CN100588649C - 制备稠合咪唑化合物的方法、稳定形式的里福马斯基试剂及其制备方法 - Google Patents

制备稠合咪唑化合物的方法、稳定形式的里福马斯基试剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种工业上有利地制备由通式(I)表示的甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂方法，以及适合用于该方法的稳定形式的里福马斯基试剂。从特定的羰基化合物由里福马斯基反应得到的特定的β-羟基酯化合物衍生物或其盐在金属氢化物络合物以及金属卤化物存在下进行还原，以及然后进行闭环反应，从而得到由通式(I)表示的化合物：其中各符号具有说明书中的含义。在里福马斯基反应中，使用由通式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物的稳定溶液或式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体是有益的。

Description

制备稠合咪唑化合物的方法、稳定形式的里福马斯基试剂及其制备方法
发明领域
本申请是申请日为2003年1月9日、申请号为03805723.9、发明名称为“制备稠合咪唑化合物的方法、稳定形式的里福马斯基试剂及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及可用作甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂的稠合咪唑化合物，以及一种工业上有利的制备其中间体的方法。
此外，本发明涉及稳定形式的里福马斯基(Reformatsky)试剂以及以高重现性制备所述Reformatsky试剂的方法。更具体地，根据本发明的Reformatsky试剂包括Reformatsky试剂的稳定溶液及其晶体。
发明背景
现有技术
雄激素和雌激素，其为性激素，具有多种生理活性，如细胞分化、细胞增殖等。另一方面，已经了解雄激素和雌激素在一些疾病中充当诱发因素。已经知道甾族化合物C17，20裂合酶参与雄激素体内生物合成的最后阶段。更具体地，甾族化合物C17，20裂合酶以从衍生自胆固醇的17-羟基孕烯醇酮和17-羟基孕酮作为底物产生脱氢表雄酮以及雄烯二酮。因此，抑制甾族化合物C17，20裂合酶的药物将抑制雄激素的产生以及以雄激素为底物的雌激素的产生，并可用作预防或治疗疾病的药用化合物，其中雄激素或雌激素为诱发因素。其中雄激素或雌激素为诱发因素的疾病的实例包括，但不限于，前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性型秃发、男性青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺病、子宫肌炎、子宫内膜异位、子宫腺肌病、多囊卵巢综合征等。
下述通式(Iz)表示的化合物及其盐为高度安全的，并且可用作优良的甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂：
Figure C20061012121700061
其中n为1～3的整数，Ar为可具有取代基的芳香环。特别有用的是由通式(Iz)表示的化合物，其中Ar为下述通式表示的取代基：
Figure C20061012121700062
其中m1为1～4的整数，m2为0～3的整数，R1和R2相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的羟基、可具有取代基的巯基、可具有取代基的氨基、酰基、卤原子或可具有取代基的烃基；下述通式表示的取代基：
Figure C20061012121700063
其中m3为1～5的整数，m4为0～4的整数，R3和R4相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的羟基、可具有取代基的巯基、可具有取代基的氨基、酰基、卤原子、或可具有取代基的烃基；或下述通式表示的取代基：
Figure C20061012121700064
其中m5为1～4的整数，R5为氢原子、可具有取代基的羟基、可具有取代基的巯基、可具有取代基的氨基、酰基、卤原子、或可具有取代基的烃基，并且其中(1)R1或R2，(2)R3或R4，或(3)R5中任一为取代的或未取代的酰胺基。
作为用硼氢化钠将羧酸酯还原成醇的方法，下述技术已经在本技术领域为人所知：(1)一种包括在硼氢化钠和氯化钙存在下用四氢呋喃或醇还原酯的方法(Nature，1955，175，346；Org.Pro.Res.&Develp.，2001，5，122-126；JP-A 2000-239202)，(2)一种包括在硼氢化钠存在下将甲醇滴加到酯的叔丁醇溶液中的方法(Synthetic Com.，1982，12，463-467；Yuki Goseikagaku(Organic Synthesis Chemistry)，1987，45，1148)，(3)一种包括在硼氢化钠、氯化锌和叔胺存在下用四氢呋喃溶剂还原酯的方法，等。
Reformatsky反应是合成β-羟基酸及其衍生物的有用反应，并且在Organic Reactions，1975，22，423；Synthesis，1989，571；Angew.Chem.，Int.Ed.，1993，32，164；Aldrichimica Acta，2000，33，52等中进行了评述。
根据Reformatsky反应，α-溴代酯可在金属锌存在下与羰基化合物如醛和酮反应以形成β-羟基酯，其然后经水解形成相应的β-羟基酸。用充分选择的酯或羰基化合物作为起始物质，可得到各种复杂的β-羟基酯和β-羟基酸。
此外，近几年，Reformatsky反应正被积极地用到不对称合成领域。因此，不用说在不久的将来，Reformatsky反应将变得更为有用。
作为用于Reformatsky反应的试剂(Reformatsky试剂)，通过将锌与溴代乙酸乙酯反应得到溴锌乙酸乙酯是公知的。具体地，溴锌乙酸乙酯的制备详细地记载在Monatshefte für Chemie，1953，910；J.Org.Chem.，1987，52，4796；Organometallics，1984，3，1403；Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，2471等中。
参考文献
1：JP-A 2000-239202
2：JP-A 302287/1999
3：Nature，1955，175，346
4：Org.Pro.Res.& Develp.，2001，5，122-126
5：Synthetic Com.，1982，12，463-467
6：Yuki Goseikagaku(Organic Synthesis Chemistry)，1987，45，1148
7：Organic Reactions，1975，22，423
8：Synthesis，1989，571
9：Angew.Chem.，Int.Ed.，1993，32，164
10：Aldrichimica Acta，2000，33，52
11：J.Org.Chem.，1987，52，4796
12：Organometallics，1984，3，1403
13：Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，2471
14：Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis，1995，2402
15：J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，553
16：J.Am.Chem.Soc.，1943，65，239
17：J.Med.Chem.，1977，20，721
18：Monatshefte für Chemie，1953，910
19：Tetrahedron Lett.，1982，3945
20：Tetrahedron，1984，2787
本发明解决的问题
迄今为止，还没有开发出一种方法，可满足由通式(I)表示的化合物的工业生产，并且存在尽早开发由通式(I)表示的甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂作为有用药物的需求。因此，本发明的目的是提供一种甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂以及一种工业上适于制备上述抑制剂的中间体的方法。
此外，本发明者对得到溴锌乙酸乙酯的现有技术进行了详细的研究，该试剂为最常见的Reformatsky试剂。
例如，Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，2471描述了在用无醇的绝对甲缩醛作为溶剂并且反应温度保持在40℃或以上的条件下，合成Reformatsky试剂的反应定量地进行。尽管该文章认为甲缩醛是优选的溶剂，但是其并不是工业上最优的，基于下述原因：甲缩醛在酸性条件下不稳定；需要非常纯的甲缩醛；甲缩醛分解形成高度活泼并且被认为是致癌物质的甲醛；等。此外，该文章中描述了当在四氢呋喃中进行制备的时候，溴锌乙酸乙酯衍生物的产率较低。
Monatshefte für Chemie，1953，910描述了使用工业上不利的乙醚，以及将碘化甲基镁加入到溴乙酸酯和锌的混合物中并进行加热的步骤。但是，由于该方法可能会引起爆沸，规模化生产非常困难。在除了最近的许多其它报道中，Reformatsky试剂是通过使用甲缩醛或乙醚在类似的条件下制备的。
然后，本发明者试图根据上述文献中描述的步骤，利用通常用于制备Grignard试剂的四氢呋喃来制备溴锌乙酸乙酯。但是，溴锌乙酸乙酯不能重现性地制备，因为该反应不能启动或快速地启动，或产率非常低。在反应启动以及反应的快速启动方面的低重现性在工业方法中是无法接受的。
据通常报道良好的制备结果可通过在Reformatsky反应或合成Reformatsky试剂之前清洁锌得到。在本发明者的研究中发现，甚至当清洗锌以后，也不能得到工业上有利的重现性。
从上述结果可知，目前公认需要可重现的以及工业上有利的制备Reformatsky试剂的方法，并且需要得到的Reformatsky试剂具有足够的稳定性以满足实际需要。
在背景技术中，Encyclopedia of Rreagents for Organic Synthesis，1995，2402描述了在乙醚中在低温下溴锌乙酸乙酯可以存在数天。
Tetrahedron Lett.，1982，3945 and Tetrahedron，1984，2787报道了溴锌乙酸叔丁基酯可以晶体分离出来，但是溴锌乙酸乙酯不能结晶。
此外，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，553以及Organometallics，1984，3，1403报道了溴锌乙酸叔丁基酯-THF双核络合物(BrZnCH2COOtBu·THF)2可以晶体的形式分离出来，但是溴锌乙酸乙酯不能结晶。
在背景技术中，由于从溴锌乙酸乙酯和羰基化合物等得到的反应产物与那些从溴锌乙酸叔丁基酯得到的产物在立体位阻以及稳定性方面不同，应该可以理解到它们各自在后续的衍生化反应中显示出不同的反应活性。
发明概述
本发明者尽一切努力研究一种制备通式(I)代表化合物的方法，并令人惊奇地发现通过使用金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物，羧酸酯可选择性地还原而没有副反应发生。因此，基于上述发现完成了本发明。
更具体地，本发明涉及
(1)一种制备通式(II′)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700091
其中Ra为氢原子或取代基，Ar为可具有取代基的芳香烃基，Y为氢原子或取代基，环B为可具有取代基的含氮环，n为1～3的整数，所述方法包括还原下述通式(III′)代表的化合物或其盐：
Figure C20061012121700101
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(2)一种制备通式(II)代表的化合物或其盐的方法：
其中Ra为氢原子或取代基，Ar为可具有取代基的芳香烃基，Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，环B为可具有取代基的含氮环，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原由通式(III)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700103
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(3)一种制备通式(I)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700104
其中Ra为氢原子或取代基，Ar为可具有取代基的芳香烃基，Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，环B为可具有取代基的含氮环，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原通式(III)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700111
其中R为酯残基，其余各符号如上定义，得到由通式(II)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700112
其中各符号如上定义，并且然后将由通式(II)表示的化合物进行闭环反应；
(4)根据(1)～(3)中任一项的方法，其中环B为杂环，所述杂环可具有取代基以及除了在式中显示的氮原子以外具有1～3个任意地选自氮原子、硫原子以及氧原子的杂原子；
(5)一种制备通式(IIa)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700113
其中Ar为可具有取代基的芳香烃基，Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，Rb为保护基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原下述通式(IIIa)代表的化合物或其盐：
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(6)一种制备通式(Ia)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700121
其中Ar为可具有取代基的芳香烃基，Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，Rb为保护基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原通式(IIIa)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700122
其中R为酯残基，其余各符号如上定义，得到由通式(IIa)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700123
其中各符号如上定义，并且然后将由通式(IIa)表示的化合物进行闭环反应；
(7)一种制备通式(IIb)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700124
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，Rb为保护基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原下述通式(IIIb)代表的化合物或其盐：
Figure C20061012121700131
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(8)一种制备通式(Ib)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700132
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，n为1～3的整数，所述的方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原由通式(IIIb)表示的化合物或其盐：
其中R为酯残基，Rb为保护基，其余各符号如上定义，得到由通式(IIb)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700134
其中各符号如上定义，并且然后将由通式(IIb)表示的化合物进行闭环反应；
(9)一种制备通式(IIc)代表的化合物或其盐的方法：
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，Rb为保护基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原下述通式(IIIc)代表的化合物或其盐：
Figure C20061012121700142
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(10)一种制备通式(Ic)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700143
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原由通式(IIIc)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700144
其中R为酯残基，Rb为保护基，其余各符号如上定义，得到由通式(IIc)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700151
其中各符号如上定义，并且然后将由通式(IIc)表示的化合物进行闭环反应；
(11)一种制备通式(IId)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700152
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，Rb为保护基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原下述通式(IIId)代表的化合物或其盐：
Figure C20061012121700153
其中R为酯残基，其余各符号如上定义；
(12)一种制备通式(Id)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C20061012121700154
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子或取代基，n为1～3的整数，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下还原由通式(IIId)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700161
其中R为酯残基，Rb为保护基，其余各符号如上定义，得到由通式(IId)表示的化合物或其盐：
Figure C20061012121700162
其中各符号如上定义，并且然后将由通式(IId)表示的化合物进行闭环反应；
(13)根据(1)～(12)中任一项的方法，其中Y、Y1和R为脂肪族烃基；
(14)根据(1)～(13)中任一项的方法，其中金属氢化物络合物为碱金属氢化物络合物；
(15)根据(14)的方法，其中碱金属氢化物络合物为硼氢化钠；
(16)根据(1)～(13)中任一项的方法，其中金属卤化物为卤化钙；
(17)根据(16)的方法，其中卤化钙为氯化钙；
(18)根据(1)或(2)的方法，其中醚和醇用作还原反应中的溶剂；
(19)根据(18)的方法，所述方法包括将醇加入到醚作为溶剂的反应体系中；
(20)根据(18)或(19)的方法，其中醚为环醚，且醇为C1～6醇；
(21)根据(20)的方法，其中环醚为四氢呋喃，且C1～6醇为乙醇或甲醇；
(22)一种制备伯醇的方法，所述方法包括在金属氢化物络合物和卤化钙存在下在醚-醇溶剂中，选择性还原具有(i)酯化羧基以及(ii)N-未取代酰胺基或N-单取代的酰胺基化合物中的酯化羧基；
(23)根据(22)的方法，所述方法包括将醇加入到醚作为溶剂的反应体系中；
(24)根据(22)的方法，其中金属氢化物络合物为碱金属氢化物络合物；
(25)根据(22)的方法，其中卤化钙为氯化钙；并且
(26)根据(22)的方法，其中金属氢化物络合物为硼氢化钠，卤化钙为氯化钙，醚为四氢呋喃，且醇为乙醇或甲醇。
此外，本发明涉及
(27)一种四氢呋喃(THF)配位的溴锌乙酸乙酯的晶体；
(28)根据(27)的化合物的晶体，其中制备两个月后滴定度的下降小于20％，优选地小于10％，且更优选地为小于5％；
(29)根据(27)的化合物的晶体，其为式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的晶体；
(30)根据(27)的化合物的晶体，其在2983、2897、1589、1446、1371、1286、1070、1022、858和769(cm-1)具有IR峰；
(31)根据(27)的化合物的晶体，其具有X-射线晶体学测定的结构：
Figure C20061012121700181
其中Br(1)-Zn(2)的键长为
Figure C20061012121700182
Zn(2)-C(3)的键长为Zn(2)-O(5)的键长为Zn(2)-O(9)的键长为
Figure C20061012121700185
C(3)-C(4)的键长为C(4)-O(5)的键长为C(4)-O(6)的键长为
Figure C20061012121700188
O(6)-C(7)的键长为
Figure C20061012121700189
C(7)-C(8)的键长为
Figure C200610121217001810
O(9)-C(10)的键长为
Figure C200610121217001811
C(9)-C(13)的键长为
Figure C200610121217001812
C(10)-C(11)的键长为
Figure C200610121217001813
C(11)-C(12)的键长为以及C(12)-C(13)的键长为
Figure C200610121217001815
且Br(1)-Zn(2)-C(3)的键角为112.4°，Br(1)-Zn(2)-O(5)的键角为122.5°，Br(1)-Zn(2)-O(9)的键角为105.0°，C(3)-Zn(2)-O(5)的键角为109.9°，C(3)-Zn(2)-O(9)的键角为91.3°，O(5)-Zn(2)-O(9)的键角为111.2°，Zn(2)-C(3)-C(4)的键角为129.6°，C(3)-C(4)-O(5)的键角为125°，C(3)-C(4)-O(6)的键角为120.6°，O(5)-C(4)-O(6)的键角为113°，Zn(2)-O(5)-C(4)的键角为108.1°，C(4)-O(6)-C(7)的键角为116°，O(6)-C(7)-C(8)的键角为111°，Zn(2)-O(9)-C(10)的键角为122.6°，Zn(2)-O(9)-C(13)的键角为122.8°，C(10)-O(9)-C(13)的键角为109.7°，O(9)-C(10)-C(11)的键角为104°，C(10)-C(11)-C(12)的键角为108°，C(11)-C(12)-C(13)的键角为109°，且O(9)-C(13)-C(12)的键角为106°；
(32)一种制备式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体的方法，所述的方法包括将式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物与四氢呋喃(THF)反应；
(33)根据(32)的方法，所述的方法包括将式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在四氢呋喃(THF)中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体；
(34)根据(32)的方法，所述的方法包括将式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中，并将四氢呋喃(THF)加入到形成的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体；
(35)根据(32)的方法，所述的方法包括将式BrCH2COOC2H5表示的化合物与相对于式BrCH2COOC2H5表示的化合物过量的锌，在活化剂的存在下在溶剂中反应，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和环戊基甲基醚或以其中两或多种溶剂的任何组合的混合的溶剂，并将THF加入到形成的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体；
(36)一种根据(32)的方法得到的化合物的晶体；
(37)一种制备通式(V)代表化合物的方法：
Figure C20061012121700191
其中X1为溴原子或碘原子；以及
R11和R12相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10为酯残基；或
R11为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10和R12与它们键合的原子一起，形成可具有取代基的内酯环，所述的方法包括将由通式(IV)表示的化合物：
Figure C20061012121700201
其中X1、R10、R11和R12与上述定义相同，与锌在活化剂的存在下在溶剂中反应，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和环戊基甲基醚和四氢呋喃或以其中两或多种溶剂的任何组合的混合的溶剂，其中锌以相对于由通式(IV)表示的化合物过量的量存在；
(38)根据(37)的方法，其中相对于一摩尔量的由通式(IV)表示的化合物，锌存在的量多于1克原子且少于或等于50克原子；
(39)根据(37)的方法，其中R10为甲基或乙基；
(40)根据(37)的方法，其中溶剂为环戊基甲基醚；
(41)根据(37)的方法，其中溶剂为四氢呋喃；
(42)根据(37)的方法，其中活化剂选自卤素、卤化铜、卤化银、1，2-二卤代乙烷、卤代烷基甲硅烷以及分子筛，其中卤素为氯、溴或碘；
(43)根据(42)的方法，其中活化剂为卤代烷基甲硅烷；
(44)根据(43)的方法，其中活化剂为氯三甲基甲硅烷；
(45)一种由通式(V)表示的化合物在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中的溶液：
Figure C20061012121700202
其中X1为溴原子或碘原子；以及
R11和R12相同或不同，且独立地为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10为酯残基；或
R11为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10和R12与它们键合的原子一起，形成可具有取代基的内酯环；
(46)溴锌乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中的溶液；
(47)一种利用1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚稳定由通式(V)表示的化合物的方法：
其中X1为溴原子或碘原子；以及
R11和R12相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10为酯残基；或
R11为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10和R12与它们键合的原子一起，形成可具有取代基的内酯环；以及
(48)根据(27)的化合物的晶体在通过Reformatsky反应产生化合物的步骤等中的用途。
附图简述
图1显示了根据本发明的Reformatsky试剂晶体((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的X-射线晶体结构。
发明详述
下面将对本发明进行详细地说明。
对于R表示的酯残基，可以使用通常用于有机合成中的任何残基，没有任何限制只要形成羧酸或酯。可以使用，例如，取代的或未取代的C1～8烷基如甲基、乙基、碘代乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲磺酰基乙基、三氯乙基、叔-丁基等；C2～8烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基等；C4～82-氧杂环烷基如四氢吡喃基、四氢呋喃基等；C3～8链烯基如丙烯基、烯丙基、异戊二烯基、己烯基、苯基丙烯基、二甲基己烯基等；C6～12芳基如苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、茚满基等；C7～19芳烷基如苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基(bienzyl)、二苯基甲基、苯基乙基、三苯甲基、二-叔-丁基羟基苄基、2-苯并[C]呋喃酮基、苯甲酰甲基等；C2～15烷酰氧基烷基如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、环己烷乙酰氧基乙基、环己烷羰氧基环己基甲基等；C3～15烷氧基羰氧基烷基如乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基丙基、叔-丁氧基羰氧基乙基、异戊氧基羰氧基丙基、环己氧基羰氧基乙基、环己基甲氧基羰氧基(carobonyloxy)乙基、2-莰烷氧基羰氧基异丙基等；等。优选地，使用C1～8烷基。
对于Ar表示的″可具有取代基的芳香烃基″中的芳香烃基，可以使用单环或稠合多环芳香烃基等，并优选地使用C6～14芳香烃基。具体地，例如，C6～14芳香烃基如苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基、非那烯基(phenalenyl)、芴基、引达省基(indacenyl)、亚联苯基庚搭烯基、苊基等是优选的。优选地，使用苯基、萘基、蒽基，并更优选地，使用苯、1-萘基、2-萘基等。
环B表示的″可具有取代基的含氮环″中的含氮环指具有至少一个氮原子作为构成环的原子(环原子)的环。除碳原子以外，环可包含1～3个任意地选自氧原子、硫原子、氮原子等的杂原子。
具体地，含氮环的实例包括5-或6-员单环含氮环如吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、咪唑啉、噻唑烷、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2-咪唑、1，3-咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等；以及8-至12-员稠合多环含氮环如吲哚啉、异吲哚啉、1H-吲唑、苯并吲唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、菲啶、邻二氮杂菲、中氮茚、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪等可以被使用。优选5-或6-员单环含氮环。
对于Y、Y1和R表示的脂肪族烃基，例如，脂肪族链烃基和脂环族烃基等可以被使用。
代表脂肪族烃基的脂肪族链烃基的实例包括线性-或支链的脂肪族烃基如烷基、链烯基、炔基等。
用于本发明的烷基包括，例如，C1～10烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。优选地，使用C1～6烷基。
用于本发明的链烯基包括，例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
用于本发明的炔基包括，例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
代表脂肪族烃基的脂环烃基的实例包括饱和的或不饱和的脂环烃基如环烷基、环烯基、环烷二烯基等。
用于本发明的环烷基包括，例如，C3～9环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
用于本发明的环烯基包括，例如，C3～6环烯基如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。
用于本发明的环烷二烯基包括，例如，C4～6环烷二烯基如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
Ar表示的可具有取代基的芳香烃基的取代基以及环B表示的可具有取代基的含氮环的取代基可相同或不同，并且可用常规的有机合成方法进行保护，并且其不被任何方式限制只要不影响反应。取代基的实例包括(i)可被取代的烷基；(ii)可被取代的链烯基；(iii)可被取代的炔基；(iv)可被取代的芳基；(v)可被取代的芳烷基；(vi)可被取代的环烷基；(vii)可被取代的环烯基；(viii)可被取代的杂环基；(ix)可被取代的氨基；(x)可被取代的亚氨基(例如，式-C(U′)＝N-U表示的基团，其中U和U′是氢原子或取代基。优选地，U是氢原子)；(xi)可被取代的脒基(例如，式-C(NT′T″)＝N-T表示的基团，其中T、T′和T″为氢原子或取代基。优选地，T为氢原子)；(xii)可被取代的羟基；(xiii)可被取代的巯基；(xiv)烷基亚磺酰基；(xv)可被酯化的或酰胺化的羧基；(xvi)可被取代的硫代氨基甲酰基；(xvii)可被取代的氨磺酰基；(xviii)卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等。氯、溴等是优选的)；(xix)氰基；(xx)异氰基；(xxi)氰酰基；(xxii)异氰酰基；(xxiii)硫氰酰基；(xxiv)异硫氰酰基；(xxv)硝基；(xxvi)亚硝基；(xxvii)衍生自磺酸的酰基；(xxviii)衍生自羧酸的酰基；(xxix)氧代基；等。在能被取代的位置可具有1～5个，优选地1～3个这些取代基。
作为取代基的″可被取代的烷基″中的烷基，例如，C1～6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等可以被使用。用于本发明烷基的取代基包括，例如，低级烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)，低级链烯基(例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基等)，低级炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)，可被取代的氨基，可被取代的羟基，氰基，可被取代的脒基，羧基，低级烷氧基羰基(例如，C1～6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，可被取代的氨基甲酰基(例如，可被C1～6烷基或酰基(例如，甲酰基、C2～6烷酰基、苯甲酰基、可被卤代的C1～6烷氧基羰基、可被卤代的C1～6烷基磺酰基、苯磺酰基等)取代的氨基甲酰基，而C1～6烷基或酰基可被5-至6-员单环芳香杂环基(如吡啶基)等取代，1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基等)。在能被取代的位置可具有1～3个上述取代基。
对于作为″可被取代的烷基″的取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羟基″以及″可被取代的脒基″，可使用下面将要描述的作为″可被取代的芳香碳环或杂环基″的取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羟基″以及″可被取代的脒基″类似的基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的链烯基″中的链烯基，例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等可以被使用。对于链烯基中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的炔基″中的炔基，例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等可以被使用。对于炔基中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的芳基″中的芳基，例如，C6～14芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等可以被使用。对于芳基中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的芳烷基″中的芳烷基，例如，C7～11芳烷基如苄基、苯乙基、萘基甲基等可以被使用。对于芳烷基中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的环烷基″中的环烷基，例如，C3～7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等可以被使用。对于″环烷基″中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的环烯基″中的环烯基，例如，C3～7环烯基如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等可以被使用。对于可被取代的环烯基中的取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的杂环基，例如，可以使用芳香杂环基、饱和的或不饱和的非-芳香杂环基(脂肪族杂环基)等，所述杂环基具有1～3类(优选1～2类)的至少一个(优选地1～4个，并更优选地为1～2个)任意地选自氧原子、硫原子、氮原子等的杂原子作为构成环的原子(环原子)。
对于″芳香杂环基″，5-或6-员单环芳香杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；以及8-至12-员稠合多环芳香杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、(夹)氧硫蒽(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等(优选地，其中上述5-或6-员单环芳香杂环基与苯环稠合的杂环基，或其中与上述5-或6-员单环芳香杂环基相同或不同的两个杂环相稠合的杂环基，更优选地，其中上述5-或6-员单环芳香杂环基与苯环稠合的杂环基，且最优选地，苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基等)可以被使用。
对于″非芳香杂环基″，3-至8-员(优选地，5-至6-员)饱和的或不饱和的(优选饱和的)非芳香杂环基(脂肪族杂环基)如环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等；或其中上述单环芳香杂环基或稠合多环芳香杂环基的部分或全部的双键是饱和的非芳香杂环基，如1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等可以被使用。
对于作为被取代的″可被取代的杂环基″的取代基，低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)，低级链烯基(例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基等)，低级炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)，酰基(例如，C1～6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；苯甲酰基等)，可被取代的氨基，可被取代的羟基，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等，优选地氯、溴等)，可被取代的亚氨基、可被取代的脒基等可以被使用。在可被取代的位置，可以存在1～5个上述取代基，优选地1～3个取代基。
对于作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的″可被取代的氨基″、″可被取代的羟基″、″可被取代的亚氨基″以及″可被取代的脒基″，可以使用类似于在下文将要描述的可被取代的芳香碳环或杂环基中的作为取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羟基″、″可被取代的亚氨基″以及″可被取代的脒基″。
对于作为上述取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的亚氨基″、″可被取代的脒基″、″可被取代的羟基″以及″可被取代的巯基″中的取代基，例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；可被卤代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)；以及可被取代基取代的低级烷基(例如，C1～6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，所述的取代基选自C7～11烷基芳基(例如，邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，优选地C1～5烷基苯基等)；酰基(C1～6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)，苯甲酰基，C1～6烷基磺酰基(例如甲磺酰基等)，苯磺酰基等)；可被卤代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)；芳基(C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如C7～10芳烷基，如苄基、苯乙基等，优选地苯基-C1～4烷基等)；芳基链烯基(例如C8～10芳基链烯基，如肉桂基等，优选地苯基-C2～4链烯基等)；杂环基(类似于作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的杂环基，优选地吡啶基，并更优选地为4-吡啶基等)；等可以被使用。在可被取代的位置，可以存在1～3个上述取代基。
作为上述取代基的″可被取代的氨基″中的氨基可被下述基团取代：可被取代的亚氨基(例如，C1～6烷基亚氨基(例如，甲酰基亚氨基、乙酰基亚氨基等)，C1～6烷氧基亚氨基、C1～6烷基硫代亚氨基、脒基等)；可被1-2个C1～6烷基取代的氨基。在可被取代的位置，可以存在1～2个上述取代基。此外，两个取代基与氮原子一起，可形成环氨基。所述的环氨基可为例如，3-至8-员(优选地5-或6-员)环氨基，如1-氮杂环丁基；1-吡咯烷基；哌啶子基；硫吗啉代；吗啉代；1-哌嗪基；1-哌嗪基、1-吡咯基、1-咪唑基等，上述基团在其其它位置可具有下列基团：低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，芳烷基(例如，C7～10芳烷基如苄基、苯乙基等)，芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；等。
对于作为上述取代基的″可被取代的烷基亚磺酰基″中的烷基亚磺酰基，C1～6烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等可以被使用。对于烷基亚磺酰基的取代基，可以类似的数目使用类似于″可被取代的烷基″中取代基的基团。
对于作为上述取代基的″可被酯化或酰胺化的羧基″，可以使用羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基以及N，N-二取代的氨基甲酰基。
对于烷氧羰基，例如C1～6烷氧基羰基(低级烷氧基羰基)，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基等可以被使用。其中，优选地使用C1～3烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。上述低级烷氧基羰基可具有取代基，且对于取代基，可以使用羟基；可被取代的氨基(氨基可具有一或两个取代基如低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选地甲基、乙基等)，其可被1～5个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代；酰基(例如，C1～6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；苯甲酰基等)、羧基、C1～6烷氧基羰基等)；卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；硝基；氰基；低级烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选地甲氧基、乙氧基等)，其可被1～5个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代。优选地，一、二或三(优选地一或二)个这些取代基被相同或不同取代基所取代。
对于芳氧基羰基，例如，C6～14芳氧基羰基如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、1-菲氧基(phananthoxy)羰基等优选地被使用。芳氧基羰基可具有取代基，并且对于取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的烷氧基羰基中类似的取代基。
对于芳烷氧基羰基，例如，C7～14芳烷氧基羰基(优选地，C6～10芳基-C1～4烷氧基-羰基等)如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等优选地被使用。芳烷氧基羰基可具有取代基，且对于取代基，可以类似的数目使用作为上述烷氧基羰基的取代基中类似的取代基。
对于N-单取代的氨基甲酰基，例如，低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)；低级链烯基(例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)；环烷基(例如，C3～6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)；芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如苄基、苯乙基等，优选地苯基-C1～4烷基等)；芳基链烯基(例如，C8～10芳基链烯基如肉桂基等，优选地苯基-C2～4链烯基等)；杂环基(例如，可以使用与作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的杂环基类似的基团。低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂环基可具有取代基，且对于取代基，可以类似的数目使用作为上述取代基的烷氧基羰基中的取代基的类似基团。
N，N-二取代的氨基甲酰基指在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基，一个取代基的例子可以使用与作为上述取代基的N-单取代的氨基甲酰基中的取代基类似的基团，且对于另一个取代基的实例，例如，低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，C3～7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，C7～10芳烷基(例如，苄基、苯乙基等，优选地苯基-C1～4烷基等)等可以被使用。此外，两个取代基与氮原子一起，可形成环氨基。所述环氨基氨基甲酰基可为，例如，3-至8-员(优选地5-或6-员)环氨基羰基如1-氮杂环丁基羰基；1-吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；1-哌嗪基羰基，其在其它位置可具有低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，芳烷基(例如，C7～10芳烷基如苄基、苯乙基等)，芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；等。
对于作为上述取代基的″可被取代的硫氨基甲酰基″以及″可被取代的氨磺酰基″中的取代基，可以使用作为上述取代基的″可被酯化或酰胺化的羧基″中的N-单取代的氨基甲酰基以及N，N-二取代的氨基甲酰基的取代基的类似基团。
对于作为上述取代基的衍生自磺酸的酰基，例如，使用其中在上述N-单取代的氨基甲酰基氮原子上的一个取代基与磺酰基偶联的基团，并优选来自C1～6烷基磺酰基等的酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等。
对于作为取代基的衍生自羧酸的酰基，可以使用其中氢原子或在上述N-单取代的氨基甲酰基氮原子上与羰基偶联的基团，并优选自C1～6烷酰基的酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；苯甲酰基等。
Ra为氢原子或取代基。当Ra为取代基的时候，对于该取代基，可以类似的数目使用与作为上述取代基的″可具有取代基的芳香烃基″中的取代基相类似的基团。优选地，低级烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；低级烷基(例如C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)；低级链烯基(例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基等)；低级炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)；可被取代的氨基；可被取代的羟基；氰基；可被取代的脒基；可被取代的氨基甲酰基(例如，可被5-或6-员单环芳香杂环基(例如，吡啶基等)取代的C1～6烷基；或氨基甲酰基、1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基等，其可被酰基(例如，甲酰基、C2～6烷酰基、苯甲酰基、可被卤代的C1～6烷氧基羰基、可被卤代的C1～6烷基磺酰基、苯磺酰基等)取代，等)；等可以被使用。优选地使用可被取代的羟基。对于″可被取代的氨基″、″可被取代的羟基″以及″可被取代的脒基″，可以使用在上述″可被取代的氨基″中作为取代基的″可具有取代基的芳香烃基″、″可被取代的羟基″以及″可被取代的脒基″中的类似取代基。
Y、Y1和Y2相同或不同，为氢原子或取代基。当Y、Y1和Y2为取代基的时候，这些取代基相同或不同，可以类似的数目使用与上述″可具有取代基的芳香烃基″中作为取代基的″可被取代的氨基″类似的基团。优选地，可被选自：卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、可被卤代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)以及C7～11烷基芳基(例如，邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，优选地C1～5烷基苯基等)的取代基所取代的低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)；酰基(C1～6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)；苯甲酰基；C1～6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)；苯磺酰基等)；可被卤代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)；可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)；芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如苄基、苯乙基等，优选苯基-C1～4烷基等)，芳基链烯基(例如，C8～10芳基链烯基如肉桂基等，优选地苯基-C2～4链烯基等)，杂环基(与作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的杂环基类似的基团，优选吡啶基，并更优选地为4-吡啶基等)；可被取代的亚氨基(例如，C1～6烷基亚氨基(例如，甲酰基亚氨基、乙酰基亚氨基等)，C1～6烷氧基亚氨基、C1～6烷基硫代亚氨基、脒基等)；可被一或两个C1～6烷基取代的氨基等可以被使用。
Rb为一般用于有机合成中的保护基团，包括但不限于，例如，甲酰基、C1～6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7～20芳烷基(例如，苄基、苯基乙基、三苯甲基、二苯甲基等)、C2～10烷基氨磺酰基(例如，二甲基氨磺酰基等)，C1～10烷基磺酰基(例如，对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基等)，C7～10芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1～4烷氧基-羰基，如苄氧基羰基等)，甲氧基甲基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、邻苯二甲酰基或N，N-二甲氨基亚甲基等，各基团可具有取代基。对于取代基，可以使用卤原子、甲酰基、C1～6烷基羰基、硝基等，可以使用1～3个取代基。
金属氢化物络合物的实例具体地包括，例如，碱金属氢化物络合物如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰硼氢化钠、三(仲丁基)硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化钠等；以及硼氢化锌等。优选地碱金属氢化物络合物如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾等；更优选地为硼氢化钠和硼氢化钾；且更优选地可以使用硼氢化钠。
对于金属卤化物的实例具体地包括，例如，卤化铝如氯化铝、溴化铝等；卤化锂如碘化锂、氯化锂、溴化锂等；卤化镁如氯化镁、溴化镁；卤化钙如氯化钙、溴化钙等；以及氟化硼、氯化铁、氯化锌、氯化锑等。优选卤化钙如氯化钙和溴化钙等；并更优选地，可以使用氯化钙。
醚为其中两个烃残基与一个氧原子偶联的化合物，并包括链和环醚。醚的实例具体地包括，例如，脂肪族单醚如甲醚、乙醚、丙醚、丁醚、异丁醚等；脂肪族混合醚如甲基乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、甲基丙基醚、甲基异丙基醚、甲基丁基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、乙基异戊基醚等；脂肪族不饱和的醚如乙烯基醚、烯丙基醚、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等；芳香醚如苯甲醚、苯乙醚、苯基醚、苄基醚、苯基苄基醚等；环醚如环氧乙烷、环氧丙烷、三亚甲基氧化物、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷等。优选地，脂肪族单醚如甲基醚、乙基醚等；脂肪族混合醚如甲基乙基醚、甲基丙基醚等；环醚如四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷；更优选地环醚如四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷；以及更优选地可以使用四氢呋喃。
所谓醇是其中烃中的氢原子被羟基取代、除酚以外的化合物。醇具体的实例包括，例如，脂肪族饱和醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等；脂肪族不饱和醇如烯丙醇、巴豆基醇、炔丙基醇等；脂环醇如环戊醇、环己醇等；芳香醇如苄醇、肉桂基醇等；以及杂环醇如糠醇等。优选地，脂肪族饱和醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等；更优选地C1～6醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；更优选地甲醇、乙醇、丙醇；更优选地甲醇、乙醇；并最优选地可以使用乙醇。
可以用于本发明的盐包括，例如，与无机碱形成的盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。无机碱形成的盐的优选的实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铝盐等。优选的与有机碱形成的盐包括与三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺等形成的盐。优选的与无机酸形成的盐包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。优选的与有机酸形成的盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。优选的与碱性氨基酸形成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，并且优选的与酸性氨基酸形成的盐包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
根据本发明，伯醇可通过在醚-醇溶剂中在金属氢化物络合物以及卤化钙存在下选择性还原具有(i)酯化羧基以及(ii)N-未取代酰胺基或N-单取代的酰胺基化合物中的酯化羧基而得到。
酯化的羧基指具有类似上述作为酯残基R取代基的羧基。对于N-单取代的酰胺基中的取代基，可使用类似于上述作为″可被取代的氨基″中取代基的基团。
Ra优选地为氢原子、C1～6烷基、羟基、巯基或卤原子等。
R、Y、Y1和Y2相同或不同，优选地为C1～6烷基。
Ar优选地为萘基、苯并噻唑基或联苯基。
环B优选地为咪唑或三唑。
n优选地为1～3的整数，且更优选地为1或2。
金属氢化物络合物优选地为碱金属氢化物络合物，更优选地为碱金属硼氢化物，并更优选地为硼氢化钠。
金属卤化物优选地为卤化钙，更优选地为氯化钙。
Rb优选地为三苯甲基。
醚优选地为环醚，更优选地为四氢呋喃。
醇优选地为C1～6醇，并更优选地为乙醇或甲醇。
在根据本发明的还原反应中，优选地使用醚和醇的混合溶剂。更优选地，将醇加入到醚溶剂的反应体系中。更优选地，将C1～6醇加入到环醚溶剂的反应体系中，并更优选地将乙醇或甲醇加入到四氢呋喃作为溶剂的反应体系中。
在根据本发明的还原反应中，最优选地，金属氢化物络合物为硼氢化钠，卤化钙为氯化钙，醚为四氢呋喃，醇为乙醇或甲醇，且将乙醇或甲醇加入到四氢呋喃作为溶剂的反应体系中。
此外，本发明者尽一切努力以研究工业上有利地制备Reformatsky试剂的方法的可能性，其中该方法重现性好，并且成功地在THF中使用相对于溴代乙酸乙酯过量的锌，高重现性的制备了溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃(THF)的溶液，从而完成了本发明。根据本发明的制备Reformatsky试剂的方法，可以高度重现性地制备出Reformatsky试剂，没有剧烈起始步骤以及产率的过分下降。
此外，发现按照本发明方法制得的溴锌乙酸乙酯的THF溶液令人惊奇的稳定，并且具体地，当溶液在0-5℃保持的时候，在制备后至少2个月的时间该溶液可用作试剂，基本上没有任何问题。
此外，本发明者首次成功地从溴锌乙酸乙酯的THF溶液中结晶出溴锌乙酸乙酯，并从分离的晶体的X-射线晶体学证实了该晶体具有溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的结构。
利用这种晶体形式的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物，可以高产率得到β-羟基酸的衍生物，甚至在用常规方法只能得到低产率衍生物的Reformatsky反应中也是如此。因此，根据本发明所得到的晶体形式的Reformatsky试剂非常有用。
此外，已经发现这种晶体形式的Reformatsky试剂也非常稳定，并且具体地，当这种晶体在非活性气体氛中在0-5℃保持的时候，在制备后至少6个月以上，该晶体可用作试剂，基本上没有任何问题。
尽管已经发现溴锌乙酸乙酯的THF溶液可以重复地制备，并且该溶液具有如上的稳定性，在温度以及使用或储存浓度的组合情形下，仍然存在出乎意料地发生溴锌乙酸乙酯结晶出来的可能性。
自然地，可通过控制温度和浓度避免结晶，并且甚至当结晶已经发生的时候，通过加热将晶体重新溶解等也不是实际的问题。但是，例如在通过降低浓度从而减小结晶可能性的情形下，生产率下降。此外，在大规模生产过程中的出乎意料的结晶会产生危险，后者为操作以及重复性的关键性障碍。
为此，本发明者进一步研究得到了其中在相对高浓度的情形下不会发生结晶的溴锌乙酸乙酯的稳定溶液，以在工业大规模生产中在不影响生产率的条件下将上述风险降低到最低。
JP-A302287/1999描述了一种通过向Grignard试剂的THF溶液中加入烷撑二醇醚来防止Grignard试剂结晶的方法。根据该方法，本发明者制备了溴锌乙酸乙酯的THF溶液，并且然后将1，2-二甲氧基乙烷(DME)加入到该THF溶液中，但是不能预防结晶。
通过使用DME或环戊基甲基醚(CPME)代替THF作为制备Reformatsky试剂的溶剂，本发明者已经成功地防止了在相对高浓度条件下的Reformatsky试剂溶液的结晶。可能主要是在这些条件下，由于在体系中缺乏THF，没有形成晶体溴锌乙酸乙酯·THF络合物，并且因为溴锌乙酸乙酯自身以及其与DME或CPME的络合物在上述条件下难以结晶。
已经发现得到的Reformatsky试剂的CPME溶液非常稳定，在比上述稳定THF溶液还要高的浓度下也不引起结晶，并且当该溶液保持在0-5℃的时候，在制备后至少1个月，该溶液可用作试剂，基本上不会带来任何问题。
此外，通过将THF加入到前述DME溶液和CPME溶液中，本发明者成功地从这些溶液中结晶并分离出Reformatsky试剂·THF双核络合物。
因此根据本发明，提供了非常稳定的Reformatsky试剂的晶体以及溶液。
实施发明的最佳方式
本发明将利用实施例进行详细的解释，但实施例不以任何方式限制本发明。
[制备方法A]
其中各符号如上述定义，X为卤原子，且Y3为氢原子或卤原子。
[步骤01]
化合物(a-8)可通过将化合物(a-10)或其反应性衍生物与化合物(a-9)反应而制备得到。
只要不影响反应，用于本反应的溶剂没有特别限制，并包括例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮类如丙酮、甲基乙基酮等；非质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。前述醚、酯、非质子极性溶剂是优选的，以及特别是四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺为优选的。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。
相对于原料化合物(a-10)的用量，该反应中的溶剂用量为1～50重量倍，优选地为5～25重量倍，特别优选5～10重量倍。
用于本反应中的卤化剂包括例如，亚硫酰氯、五氯化磷等，并优选亚硫酰氯。相对于原料化合物(a-10)的用量，该反应中的亚硫酰氯的用量为1～10当量，优选为1～5当量，并特别优选1～3当量。
相对于原料化合物(a-10)的用量，用于本反应中的化合物(a-9)的量为1～10当量，优选为1～5当量，并特别优选1～3当量。
用于本反应中的碱包括，例如，无机碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；叔胺如三乙胺、乙基二异丙胺、三(正-丙基)胺、三(正-丁基)胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。特别地，三乙胺、乙基二异丙胺是优选的。相对于原料化合物(a-10)的用量，使用的碱量为0～10当量，优选为0～5当量，并特别优选1～3当量。
反应温度一般地为-80～200℃，并优选地为0～30℃。
反应时间一般地为5分钟～48小时，并优选地为1～5小时。
在该反应中，脱水缩合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等可以代替卤化剂使用。
[步骤02]
可以通过将化合物(a-8)或其反应性衍生物与金属化合物如烷基锂等或金属化合物如镁形成有机金属化合物，并将其与化合物(a-7)反应而得到化合物(a-6)。
只要不影响反应，用于本反应的溶剂没有特别限制，并包括例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等。前述醚、脂肪族烃基是优选的，并且特别地，四氢呋喃、甲苯、正己烷是优选的。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。
相对于原料化合物(a-8)的用量，用于该反应的溶剂量为1～100重量倍，优选为20～80重量倍，特别优选50～70重量倍。
用于本反应中的烷基锂包括，例如，C1～4烷基锂如正-丁基锂、仲-丁基锂、叔-丁基锂等。特别地优选正丁基锂。相对于原料化合物(a-8)的用量，本反应中的烷基锂用量为1～10当量，特别地优选2～3当量。
反应温度一般地为-120～0℃，优选为-100～-20℃。
反应时间一般地为5分钟～48小时，并优选为1～2小时。
当X为卤原子的时候，其与镁反应得到Grignard试剂，然后与化合物(a-7)反应。当化合物(a-8)与镁反应的时候，反应温度一般地为-40～60℃，并优选地-20～40℃。反应时间一般为5分钟～48小时，并优选为1～20小时。
当烷基锂用于该反应中的时候，通过2-溴三氟苯与烷基锂反应所得到的阴离子(三氟甲苯阴离子)的存在来增加反应产率。
[步骤03]
化合物(a-5)通过用氧化剂氧化化合物(a-6)得到。
用于该反应的溶剂没有特别地限制，只要不影响该反应，并包括例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮类如丙酮、甲基乙基酮等；非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。前述脂肪族卤代烃类、酯、非质子极性溶剂是优选的，并且特别地，二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺是优选的。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。
相对于原料化合物(a-6)的用量，用于该反应的溶剂的用量为1～50重量倍，并优选为10～30重量倍。
用于该反应的氧化剂包括例如，铬酸-乙酸、Jones试剂、铬酸酐-吡啶络合物、二氧化锰、碳酸银-Celite、二甲基亚砜-噁唑基氯化物、烷氧化铝-酮、碳酸三苯基铋、四丙基铵-过钌酸盐、四氧化钌、次氯酸-乙酸、高碘酸盐(periodinane)化合物等。特别地，二氧化锰是优选的。相对于原料化合物(a-6)的用量，用于该反应的氧化剂的用量为1～30当量，并优选为10～20当量。
反应温度一般地为-80～200℃，并优选30～50℃。
反应时间一般地为5分钟～48小时，并优选3～8小时。
[步骤04]
通过将化合物(a-5)与由化合物(a-4)制备得到的锂盐(Y3；氢原子)或有机锌化合物(Y3；卤原子)反应得到化合物(a-3)。
用于该反应的溶剂没有特别地限制，只要其不影响反应，并包括例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮类如丙酮、甲基乙基酮等；非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。前述脂肪族烃基、芳香烃类、醚是优选的，并且特别地，四氢呋喃、正己烷是优选的。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。
相对于原料化合物(a-5)的用量，用于该反应的溶剂的用量为1～50重量倍，并优选为10～30重量倍。
用于该反应的烷基氨基锂包括，例如，二甲基氨基锂、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。特别地，二异丙基氨基锂是优选的。相对于原料化合物(a-5)的用量，用于该反应的烷基氨基锂的量为1～10当量，并优选为2～4当量。
反应温度一般地为-120～0℃，并优选地-100～-20℃。
反应时间一般地为5分钟～20小时，并优选地30分钟～2小时。
当通过将化合物(a-5)与有机锌化合物(Reformatsky试剂)反应得到化合物(a-3)的时候，在该反应中，反应温度一般地为-80～150℃，并优选地-40～20℃。反应时间一般地为5分钟～20小时，并优选地30分钟～5小时。相对于原料化合物(a-5)的用量，该反应中的有机锌化合物的用量为1～10当量，并优选地1.2～5当量。
在制备Reformatsky试剂的时候，锌以例如，粉末、薄片、丝以及箔的形式，特别地锌优选地为粉末的形式使用。优选地在使用前锌用常规的酸清洁，但是商业的锌不经任何处理直接使用。在制备Reformatsky试剂的时候，优选地使用相对于一摩尔辅助原料化合物(a-4)过量的锌。具体地，优选锌存在的量大于1克原子，更优选地为大于1克原子小于或等于50克原子，更优选地大于1克原子并小于或等于5克原子，并最优选地大于1克原子并小于或等于3克原子。在制备Reformatsky试剂的时候，溶剂中的水含量越少越好，并特别地优选含量为0.005％或更低。任选地，稳定剂(2，6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚等)可加入到四氢呋喃中。优选地锌被活化。用于本发明的活化剂包括例如，碘、1，2-二溴乙烷、卤化铜、卤化银、氯三甲基甲硅烷、分子筛等，并特别地优选氯三甲基甲硅烷。锌-铜偶、Rieke Zn、锌-银-石墨、氯化锌-锂、氯化锌-萘化锂以及用超声活化的锌和锌化合物等。制备Reformatsky试剂的反应温度一般为-80～150℃，并优选地-10～40℃。反应时间一般地为1分钟～20小时，并优选地20分钟～1小时。
光学活性的化合物可通过将化合物(a-5)与有机锌化合物在合适的不对称配体的存在下得到。不对称的配体包括，例如，光学活性的氨基醇衍生物以及光学活性的胺衍生物。光学活性的氨基醇衍生物的实例包括金鸡纳生物碱如辛可宁、辛可尼丁、奎尼定、奎宁等；N-甲基麻黄碱、去甲伪麻黄碱、3-外-(二甲氨基)异冰片、1-甲基-2-吡咯烷甲醇、1-苄基-2-吡咯烷甲醇、2-[羟基(联苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷等。通过对使用的不对称配体进行选择，可以得到具有需要构型的化合物。
化合物(a-3)的酯交换也可通过使用有机钛化合物如异丙醇钛、乙醇钛、甲醇钛等进行。
[步骤05]
化合物(a-2)可通过将化合物(a-3)或其反应性衍生物在金属氢化物络合物以及金属卤化物存在下进行还原反应而得到。
用于该反应的溶剂没有特别地限制，只要其不影响该反应，并包括，例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇等；非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。前述醚、醇是优选的，并且特别地，优选醚-醇的混合溶剂。更优选地，将醇加入到醚作为反应溶剂的反应体系中。特别地，混合的溶剂如四氢呋喃-乙醇、四氢呋喃-甲醇是优选的，并更优选地将乙醇或乙醇加入到四氢呋喃作为反应溶剂的反应体系中。
相对于原料化合物(a-3)的用量，本反应中的溶剂用量为1～50重量倍，并优选10～30重量倍。
用于该反应的金属氢化物络合物包括例如，碱金属氢化物络合物如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰硼氢化钠等；以及硼氢化锌等。优选地，使用碱金属氢化物络合物如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾等，更优选地使用硼氢化钠、硼氢化钾，并最优选地使用硼氢化钠。相对于原料化合物(a-3)的用量，用于该反应的金属氢化物络合物的量为2～20当量，并特别地优选6～10当量。
用于该反应的金属卤化物包括例如，卤化铝如氯化铝、溴化铝等；卤化锂如碘化锂、氯化锂、溴化锂等；卤化镁如氯化镁、溴化镁等；卤化钙如氯化钙、溴化钙等；卤化锌如氯化锌、溴化锌等；氯化铁；氯化锡；氟化硼等。优选地，使用卤化钙如氯化钙、溴化钙等；卤化锌如氯化锌、溴化锌等，并更优选地为卤化钙如氯化钙、溴化钙等，并最优选地使用氯化钙。相对于原料化合物(a-3)的用量，该反应中的金属卤化物的用量为1～10当量，并特别地优选3～5当量。
反应温度一般地为-80～200℃，并优选地0～50℃。
反应时间一般地为5分钟～48小时，并优选地3～24小时。
[步骤06]
化合物(a-1)可通过将化合物(a-2)中的醇残基转化成离去基，并在有或无碱存在的条件下反应得到。
用于该反应的溶剂没有特别地限制，只要其不影响该反应，并包括例如，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烃基如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香卤代烃类如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇等；非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。前述芳香烃类、醚、醇、非质子极性溶剂是优选的，并且特别地甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈是优选的。更优选地，使用四氢呋喃、甲醇、乙腈。这些溶剂可以单独使用或任何两种或多种以合适的比例组合使用。
相对于原料化合物(a-2)的用量，用于该反应的溶剂的量为1～50重量倍，并优选地10～30重量倍。
离去基导入剂包括，例如，烷基磺酰卤如甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯等；以及卤化剂如四氯化碳-三苯基膦、N-氯代琥珀酰亚胺-三苯基膦、亚硫酰氯、氯化锂、四溴化碳-三苯基膦、N-溴代琥珀酰亚胺-三苯基膦、三溴化磷、溴化磷、溴化钠、碘化钠、咪唑-碘-三苯基膦等。优选地，使用烷基磺酰卤如甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯等，并特别地甲磺酰氯是优选的。相对于原料化合物(a-2)的用量，离去基导入剂的用量为1～10当量，优选地1～5当量，并特别地优选地1～2当量。
本反应中使用的碱包括，例如，叔胺如三乙胺、乙基二异丙胺、三(正-丙基)胺、三(正-丁基)胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。特别地，三乙胺、乙基二异丙胺是优选的。相对于原料化合物(a-2)的用量，这些碱的用量为0～10当量，并特别地优选2～6当量。
反应温度一般地为30～120℃，并优选地50～80℃。
反应时间一般地为5分钟～48小时，并优选地2～5小时。
上述步骤中的起始原料化合物(a-10)和(a-7)，可通过有机化学领域中公知的方法或在对于化合物(a-10)的J.Am.Chem.Soc.，1943，65，239；以及对于化合物(a-7)J.Med.Chem.，1977，20，721中记载的方法或类似的方法进行合成。
上述各步骤得到的化合物可以利用本身已知的方法分离或纯化得到，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱层析、薄层层析等，或反应混合物自身可以作后一步骤的原料使用。
当根据本发明各反应得到游离形式的化合物时，该游离形式可利用常规的方法转化成其盐，并且当得到的化合物为盐的形式的时候，盐形式可以转化成游离的形式或其它盐的形式。
此外，上述化合物或其盐可为水合物，并且其水合物和非水合物都在本发明的范围之内。
此外，本发明提供了已知的Reformatsky试剂的溴锌乙酸乙酯的晶体。特别地，本发明提供了四氢呋喃(THF)配位的溴锌乙酸乙酯的晶体，并更具体地，本发明提供了式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体。
本发明的THF配位的溴锌乙酸乙酯的晶体在2983、2897、1589、1446、1371、1286、1070、1022、858和769(cm-1)处具有FT-IR峰。
本发明的THF配位的溴锌乙酸乙酯的晶体具有如图1中所表示的X-射线晶体学测定的结构，其中该结构具有表1中所列的键长，表2中所列的键角以及表3中所列的晶体学数据以及结构精修数据。
根据本发明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物可从BrZnCH2COOC2H5的THF溶液中结晶出来。
式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体可从BrZnCH2COOC2H5的THF溶液中利用下述方法分离得到，通过单独使用或与任何常规结晶方法如放置、搅拌、浓缩、冷却、加入晶种等的组合结晶出(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物，并且然后过滤晶体。优选地上述步骤在非活性气体如氮气、氩气等气氛中进行。
或者，根据本发明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体可通过将式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物与THF反应而形成，将THF加入到BrZnCH2COOC2H5在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚的溶液中。
例如，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体可通过下述方式分离得到，将THF加入到BrZnCH2COOC2H5在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚的溶液中，从得到的混合溶液中单用或以任何常规结晶方法如放置、搅拌、浓缩、冷却、加入晶种等的组合结晶出式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物，并且然后过滤出晶体。优选地上述步骤在非活性气体如氮气、氩气等气氛中进行。
或者，根据本发明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶体可按照下述方式形成：将式BrCH2COOC2H5表示的化合物与相对于式BrCH2COOC2H5表示的化合物过量的锌，在活化剂的存在下在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂选自2-甲基-四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和环戊基甲基醚或以任何两种或多种前述有机溶剂的组合的混合溶剂，然后将THF加入到得到的溶液中。
此外，本发明提供了一种制备通式(V)代表的化合物的方法：
Figure C20061012121700431
其中X1为溴原子或碘原子；并且
R11和R12相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，并且R10为酯残基；或
R11为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10和R12与它们键合的原子一起，形成可具有取代基的内酯环，所述方法包括将由通式(IV)表示的化合物：
Figure C20061012121700432
其中X1、R10、R11和R12与上述定义相同，与锌在选自2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚和四氢呋喃中的一种有机溶剂中，或在两种或多种所述溶剂的任何组合的混合溶剂中，在活化剂的存在下进行反应，其中锌以相对于通式(IV)表示的化合物过量的量存在。
在由通式(IV)表示的化合物中，对于″可具有取代基的脂肪族烃基″中的脂肪族烃基，可以使用例如，线性或支链脂肪族烃基，如烷基、链烯基、炔基等。
对于烷基，可以使用例如，C1～10烷基(优选地C1～6烷基等)如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。
对于链烯基，可以使用例如，C2～6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
对于炔基，可以使用例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
″可具有取代基的脂环烃基″中的脂肪族烃基包括，例如，饱和的或不饱和的脂环烃基如环烷基、环烯基、环烷二烯基等。
对于环烷基，可以使用例如，C3～9环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
对于环烯基，可以使用例如，C3～6环烯基如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。
对于环烷二烯基，可以使用例如，C4～6环烷二烯基如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
对于″可具有取代基的杂环基″中的杂环基，可以使用例如，3-至8-员饱和的或不饱和的非-芳香杂环基(脂肪族杂环基)，如环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等；或其中上述单环芳香杂环基或稠合多环芳香杂环基中的部分或所有的双键为饱和的非-芳香杂环基，如1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
对于″可具有取代基的芳香烃基″中的芳香烃基，可以使用单环或稠合多环芳香烃基等，并且优选地使用C6～14芳香烃基。具体地，例如，C6～14芳香烃基如苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基、非那烯基(phenalenyl)、芴基、引达省基(indacenyl)、亚联苯基庚搭烯基、苊基等是优选的。
对于″可具有取代基的芳香杂环基″中的芳香杂环基，5-或6-员单环芳香杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；以及8-至12-员稠合多环芳香杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、(夹)氧硫蒽(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等可以被使用。
上述取代基没有特别地限制，只要其不分解所述的Reformatsky试剂，并包括例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；可被卤代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)；以及可被取代基取代的低级烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，所述的取代基选自C7～11烷基芳基(例如，C1～5烷基苯基如邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，等)；C1～6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)，苯磺酰基等；可被卤代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)；芳基(C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如苄基、苯乙基等，优选地苯基-C1～4烷基等)；芳基链烯基(例如，C8～10芳基链烯基如肉桂基等，优选地苯基-C2～4链烯基等)；杂环基(类似于作为上述取代基的″可被取代的杂环基″中的杂环基；硝基等可以被使用。在任何可被取代的位置可以有1～3个上述的取代基。
上述方法的特征在于锌以相对于由通式(IV)表示的化合物过量的量存在。在上述方法中，锌以例如粉末、薄片、丝以及箔的形式使用，并且特别地锌优选以粉末的形式使用。在上述方法中，优选地使用相对于一摩尔量的由通式(IV)表示的化合物过量的锌。具体地，优选锌的存在量大于1克原子，更优选地为大于1克原子并等于或小于50克原子，更优选地大于1克原子并等于或小于5克原子，并最优选地大于1克原子且等于或小于3克原子。优选地锌在使用前用酸或碱清洁，当锌含量约95％以上的时候，商业锌可不经任何处理直接使用。特别地，当使用商业锌的时候，优选使用例如氯三甲基甲硅烷等作为活化剂。
具体地，本发明提供了溴锌乙酸酯化合物的制备方法，其中在式(IV)和(V)中R11和R12为氢原子，且X1为溴原子，并更优选地为溴锌乙酸乙酯，其中在式(IV)和(V)中R11和R12为氢原子，X1为溴原子，且R10为乙基。
在本发明中，使用选自2-甲基-四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚和四氢呋喃，或任何两种或多种上述有机溶剂组合形式的混合溶剂的有机溶剂，优选地使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚，并更优选地，使用环戊基甲基醚或四氢呋喃。
用于制备Reformatsky试剂的溶剂中的水含量越少越好，并且含量特别优选为0.005％或更少。任选地，将稳定剂(2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚等)加入到四氢呋喃中。
向锌和四氢呋喃的混合物中加入氯三甲基甲硅烷等以活化锌，然后滴加溴代乙酸乙酯(或四氢呋喃溶液)。通过控制溴代乙酸乙酯的滴加速率，可以避免快速升温，从而可以实现温和的制备。经过滤除去不溶物得到的反应混合物的上清液或溶液可用于Reformatsky反应。或者根据情形，得到的混合物自身可以用于反应。类似地，可以制备由通式(V)表示的化合物。在上述方法中，反应温度一般地为-80～150℃，并优选地-10～50℃。反应时间一般地为1分钟～20小时，并优选地20分钟～6小时。
根据本发明，当由通式(IV)表示的化合物与锌反应的时候，需要活化锌的活化剂。可以用于本发明的活化剂包括例如，卤素、卤化铜、卤化银、1，2-二卤代乙烷、烷基甲硅烷卤化物、分子筛等，其中卤素表示氯、溴、或碘。
对于可用于本发明的活化剂，烷基甲硅烷卤化物如氯三甲基甲硅烷等是特别优选的。
此外，本发明提供了由通式(V)表示的化合物在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中的溶液：
Figure C20061012121700461
其中X1为溴原子或碘原子；并且R11和R12相同或不同，并独立地为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10为酯残基；或R11为氢原子、可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的脂环族烃基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的芳香烃基、可具有取代基的芳香杂环基，且R10和R12与它们键合的原子一起，形成可具有取代基的内酯环。特别地，本发明提供了溴锌乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中的溶液。
此外，本发明提供了一种利用1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚来稳定溴锌乙酸乙酯的方法。即利用1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚作为溶剂可以预防由通式(V)表示的化合物从稳定溶液中结晶出来。
实施例和参考例
下述制备例、实施例和参考例将更详细地举例说明本发明，但本发明并不限制于此。
这里使用的符号含义如下：
s：单重峰，d：双重峰，t：三重峰，q：四重峰，
quint：五重峰，dd：双双重峰，m：多重峰，
br：宽峰，J：偶合常数，室温：15～30℃，
THF：四氢呋喃，IPE：异丙基醚，
DME：1，2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺
Me：CH3-，Et：CH3CH2-，nPr：CH3CH2CH2-，tBu：(CH3)3C-，
三苯甲基：(C6H5)3C-。
参考例1：6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺的制备
将4升乙酸乙酯和25mL的DMF加入到500g(1.99mol)的6-溴-2-萘甲酸中。在30℃或更低的温度下滴加188mL(2.61mol，1.3当量)的亚硫酰氯。将混合物在65℃搅拌30分钟。冷却至25℃后，在25℃或更低的温度下滴加408mL(3.93mol，2当量)的40％甲胺的甲醇溶液以及558mL(4.01mol，2当量)三乙胺的混合物，将混合物在25℃搅拌3小时。在25℃或更低的温度下滴加2.5升水。过滤出晶体，并依次用1.25升甲醇/水＝1/4的混合溶液洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到422g的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率80％)。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)：δ3.04(3H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.25(1H，s)。
参考例2：6-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺 的制备
在氮气氛下，将5.8升THF加入到105.6g(0.40mol，1.2当量)的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺中，将混合物温热至50℃以将其溶解。在-65℃或更低的温度下用35分钟滴加500mL(0.50mol，2.4当量)的1.6M的正-丁基锂的己烷溶液。将混合物在-65℃搅拌1小时。在-65℃或更低的温度下用40分钟滴加112.7g(0.33mol)的1-三苯甲基-4-甲酰基-1H-咪唑的810mL的THF溶液。将混合物在-65℃搅拌2小时。在-20℃或更低的温度下滴加1.5升饱和的氯化铵水溶液，并将混合物温热至30℃。分层后，将有机层用1.5升饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。减压浓缩后，将1升乙酸乙酯加入到残留物中，并将混合物在25℃搅拌3小时。过滤出晶体，并用乙酸乙酯洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到87.9g的6-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率50％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，5.76(2H，q，J＝6.6Hz)，6.78(1H，s)，7.06-7.09(6H，m)，7.26(1H，s)，7.33-7.42(9H，m)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88-7.93(4H，m)，8.36(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.5Hz)。
参考例3：N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制 备
将2.4升乙酸乙酯以及200g(2.3mol，15当量)二氧化锰加入到80g(0.15mol)的6-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。将混合物在40～45℃搅拌6小时，用硅藻土过滤，并将过滤材料用300mL的乙酸乙酯洗涤2次。滤液减压浓缩后，将200mL的乙酸乙酯以及400mL的IPE加入到浓缩的残留物中，然后在0℃搅拌2小时。过滤出晶体，并用200mL的IPE洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到69.8g的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺(产率88％)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，6.39(1H，d，J＝4.7Hz)，7.11-7.19(6H，m)，7.30-7.39(9H，m)，7.57(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81-8.01(4H，m)，8.29(2H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，8.99(1H，s)。
参考例4：3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑 -6-基)丙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将7.1mL(50.6mmol，3当量)的二异丙胺加入到200mL的THF中。在-73～-68℃下，用10分钟滴加31.6mL(50.6mmol，3当量)的1.6M的正丁基锂的己烷溶液。在-75～-68℃搅拌10分钟后，在-75～-70℃用5分钟滴加5mL的乙酸乙酯。在-75～-70℃搅拌30分钟后，在-75～-65℃用5分钟滴加8.8g(16.8mmol)N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的22mL THF溶液。在-75～-65℃搅拌30分钟后，将混合物温热至-30℃。搅拌5分钟后，在-70～-40℃滴加50mL饱和的氯化铵水溶液，并将温度升至室温。分层后，将水层用100mL乙酸乙酯再萃取。合并有机层，并用50mL饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将100mL的正庚烷加入到浓缩的残留物中，然后在室温搅拌30分钟。过滤出晶体，并用50mL的正庚烷洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到9.82g的3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率96％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝9.8，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
实施例1：6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2- 萘甲酰胺的制备
将360mL乙醇以及156mL的THF加入到26.7g(0.71mol，8当量)的硼氢化钠中。在0℃加入39.3g(0.35mol，4当量)氯化钙，并将混合物在1～3℃搅拌30分钟。在0℃滴加60g(98mmol)的3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的204mL的THF溶液。将混合物在0～10℃搅拌30分钟，并在20～26℃搅拌5小时。依次滴加360mL水以及1.44升1N盐酸水溶液。将混合物在25℃搅拌1小时。过滤出晶体，并用500mL水洗涤两次。真空干燥(50℃)至恒重，得到54.5g的6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率87％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.27-2.39(1H，m)，2.48-2.56(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，3.53(1H，brs)，3.72(2H，t，J＝4.7Hz)，4.44(1H，s)，6.38(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1H，s)，7.11-7.14(6H，m)，7.25-7.41(10H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)，7.96(1H，s)，8.20(1H，s)。
实施例2：6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2- 萘甲酰胺的制备
在氮气氛下，将52.9mL(0.37mol，3当量)的二异丙胺加入到1.3升THF中。在-65℃或更低的温度下用23分钟滴加234mL(0.37mol，3当量)的1.6M正丁基锂的己烷溶液。在-65℃搅拌20分钟后，在-65℃或更低的温度下用10分钟滴加36.6mL(0.37mol，3当量)的乙酸乙酯。在-65℃搅拌45分钟后，在-65℃或更低的温度下用25分钟滴加65g(0.13mol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的260mL的THF溶液。将混合物在-65℃搅拌1小时，并在-40～-30℃搅拌2小时。在-20℃或更低的温度下滴加370mL饱和的氯化铵水溶液，将混合物温热至30℃。分层后，有机层用370mL的饱和的氯化铵水溶液洗涤两次。减压浓缩，得到102g的3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。
将2.9g(76.6mol，8当量)的硼氢化钠加入到5.8g的3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的40mL的THF溶液中，并在0～5℃加入4.25g(38.2mol，4当量)氯化钙。在0～5℃用15分钟滴加40mL的乙醇。将混合物在0～5℃搅拌30分钟，并在40～45℃搅拌7小时。在25℃加入215mL水，并滴加76.6mL的1N盐酸水溶液。将混合物在50～55℃搅拌1小时，并在25℃搅拌4小时。过滤出晶体，并用30mL水洗涤两次。真空干燥(50℃)至恒重，得到5.3g的6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率94％)。
1H NMR与实施例1中得到的化合物一致。
实施例3：
6-[7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制 备
将20mL的THF和1.23mL(3.14mmol，2当量)的二异丙基乙胺加入到2g(3.523mmol)的6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。进一步加入20mL的THF。在2～3℃滴加0.35mL(4.58mmol，1.3当量)的甲磺酰氯，并将混合物在2～3℃搅拌25分钟。在2～3℃滴加16mL的二甲基亚砜，并将混合物在0～3℃搅拌45分钟。在0～3℃加入0.2mL的甲磺酰氯和0.5mL的二异丙基乙胺，并将混合物在0～3℃搅拌20分钟。在0～8℃滴加4mL水，并分层。将水层用10mL的乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用4mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。将物质用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将浓缩的残留物溶解在15mL的乙腈中，并将溶液在60～63℃搅拌20分钟。向反应溶液中加入4.5mL的甲醇以及1.23mL(3.14mmol，2当量)二异丙基乙胺。将混合物在60～63℃搅拌2小时。冷却至25℃后，加入30mL的饱和的氯化铵水溶液以及40mL的乙酸乙酯，并分层，将有机层用10mL的0.5N盐酸-饱和的氯化铵水溶液反相萃取。合并水层，用30％的氢氧化钠水溶液将pH调节至8，然后在25℃搅拌18小时又15分钟，并在0～5℃搅拌1小时又25分钟。过滤出晶体，并用水洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.87g的6-[7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率80％)。
1H NMR((CDCl3+CD3OD)：δ2.89-3.02(2H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.12-4.25(1H，m)，4.27-4.43(1H，m)，6.79(1H，s)，7.20(1H，q，J＝4.6Hz)，7.54(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(2H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.28(1H，s)。
实施例4：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在氩气氛下，将10升THF以及253mL(2mol)的氯三甲基甲硅烷加入到2616g(40mol)锌粉中。将混合物在25℃搅拌30分钟。在25～35℃滴加2212mL(20mol)溴代乙酸乙酯的25L的THF溶液。在31～35℃下搅拌30分钟，在0～5℃，将21.2g(72mmol，1.25当量)(+)-辛可宁加入到431mL(0.23mol)的上述Reformatsky试剂中。在0～5℃用7分钟滴加18.6mL(230mmol，4当量)的吡啶。将混合物在0～5℃搅拌20分钟。在-42～-40℃用30分钟滴加30g(57.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在300mL的THF中的溶液。将混合物在-45～-40℃搅拌1小时。滴加430mL的1N盐酸水溶液，用430mL的乙酸乙酯稀释，并在20～25℃搅拌30分钟。分层后，有机层依次用290mL的1N盐酸水溶液、290mL水和290mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗两次以及290mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将90mL的乙酸乙酯加入到浓缩的残留物中，并将混合物温热至50℃以溶解残留物。将该溶液在20～25℃搅拌1小时。加入90mL的IPE，然后在0～5℃搅拌2小时。过滤出晶体，并用30mL的IPE洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到29.2g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率83％，对映体过量93.5％ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝98，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
实施例5：6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基 -2-萘甲酰胺的制备
将13mL的THF加入到1.3g(2.13mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯中，并加入0.645g(17.1mmol，8当量)的硼氢化钠。在2℃加入0.95g(8.53mmol，4当量)的氯化钙。在2℃用15分钟滴加13mL的乙醇。将混合物在3～4℃搅拌30分钟，在40～43℃搅拌4小时。滴加56mL水。滴加17.1mL的1N盐酸水溶液，然后用40mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，将水层用20mL的乙酸乙酯再萃取。合并有机层，并用20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。减压浓缩后，将IPE加入到浓缩的残留物中，析出晶体，过滤并用IPE洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到1.08g的6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率89％，对映体过量92.0％ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.27-2.39(1H，m)，2.48-2.56(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，3.53(1H，brs)，3.72(2H，t，J＝4.7Hz)，4.44(1H，s)，6.38(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1Hs)，7.11-7.14(6H，m)，7.25-7.41(10H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)7.96(1H，s)，8.20(1H，s)。
实施例6：6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基 -2-萘甲酰胺的制备
将0.095g(2.51mmol，8当量)的硼氢化钠加入到1.3mL的乙醇和1.3mL的THF中。在0～5℃加入0.14g(1.26mmol，4当量)的氯化钙，并将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在0～5℃加入0.188g(0.314mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，并将混合物搅拌30分钟。将混合物在室温搅拌4.5小时。在35℃或更低的温度下滴加7mL水。滴加2.5mL的1N盐酸水溶液，然后用10mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用2mL的饱和的碳酸氢钠水溶液和2mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，浓缩的残留物用2mL的IPE析出晶体，过滤出晶体，并用1mL的IPE洗涤。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.16g的6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率90％)。
1H NMR与实施例5中得到的化合物一致。
实施例7：6-[(7S)-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2- 萘甲酰胺的制备
将7mL的THF和0.42mL(2.47mmol，4当量)的二异丙基乙胺加入到0.35g(0.62mmol)的6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。在0～5℃滴加0.072mL(0.93mmol，1.5当量)的甲磺酰氯，并将混合物在0～5℃搅拌40分钟。加入1.8mL的甲醇和3.5mL的乙腈，并将混合物在60～65℃搅拌4小时。冷却至25℃后，加入7mL的乙酸乙酯，在0～5℃滴加3.5mL的0.5N盐酸-饱和的氯化铵水溶液，并加入1mL水。分离出水层，并将有机层用2mL的0.5N盐酸-饱和的氯化铵水溶液反向萃取两次。将水层合并，并用1N氢氧化钠水溶液调节pH至8。将物质在25℃搅拌2小时，并在0～5℃搅拌2小时。过滤出晶体，并用水洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.87g的6-[(7S)-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率62％，对映体过量98.2％ee)。
1H NMR((CDCl3+CD3OD)：δ2.89-3.02(2H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.12-4.25(1H，m)，4.27-4.43(1H，m)，6.79(1H，s)，7.20(1H，q，J＝4.6Hz)，7.54(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(2H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.28(1H，s)。
实施例8：6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基 -2-萘甲酰胺的制备
在氩气氛下，将8mL的THF和0.15mL(1.18mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到1.04g(16mmol)的锌粉中，并将混合物在35～40℃搅拌5分钟。在45～52℃用10分钟滴加2.36mL(16mmol)的溴乙酸叔丁基酯在20mL的THF中的溶液。将混合物在65～67℃搅拌1小时，并冷却至25℃。将8.5mL的THF加入到1.32g(4.5mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁中。在4～6℃用15分钟滴加上述Reformatsky试剂。在5～7℃用2分钟滴加1.16mL(14.4mmol，4当量)的吡啶。将混合物在5～6℃搅拌30分钟。在-44～-39℃用7分钟滴加1.88g(3.6mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF中的溶液。将混合物在-44～-35℃搅拌5小时又20分钟。滴加10mL的1N盐酸水溶液，并温热至0℃。将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释，加入10mL的1N盐酸水溶液，并分层。将有机层依次用20mL的1N盐酸水溶液洗两次、20mL水、20mL的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。向有机层中加入10mL的0.1N盐酸水溶液、10mL水和10mL的乙酸乙酯，并分层。将有机层用20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤，并在20℃以下减压浓缩。将10mL的正己烷加入到浓缩的残留物中，析出晶体、过滤、并用10mL的正己烷洗涤。空气干燥至恒重，得到2.48g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯(对映体过量95.0％ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(9H，s)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.25(2H，dd，J＝80，16Hz)，5.26(1H，s)，6.34(1H，d，J＝4.7Hz)，6.87(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.25-7.37(10H，m)，7.70-7.84(4H，m)8.04(1H，s)，8.21(1H，s)。
将6.5mL的乙醇和6.5mL的THF加入到0.47g(12.5mmol，8当量)的硼氢化钠中。在4～5℃加入0.7g(6.27mmol，4当量)的氯化钙，并将混合物在4～5℃搅拌35分钟。在5℃加入1g(1.57mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯。将混合物在23～29℃搅拌6小时。滴加35mL水。滴加12.5mL的1N盐酸水溶液，用20mL的乙酸乙酯稀释，并分层。将水层用20mL的乙酸乙酯再萃取。将有机层合并，并依次用10mL水和10mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将浓缩的残留物溶解在1mL的乙醇中，并放置过夜。过滤出晶体。并用0.2mL的乙醇洗涤。滤液减压浓缩，将0.5mL的乙酸乙酯和1mL的IPE加入到浓缩的残留物中，析出晶体，过滤，并用0.75mL的乙酸乙酯/IPE＝1/1洗涤。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.5g的6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率61％)。
1H NMR与实施例5中得到的化合物一致。
实施例9：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸异丙酯的制备
将50mL的0.1N盐酸水溶液加入到5g锌粉中，并将混合物剧烈搅拌10分钟，过滤并依次用30mL水、30mL的乙醇和30mL的醚洗涤。过滤出锌，然后100℃真空干燥8小时。在氩气氛下，将4mL的THF和0.075mL(0.59mmol)氯三甲基甲硅烷加入到0.52g(8mmol)锌粉中。将混合物在25～28℃搅拌2分钟，并用10分钟滴加到1.04mL(8mmol)的溴乙酸异丙酯在10mL的THF中的溶液中。将混合物在45～50℃搅拌45分钟。在-33～-35℃用5分钟滴加0.94g(1.8mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在7.5mL的THF中的溶液。将混合物在-40～-35℃搅拌30分钟，在15～25℃搅拌3小时，并在45～50℃搅拌50分钟。在25℃滴加5mL的1N盐酸水溶液，用25mL的乙酸乙酯稀释，加入5mL的1N盐酸水溶液，并分层。将有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液洗二次、10mL水、5mL的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将2mL的乙酸乙酯加入到浓缩的残留物中。过滤出晶体，并用1mL的乙酸乙酯洗涤。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.78g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸异丙酯(产率70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.06(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.30(2H，dd，J＝86，16Hz)，4.93(1H，quint，J＝6.3Hz)，5.20(1H，s)，633(1H，d，J＝4.1Hz)，6.84(1H，d，J＝1.3Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.39(10H，m)，7.71-7.83(4H，m)，8.02(1H，s)，8.21(1H，s)。
实施例10：6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2- 萘甲酰胺的制备
将3mL的THF和0.17g(1.25mmol，8当量)的氯化锌加入到0.095g(2.51mmol，8当量)的硼氢化钠中。将混合物在25℃搅拌10分钟。加入0.2g(0.31mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸异丙酯。将混合物在40℃搅拌31小时。冷却至25℃后，滴加3滴水，加入11mL水、1mL的饱和的氯化铵水溶液和12mL的乙酸乙酯，并分层。将有机层依次用1mL的饱和的氯化铵水溶液和8mL水的混合溶液洗涤，以及8mL水洗涤2次。减压浓缩后，浓缩的残留物用4mL水析出晶体，并过滤出晶体。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.15g的6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率76％)。
1H NMR与实施例1中得到的化合物一致。
实施例11：6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲 基-2-萘甲酰胺的制备
在氩气氛下，将8mL的THF和0.15mL(1.18mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到1.04g(16mmol)的锌粉中，并将混合物在35～40℃搅拌5分钟。在45～52℃用10分钟滴加2.36mL(16mmol)的溴乙酸叔丁基酯在20mL的THF中的溶液。将混合物在65～67℃搅拌1小时，并冷却至25℃。将8.5mL的THF加入到1.32g(4.5mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁中。在4～6℃用15分钟滴加上述Reformatsky试剂。在5～7℃用2分钟滴加1.16mL(14.4mmol，4当量)的吡啶。将混合物在5～6℃搅拌30分钟。在-44～-39℃用7分钟滴加1.88g(3.6mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF中的溶液。将混合物在-44～-35℃搅拌5小时又20分钟。滴加10mL的1N盐酸水溶液，并将混合物温热至0℃。将混合物用50mL的乙酸乙酯稀释，加入10mL的1N盐酸水溶液，并分层。将有机层依次用20mL的1N盐酸水溶液洗2次、20mL水和20mL的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。向有机层中加入10mL的0.1N盐酸水溶液、10mL水和10mL的乙酸乙酯，并分层。将有机层用20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤，并在20℃或更低的温度下减压浓缩。将10mL的正己烷加入到浓缩的残留物中，析出晶体，过滤，并用10mL的正己烷洗涤。空气干燥至恒重，得到2.48g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯(对映体过量95.0％ee)。
将15mL的THF加入到0.47g(12.5mmol，8当量)的硼氢化钠中。在30℃加入0.85g(6.27mmol，4当量)的氯化锌，并将混合物在35～37℃搅拌15分钟。在35℃加入1g(1.57mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯。将混合物在45～49℃搅拌24小时又30分钟。在35℃或更低的温度下滴加5mL水。加入15mL水和5mL的饱和的氯化铵水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌6小时。用50mL的乙酸乙酯、10mL的乙醇和10mL水稀释后，滤出不溶物。分出滤液，并将有机层依次用20mL水和20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将1mL的乙酸乙酯和2mL的IPE加入到浓缩的残留物中，析出晶体，过滤，并用1.25mL的乙酸乙酯/IPE＝1/1洗涤两次。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.48g的6-[(1S)-1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(产率58％)。
1H NMR与实施例5中得到的化合物一致。
实施例12：6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二异 丙基-2-萘甲酰胺的制备
将1.5mL的乙醇和1.5mL的THF加入到0.11g(2.94mmol，8当量)的硼氢化钠中。在0℃加入0.16g(1.47mmol，4当量)的氯化钙，并将混合物在0～3℃搅拌25分钟。在0℃加入0.25g(0.37mmol)的3-{6-[(二异丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。将混合物在20～23℃搅拌8小时又15分钟。滴加13mL水，并将混合物在25℃搅拌15分钟。过滤出晶体，并用水洗涤。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.21g的6-[1，3-二羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二异丙基-2-萘甲酰胺(产率90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.34(12H，brs)，2.27-2.40(1H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.70(2H，t，J＝5.0Hz)，3.83(3H，brs)，4.54(1H，s)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，7.08-7.17(6H，m)，7.28-7.40(11H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.71-7.81(3H，m)，7.97(1H，s)。
参考例5：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在19～21℃在氩气氛下，用20分钟将8.44mL(76.5mmol)的溴代乙酸乙酯在35mL的THF的溶液加入到5g的Rieke-Zn在105mL的THF的溶液中。将混合物在20～25℃搅拌20分钟，并放置3小时又30分钟。在8℃将1.26g(4.3mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁滴加到30mL的上述Reformatsky试剂中。在5～7℃滴加1.1mL(13.8mmol，4当量)的吡啶。将混合物在4～7℃搅拌15分钟，在-8～-6℃滴加1.79g(3.4mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF中的溶液。将混合物在-10～-8℃搅拌2小时又30分钟。滴加10mL的1N盐酸水溶液，并将混合物温热至0℃。用50mL的乙酸乙酯稀释后，加入10mL的1N盐酸水溶液，并分层。有机层依次用20mL的1N盐酸水溶液洗两次、20mL水、20mL的饱和的碳酸氢钠水溶液以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将4mL的乙酸乙酯和2mL的IPE加入到浓缩的残留物中。过滤出晶体，并用2mL的乙酸乙酯洗涤3次。真空干燥(40℃)至恒重，得到1.41g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率68％，对映体过量63.1％ee)。
1H NMR与实施例4中得到的化合物一致。
参考例6：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
将150mL的乙醇和6.9mL(23.5mmol，3当量)的四异丙氧基钛加入到5g(7.84mmol)的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯中。将混合物在60～65℃搅拌28小时又40分钟。在0～10℃加入50mL的1N盐酸水溶液，然后用150mL的乙酸乙酯稀释。加入50mL的饱和的氯化钠水溶液，并分层。将有机层依次用25mL的1N盐酸水溶液和65mL的饱和的氯化钠水溶液的混合溶液两次、25mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及50mL的饱和的氯化钠水溶液两次洗涤。减压浓缩后，将50mL的乙酸乙酯、10mL的THF和10mL水加入到浓缩的残留物中并分层。将有机层用10mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤两次。减压浓缩后，将15mL的IPE加入到浓缩的残留物中，析出晶体，过滤，并用5mL的IPE洗涤两次。真空干燥(40℃)至恒重，得到3.8g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率80％，对映体过量94.8％ee)。
1H NMR与实施例4中得到的化合物一致。
此外，合成了稳定形式的Reformatsky试剂，该试剂可用于合成本发明的甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂步骤04的Reformatsky反应中。
实施例13：溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH 2 COOEt·THF) 2 ) 的制备
在氩气氛下，将200mL的THF和5mL(39.4mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到52.3g(0.8克原子)的锌粉中，并将混合物在20～25℃搅拌30分钟。在22～45℃滴加44.4mL(0.4mol)的溴代乙酸乙酯在500mL的THF中的溶液。将混合物在32～45℃搅拌1小时，并自然冷却到25℃。
冷却后，在氮气氛下过滤去除锌，然后用150mL的THF洗涤。在减压下将滤液浓缩至约150mL(沉淀出晶体)。在冰冷下搅拌后，在氮气压下过滤出晶体。用20mL的THF洗涤后，利用氮气去除液体，得到88.9g的溴锌乙酸乙酯THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)(白色晶体，产率73％)。
1H NMR(DMSO-d6)，(ppm)：δ1.10(6H，t，J＝7.1Hz)，1.20(4H，s)，1.74-1.82(8H，m)，3.54-3.66(8H，m)，3.84(4H，q，J＝7.1Hz)。
13CNMR(DMSO-d6)，(ppm)：δ177.7，67.3，57.5，25.4，19.6，15.0.
1H NMR(吡啶-d5)，(ppm)：δ1.06(6H，t，J＝7.1Hz)，1.86(4H，s)，1.57-1.69(8H，m)，3.59-3.72(8H，m)，4.07(4H，q，J＝7.1Hz)。
13C NMR(吡啶-d5)，(ppm)：δ179.4，67.6，58.0，25.6，18.7，14.7.
1H NMR(THF-d8)，(ppm)：δ1.17(6H，t，J＝7.1Hz)，1.86(4H，s)，1.69-1.79(8H，m)，3.54-3.64(8H，m)，4.04(4H，q，J＝7.1Hz)。
13C NMR(THF-d8)，(ppm)：δ187.0，68.2，61.6，22.0，61.6，14.7。
FT-IR(Micro-ATR方法)(cm-1)：3512，2983，2897，1736，1695，1589，1446，1371，1286，1244，1070，1022，918，858，769。
实施例14：溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH 2 COOEt·THF) 2 ) 的X-射线晶体结构分析
得到的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)的结构用X-射线晶体学进行分析。结构证实了该晶体具有图1中所显示的结构。该结构中的键长和键角显示在表1和表2中，并且晶体学数据以及精确的结构数据显示在表3中。
Figure C20061012121700611
实施例15：溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH 2 COOEt·THF) 2 ) 的制备
在氩气氛下，将100mL的环戊基甲基醚和5.1mL(40mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到52.3g(0.8克原子)的锌粉中，并将混合物在20～25℃搅拌20分钟。在30～40℃滴加44.2mL(0.4mol)的溴代乙酸乙酯在250mL的环戊基甲基醚中的溶液。将混合物在30～40℃搅拌30分钟，并自然冷却到25℃。
冷却后，在氮气氛下过滤去除锌。在0～10℃下将65mL(0.80mmol)的THF滴加到滤液中以沉淀晶体。搅拌2小时后，在氮气压力下过滤出晶体。用40mL的环戊基甲基醚洗涤后，利用氮气去除液体，得到113g的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)(白色晶体，基于所包含的溶剂校正后的产率为75.0％。
1H NMR与实施例13中得到的化合物一致。
实施例16：3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700631
在氮气氛下，将30mL的THF加入到3.96g(6.50mmol，0.65当量(相对于作为起始物质的羰基化合物等当量；下文中相同))的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.06g(10mmol)的苯甲醛在5mL的THF中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加25mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL(×2)的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液和20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.76g需要的产物(产率91％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67-2.82(2H，m)，3.26(1H，d，J＝3.4Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(1H，quint，J＝4.0Hz)，7.27-7.40(5H，m)。
实施例17：3-(2-呋喃基)-3-羟基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700632
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.96g(10mmol)的2-糠醛在5mL的THF中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加25mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×3)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.77g需要的产物(产率91％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.79-2.95(2H，m)，3.24(1H，brs)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(1H，brs)，6.28(1H，d，J＝3.2Hz)，6.33(1H，d，J＝1.7Hz)，7.38(1H，d，J＝1.6Hz)。
实施例18：3-羟基-3-苯基丁酸乙酯的制备
Figure C20061012121700641
在氮气氛下，将30mL的THF加入到3.96g(6.50mmol，0.65当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.20g(10mmol)的苯乙酮在5mL的THF中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加25mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL(×2)的盐酸、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.99g需要的产物(产率96％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，s)，2.88(2H，dd，J＝56.7，15.9Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(1H，s)，7.20-7.47(5H，m)。
实施例19：(1-羟基环己基)乙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700642
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.98g(10mmol)的环己酮在5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，将有机层依次用10mL(×2)的1N盐酸水溶液、10mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及10mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.76g需要的产物(产率95％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38-1.74(10H，m)，2.46(2H，s)，3.40(1H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)。
实施例20：(1-羟基环戊基)乙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700651
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.84g(10mmol)的环戊酮在5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL(×2)的1N盐酸水溶液、10mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及10mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.73g需要的产物(产率94％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54-1.68(4H，m)，1.77-1.89(4H，m)，2.60(2H，s)，3.37(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)。
实施例21：(1-羟基环己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700652
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.96g(10mmol)的2-环己烯-1-酮在5mL的THF中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL(×2)的1N盐酸水溶液、10mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及10mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.61g需要的产物(产率94％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.05(6H，m)，2.55(2H，dd，J＝19.3，15.6Hz)，3.57(1H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(1H，d，J＝10.0Hz)，5.80-5.86(1H，m)。
实施例22：(4E)-3-羟基-3，5-二苯基戊-4-烯酸乙酯的制备
Figure C20061012121700661
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.04g(5mmol)的(E)-查耳酮在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加7.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到1.44g需要的产物(产率97％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，dd，J＝22.8，15.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，s)，6.42(1H，d，J＝16.0Hz)，6.66(1H，dJ＝16.0Hz)，7.25-7.53(10H，m)。
实施例23：3-羟基-3-苯基己-4-烯酸乙酯的制备
Figure C20061012121700662
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.73g(5mmol)的苯基丙烯基酮在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加7.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后。用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到1.09g需要的产物(产率93％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69(3H，d，J＝5.2Hz)，2.91(2H，dd，J＝24.2，15.8Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60-5.76(2H，m)，7.23-7.46(5H，m)。
实施例24：(2E)-4-羟基-4-苯基己-2-烯二酸二乙酯的制备
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.02g(5mmol)的反式-3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加7.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.42g需要的产物(产率97％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，dd，J＝36.0，16.1Hz)，4.08-4.20(4H，m)，4.84(1H，s)，6.14(1H，d，J＝15.5Hz)，7.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.23-7.46(5H，m)。
实施例25：(4E)-3-羟基-3-甲基-5-苯基戊-4-烯酸乙酯的制备
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.73g(5mmol)的反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加8.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.17g需要的产物(产率100％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，s)，2.66(2H，dd，J＝19.5，15.6Hz)，4.05(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20-7.39(5H，m)。
实施例26：(4E)-3-羟基-3-戊基己-4-烯酸乙酯的制备
Figure C20061012121700673
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.70g(5mmol)的反式-3-壬烯-2-酮在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加8.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.13g需要的产物(产率99％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.23-1.40(12H，m)，2.00(2H，q，J＝7.7Hz)，2.54(2H，dd，J＝18.7，15.5Hz)，3.84(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49-5.71(2H，m)。
实施例27：(1-羟基环己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将20mL的甲苯加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.48g(5mmol)的2-环己烯-1-酮在5mL的甲苯中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及10mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到0.87g需要的产物(产率95％)。
1N NMR与实施例21中得到的化合物一致。
实施例28：(1-羟基环己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将20mL的乙酸乙酯加入到3.05g(5mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.48g(5mmol)的2-环己烯-1-酮在5mL的乙酸乙酯中的溶液。将混合物在0～5℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及10mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到0.80g需要的产物(产率87％)。
1H NMR与实施例21中得到的化合物一致。
实施例29：3-氧代-3-苯基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700691
在氮气氛下，将30mL的THF加入到12.2g(20mmol，4.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.03g(5mmol)的氰苯在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌27小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×3)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.64g需要的产物(产率85％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.99(s)，5.67(s)，12.6(s)](2H)，4.18-4.31(2H，m)，7.44-7.96(5H，m)。
实施例30：3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.17g(10mmol)的对甲苯腈在5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌46小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌1小时，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.88g需要的产物(产率91％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.25(t，J＝7.1Hz)，1.33(t，J＝7.1Hz)](3H)，[2.39(s)，2.42(s)](3H)，[3.96(s)，5.63(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.24(2H，m)，7.20-7.86(4H，m)。
实施例31：3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700701
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.33g(10mmol)的茴香腈在5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌92小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌1小时又35分钟，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到2.08g需要的产物(产率94％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.25(t，J＝7.1Hz)，1.33(t，J＝7.1Hz)](3H)，3.87(3H，s)，[3.94(s)，5.58(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.24(2H，m)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)。
实施例32：3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700702
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.21g(10mmol)的4-氟苯氰在5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌26小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌1小时，然后用50mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.96g需要的产物(产率93％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.96(s)，5.61(s)，12.6(s)](2H)，4.18-4.25(2H，m)，7.07-8.02(4H，m)。
实施例33：3-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700711
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.21g(10mmol)的2-氟苯氰在5mL的THF中的溶液。将混合物在20℃～25℃搅拌46小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌1小时，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.94g需要的产物(产率92％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.98(s)，5.84(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.28(2H，m)，7.08-7.97(4H，m)。
实施例34：3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加1.48g(10mmol)的对-硝基苯氰在10mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌21小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的10％盐酸水溶液，并将混合物在20～25℃搅拌2小时，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用15mL的1N盐酸水溶液、20mL的饱和的氯化钠水溶液、20mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及20mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用正己烷析出晶体，过滤，并用正己烷洗涤。真空干燥(40℃)后，得到2.09g需要的产物(产率88％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.35(t，J＝7.1Hz)](3H)，[4.03(s)，5.76(s)，12.6(s)](2H)，4.19-4.34(2H，m)，7.92-8.35(4H，m)。
实施例35：(1-羟基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制备
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.36g(3.33mmol)的对苯醌在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.46g需要的产物(产率70％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H，s)，6.17(2H，d，J＝10.1Hz)，6.98(2H，d，J＝10.1Hz)。
实施例36：(1-羟基-2，5-二甲基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制 备
Figure C20061012121700722
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.45g(3.33mmol)的2，5-二甲基-对-苯醌在3mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.65g需要的产物(产率87％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88(3H，d，J＝1.4Hz)，2.07(3H，d，J＝1.4Hz)，2.48(1H，d，J＝15.4Hz)，2.88(1H，d，J＝15.4Hz)，3.76(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，6.06(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，d，J＝1.5Hz)。
实施例37：(2，5-二氯-1-羟基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700731
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.59g(3.33mmol)的2，5-二氯-对-苯醌在6.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释，并分层。有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.81g需要的产物(产率92％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(1H，d，J＝16.1Hz)，3.11(1H，d，J＝16.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30(1H，s)，6.54(1H，s)，7.24(1H，s)。
实施例38：(1-羟基-2，3，5，6-四甲基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯 的制备
Figure C20061012121700732
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.45g(3.33mmol)的2，3，5，6-四甲基-1，4-苯醌在4mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到0.79g需要的产物(产率94％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，d，J＝0.9Hz)，2.05(6H，d，J＝0.9Hz)，2.76(1H，s)，2.77(2H，s)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)。
实施例39：(2，3，5，6-四氯-1-羟基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的 制备
Figure C20061012121700741
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.82g(3.33mmol)的2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌在26mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.04g需要的产物(产率94％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(1H，s)。
实施例40：(1-羟基-3，5-二甲基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制 备
Figure C20061012121700742
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.45g(3.33mmol)的2，6-二甲基-对-苯醌在3mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到0.60g需要的产物(产率80％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.89(6H，s)，2.64(2H，s)，3.87(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(2H，s)。
实施例41：(3，5-二氯-1-羟基-4-氧代环己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700751
在氮气氛下，将6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在0～5℃搅拌的同时，滴加0.59g(3.33mmol)的2，6-二氯-对-苯醌在3mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌1小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到0.76g需要的产物(NMR显示产率74％；内标三氧杂环己烷)。纯化后，得到0.48g需要的产物(产率54％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，s)，4.21-4.29(3H，m)，7.15(2H，s)。
实施例42：(1，4-二羟基环己-2，5-二烯-1，4-基)二乙酸二乙酯的制备
Figure C20061012121700752
在氮气氛下，将15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.5当量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氩气氛下，在0～5℃搅拌的同时，滴加0.36g(3.33mmol)的对-苯醌在2.5mL的THF中的溶液。将混合物在20～25℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加7.5mL的1N盐酸水溶液，然后用25mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，得到0.62g需要的产物(产率66％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.26(6H，t，J＝7.1Hz)，2.66(4H，s)，3.49(2H，s)，4.15(4H，q，J＝7.1Hz)，5.97(4H，s)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)：δ1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，2.55(4H，s)，3.58(2H，s)，4.17(4H，q，J＝7.1Hz)，5.96(4H，s)。
(分离得到顺式化合物和反式化合物，并通过1H NMR检测)
实施例43：溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将10L的THF和253mL(2mol)的氯三甲基甲硅烷加入到2616g(40克原子)的锌粉中。将混合物在25℃搅拌30分钟。在25～35℃滴加2212mL(20mol)的溴代乙酸乙酯在25L的THF中的溶液。将混合物在31～35℃搅拌30分钟。将溶液冷却到25℃，得到37L的约0.535M的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液。
实施例44：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700761
在氩气氛下，在0～5℃下，将21.2g(72mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁加入到在实施例43中得到的431mL(0.23mol)的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液中。在0～5℃用7分钟滴加18.6mL(230mmol，4当量)的吡啶。将混合物在0～5℃搅拌20分钟。在-42～-40℃用30分钟滴加30g(57.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在300mL的THF中的溶液。将混合物在-45～-40℃搅拌1小时。滴加430mL的1N盐酸水溶液，用430mL的乙酸乙酯稀释，并将混合物在20～25℃搅拌30分钟。分层后，有机层依次用290mL的1N盐酸水溶液、290mL水、290mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及290mL的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤并减压浓缩后，向浓缩的残留物中加入90mL的乙酸乙酯，并温热到50℃以将其溶解。将该溶液在20～25℃搅拌1小时。加入90mL的IPE，并将混合物在0～5℃搅拌2小时。过滤出晶体，并用30mL的IPE洗涤。洗涤后，真空干燥(50℃)至恒重，得到29.2g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率83％，对映体过量93.5％ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝98，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)，8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
实施例45：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在氩气氛下，在4～5℃下，将0.37g(1.25mmol，1.25当量)的氢化辛可宁加入到在实施例43中得到的4.7mL(2.5mmol，2.5当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液中。在5～6℃滴加0.32mL(4mmol，4当量)的吡啶。将混合物在3～6℃搅拌20分钟。在-36～-34℃滴加0.52g(1mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在5.2mL的THF中的溶液。将混合物在-40～-34℃搅拌1小时又15分钟。
此外，在-40～-35℃滴加在实施例43中得到的1.9mL(1mmol，1当量)的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液。将混合物在-40～-38℃搅拌2小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩后，将5mL的IPE加入到浓缩的残留物中，进行重结晶，过滤出晶体，并用3mL的IPE洗涤。洗涤后，真空干燥(40℃)至恒重，得到0.49g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率80％，对映体过量90.9％ee)。
1H NMR与实施例44中得到的化合物一致。
实施例46：3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在氩气氛下，在3～6℃下，将在实施例43中·得到的5.6mL(2.96mmol，1当量)的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在10mL的THF中的溶液中。将混合物在0～5℃搅拌1小时又25分钟。在0～3℃滴加在实施例43中得到的5.6mL(2.96mmol，1当量)的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液。将混合物在2～3℃搅拌5小时又30分钟。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用3mL的IPE重结晶，得到1.16g需要的产物(产率92％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.83-2.86(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.09-5.13(1H，m)，6.78(1H，s)，7.10-7.15(6H，m)，7.26-7.39(10，m)。
实施例47：3-羟基-3-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700782
在氩气氛下，在4～7℃下，将在实施例43中得到的3.2mL(1.70mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到0.3g(0.85mmol)的5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在3mL的THF中的溶液中。将混合物在2～5℃搅拌2小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用15mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液、5mL水、2.5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及2.5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用3mL的IPE进行重结晶，得到0.30g需要的产物(产率80％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，s)，2.74-2.81(1H，m)，2.98-3.06(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02-5.06(1H，m)，7.10-7.16(6H，m)，7.30-7.33(10，m)。
实施例48：3-(3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基苯基)-3-羟基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700791
在氩气氛下，在5～7℃，将在实施例43中得到的7.5mL(4.01mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到0.5g(2.01mmol)的3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基苯甲醛在5mL的THF中的溶液中。将混合物在5～7℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下滴加5mL的1N盐酸水溶液，然后用15mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用4mL的正己烷析出晶体，得到0.58g需要的产物(产率86％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.26-1.31(12H，m)，1.39(9H，s)，2.74-2.78(2H，m)，3.26(1H，d，J＝3.2Hz)，3.82(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49-5.54(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.5Hz)。
实施例49：3-羟基-3-(6-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700792
在氩气氛下，在5～10℃下，将在实施例43中得到的30.9mL(16.5mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到1g(8.25mmol)的2-甲基吡啶醛在10mL的THF中的溶液中。将混合物在0～5℃搅拌2小时又30分钟。在20℃或更低的温度下滴加10mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后，过滤除去不溶物。将滤液分层，并将有机层依次用10mL(×3)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化物水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到1.48g需要的产物(产率86％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，2.67-2.75(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，d，J＝5.5Hz)，5.11-5.17(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝7.7Hz)。
实施例50：三氟-3-羟基-3-苯基丁酸乙酯的制备
Figure C20061012121700801
在氩气氛下，在7～9℃下，将在实施例43中得到的20mL(10.7mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到0.75mL(5.35mmol)的三氟苯乙酮在2.75mL的THF中的溶液中。将混合物在4～5℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.54g需要的产物(NMR显示产率97％；内标二噁烷)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，3.15(2H，s)，4.07-4.15(2H，m)，5.28(1H，s)，7.36-7.43(3H，m)，7.58-7.60(2H，m)。
实施例51：3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯的制备
Figure C20061012121700802
在氩气氛下，在7～10℃下，将在实施例43中得到的20mL(10.7mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到0.74mL(5.35mmol)的邻甲氧基苯乙酮在2.75mL的THF中的溶液中。将混合物在4～6℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.43g需要的产物(NMR表明产率96％；内标二噁烷)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.63(3H，s)，2.86(1H，d，J＝15.0Hz)，3.27(1H，d，J＝15.0Hz)，3.86(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(1H，s)，6.87-6.99(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)。
实施例52：3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700803
在氩气氛下，在5～10℃下，将在实施例43中得到的20mL(10.7mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到0.65mL(5.35mmol)的邻甲氧基苯甲醛在2.75mL的THF中的溶液中。将混合物在5～7℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下加入10mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.32g的需要的产物(NMR检测产率88％；内标三噁烷)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66-2.86(2H，m)，3.44-3.49(1H，m)，3.85(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.33-5.39(1H，m)，6.86-7.00(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)。
实施例53：3-羟基-3-吡啶-2-基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700811
在氩气氛下，在5～12℃下，将在实施例43中得到的39mL(21mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到1mL(10.5mmol)的2-吡啶醛在10mL的THF中的溶液中。将混合物在5～10℃搅拌3小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后过滤除去不溶物。将滤液分层，并将有机层依次用10mL(×4)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及10mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，加入乙酸乙酯，滤出不溶物，并将滤液减压浓缩，得到1.87g需要的产物(NMR检测产率83％；内标二噁烷)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72-2.94(2H，m)，4.14-4.30(3H，m)，5.16-5.20(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68-7.73(1H，m)，8.55(1H，d，J＝4.7Hz)。
实施例54：3-羟基-3-喹啉-2-基丙酸乙酯的制备
Figure C20061012121700812
在氩气氛下，在7～11℃下，将在实施例43中得到的23.8mL(12.7mmol，2当量)的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液滴加到1g(6.36mmol)的2-喹啉醛在10mL的THF中的溶液中。将混合物在0～5℃搅拌2小时又30分钟。在20℃或更低的温度下滴加10mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。然后过滤除去不溶物。滤液分层，并将有机层依次用10mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL的饱和的氯化钠水溶液10mL(×2)洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到1.70g需要的产物(NMR检测产率74％；内标三噁烷)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.78-2.86(1H，m)，2.94-3.00(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(1H，d，J＝5.3Hz)，5.32-5.38(1H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)。
实施例55：溴锌乙酸甲酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将16mL的THF和0.24mL(1.92mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的锌粉中。将混合物在26℃搅拌30分钟。在26～45℃滴加3.14mL(32mmol)的溴乙酸甲酯在40mL的THF中的溶液。将混合物在30～45℃搅拌50分钟。将其自然冷却至25℃，得到59mL的约0.530M的溴锌乙酸甲酯的四氢呋喃溶液。
实施例56：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸甲酯的制备
Figure C20061012121700821
在氩气氛下，在5～8℃下，将0.49g(1.66mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁加入到10mL(5.4mmol)实施例55中得到的溴锌乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中。在6～8℃滴加0.43mL(5.32mmol，4当量)的吡啶。将混合物在4～6℃搅拌20分钟。在-35～-40℃滴加0.69g(1.32mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在6.9mL的THF中的溶液。将混合物在-40～-35℃搅拌1小时。在-40℃滴加2.5mL(1.32mmol)实施例55中得到的溴锌乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，并将混合物在-40～-35℃搅拌1小时。在0℃或更低的温度下滴加20mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。分层，将有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液、5mL水，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤并减压浓缩后，加入4mL的IPE，析出晶体，过滤并用1mL(×2)的IPE洗涤。洗涤后，真空干燥(40℃)至恒重，得到0.72g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(产率92％，对映体过量93.6％ee)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.34(2H，dd，J＝108，16.1Hz)，3.62(3H，s)，5.09(1H，s)，6.37(1H，d，J＝4.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.10(5H，m)，7.26-7.31(10H，m)，7.39(1H，d，J＝1.2Hz)，7.67-7.84(4H，m)，8.01(1H，s)，8.22(1H，s)。
实施例57：溴锌乙酸正丙酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将16mL的THF和0.24mL(1.92mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的锌粉中。将混合物在23～25℃搅拌30分钟。在23～36℃滴加4.14mL(32mmol)的溴乙酸正丙酯在40mL的THF中的溶液。将混合物在25～35℃搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到60mL的约0.530M溴锌乙酸正丙酯在四氢呋喃中的溶液。
实施例58：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸正丙酯的制备
Figure C20061012121700831
在氩气氛下，在3～4℃下，将0.49g(1.66mmol，1.25当量)的(+)-辛可宁加入到6.2mL(3.3mmol，2.5当量)实施例57中得到的溴锌乙酸正丙酯的四氢呋喃的溶液中。在4～6℃滴加0.43mL(5.32mmol，4当量)的吡啶。将混合物在3～5℃搅拌20分钟。在-41～-35℃滴加0.69g(1.32mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在6.9mL的THF中的溶液。在-43～-41℃下搅拌1小时，在-43～-36℃滴加2.5mL(1.32mmol，1当量)实施例57中得到的溴锌乙酸正丙酯的四氢呋喃溶液，并将混合物在-43～-37℃搅拌2小时。在0℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀释。分层，将有机层依次用5mL(×3)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液、5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤并减压浓缩后，加入2mL的IPE，析出晶体，过滤并用1mL(×2)的IPE洗涤。洗涤后，真空干燥(40℃)至恒重，得到0.73g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸正丙酯(产率89％，对映体过量率96.0％ee)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.66(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28-1.39(2H，m)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33(2H，q，J＝7.2Hz)，3.79(2H，t，J＝6.5Hz)，5.99(1H，brs)，6.88(1H，s)，7.05-7.08(6H，m)，7.83-7.43(9H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.01(1H，s)，8.36(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.6Hz)。
实施例59：溴锌乙酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将20mL的THF和0.5mL(3.9mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.2g(0.08克原子)的锌粉中。将混合物在23～25℃搅拌20分钟。在24～42℃滴加5.9mL(0.04mol)的溴乙酸叔丁基酯在50mL的THF中的溶液。将混合物在42～45℃搅拌20分钟。将其自然冷却至25℃，得到76mL的约0.52M的溴锌乙酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液。
实施例60：3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯的制备
Figure C20061012121700841
在氩气氛下，在5～9℃下，将8.5mL(4.43mmol，1.5当量)的实施例59中得到溴锌乙酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛的10mL的THF溶液中。将混合物在2～5℃搅拌3小时又30分钟。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用15mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残留物用7mL的IPE分散，过滤并用7mL的IPE洗涤。洗涤后，真空干燥(40℃)至恒重，得到1.15g需要的产物(产率86％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.42(9H，s)，2.70-2.85(2H，m)，3.52(1H，d，J＝4.8Hz)，5.03-5.09(1H，m)，6.79(1H，s)，7.09-7.15(6H，m)，7.30-7.38(10H，m)。
实施例61：2-溴锌-γ-丁内酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将40mL的四氢呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的锌粉中，并将混合物在23～25℃搅拌20分钟。在24～35℃滴加7.4mL(0.08mol)的2-溴-γ-丁内酯在100mL的四氢呋喃中的溶液。将混合物在28～35℃搅拌20分钟。将其自然冷却至25℃，得到148mL的约0.539M的2-溴锌-γ-丁内酯的四氢呋喃溶液。
实施例62：3-(1-羟基-1-苯基乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备
Figure C20061012121700851
在氩气氛下，在6～8℃，将39.7mL(4.43mmol，1.5当量)的实施例61中得到的2-溴锌-γ-丁内酯在四氢呋喃中的溶液滴加到1.25mL(10.7mmol)的苯乙酮在10mL的THF中的溶液中。将混合物在4～6℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下滴加15mL的1N盐酸水溶液，然后用50mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用10mL的1N盐酸水溶液、10mL水、20ml、15mL和10mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及10mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2，1/1)，得到1.88g需要的产物(NMR检测产率62.5％；内标二噁烷)。得到为晶体的0.92g需要的产物(产率42％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(3H，s)，1.97-2.13(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，4.05-4.19(2H，m)，7.24-7.44(5H，m)。
实施例63：(-)-溴锌乙酸 酯的四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将20mL的四氢呋喃和0.5mL(0.48mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.23g(0.08克原子)的锌粉中，并将混合物在22℃搅拌20分钟。在22～35℃滴加50mL的11.09g(0.04mol)的(-)-溴乙酸酯的四氢呋喃溶液。将混合物在25～33℃搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到80mL的约0.491M的(-)-溴锌乙酸
Figure C20061012121700861
酯的四氢呋喃溶液。
实施例64：(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基3-羟基-3-苯基丁酸酯的 制备
Figure C20061012121700862
在氩气氛下，在5～7℃下，将20.4mL(20mmol，2当量)的实施例63中得到的(-)-溴锌乙酸
Figure C20061012121700863
酯的四氢呋喃溶液滴加到0.58mL(5mmol)的苯乙酮的3mL THF溶液中。将混合物在3～7℃搅拌4小时。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用20mL的乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL的1N盐酸水溶液、5mL水、10mL和5mL的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱纯化(展开溶剂；乙酸乙酯/正己烷＝1/5，1/3)，得到1.69g需要的产物(NMR检测产率92％；内标二噁烷)。用正己烷重结晶得到0.74g需要的产物(产率47％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.67-0.96(10H，m)，1.34-1.86(9H，m)，2.87(2H，dd，J＝61.9，15.6Hz)，4.53-4.65(2H，m)，7.21-7.33(3H，m)，7.43-7.45(2H，m)。
实施例65：溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液的制备
在氩气氛下，将38mL的环戊基甲基醚和1.9mL(15mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到19.6g(0.3克原子)的锌粉中，并将混合物搅拌20分钟。在30～40℃用40分钟滴加16.6mL(0.15mol)的溴代乙酸乙酯在94mL的环戊基甲基醚中的溶液。将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。冷却至25℃，得到150mL的约1.0M的溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液。
实施例66：(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在-15～-5℃下，将75.0mL(75.0mmol)的实施例65中得到的溴锌乙酸乙酯在环戊基甲基醚中的溶液滴加到100mL的THF中。在-15～-5℃加入11.0g(37.5mmol)的辛可宁，滴加9.7mL(120mmol)的吡啶，并将混合物搅拌20分钟。在-15～-5℃，借助25mL的THF一次地加入15.6g(30.0mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺，并将混合物在同样的温度下搅拌1小时。在-15～-5℃用40分钟滴加30.0mL(30.0mmol)的实施例65得到的溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液。并将混合物在同样的温度下搅拌1小时。在-15～10℃，依次加入420mL的乙酸乙酯和210mL的1N盐酸水溶液，并将混合物在15～25℃搅拌30分钟。有机层用210mL的1N盐酸水溶液，以及另外的210mL(×3)水、210mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及210mL水洗涤。洗涤后，有机层在加热及减压下(内温20～40℃)浓缩至约50mL。加入50mL的乙酸乙酯，然后重复再浓缩步骤两次。将50mL的乙酸乙酯加入到残留物中，将混合物在室温搅拌1小时，加入50mL的IPE，并将混合物在室温搅拌。在0～10℃搅拌1小时后，过滤出晶体，用16mL(×2)的IPE洗涤，并干燥得到17.0g的(3S)-3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(产率93％，对映体过量94.3％ee)。
1H NMR与实施例44中得到的化合物一致。
实施例67：溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液的制备
在氩气氛下，将40mL的2-甲基四氢呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的锌粉中，并将混合物在23～25℃搅拌20分钟。在24～35℃滴加8.85mL(0.08mol)的溴代乙酸乙酯在100mL的2-甲基四氢呋喃中的溶液。将混合物在27～35℃搅拌20分钟。将其自然冷却至25℃，得到150mL的约0.535M溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液。
实施例68：3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制备
在氩气氛下，在5～8℃下，将8.3mL(4.43mmol，1.5当量)的实施例67中得到的溴锌乙酸乙酯在2-甲基四氢呋喃中的溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在10mL的THF中的溶液中。将混合物在3～6℃搅拌2小时又20分钟。将混合物在20～25℃搅拌1小时又15分钟。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用15mL乙酸乙酯稀释。然后分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用5mL的IPE重结晶，得到1.04g需要的产物(产率83％)。
1H NMR与实施例46中得到的化合物一致。
实施例69：溴锌乙酸乙酯的DME溶液的制备
在氩气氛下，将30mL的DME和0.41mL(3.20mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的锌粉中，并将混合物搅拌20分钟。在30～40℃经40分钟滴加3.54mL(32.0mmol)的溴代乙酸乙酯在26mL的DME中的溶液。将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到60mL的约0.533M的溴锌乙酸乙酯的DME溶液。
实施例70：利用溴锌乙酸乙酯的DME溶液进行的不对称Reformatsky 反应
在氩气氛下，在0～5℃下，将2.34mL(1.25mmol)的实施例69中得到的溴锌乙酸乙酯在DME中的溶液滴加到2.0mL的THF中。在0～5℃加入184mg(0.625mmol)的辛可宁，滴加162μL(2.00mmol)的吡啶，并将混合物搅拌20分钟。在0～5℃一次性地加入261mg(0.500mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺，并将混合物在同样的温度下搅拌1小时。在0～5℃滴加0.938mL(0.500mmol)的实施例69中得到的溴锌乙酸乙酯的DME溶液，将混合物在同样的温度下搅拌1小时，并将得到的产物经HPLC分析(反应产率＞99％，对映体过量91.0％ee)。
实施例71：溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH 2 COOEt·THF) 2 ) 的稳定性
在氩气氛下，将100mL的THF和2.5mL(19.7mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到26.1g(0.4克原子)的锌粉中，并将混合物在20～25℃搅拌30分钟。在20～35℃滴加22.2mL(0.2mol)的溴代乙酸乙酯在250mL的THF中的溶液。将混合物在20～35℃搅拌1小时，并自然冷却到25℃。在氮气氛下，过滤除去锌，然后用50mL的THF洗涤。将滤液在室温搅拌30分钟，并在0～5℃搅拌1小时(沉淀出晶体)。将混合物在冰箱中放置过夜。在氮气氛下，过滤出晶体，在氮气压下过滤，并干燥直至去除液体，得到35.3g的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体。
将得到的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)在氮气氛下，在冰箱中在0～5℃以及20～25℃放置。
并且在溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)制备后立即、以及第30天、60天以及180天，测量晶体的1H NMR，以及通过溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体以及分解产生的乙酸乙酯的比率评估稳定性(表4)。
表4：
溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物((BrZnCH2COOEt·THF)2)晶体的稳定性
从表4中可以看出，当用本发明的方法制备的溴锌乙酸乙酯·THF双核络合物晶体((BrZnCH2COOEt·THF)2)在非活性气体氛围下在0～5℃储存的时候，甚至在6个月后也没有观察到显著的分解。
实施例72：溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液的稳定性
在氩气氛下，将80mL的四氢呋喃和2.0mL(16mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到20.9g(0.33克原子)的锌粉中，并将混合物在室温搅拌30分钟。在25～35℃滴加17.7mL(0.16mol)的溴代乙酸乙酯在200mL的四氢呋喃中的溶液。将混合物在25～35℃搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到300mL的约0.535M的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液。
将得到的溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液在密封状态下在非活性气体氛围中保存，与N，N-二异丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反应，并测量生成3-{6-[(二异丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反应率。步骤如下：将1.55g(2.55mmol)的N，N-二异丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在9mL的THF中，在-42℃滴加5mL(2.55mmol)的溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，将混合物在-48～-42℃搅拌直到反应完成，并经HPLC分析测定稳定性(表5)。由HPLC分析的面积百分比计算反应率。
并在溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液制备后立即以及第30天以及60天，进行该反应。
溴锌乙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液在氮气氛下在冰箱中在0～5℃和20～25℃下储存。
Figure C20061012121700901
表5：溴锌乙酸乙酯的四氢呋喃溶液的稳定性
HPLC分析条件
柱：L-柱
流动相：0.05M KH2PO4水溶液∶乙腈＝30∶70
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)
从表5中可以看出，当本发明方法制备的溴锌乙酸乙酯的THF溶液在0～5℃在非活性气体下储存的时候，甚至在2个月后，该溶液仍然显示出高的反应率(76％)，并且没有观察到显著的分解。
实施例73：溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液的稳定性
在氩气氛下，将40mL的环戊基甲基醚和0.51mL(4mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.23g(0.08克原子)的锌粉中，并将混合物搅拌20分钟。在30～40℃滴加4.42mL(35mmol)的溴代乙酸乙酯在35mL的环戊基甲基醚中的溶液。将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到80mL的约0.5M的溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液。将得到的溴锌乙酸乙酯在环戊基甲基醚中的溶液在非活性气体下在密封状态下储存，与N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反应，并测定转化成3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反应率。步骤如下：将261mg(0.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在5mL的THF中，在0～5℃滴加1mL(0.5mmol)的溴锌乙酸乙酯在环戊基甲基醚中的溶液，将混合物在20～25℃搅拌1小时，并经HPLC分析评价稳定性(表6)。从HPLC分析的面积百分率计算出反应率。
在溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液制备后立即以及第7天以及30天，进行该反应。
将溴锌乙酸乙酯在环戊基甲基醚中的溶液在冰箱中在氮气氛下在0～5℃和20～25℃储存。
Figure C20061012121700911
表6：
溴锌乙酸乙酯的环戊基甲基醚溶液的稳定性
Figure C20061012121700921
HPLC分析条件
柱：Chiralcel OD-RH
流动相：0.05M六氟磷酸钾水溶液∶乙腈＝55∶45
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)
从表6中可以看出，当本发明方法制备的溴锌乙酸乙酯在环戊基甲基醚中的溶液在非活性气体下在0～5℃储存的时候，该溶液甚至在1个月后仍显示高反应率(89％)。
实施例74：溴锌乙酸乙酯的DME溶液的稳定性
在氩气氛下，将30mL的DME和0.41mL(3.20mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的锌粉中，并将混合物搅拌20分钟。在30～40℃用40分钟滴加3.54mL(32.0mmol)的溴代乙酸乙酯在26mL的DME中的溶液。将混合物在同样的温度下搅拌30分钟。将其自然冷却至25℃，得到60mL约0.533M的溴锌乙酸乙酯的DME溶液。将溴锌乙酸乙酯的DME溶液在非活性气体下在密封状态下保存，与N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反应，并测定转化成3-羟基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反应率。步骤如下：将261mg(0.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在5mL的THF中，在0～5℃滴加0.938mL(0.5mmol)的溴锌乙酸乙酯的DME溶液，将混合物在20～25℃搅拌1小时，并经HPLC分析评估稳定性(表7)。从HPLC分析的面积百分率计算出反应率。
在溴锌乙酸乙酯的DME溶液制备后立即以及第10天以及30天，进行该反应。
将溴锌乙酸乙酯在DME中的溶液在冰箱中在氮气氛下在0～5℃和20～25℃储存。
Figure C20061012121700931
表7：溴锌乙酸乙酯的DME溶液的稳定性
Figure C20061012121700932
HPLC分析条件
柱：Chiralcel OD-RH
流动相：0.05M六氟磷酸钾的水溶液∶乙腈＝55∶45
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)
从表7中可以看出，当本发明方法制备的溴锌乙酸乙酯的DME溶液在0～5℃下在非活性气体氛下储存的时候，该溶液甚至在10天后仍显示出高反应率(84％)。
实施例75：溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液的稳定性
在氩气氛下，将40mL的2-甲基四氢呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的锌粉中，并将混合物在23～25℃搅拌20分钟。在24～35℃滴加8.85mL(0.08mol)的溴代乙酸乙酯在100mL的2-甲基四氢呋喃中的溶液。将混合物在27～35℃搅拌20分钟。将其自然冷却至25℃，得到150mL的约0.5M的溴锌乙酸乙酯在2-甲基四氢呋喃中的溶液。将得到的溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液在密封状态下在非活性气体氛中储存，与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛反应，分离出3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯，并得到溴锌乙酸乙酯的残存量。步骤如下：将1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛溶解在10mL的THF中，在0～5℃滴加8.3mL(4.34mmol)的溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液，并将混合物在20～25℃搅拌1小时又15分钟。在20℃或更低的温度下滴加10mL的1N盐酸水溶液，然后用15mL乙酸乙酯稀释。分层，有机层依次用5mL(×2)的1N盐酸水溶液、5mL水、5mL(×2)的饱和的碳酸氢钠水溶液，以及5mL(×2)的饱和的氯化钠水溶液洗涤。洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用5mL的IPE重结晶得到需要的产物，并评价其稳定性(表8)。
并在制备溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液后立即以及第30天，进行该反应。
溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液在0～5℃在氮气氛下在冰箱中进行储存。
Figure C20061012121700941
表8：溴锌乙酸乙酯在2-甲基四氢呋喃中的溶液的稳定性
Figure C20061012121700942
从表8中可以看出，当本发明的方法制备的溴锌乙酸乙酯的2-甲基四氢呋喃溶液在非活性气体氛下在0～5℃储存的时候，甚至在1个月后，该溶液显示出高反应性(80％)。
工业实用性
如上所述，根据本发明，通过非常有用的、工业上有利的方法得到由通式(I)表示的甾族化合物C17，20裂合酶抑制剂以及制备该化合物的中间体。
此外，本发明可以提供非常稳定形式的Reformatsky试剂。
即本发明提供了THF配位的Reformatsky试剂((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的晶体。在低温度如0～5℃下储存，这种晶体形式的Reformatsky试剂在至少6个月长的时间可用作试剂，而基本上没有生产问题。
同时，本发明提供了Reformatsky试剂(BrZnCH2COOC2H5)在THF、1，2-二甲氧基乙烷或环戊基甲基醚中的溶液。在低温度如约0～5℃下储存，这种溶液形式的Reformatsky试剂在至少1个月长的时间可用作试剂，而基本上没有生产问题。

Claims (17)

1.制备通式(IIb)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C2006101212170002C1
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子、甲基或异丙基，Rb为三苯甲基，且n为1，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原下述通式(IIIb)代表的化合物或其盐：
其中R为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且其余符号如上定义。
2.制备通式(Ib)代表的化合物或其盐的方法：
Figure C2006101212170002C3
其中Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子、甲基或异丙基，且n为1，所述方法包括在金属氢化物络合物以及金属卤化物化合物存在下，还原由通式(IIIb)表示的化合物或其盐，
Figure C2006101212170002C4
其中R为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且其余符号如上定义，得到由通式(IIb)表示的化合物或其盐：
Figure C2006101212170003C1
其中Rb为三苯甲基，其余符号如上定义，并且然后将由通式(IIb)表示的化合物进行闭环反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其中金属氢化物络合物为碱金属氢化物络合物。
4.根据权利要求3的方法，其中碱金属氢化物络合物为硼氢化钠。
5.根据权利要求1或2的方法，其中金属卤化物为卤化钙。
6.根据权利要求5的方法，其中卤化钙为氯化钙。
7.根据权利要求1或2的方法，其中醚和醇用作还原反应中的溶剂。
8.根据权利要求7的方法，所述方法包括将醇加入到醚作为溶剂的反应体系中。
9.根据权利要求7的方法，其中醚为环醚，且醇为C1-6醇。
10.根据权利要求9的方法，其中环醚为四氢呋喃，且C1-6醇为乙醇或甲醇。
11.根据权利要求8的方法，其中醚为环醚，且醇为C1-6醇。
12.根据权利要求11的方法，其中环醚为四氢呋喃，且C1-6醇为乙醇或甲醇。
13.制备通式(IIb)代表的伯醇或其盐的方法：
Figure C2006101212170003C2
其中，Y1和Y2相同或不同，并独立地为氢原子、甲基或异丙基，Rb为三苯甲基，且n为1，
所述方法包括在醚-醇溶剂中，在金属氢化物络合物和卤化钙的存在下，还原通式(IIIb)代表的化合物或其盐：
Figure C2006101212170004C1
其中R为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，并且其余符号如上定义。
14.根据权利要求13的方法，所述方法包括将醇加入到醚作为溶剂的反应体系中。
15.根据权利要求13的方法，其中金属氢化物络合物为碱金属氢化物络合物。
16.根据权利要求13的方法，其中卤化钙为氯化钙。
17.根据权利要求13的方法，其中金属氢化物络合物为硼氢化钠，卤化钙为氯化钙，醚为四氢呋喃，且醇为乙醇或甲醇。
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