: 14,15

8: 4,57

24: 0,50

8: Cápsula de 67,0 mg de zoledrónico y glicina con revestimiento entérico PO n/a 0 0,00

0,1667: 0,00

0,25: 0,00

0,5: 0,00

0,75: 0,00

1: 4,42

1,5: 208,97

2: 274,53

4: 101,20

6: 16,71

8: 7,14

24: 2,17

9: Cápsula de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con 294,8 mg de monohidrato de DL-lisina PO n/a 0 0,00

0,0833: 13,31

0,1667: 39,76

0,25: 120,41

0,5: 364,68

0,75: 487,59

1: 499,60

1,5: 362,16

2: 254,72

4: 52,22

6: 16,61

8: 8,93

24: 2,92

10: Cápsula de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con 294,8 mg de monohidrato de DL-lisina con revestimiento entérico PO n/a 0 0,00

0,1667: 0,00

0,25: 0,00

0,5: 0,00

0,75: 3,71

1: 51,32

1,5: 403,15

2: 309,08

4: 44,83

6: 13,15

8: 7,09

24: 2,66

11: Cápsula de 84,2 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con 294,8 mg de PO n/a 0 0,22

0,1667: 167,03

monohidrato de DL-lisina: 0,25 533,96

0,5: 878,63

0,75: 838,82

1: 633,50

1,5: 326,63

2: 185,44

4: 46,86

6: 20,26

8: 11,49

24: 5,95

12: Cápsula de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con revestimiento entérico PO n/a 0 0,57

0,1667: 0,60

0,25: 0,59

0,5: 0,61

0,75: 0,40

1: 132,15

1,5: 566,18

2: 402,12

4: 65,35

6: 21,02

8: 12,18

24: 4,33

13: 0,183 mg/kg de ácido zoledrónico IV Solución salina 0 0,64

0,0833: 476,79

0,1667: 755,68

0,25: 1057,75

0,3333: 745,67

0,4167: 629,22

0,5: 522,78

0,75: 342,58

1: 245,36

1,25: 182,59

1,5: 139,77

2: 80,87

4: 23,40

8: 8,78

24: 3,84

Tabla 5. Concentraciones en suero en perros de ácido zoledrónico puro y complejos de ácido zoledrónico suministrados por diferentes vías (IV y oral).

14: Cápsula de gelatina de 35,4 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con 123,8 mg de monohidrato de DL-lisina PO n/a 0 0,00

0,0833: 0,00

0,1667: 0,72

0,25: 11,40

0,5: 78,95

0,75: 126,46

1: 137,38

1,5: 64,73

2: 33,38

4: 6,14

8: 0,89

24: 0,00

15: Cápsula de gelatina de 67,0 mg de complejo de zoledrónico y glicina con 294,8 mg de monohidrato de DL-lisina PO n/a 0 0,00

0,0833: 2,58

0,1667: 26,13

0,25: 55,58

0,5: 225,41

0,75: 234,95

1: 221,91

1,5: 204,90

2: 117,22

4: 17,79

8: 3,34

24: 0,77

16: Cápsula de gelatina de 87,7 mg de complejo de zoledrónico, L-lisina y agua con 294,8 mg de monohidrato de DL-lisina PO n/a 0 0,00

0,0833: 3,26

0,1667: 17,21

0,25: 213,77

0,5: 504,17

0,75: 436,00

1: 325,21

1,5: 171,42

2: 100,81

4: 23,38

8: 4,65

24: 1,48

17: Cápsula de gelatina de 35,4 mg de complejo de zoledrónico, DL-lisina y agua con 294,8 mg de monohidrato de DL-lisina PO n/a 0 0,00

0,0833: 0,00

0,1667: 13,47

0,25: 50,04

0,5: 146,68

0,75: 137,24

1: 116,38

1,5: 66,70

2: 44,94

4: 8,87

8: 1,58

24: 0,21

18: 0,12 mg/kg de ácido zoledrónico IV Solución salina 0 0,00

0,0833: 309,13

0,1667: 524,58

0,25: 717,15

0,3333: 501,70

0,4167: 392,35

0,5: 322,84

0,75: 201,78

1: 132,86

1,25: 93,22

1,5: 69,06

2: 38,38

4: 9,14

8: 3,24

24: 1,21

Tabla 6. Solubilidad acuosa de ácido zoledrónico (AZ) y nuevos complejos de ácido zoledrónico a temperatura ambiente

Compuesto: Conc. mg/ml mMol/l (complejo)

AZ monohidrato: 1,57 5,41

AZ: glicina: 11,89 34,25

AZ: dihidrato de L-lisina: 8,22 18,09

AZ: dihidrato de DL-lisina: 6,85 15,08

AZ: monohidrato de DL-lisina: 13,9 31,86

Claims

REIVINDICACIONES

1. Complejo molecular cristalino que comprende ácido zoledrónico o una sal del mismo y un coformador seleccionado entre lisina o glicina.
2. Complejo molecular seleccionado de entre el grupo consistente en:

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y L-lisina; 5

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y DL-lisina;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, agua y glicina;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, L-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 9,0, 14,4, 18,1, 26,0 y 29,6  0,2 grados dos-theta;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, L-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de 10 rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 9,6, 10,7, 14,3, 21,4, 23,5  0,2 grados dos-theta;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 8,3, 11,8, 12,3, 15,8 y 20,8  0,2 grados dos-theta;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 9,1, 14,7, 18,0, 21,2 y 26,0  0,2 grados dos-theta; 15

un complejo de ácido zoledrónico cristalino y glicina caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 10,2, 17,8, 19,9, 22,9 y 28,1  0,2 grados dos-theta;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, DL-lisina y agua caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 9,7, 10,8, 14,4, 18,9, 21,4  0,2 grados dos-theta;

un complejo de ácido zoledrónico cristalino, DL-lisina, etanol y agua caracterizado por un patrón de 20 difracción de rayos X en polvo que presenta picos a aproximadamente 8,8, 9,7, 17,6, 23,1 y 26,5  0,2 grados dos-theta;

cuando los patrones de difracción de rayos X en polvo se registran a lo largo de un intervalo angular 2θ de 3º a 40º utilizando radiación Cu K con  = 1,540562 Å.
3. Composición que comprende el complejo molecular cristalino que comprende ácido zoledrónico o una sal 25 del mismo y lisina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y una cantidad en exceso de lisina, glicina o mezclas de las mismas, preferiblemente una cantidad en exceso de lisina.
4. Composición que comprende el complejo molecular cristalino que comprende ácido zoledrónico o una sal del mismo y glicina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y una cantidad en exceso de glicina, lisina o mezclas de las mismas, preferiblemente una cantidad en exceso de glicina. 30
5. Composición farmacéutica que comprende el complejo molecular cristalino de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la composición de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde la composición es una forma de dosificación sólida oral. 35
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde la composición es una forma de dosificación oral seleccionada entre una pastilla, una cápsula y una suspensión líquida del complejo molecular sólido.
8. Complejo molecular según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, composición según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para su uso como medicamento. 40
9. Complejo molecular según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, composición según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de estados de enfermedad asociados a osteoporosis, hipercalcemia,

metástasis ósea inducida por cáncer, enfermedad de Paget o terapias de cáncer adyuvantes o neoadyuvantes.
10. Complejo molecular según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, composición según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para su uso para aumentar la biodisponibilidad o permeabilidad de ácido zoledrónico o una sal del mismo en un 5 paciente que lo requiera.