CN102070668B - 一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催化剂以及利用该相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。与现有技术相比，本发明采用相转移催化剂，促进反应进度，反应收率高，合成总收率提高可至60％左右，与现有方法相比，收率一次性提高一倍以上，对唑来膦酸的生产革新有极其重要的意义；而且本发明中的合成方法采用一锅法合成唑来膦酸，产品质量好收率高，具有很好的工业应用前景。

Description

一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法

技术领域

本发明涉及化学合成制药领域，具体的说，涉及选择一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催化剂，以及利用该类相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。

背景技术

唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物，是异环型第三代的双膦酸类治疗高钙血症药物。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。主要用于治疗由肿瘤引起的高钙血症(TIH或HCM)、以抑制肿瘤引起的骨转移、绝经期妇女的骨质疏松症。临床试验显示本品为目前为止作用最强的双膦酸盐化合物。

唑来膦酸作为诺华制药公司的独家新药，2000年首次以商品名Zometa在加拿大获准上市。国内商品名择泰Zometa的每支唑来膦酸售价高达680元，每盒售价高达1530元。作为一种新的抗肿瘤药物，具有相对于前几代治疗骨质疏松药物更佳的治疗效果，更少的用药量，使唑来膦酸的市场前景极佳。相对于大量的市场需求，唑来膦酸的合成收率较低，因此使得药品价格一直居高不下。如果能提高唑来膦酸的合成收率，既可降低产品成本，推进市场价格改善，更能让广大用药患者满意是亟待解决的问题。

制造二膦酸类药物的主要瓶颈在于涉及反应熔体的固化，具体分析可参考国内未授权专利CN101443341A。在其专利描述中采用二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或其混合物做溶剂，试图解决这个两相体系逐渐稠化问题，可是最终收率仅有28％左右，并不理想。国内相关未授权专利CN1472215A的分步合成唑来膦酸法和CN1693308A的一步合成唑来膦酸法，其实也遇到了相似的问题，最终造成产品唑来膦酸收率提不高，约在20～30％左右。

如何解决这个合成二膦酸类药物的难题，从而彻底提高唑来膦酸的收率，是本发明的焦点所在。

发明内容

基于上述缺陷，本发明的目的是选择一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催化剂；本发明的另一目的是提供利用该类相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。

在国内未授权专利CN1693308A的合成唑来膦酸工艺的基础上，本发明对其进行了改进。本发明所述合成完全在室温条件下进行，通过相转移催化剂来促进反应进度。针对唑来膦酸易吸水形成唑来膦酸一水合物的特点，本发明选用甲醇来做其析出剂，可缩短唑来膦酸结晶时间。

本发明所述的唑来膦酸的合成方法是以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸，具体的说，在相转移催化剂中，碱性条件下，使咪唑与α-卤代乙酸酯在溶剂中发生反应，随后与亚磷酸及三氯化磷反应，然后加水除去过量的三氯化磷，在酸性条件下水解得到唑来膦酸；其中，所述相转移催化剂选自下述一种：聚醚类、季膦盐类、季铵盐类。其中所述相转移催化剂的用量是：相转移催化剂与咪唑的质量比为：相转移催化剂∶咪唑＝0.1-3.0∶1。

随后，将含有唑来膦酸的反应液过滤，弃去滤渣，将滤液减压旋干，滴加甲醇，过滤得絮状粘稠物；将该絮状粘稠物溶于水中，过滤除杂，此后加入甲醇冷藏析晶。

利用甲醇进行析晶时，是逐滴加入甲醇，因此可根据结晶的析出程度决定是否继续滴加，一般在本发明中析出剂甲醇的用量为：与溶液中水的体积比为V_甲醇∶V_水＝1∶1。

所述相转移催化剂优选季铵盐类化合物；更优选苄基三乙基氯化铵(TEBA)，四丁基氯化铵，四丁基溴化铵；最优选苄基三乙基氯化铵。

因为苄基三乙基氯化铵是一种非常好的相转移催化剂，少量即可达到提高收率的目的，而加大用量则浪费了此催化剂，而且增加了合成成本，所以当采用苄基三乙基氯化铵作为相转移催化剂时，以咪唑质量为基，其质量优选为，咪唑∶苄基三乙基氯化铵＝1∶0.1～0.5；更优选咪唑∶苄基三乙基氯化铵＝1∶0.15～0.5；

上述反应中，各反应物的摩尔比为：咪唑∶α-卤代乙酸酯∶亚磷酸∶三氯化磷＝1∶1.5-2.0∶1.8-2.8∶1.8-2.8。

其中，所述溶剂可为1，4-二氧六环、四氢呋喃、正丁醚或二甲亚砜，优选1，4-二氧六环。

碱催化剂可采用制备唑来酸常用的金属钠、氢化钠、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠，其优选摩尔用量为：咪唑∶氢氧化钠＝1∶1.0-1.2；更优选咪唑∶氢氧化钠＝1∶1.1。

α-卤代乙酸酯可选用本领域常用的α-卤代乙酸酯，如优选α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等，优选氯乙酸乙酯。

所述水解所需的酸性条件可由本领域常用的酸来提供，优选盐酸，更优选浓盐酸，盐酸的摩尔用量优选为：咪唑∶盐酸＝1∶3。

优选的，本发明所述的唑来酸的制备方法中，各反应原料的摩尔比为：咪唑∶氢氧化钠∶氯乙酸乙酯∶亚磷酸∶三氯化磷∶浓盐酸＝1∶1.1∶1.7∶2∶2∶3。

另外，本发明还包括唑来膦酸钠的制备方法，包括将上述方法得到的唑来膦酸与氢氧化钠反应，调节pH值至中性，利用甲醇析晶，得到唑来膦酸钠。其中原料的摩尔比为，唑来膦酸∶氢氧化钠＝1∶1.0-1.2；更优选咪唑∶氢氧化钠＝1∶1.15。

因此，本发明优选的唑来膦酸及其钠盐的合成工艺路线如下：

本发明在现有技术的基础上，采用季铵盐作为相转移催化剂，反应收率高，合成总收率提高可至60％左右，与现有方法相比，收率一次性提高一倍以上，对唑来膦酸的生产革新有极其重要的意义；而且本发明中的合成方法采用一锅法合成唑来膦酸，产品质量好收率高，具有很好的工业应用前景。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

500ml三口瓶内加入15g咪唑和200ml的1，4-二氧六环，室温下搅拌使其溶解。加入10g氢氧化钠和3g苄基三乙基氯化胺(相转移催化剂TEBA)，搅拌均匀后滴加过量的氯乙酸乙酯约40ml，0.5h后滴加完毕。TLC显示反应进行程度(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1，10％磷钼酸做显色剂)，2h后，反应完全。

室温下，加入36g亚磷酸搅拌溶解后，缓慢滴加过量三氯化磷38ml，1h后滴加完毕。4h后TLC显示反应完全，室温静置过夜。

开启机械搅拌，缓慢滴加70ml蒸馏水(中和过量的三氧化磷，会短时间内有大量氯化氢气体放出，须小心谨慎操作)，再滴加浓盐酸70ml，搅拌均匀后反应6h，TLC显示无产物和原料斑点，证明反应完全(产物唑来膦酸不溶于此展开剂)。(展开体系为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)

反应液过滤，弃去滤渣，滤液在60℃下减压旋干，搅拌条件下缓慢滴加200ml甲醇，溶液慢慢浑浊，过滤得絮状粘稠物。将此粘稠物溶于50ml蒸馏水中，过滤除杂，此后逐滴加入甲醇，约50ml后冷藏析晶。

50℃真空干燥得唑来膦酸共35g，收率为58.3％，检测熔点：239℃分解，红外检测合格。

实施例2

500ml三口瓶内加入15g咪唑和200ml的四氢呋喃，室温下搅拌使其溶解。加入9.7g氢氧化钠和2.3g苄基三乙基氯化胺(相转移催化剂TEBA)，搅拌均匀后滴加过量的氯乙酸乙酯约35ml，0.5h后滴加完毕。TLC显示反应进行程度(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1，10％磷钼酸做显色剂)，2h后，反应完全。

室温下，加入36.5g亚磷酸搅拌溶解后，缓慢滴加过量三氯化磷40ml，1.5h后滴加完毕。4h后TLC显示反应完全，室温静置过夜。

开启机械搅拌，缓慢滴加100ml蒸馏水(中和过量的三氧化磷，会短时间内有大量氯化氢气体放出，须小心谨慎操作)，再滴加浓盐酸70ml，搅拌均匀后反应6h，TLC显示无产物和原料斑点，证明反应完全(产物唑来膦酸不溶于此展开剂)。(展开体系为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)

反应液过滤，弃去滤渣，滤液在60℃下减压旋干，搅拌条件下缓慢滴加200ml甲醇，溶液慢慢浑浊，过滤得絮状粘稠物。将此粘稠物溶于50ml蒸馏水中，过滤除杂，此后加入甲醇约50ml后冷藏析晶。50℃真空干燥得唑来膦酸共33g，收率为55.0％，检测熔点：239℃分解，红外检测合格。

实施例3

500ml三口瓶内加入15g咪唑和200ml的1，4-二氧六环，室温下搅拌使其溶解。加入10.5g氢氧化钠和4.5g苄基三乙基氯化胺(相转移催化剂TEBA)，搅拌均匀后滴加过量的氯乙酸乙酯约45ml，0.8h后滴加完毕。TLC显示反应进行程度(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1，10％磷钼酸做显色剂)，2h后，反应完全。

室温下，加入40g亚磷酸搅拌溶解后，缓慢滴加过量三氯化磷38ml，1h后滴加完毕。4h后TLC显示反应完全，室温静置过夜。

开启机械搅拌，缓慢滴加70ml蒸馏水(中和过量的三氧化磷，会短时间内有大量氯化氢气体放出，须小心谨慎操作)，再滴加浓盐酸70ml，搅拌均匀后反应6h，TLC显示无产物和原料斑点，证明反应完全(产物唑来膦酸不溶于此展开剂)。(展开体系为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)

反应液过滤，弃去滤渣，滤液在60℃下减压旋干，搅拌条件下缓慢滴加200ml甲醇，溶液慢慢浑浊，过滤得絮状粘稠物。将此粘稠物溶于50ml蒸馏水中，过滤除杂，此后加入甲醇约50ml后冷藏析晶。50℃真空干燥得唑来膦酸共34g，收率为56.6％，检测熔点：239℃分解，红外检测合格。

实施例4制备唑来膦酸一钠

将唑来膦酸35g，用280ml蒸馏水溶解，加入6g氢氧化钠调节pH到7左右，加入2g活性炭脱色，过滤，滤液搅拌条件下缓慢滴加105ml甲醇至浑浊，冷藏析晶，过滤后100℃鼓风干燥4h，得30g的唑来膦酸一钠，收率为79.3％，熔点检测显示239℃变色分解，红外检测合格。

实施例5

比较不同相转移催化剂的使用效果，具体步骤按照实例1实施，结果见表1所示：

表1.相转移催化剂使用效果对比表(具体步骤按照实例1实施)

从表1中可看出，相同合成条件下，应优选季铵盐类相转移催化剂。

实施例6

比较不同用量季铵盐相转移催化剂的使用效果，具体步骤按照实例1实施，结果见表2所示：

表2.季铵盐类催化剂使用效果对比表(具体步骤按照实例1实施)

从表2中可看出，相同合成条件下，应优选苄基三乙基氯化铵作为催化剂。

实施例7

比较不同用量苄基三乙基氯化铵的使用效果，具体步骤按照实例1实施，结果见表3所示：

表3.不同用量TEBA催化剂使用效果对比表3(具体步骤按照实例1实施)

从表3中可看出，相同合成条件下，考虑苄基三乙基氯化铵的使用成本以及产品收率，催化剂投料优选质量比为，咪唑∶苄基三乙基氯化铵＝1∶0.15～0.50

本发明中唑来膦酸的一锅法合成工艺中使用了相转移催化剂，产品纯度好收率高，具有很好的工业应用前景。

Claims (5)

1.一种唑来膦酸的制备方法，其特征在于，在相转移催化剂中，碱性条件下，使咪唑与α-卤代乙酸酯在溶剂中发生反应，随后与亚磷酸及三氯化磷反应，然后加水除去过量的三氯化磷，在酸性条件下水解得到唑来膦酸； 

其中，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，其用量为苄基三乙基氯化铵和咪唑的质量比为苄基三乙基氯化铵：咪唑=0.15-0.5:1； 

所述溶剂为1,4-二氧六环； 

还包括将含有唑来膦酸的反应液过滤，弃去滤渣，将滤液减压旋干，滴加甲醇，过滤得絮状粘稠物；将该絮状粘稠物溶于水中，过滤除杂，此后加入甲醇冷藏析晶。 

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，上述反应中，各反应物的摩尔比为：咪唑：α-卤代乙酸酯：亚磷酸：三氯化磷=1：1.5-2.0：1.8-2.8：1.8-2.8。 

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性条件为金属钠、氢化钠、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠提供； 

α-卤代乙酸酯为α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯； 

所述水解所需的酸性条件由浓盐酸提供。 

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，各反应原料的摩尔比为：咪唑：氢氧化钠：氯乙酸乙酯：亚磷酸：三氯化磷：浓盐酸=1：1.1：1.7：2：2：3。 

5.一种唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于，按照权利要求1的方法制备唑来膦酸，再与氢氧化钠反应，调节pH值至中性，利用甲醇析晶，得到唑来膦酸钠；其中反应原料的摩尔比为，唑来膦酸：氢氧化钠=1：1.0-1.2。