JP4545771B2 - 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法 - Google Patents

安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4545771B2
JP4545771B2 JP2007080801A JP2007080801A JP4545771B2 JP 4545771 B2 JP4545771 B2 JP 4545771B2 JP 2007080801 A JP2007080801 A JP 2007080801A JP 2007080801 A JP2007080801 A JP 2007080801A JP 4545771 B2 JP4545771 B2 JP 4545771B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituent
group
ethyl
compound represented
thf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007080801A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007182454A (ja
Inventor
淳一 川上
幸治 中本
蔚 怒和
尚史 半田
正敬 三木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2007080801A priority Critical patent/JP4545771B2/ja
Publication of JP2007182454A publication Critical patent/JP2007182454A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4545771B2 publication Critical patent/JP4545771B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

本発明は、ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤品として有用な縮合イミダゾール化合物およびその製造中間体の工業的に有用な製造方法に関する。
さらに、本発明は、安定な形態のリフォルマツキー試薬および安定形態のリフォルマツキー試薬を高い再現性で製造する方法に関する。より詳しくは、本発明による安定な形態のリフォルマツキー試薬は、安定なリフォルマツキー試薬の溶液およびリフォルマツキー試薬の結晶を含む。
性ホルモンであるアンドロゲンやエストロゲンは細胞の分化・増殖をはじめとして多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用することが明らかになっている。生体内におけるアンドロゲンの生合成においてステロイドＣ１７，２０リアーゼがその最終段階に関与していることが知られている。すなわち、ステロイドＣ１７，２０リアーゼは、コレステロールから生成する１７−ヒドロキシプレグネノロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。従って、ステロイドＣ１７，２０リアーゼを阻害する薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防および治療薬として有用である。アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣症候群等が挙げられる。
下記一般式（Ｉｚ)
Figure 0004545771
（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。)で表される化合物またはその塩は安全性が高くすぐれたステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤として有用である。特にＡｒが下記一般式
Figure 0004545771
（式中、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)で表される基、下記一般式：
Figure 0004545771
（式中、ｍ３は１ないし５の整数を、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)で表される基または下記一般式：
Figure 0004545771
（式中、ｍ５は１ないし４の整数を示し、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)で表される基であり、１)Ｒ１もしくはＲ２、２)Ｒ３もしくはＲ４または３)Ｒ５が、置換または無置換のアミド基である前記一般式（Ｉｚ)で表される化合物は有用である。
ところで水素化ホウ素ナトリウムを用いて、カルボン酸エステルをアルコールに還元する方法としては以下の技術が知られている。１)水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化カルシウム存在下、エステルをテトラヒドロフランまたはアルコール溶媒で還元する方法（「ネイチャー(Nature)」、１９５５年、第１７５巻、ｐ．３４６；「オルガニック・プロセス・リサーチ・アンド・ディベロップメント(Org. Pro. Res. ＆ Develp.)」、２００１年、第５巻、ｐ．１２２−１２６；特開２０００−２３９２０２号公報)、２)水素化ホウ素ナトリウム存在下、エステルのｔ−ブタノール溶液にメタノールを滴下する方法（「シンセティック・コミュニケーション(Synthetic Com.)」、１９８２年、第１２巻、ｐ．４６３−４６７；「有機合成化学」、第４５巻、１９８７年、ｐ．１１４８)、３)水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛および三級アミン存在下、エステルをテトラヒドロフラン溶媒で還元する方法などが開示されている。
リフォルマツキー反応はβ−ヒドロキシ酸およびその誘導体の合成に有用な反応であり、その詳細は、「オルガニック・リアクションズ（Organic Reactions)」、１９７５年、第２２巻、ｐ．４２３；「シンセシス（Synthesis)」、１９８９年、ｐ．５７１；「アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Angew. Chem., Int. Ed.)」、１９９３年、第３２巻、ｐ．１６４；「アルドリッチミカ・アクタ（Aldrichimica Acta)」、２０００年、第３３巻、ｐ．５２等に記載されている。
リフォルマツキー反応によれば、α−ブロモエステルを金属亜鉛の存在下アルデヒドやケトンのようなカルボニル化合物と反応させてβ−ヒドロキシエステルを生成することができ、さらに、これを加水分解すれば対応するβ−ヒドロキシ酸を得ることができる。出発物質であるエステルやカルボニル化合物を適当に選択することによって、非常に広範囲の複雑なβ−ヒドロキシエステルやβ−ヒドロキシ酸を合成することができる。
加えて、近年、不斉合成への応用も活発になりつつあり、今後ますますリフォルマツキー反応が有用になることは論を待たない。
リフォルマツキー反応に用いるための試薬（リフォルマツキー試薬)として、ブロモ酢酸エチルに亜鉛を反応させて生成したブロモ亜鉛酢酸エチルがよく知られている。特に、ブロモ亜鉛酢酸エチルの調製についての詳細は、「モナトシェフテ・フル・ケミ（Monatshefte fur Chemie)」、１９５３年、ｐ．９１０；「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)」、１９８７年、第５２巻、ｐ．４７９６；「オルガノメタリックス（Organometallics)」、１９８４年、第３巻、ｐ．１４０３；「ブルレチン・デ・ラ・ソサイエテ・チミクエ・デ・フランス（Bull. Soc. Chim. Fr.)」、１９６９年、ｐ．２４７１等に記載されている。
特開２０００−２３９２０２号公報 特開平１１−３０２２８７号公報 「ネイチャー(Nature)」、１９５５年、第１７５巻、ｐ．３４６ 「オルガニック・プロセス・リサーチ・アンド・ディベロップメント(Org. Pro. Res. ＆ Develp.)」、２００１年、第５巻、ｐ．１２２−１２６ 「シンセティック・コミュニケーション(Synthetic Com.)」、１９８２年、第１２巻、ｐ．４６３−４６７ 「有機合成化学」、第４５巻、１９８７年、ｐ．１１４８ 「オルガニック・リアクションズ(Organic Reactions)」、１９７５年、第２２巻、ｐ．４２３ 「シンセシス(Synthesis)」、１９８９年、ｐ．５７１ 「アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション(Angew. Chem., Int. Ed.)」、１９９３年、第３２巻、ｐ．１６４ 「アルドリッチミカ・アクタ(Aldrichimica Acta)」、２０００年、第３３巻、ｐ．５２ 「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、１９８７年、第５２巻、ｐ．４７９６ 「オルガノメタッリクス(Organometallics)」、１９８４年、第３巻、ｐ．１４０３ 「ブルレチン・デ・ラ・ソサイエテ・チミクエ・デ・フランス(Bull. Soc. Chim. Fr.)」、１９６９年、ｐ．２４７１ 「エンサイクロペディア・オブ・リイジェンツ・フォウ・オルガニック・シンセシス(Encyclopedia of Reagents For Organic Synthesis)」、１９９５年、ｐ．２４０２ 「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ(J. Chem. Soc., Chem. Commun.)」、１９８３年、ｐ．５５３ 「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)」、１９４３年、第６５巻、ｐ．２３９ 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、１９７７年、第２０巻、ｐ．７２１ 「モナトシェフテ・フル・ケミ（Monatshefte fur Chemie)」、１９５３年、ｐ．９１０ 「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.)」、１９８２年、ｐ．３９４５ 「テトラヘドロン（Tetrahedron)」、１９８４年、ｐ．２７８７
現在まで、前記一般式（Ｉ)で表される化合物の工業的に満足のいく製造方法は開発されていない。医薬として有用性の高い前記一般式（Ｉ)で表されるステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されており、本発明の目的は、前記一般式（Ｉ)で表されるステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤およびその製造中間体の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
さらに、本発明者らは、リフォルマツキー試薬のなかでもとりわけ一般的なブロモ亜鉛酢酸エチルを得るべく、従来技術を詳細に調べた。
例えば、「ブルレチン・デ・ラ・ソサイエテ・チミクエ・デ・フランス（Bull. Soc. Chim. Fr.)」、１９６９年、ｐ．２４７１には、溶媒として完全に無水であって、メタノールを含有しないメチラールを使用し、反応温度を４０℃以上にすれば、リフォルマツキー試薬合成の反応が定量的に進行することが記載されている。しかしながら、好ましい溶媒とされるメチラールは酸性条件に不安定であること、極めて高純度のメチラールを必要とすること、メチラールは分解して、反応性が高く、発ガン性を有するとされるホルムアルデヒドを生成することなどから、工業実施上好ましくない。さらに、この文献には、テトラヒドロフラン中でブロモ亜鉛酢酸エチル誘導体を調製した場合、その収率は低いことが記載されている。
また、「モナトシェフテ・フル・ケミ（Monatshefte fur Chemie)」、１９５３年、ｐ．９１０には、工業実施上不利なジエチルエーテルを使用することや、ブロモ酢酸エステルと亜鉛の混合物にヨウ化メチルマグネシウムを添加して加熱する操作が記載されているが、このような操作を行うと突沸する危険性があり、スケールアップすることは困難である。他にも多数の報告例があるが、比較的新しい文献を除いて、多くはメチラールかジエチルエーテルを用いて同様の条件下で調製している。
そこで、グリニヤール試薬の調製などでも一般的なテトラヒドロフランを溶媒として用い、これらの文献に準じてブロモ亜鉛酢酸エチルの調製を試みたが、反応が開始しなかったり、急激に開始したり、あるいは収率が極度に低かったりするなど、再現よく調製することができなかった。反応開始の再現性が低いことや、急激に反応が開始することなどは、工業実施上好ましくない。
一般に、リフォルマツキー反応に、またはリフォルマツキー試薬合成に用いる亜鉛を予め洗浄処理することで好結果が得られるとされているが、亜鉛の洗浄処理によっても工業実施上好ましい再現性を得ることはできなかった。
これらの状況から、リフォルマツキー試薬を再現性よく工業的に有利に製造する方法が求められると同時に、得られたリフォルマツキー試薬が実用に耐えるだけの安定性を有することも求められている。
ちなみに、「エンサイクロペディア・オブ・リイジェンツ・フォウ・オルガニック・シンセシス（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」、１９９５年、ｐ．２４０２には、ブロモ亜鉛酢酸エチルはジエチルエーテル溶液中、低温で数日間しか存在しないと記載されている。
また、「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.)」、１９８２年、ｐ．３９４５；「テトラヘドロン（Tetrahedron)」、１９８４年、ｐ．２７８７には、ブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが結晶として単離できたものの、ブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶化はできなかったことが報告されている。
また、「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（J. Chem. Soc., Chem. Commun.)」、１９８３年、ｐ．５５３；「オルガノメタリックス（Organometallics)」、１９８４年、第３巻、ｐ．１４０３には、ブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・ＴＨＦ二核錯体（(BrZnCH2COOtBu・THF)2)が結晶として単離できたものの、ブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶化はできなかったことが報告されている。
ちなみに、ブロモ亜鉛酢酸エチルとカルボニル化合物等から得られる反応成績体は、ブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから得られる反応成績体とは立体障害や安定性などに差があり、後の誘導反応などにおいて場合によっては異なる反応性を示すものと考えられる。
本発明者らは、前記一般式（Ｉ)で表される化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物を使用することにより副反応を押さえてカルボン酸エステルを選択的に還元できることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１) 一般式（ＩＩＩ’)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｒａは水素原子または置換基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｙは水素原子または置換基を、環Ｂは置換基を有していてもよい含窒素環を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を還元することを特徴とする、一般式（ＩＩ’)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（２) 一般式（ＩＩＩ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｒａは水素原子または置換基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、環Ｂは置換基を有していてもよい含窒素環を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元する、一般式（ＩＩ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（３) 一般式（ＩＩＩ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｒａは水素原子または置換基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、環Ｂは置換基を有していてもよい含窒素環を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元し、一般式（ＩＩ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いでこの一般式（ＩＩ)の化合物を閉環反応に付す一般式（Ｉ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（４)環Ｂが置換基を有していてもよく、式中で表される窒素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有していてもよい複素環である前記（１)ないし（３)の製造方法；
（５) 一般式（ＩＩＩａ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元する、一般式（ＩＩａ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（６) 一般式（ＩＩＩａ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元し、一般式（ＩＩａ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いでこの一般式（ＩＩａ)の化合物を閉環反応に付す一般式（Ｉａ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（７) 一般式（ＩＩＩｂ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元する、一般式（ＩＩｂ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（８) 一般式（ＩＩＩｂ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元し、一般式（ＩＩｂ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いでこの一般式（ＩＩｂ)の化合物を閉環反応に付す一般式（Ｉｂ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（９) 一般式（ＩＩＩｃ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元する、一般式（ＩＩｃ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（１０) 一般式（ＩＩＩｃ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元し、一般式（ＩＩｃ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いでこの一般式（ＩＩｃ)の化合物を閉環反応に付す一般式（Ｉｃ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（１１) 一般式（ＩＩＩｄ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元する、一般式（ＩＩｄ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（１２) 一般式（ＩＩＩｄ)
Figure 0004545771
〔式中、Ｒはエステル残基を、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子または置換基を、Ｒｂは保護基を、ｎは１ないし３の整数をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、金属水素錯化合物および金属ハロゲン化物の存在下還元し、一般式（ＩＩｄ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を得、次いでこの一般式（ＩＩｄ)の化合物を閉環反応に付す一般式（Ｉｄ)
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記定義と同意義をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（１３)Ｙ、Ｙ１およびＲが脂肪族炭化水素基である前記（１)ないし（１２)いずれか１記載の製造方法；
（１４)金属水素錯化合物がアルカリ金属水素錯化合物である前記（１)ないし（１３)いずれか１記載の製造方法；
（１５)アルカリ金属水素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムである前記（１４)記載の製造方法；
（１６)金属ハロゲン化物がハロゲン化カルシウムである前記（１)ないし（１３)いずれか１記載の製造方法；
（１７)ハロゲン化カルシウムが塩化カルシウムである前記（１６)記載の製造方法；
（１８)還元反応において溶媒としてエーテルとアルコールを用いる前記（１)または（２)記載の製造方法；
（１９)エーテルを溶媒とする反応系にアルコールを加えていくことを特徴とする前記（１８)記載の製造方法；
（２０)エーテルが環式エーテルであり、アルコールがＣ１−６アルコールである前記（１８)または（１９)記載の製造方法；
（２１)環式エーテルがテトラヒドロフランであり、Ｃ１−６アルコールがエタノールまたはメタノールである前記（２０)記載の製造方法；
（２２)金属水素錯化合物およびハロゲン化カルシウムの存在下エーテル−アルコール溶媒中で、１)エステル化されたカルボキシル基および２)Ｎ−無置換アミド基またはＮ−一置換アミド基を有する化合物のエステル化されたカルボキシル基を選択的に還元することを特徴とする１級アルコールの製造方法；
（２３)エーテルを溶媒とする反応系にアルコールを加えていくことを特徴とする前記（２２)記載の製造方法；
（２４)金属水素錯化合物がアルカリ金属水素錯化合物である前記（２２)記載の製造方法；
（２５)ハロゲン化カルシウムが塩化カルシウムである前記（２２)記載の製造方法；
（２６)金属水素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムであり、ハロゲン化カルシウムが塩化カルシウムであり、エーテルがテトラヒドロフランであり、アルコールがエタノールまたはメタノールである前記（２２)記載の製造方法等に関する。
さらに、本発明は、
（２７)テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)が配位したブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶；
（２８)製造後２ヶ月経過した後に力価の低下が２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満である前記（２７)記載の化合物の結晶；
（２９)（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される前記（２７)記載の化合物の結晶；
（３０)ＩＲにより、２９８３、２８９７、１５８９、１４４６、１３７１、１２８６、１０７０、１０２２、８５８および７６９（ｃｍ−１)にピークを示す前記（２７)記載の化合物の結晶；
（３１)Ｘ線結晶構造解析により決定された構造：
Figure 0004545771
を有し、該構造において、Ｂｒ（１)−Ｚｎ（２)の結合長が２．３３４Å、Ｚｎ（２)−Ｃ（３)の結合長が１．９９６Å、Ｚｎ（２)−Ｏ（５)の結合長が２．０２９Å、Ｚｎ（２)−Ｏ（９)の結合長が２．０４９Å、Ｃ（３)−Ｃ（４)の結合長が１．２１Å、Ｃ（４)−Ｏ（５)の結合長が１．４７Å、Ｃ（４)−Ｏ（６)の結合長が１．３３Å、Ｏ（６)−Ｃ（７)の結合長が１．４６Å、Ｃ（７)−Ｃ（８)の結合長が１．４１Å、Ｏ（９)−Ｃ（１０)の結合長が１．４２Å、Ｃ（９)−Ｃ（１３)の結合長が１．４２Å、Ｃ（１０)−Ｃ（１１)の結合長が１．４９Å、Ｃ（１１)−Ｃ（１２)の結合長が１．３７Å、およびＣ（１２)−Ｃ（１３)の結合長が１．４２Åであって；Ｂｒ（１)−Ｚｎ（２)−Ｃ（３)の結合角が１１２．４゜、Ｂｒ（１)−Ｚｎ（２)−Ｏ（５)の結合角が１２２．５゜、Ｂｒ（１)−Ｚｎ（２)−Ｏ（９)の結合角が１０５．０゜、Ｃ（３)−Ｚｎ（２)−Ｏ（５)の結合角が１０９．９゜、Ｃ（３)−Ｚｎ（２)−Ｏ（９)の結合角が９１．３゜、Ｏ（５)−Ｚｎ（２)−Ｏ（９)の結合角が１１１．２゜、Ｚｎ（２)−Ｃ（３)−Ｃ（４)の結合角が１２９．６゜、Ｃ（３)−Ｃ（４)−Ｏ（５)の結合角が１２５゜、Ｃ（３)−Ｃ（４)−Ｏ（６)の結合角が１２０．６゜、Ｏ（５)−Ｃ（４)−Ｏ（６)の結合角が１１３゜、Ｚｎ（２)−Ｏ（５)−Ｃ（４)の結合角が１０８．１゜、Ｃ（４)−Ｏ（６)−Ｃ（７)の結合角が１１６゜、Ｏ（６)−Ｃ（７)−Ｃ（８)の結合角が１１１゜、Ｚｎ（２)−Ｏ（９)−Ｃ（１０)の結合角が１２２．６゜、Ｚｎ（２)−Ｏ（９)−Ｃ（１３)の結合角が１２２．８゜、Ｃ（１０)−Ｏ（９)−Ｃ（１３)の結合角が１０９．７゜、Ｏ（９)−Ｃ（１０)−Ｃ（１１)の結合角が１０４゜、Ｃ（１０)−Ｃ（１１)−Ｃ（１２)の結合角が１０８゜、Ｃ（１１)−Ｃ（１２)−Ｃ（１３)の結合角が１０９゜、およびＯ（９)−Ｃ（１３)−Ｃ（１２)の結合角が１０６゜である前記（２７)記載の結晶；
（３２)ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)とを反応させることを特徴とする（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶の製造方法；
（３３)ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)に溶解させ、次いで、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を晶出させる前記（３２)記載の製造方法；
（３４)ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物を１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテルに溶解させ、該溶液にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)を添加し、次いで、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を晶出させる前記（３２)記載の製造方法；
（３５)ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物を２−メチルテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよびシクロペンチルメチルエーテルよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれらの有機溶媒の組合せからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で、該ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物に対して過剰量の亜鉛と反応させ、次いで、該溶液にＴＨＦを添加し、次いで、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を晶出させる前記（３２)記載の製造方法；
（３６)前記（３２)記載の製造方法で得られる化合物の結晶；
（３７)一般式（ＩＶ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
で表される化合物を２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で亜鉛と反応させ、ここに、亜鉛は一般式（ＩＶ)で表される化合物に対して過剰量存在することを特徴とする一般式（Ｖ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法；
（３８)一般式（ＩＶ)で表される化合物１モル量に対して、１グラム原子より多く５０グラム原子以下の量の亜鉛が存在する前記（３７)記載の製造方法；
（３９)Ｒ１０がメチル基またはエチル基である前記（３７)記載の製造方法；
（４０)溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである前記（３７)記載の製造方法；
（４１)溶媒がテトラヒドロフランである前記（３７)記載の製造方法；
（４２)活性化剤がハロゲン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、１,２−ジハロゲンエタン、ハロゲンアルキルシランおよびモレキュラーシーブよりなる群から選択され、ここに、ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素である前記（３７)記載の製造方法；
（４３)活性化剤がハロゲンアルキルシランである前記（４２)記載の製造方法；
（４４)活性化剤がクロロトリメチルシランである前記（４３)記載の製造方法；
（４５)一般式（Ｖ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
で表される化合物の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液；
（４６)ブロモ亜鉛酢酸エチルの１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液；
（４７)１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテルを用いて、一般式（Ｖ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
で表される化合物を安定化する方法；
（４８)リフォルマツキー反応で化合物を製造する工程における、前記（２７)記載の化合物の結晶の使用等に関する。
以下本発明の内容を詳細に説明する。
Ｒで示される「エステル残基」とはカルボン酸とエステルを作る基であれば特に限定されず有機合成上一般に用いられるものを使用することができるが、例えばそれぞれ置換または無置換の、Ｃ１−８アルキル（メチル、エチル、ヨ−ドエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、ｔ−ブチルなど)、Ｃ２−８アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオエチルなど)、Ｃ４−８２−オキサシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど)、Ｃ３−８アルケニル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメチルヘキセニルなど)、Ｃ６−１２アリール（フェニル、トルイル、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、インダニルなど)、Ｃ７−１９アラルキル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、トリチル、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシルなど)、Ｃ２−１５アルカノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど)、Ｃ３−１５アルコキシカルボニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど)などを用いることができる。
好ましくはＣ１−８アルキルである。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」とは単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基などであり、好ましくはＣ６−１４芳香族炭化水素基が用いられる。具体的には例えばフェニル、ナフチル、アントリル、アズレニル、フェナントリル、フェナレニル、フルオレニル、インダセニル、ビフェニレニルヘプタレニル、アセナフチレニルなどのＣ６−１４芳香族炭化水素基等が好ましく、より好ましくはフェニル、ナフチル、アントリルなどが、さらに好ましくはベンゼン、１−ナフチル、２−ナフチルなどが用いられる。
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい含窒素環」における「含窒素環」とは、環系を構成する原子（環原子)として少なくとも１つの窒素原子を含む環をいう。炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子１ないし３個含んでいてもよい。
「含窒素環」として具体的に例示すると、例えばピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−イミダゾール、１，３−イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式含窒素環、および例えばインドリン、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンズインダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、ブテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェナトリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の縮合多環式含窒素環等を用いることができる。好ましくは５ないし６員の単環式含窒素環を用いることができる。
Ｙ、Ｙ１およびＲで示される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基および脂環式炭化水素基等が用いられる。
脂肪族炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ１−１０アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル等)等が用いられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル基等が用いられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニル基が用いられる。
脂肪族炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が用いられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９シクロアルキル等が用いられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が用いられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２，４−シクロペンタンジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサンジエン−１−イル等のＣ４−６シクロアルカンジエニル基等が用いられる。
ここでＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の置換基および環Ｂで示される「置換基を有していてもよい含窒素環」の置換基としては、それぞれ同一又は異なって、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく、反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば（i)置換されていてもよいアルキル基、（ii)置換されていてもよいアルケニル基、（iii)置換されていてもよいアルキニル基、（iv)置換されていてもよいアリール基、（v)置換されていてもよいアラルキル基、（vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、（vii)置換されていてもよいシクロアルケニル基、（viii)置換されていてもよい複素環基、（ix)置換されていてもよいアミノ基、（x)置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｕ’)＝Ｎ−Ｕ［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す)］で表される基等)、（xi)置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’)＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す)］で表される基等)、（xii)置換されていてもよい水酸基、（xiii)置換されていてもよいチオール基、（xiv)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、（xv)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（xvi)置換されていてもよいチオカルバモイル基、（xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、（xviii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等)、（xix)シアノ基、（xx)イソシアノ基、（xxi)シアネート基、（xxii)イソシアネート基、（xxiii)チオシアネート基、（xxiv)イソチオシアネート基、（xxv)ニトロ基、（xxvi)ニトロソ基、（xxvii)スルホン酸由来のアシル基、（xxviii)カルボン酸由来のアシル基、（xxix)オキソ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個)置換していてもよい。
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等)、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等)、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等)、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等)、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジニル等)で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等)で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等)等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−７シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子)として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種)を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個)含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基)等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基)、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル等)等を用いることができる。
ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員)の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和)の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基)等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等)、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等)、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等)、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等)、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個)置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香族同素または複素環基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等)およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル等)から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等)、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等)、ベンゼンスルホニル等)、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等)、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等)、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等)、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等)等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等)、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等)、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等)等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員)の環状アミノ等を用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル)等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等)、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等)、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等)等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個)置換しているのが好ましい。
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ６−１４アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１４アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル等)が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等)、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等)、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等)、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等)等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等)等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等)等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員)の環状アミノカルボニル等を用いることができる。
前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。
置換基としての「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。
Ｒａは水素原子または置換基を示す。ここでＲａが置換基を示す場合、この置換基とは前記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。好ましくは低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等)、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等)、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等)、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジニル等)で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等)で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等)等の基である。好ましくは置換されていてもよい水酸基である。ここで、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、前記の「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は同一又は異なって水素原子または置換基を示す。ここでＹ、Ｙ１およびＹ２が置換基を示す場合、この置換基とは、同一又は異なって、前記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」の置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。好ましくは、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等)およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ１−５アルキル−フェニル等)から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等)、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等)、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等)、ベンゼンスルホニル等)、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等)、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等)、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等)、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等)、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等)、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等)、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等を用いることができる。
Ｒｂは保護基を示し、有機合成上一般に用いられるものを使用することができ特に限定されないが、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど)、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−２０アラルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル、トリチル、ベンズヒドリルなど)、Ｃ２−１０アルキルスルファモイル（例えば、ジメチルスルファモイルなど)、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニルなど)、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニルなど)、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどを用いることができる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
金属水素錯化合物とは、具体的に例示すれば、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素シアンナトリウム、リチウムトリｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、ナトリウムトリｓｅｃ−ブチルボロヒドリドなどのアルカリ金属水素錯化合物；その他水素化ホウ素亜鉛などを用いることができ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムなどのアルカリ金属水素錯化合物であり、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムであり、さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
金属ハロゲン化物とは、具体的に例示すれば、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウム；ヨウ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウムなどのハロゲン化リチウム；塩化マグネシウム、臭化マグネシウムなどのハロゲン化マグネシウム；塩化カルシウム、臭化カルシウムなどのハロゲン化カルシウム；その他フッ化ホウ素、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化アンチモンなどを用いることができ、好ましくは塩化カルシウム、臭化カルシウムなどのハロゲン化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウムである。
エーテルとは２個の炭化水素残基が酸素原子と結合した化合物であり、鎖状および環式エーテルが含まれる。具体的に例示すれば、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテルなどの脂肪族単一エーテル；メチルエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルイソアミルエーテルなどの脂肪族混成エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどの脂肪族不飽和エーテル；アニソール、フェネトール、フェニルエーテル、ベンジルエーテル、フェニルベンジルエーテルなどの芳香族エーテル；酸化エチレン、酸化プロピレン、酸化トリメチレン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどの環式エーテルなどを用いることができる。好ましくはメチルエーテル、エチルエーテルなどの脂肪族単一エーテル；メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテルなどの脂肪族混成エーテル；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどの環式エーテルなどであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどの環式エーテルなどであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
アルコールとは、炭化水素の水素原子を水酸基で置換した、フェノール以外の化合物であり、具体的に例示すれば、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなどの脂肪族飽和アルコール；アリルアルコール、クロチルアルオール、プロパルギルアルコールなどの脂肪族不飽和アルコール；シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどの脂環式アルコール；ベンジルアルコール、シンナミルアルコールなどの芳香族アルコール；およびフルフリルアルコールなどの複素環式アルコールなどが含まれ、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなどの脂肪族飽和アルコールであり、より好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなどのＣ１−６アルコールであり、さらに好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールであり、さらにより好ましくはメチルアルコール、エチルアルコールであり、最も好ましくはエチルアルコールである。
本発明において塩とは、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等を用いることができる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等を用いることができる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩を用いることができる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩を用いることができる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を用いることができる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩を用いることができ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩を用いることができる。
本願発明によれば、金属水素錯化合物およびハロゲン化カルシウムの存在下エーテル−アルコール溶媒中で、１)エステル化されたカルボキシル基および２)Ｎ−無置換アミド基またはＮ−一置換アミド基を有する化合物のエステル化されたカルボキシル基を選択的に還元して１級アルコールを製造することができる。
ここでエステル化されたカルボキシル基とは、エステル残基として前記Ｒと同様な基を有するカルボキシル基をいう。
Ｎ−一置換アミド基における置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。
Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、チオール基、またはハロゲン原子などが好ましい。
Ｒ、Ｙ、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ同一または異なってＣ１−６アルキル基が好ましい。
Ａｒはナフチル、ベンゾチアゾリル、ビフェニルが好ましい。
環Ｂはイミダゾールまたはトリアゾールが好ましい。
ｎは１ないし３の整数が好ましく、より好ましくは１または２である。
金属水素錯化合物はアルカリ金属水素錯化合物が好ましく、より好ましくはアルカリ金属水素化ホウ素化合物であり、さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
金属ハロゲン化物はハロゲン化カルシウムが好ましく、より好ましくは塩化カルシウムである。
Ｒｂは好ましくはトリチル基である。
エーテルは好ましくは環式エーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
アルコールは好ましくはＣ１−６アルコールであり、より好ましくはエタノールまたはメタノールである。
本願発明の還元反応においてはエーテルおよびアルコールの混合溶媒を用いることが好ましい。より好ましくはエーテルを溶媒とする反応系にアルコールを加えていくことである。さらに好ましくは環式エーテルを溶媒とする反応系にＣ１−６アルコールを加えていくことであり、さらにより好ましくはテトラヒドロフランを溶媒とする反応系にエタノールまたはメタノールを加えていくことである。
本願発明の還元反応において特に好ましくは、金属水素錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムであり、ハロゲン化カルシウムが塩化カルシウムであり、エーテルがテトラヒドロフランであり、アルコールがエタノールまたはメタノールでありかつテトラヒドロフランを溶媒とする反応系にエタノールまたはメタノールを加えていくことである。
さらに、本発明者らは、再現性に優れ、工業的に有利にリフォルマツキー試薬を製造する可能性について鋭意検討したところ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)中、ブロモ酢酸エチルに対して過剰量の亜鉛を用いることによって、高い再現性をもってブロモ亜鉛酢酸エチルのＴＨＦ溶液を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。本発明のリフォルマツキー試薬の製造方法によれば、急激に反応が開始することも、収率が極度に低下することもなく、高い再現性でリフォルマツキー試薬を合成することが可能である。
また、本発明の方法によって得られたブロモ亜鉛酢酸エチルのＴＨＦ溶液は、驚くべきことに、非常に安定で、０〜５℃にて保存すれば、少なくとも２月以上は製造上実質的に問題なく試薬として用いることが可能であることが分った。
さらに、本発明者らは、ブロモ亜鉛酢酸エチルのＴＨＦ溶液からブロモ亜鉛酢酸エチルを結晶化することに初めて成功し、単離した結晶のＸ線結晶構造解析から、この結晶がブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体（(BrZnCH2COOC2H5・THF)2)であることを明らかにした。
この結晶形態のブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体を用いれば、従来、低い収率であったリフォルマツキー反応においても高収率で目的のβ−ヒドロキシ酸の誘導体を得ることができ、かくして、本発明の方法により製造された結晶形態のリフォルマツキー試薬は非常に有用である。
また、この結晶形態のリフォルマツキー試薬も非常に安定で、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、少なくとも６月以上は製造上実質的に問題なく試薬として用いることが可能であることが分った。
以上のようにブロモ亜鉛酢酸エチルＴＨＦ溶液を再現性よく調製することができ、しかも安定であることが明らかとなったが、使用時や保存時の温度と濃度との兼ね合いによっては、ブロモ亜鉛酢酸エチルが意に反して晶出する可能性が残った。
当然のことながら、温度および濃度を適切に管理することにより晶出をある程度回避することは可能であり、また、晶出した場合でも加温するなどの方法により再溶解させれば、実用上問題はない。しかしながら、例えば、濃度を低くして晶出の可能性を低減させた場合、生産効率が低下する。さらに、大規模な工業実施の途中で意に反して晶出すると、操作性や反応再現性などの面で重大な支障となるリスクがある。
そこで、本発明者らは、特に、工業的大規模製造において、生産効率を低下させることなく、上記のリスクを最小限に抑えることを目的として、比較的高濃度でも晶出することなく溶液として安定なブロモ亜鉛酢酸エチルの溶液を得ることを目的としてさらに検討した。
特開平１１−３０２２８７号公報には、グリニヤール試薬のＴＨＦ溶液にアルキレングリコールエーテル類を添加することによって、グリニヤール試薬の結晶析出を防止する方法が記載されている。この方法に準じて、ブロモ亜鉛酢酸エチルをＴＨＦ中で調製し、得られたＴＨＦ溶液に１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ)を添加したが、結晶析出を防止することはできなかった。
しかしながら、本発明者らは、リフォルマツキー試薬の製造時、ＴＨＦに代えて、ＤＭＥまたはシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ)を溶媒として用いることによって、比較的高濃度のリフォルマツキー試薬溶液からの結晶化を防止することに成功した。結果的には、これらの条件では系中にＴＨＦが存在しないため、結晶性のブロモ亜鉛酢酸エチルＴＨＦ錯体を形成し得ないと同時に、結果的には、ブロモ亜鉛酢酸エチルまたは、そのＤＭＥもしくはＣＰＭＥ錯体などは上記の条件下では晶出しにくいことが主な要因であろう。
得られたリフォルマツキー試薬のＣＰＭＥ溶液は、上記した安定なＴＨＦ溶液よりも高い濃度においても晶出することなく、非常に安定で、０〜５℃にて保存すれば、少なくとも１月以上は製造上実質的に問題なく試薬として用いることが可能であることが分った。
さらに、上記ＤＭＥ溶液およびＣＰＭＥ溶液にＴＨＦを添加することによって、これらの溶液からもリフォルマツキー試薬・ＴＨＦ二核錯体の結晶を析出させ、単離することに成功した。
すなわち、本発明によれば、結晶および溶液の形態で非常に安定なリフォルマツキー試薬を提供することが可能となった。
以上記載したごとく、本発明によれば上記一般式（Ｉ)で表されるステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤およびその製造中間体を工業的に有利な方法で得ることができ非常に有用である。
さらに、本発明により、非常に安定な形態のリフォルマツキー試薬を提供することが可能になった。
すなわち、本発明は、ＴＨＦが配位したリフォルマツキー試薬の結晶（(BrZnCH2COOC2H5・THF)2)を提供する。この結晶形態のリフォルマツキー試薬は、０〜５℃のごとき低温で保存することによって、少なくとも６月以上は製造上実質的に問題なく試薬として用いることが可能である。
また、本発明は、リフォルマツキー試薬（BrZnCH2COOC2H5)のＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液を提供する。この溶液形態のリフォルマツキー試薬は、０〜５℃程度の低温で保存することによって、少なくとも１月以上は製造上実質的に問題なく試薬として用いることが可能である。
次に本発明の一般的実施方法を例を用いてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［製造方法Ａ］
Figure 0004545771
〔式中、各記号は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を、Ｙ３は水素原子又はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕
［工程０１］
化合物（ａ−１０)またはその反応性誘導体を化合物（ａ−９)と反応させることにより化合物（ａ−８)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、好ましくは上記のエーテル類、エステル類、非プロトン性極性溶媒類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−１０)に対して１〜５０重量倍、好ましくは５〜２５重量倍、特に好ましくは５〜１０重量倍である。
本反応で用いられるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられ、好ましくは塩化チオニルである。また、本反応で用いられる塩化チオニルの使用量は、原料化合物（ａ−１０)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
本反応で用いられる（ａ−９)の使用量は、原料化合物（ａ−１０)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
本反応で用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ（ｎ−プロピル)アミン、トリ（ｎ−ブチル)アミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが挙げられ、特に好ましくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンである。また、これら塩基の使用量は、原料化合物（ａ−１０)に対して０〜１０当量、好ましくは０〜５当量、特に好ましくは１〜３当量である。
反応温度は通常−８０〜２００℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜５時間である。
本反応ではハロゲン化剤の代わりに例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いてもよい。
［工程０２］
化合物（ａ−８)またはその反応性誘導体をアルキルリチウム等の金属化合物またはマグネシウム等の金属化合物と反応させて有機金属化合物に変換した後、化合物（ａ−７)と反応させることにより化合物（ａ−６)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは上記のエーテル類、脂肪族炭化水素類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ｎ−ヘキサンである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−８)に対して１〜１００重量倍、好ましくは２０〜８０重量倍、特に好ましくは５０〜７０重量倍である。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ１−４アルキルリチウムが挙げられ、特に好ましくはｎ−ブチルリチウムである。また、本反応で用いられるアルキルリチウムの使用量は原料化合物（ａ−８)に対して１〜１０当量、特に好ましくは２〜３当量である。
反応温度は通常−１２０〜０℃、好ましくは−１００〜−２０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２時間である。
Ｘがハロゲン原子の場合はマグネシウムを反応させてグリニヤール試薬を得た後、化合物（ａ−７)と反応させることができる。化合物（ａ−８)に対してマグネシウムを反応させる場合、反応温度は通常−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜４０℃である。反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
本反応においてアルキルリチウムで反応させる場合、２−ブロモベンゼントリフルオリドにアルキルリチウムを作用させて得られるアニオン（ベンゼントリフルオリドアニオン)を存在させることにより反応収率を向上させることができる。
［工程０３］
酸化剤を用いて化合物（ａ−６)を酸化反応させることにより化合物（ａ−５)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、好ましくは上記の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、エステル類、非プロトン性極性溶媒類であり、特に好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−６)に対して１〜５０重量倍、好ましくは１０〜３０重量倍である。
本反応で用いられる酸化剤としては、例えばクロム酸−酢酸、Ｊｏｎeｓ試薬、無水クロム酸−ピリジン錯体、二酸化マンガン、炭酸銀−セライト、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル、アルミニウムアルコキシド−ケトン、炭酸トリフェニルビスマス、テトラプロピルアンモニウム−パルテナート、四酸化ルテニウム、次亜塩素酸−酢酸、パーヨーデナン化合物等が挙げられ、特に好ましくは二酸化マンガンである。また、本反応で用いられる酸化剤の使用量は、原料化合物（ａ−６)に対して１〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量である。
反応温度は通常−８０〜２００℃、好ましくは３０〜５０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは３〜８時間である。
［工程０４］
化合物（ａ−５)を化合物（ａ−４)から調製したリチウム塩（Ｙ３；水素原子)または有機亜鉛化合物（Ｙ３；ハロゲン原子)と反応させることにより化合物（ａ−３)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、好ましくは上記の脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−５)に対して１〜５０重量倍、好ましくは１０〜３０重量倍である。
本反応で用いられるリチウムアルキルアミドとしては、例えばリチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられ、特に好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。また、本反応で用いられるリチウムアルキルアミドの使用量は、原料化合物（ａ−５)に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量である。
反応温度は通常−１２０〜０℃、好ましくは−１００〜−２０℃である。
反応時間は通常５分〜２０時間、好ましくは３０分〜２時間である。
本反応において化合物（ａ−５)に有機亜鉛化合物（リフォルマツキー試薬：Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬)を反応させて化合物（ａ−３)を得る場合、反応温度は通常−８０〜１５０℃、好ましくは−４０〜２０℃である。反応時間は通常５分〜２０時間、好ましくは３０分〜５時間である。また、本反応で用いられる有機亜鉛化合物の使用量は、原料化合物（ａ−５)に対して１〜１０当量、好ましくは１．２〜５当量である。
リフォルマツキー試薬調製で用いられる亜鉛としては、例えば、粉末状、フレーク状、ワイヤー状、フォイル状の形態で用いられ、粉末状の形態で用いるのが特に好ましい。用いられる亜鉛は通常の酸洗浄前処理するほうがよいが、市販品をそのまま用いてもよい。リフォルマツキー試薬調製で用いられる亜鉛の使用量は副原料化合物（ａ−４)１モル量に対して、過剰量の亜鉛を用いることが好ましい。具体的には、例えば、１グラム原子より多い量の亜鉛が存在することが好ましく、１グラム原子より多く５０グラム原子以下の量の亜鉛が存在することがより好ましく、１グラム原子より多く５グラム原子以下の量の亜鉛が存在することがさらに好ましく、１グラム原子より多く３グラム原子以下の量の亜鉛が存在することが最も好ましい。リフォルマツキー試薬調製で用いられる溶媒中の水分は、少ないほどよく、０．００５％以下が特に好ましい。テトラヒドロフランには、所望により、安定剤（２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェノール等)を添加することができる。また、亜鉛は活性化することが好ましく、用いられる活性化剤としては、例えばヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、クロロトリメチルシラン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、特にクロロトリメチルシランが好ましい。また、亜鉛−銅カップル、Ｒｉｅｋｅ−Ｚｎ、亜鉛−銀−グラファイト、塩化亜鉛−リチウム、塩化亜鉛−リチウムナフタリド、超音波で活性化した亜鉛および亜鉛化合物等も用いることができる。リフォルマツキー試薬調製の反応温度は通常−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜４０℃である。反応時間は通常１分〜２０時間、好ましくは２０分〜１時間である。
化合物（ａ−５)と有機亜鉛化合物の反応を適当な不斉配位子の存在下で行うと光学活性な化合物を得ることができる。不斉配位子としては、例えば光学活性アミノアルコール誘導体や光学活性アミン誘導体が挙げられる。光学活性アミノアルコール誘導体の具体例としてはシンコニン、シンコニジン、キニジン、キニン等のキナアルカロイド、Ｎ−メチルエフェドリン、ノルエフェドリン、３−エキソ−（ジメチルアミノ)イソボルネオール、１−メチル−２−ピロリジンメタノール、１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール、２−［ヒドロキシ（ジフェニル)メチル］−１−メチルピロリジン等が挙げられる。使用する不斉配位子を選択することによって所望の立体配置を有する化合物を得ることができる。
またチタンイソプロポキシド、チタンエトキシド、チタンメトキシド等の有機チタン化合物を用いて化合物（ａ−３)をエステル交換させることもできる。
［工程０５］
金属水素錯化合物と金属ハロゲン化物の存在下、化合物（ａ−３)またはその反応性誘導体を還元反応させることにより化合物（ａ−２)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくは上記のエーテル類、アルコール類であり、特に好ましくはエーテル類−アルコール類混合溶媒系である。さらに好ましくはエーテル類を反応溶媒とする反応系にアルコール類を加えていくことである。特に好ましくはテトラヒドロフラン−エタノール、テトラヒドロフラン−メタノール混合溶媒であり、さらに好ましくはテトラヒドロフランを反応溶媒とする反応系にエタノールもしくはエタノールを加えていくことである。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−３)に対して１〜５０重量倍、好ましくは１０〜３０重量倍である。
本反応で用いられる金属水素錯化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素シアンナトリウム等のアルカリ金属水素錯化合物、その他水素化ホウ素亜鉛等を用いることができ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムなどのアルカリ金属水素錯化合物であり、さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムであり、最も好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。本反応で用いられる金属水素錯化合物の使用量は、原料化合物（ａ−３)に対して２〜２０当量であり、特に好ましくは６〜１０当量である。
本反応で用いられる金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム、臭化アルニウム等のハロゲン化アルミニウム、ヨウ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム等のハロゲン化リチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等のハロゲン化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、フッ化ホウ素等も用いることができ、好ましくは塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛であり、さらに好ましくは塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化カルシウムであり、最も好ましくは塩化カルシウムである。本反応で用いられる金属ハロゲン化物の使用量は、原料化合物（ａ−３)に対して１〜１０当量であり、特に好ましくは３〜５当量である。
反応温度は通常−８０〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
［工程０６］
化合物（ａ−２)のアルコールを脱離基に変換した後、塩基存在下または非存在下、反応させることにより化合物（ａ−１)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス２−メトキシエチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等の芳香族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられる。好ましくは上記の芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、非プロトン性極性溶媒であり、特に好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、アセトニトリルである。さらに好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリルである。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応における溶媒の使用量は、原料化合物（ａ−２)に対して１〜５０重量倍、好ましくは１０〜３０重量倍である。
本反応で用いられる脱離基導入試剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニル；四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−クロロコハク酸イミド−トリフェニルホスフィン、塩化チオニル、塩化リチウム、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド−トリフェニルホスフィン、三臭化リン、臭化リン、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、イミダゾール−ヨウ素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤が挙げられ、好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニルであり、特に好ましくは塩化メタンスルホニルである。本反応で用いられる脱離基導入試剤の使用量は、原料化合物（ａ−２)に対して１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量であり、特に好ましくは１〜２当量である。
本反応で用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ（ｎ−プロピル)アミン、トリ（ｎ−ブチル)アミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが挙げられ、特に好ましくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンである。また、これら塩基の使用量は、原料化合物（ａ−２)に対して０〜１０当量、特に好ましくは２〜６当量である。
反応温度は通常３０〜１２０℃、好ましくは５０〜８０℃である。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは２〜５時間である。
前記の工程の出発物質となる化合物（ａ−１０)、（ａ−７)は一般的に知られる有機化学合成法により、または（ａ−１０)；「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)」、１９４３年、第６５巻、ｐ．２３９、（ａ−７)；「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、１９７７年、第２０巻、ｐ．７２１記載の方法もしくはその類似方法で合成することができる。
前記の各工程で得られる化合物は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製しても良く、また反応混合物のまま次の工程の原料として提供することもできる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、化合物又はその塩は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。
さらに、本発明は、リフォルマツキー試薬として知られているブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶を提供する。特に、本発明は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ)が配位したブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶を提供し、より詳しくは、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を提供する。
本発明のＴＨＦが配位したブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶は、ＦＴ−ＩＲにより２９８３、２８９７、１５８９、１４４６、１３７１、１２８６、１０７０、１０２２、８５８および７６９（ｃｍ−１)にピークを示す。
また、本発明のＴＨＦが配位したブロモ亜鉛酢酸エチルの結晶は、図１で示されるＸ線結晶構造解析により決定された構造を有し、この構造は表１および２に示される結合長および結合角ならびに表３に示される結晶学的データおよび構造精密化データを有する。
本発明によれば、ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５のＴＨＦ溶液から、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物を結晶として生成することができる。
例えば、ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物のＴＨＦ溶液から、静置、攪拌、濃縮、冷却、種晶接種のごとき従来の結晶化方法を単独でまたはそれらを組み合せて用いることによって（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物を晶出させ、次いで、濾取することによって、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を得る。上記の工程は、窒素、アルゴン等の不活性ガス下で行うことが好ましい。
あるいは、本発明によれば、ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液にＴＨＦを添加することによって、ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物とＴＨＦとを反応させて、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を生成することができる。
例えば、ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテルの溶液にＴＨＦを添加し、静置、攪拌、濃縮、冷却、種晶接種のごとき従来の結晶化方法を単独でまたはそれらを組み合せて用いて、得られた混合溶液から（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物を晶出させ、次いで、濾取することによって、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を得る。上記の工程は、窒素、アルゴン等の不活性ガス下で行うことが好ましい。
または、本発明によれば、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物を２−メチルテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよびシクロペンチルメチルエーテルよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれらの有機溶媒の組合せからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で、該ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で表される化合物に対して過剰量の亜鉛と反応させ、次いで、該溶液にＴＨＦを添加し、次いで、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５・ＴＨＦ)２で表される化合物の結晶を生成することができる。
また、本発明は一般式（ＩＶ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
で表される化合物を２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で亜鉛と反応させ、ここに、亜鉛は一般式（ＩＶ)で表される化合物に対して過剰量存在することを特徴とする一般式（Ｖ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法を提供する。
一般式（ＩＶ)で表される化合物において、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基中「脂肪族炭化水素基」は、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル等)等が用いられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２〜６アルケニル基等が用いられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２〜６アルキニル基が用いられる。
置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基中「脂肪族炭化水素基」は、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基が用いられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３〜９シクロアルキル等が用いられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ３〜６シクロアルケニル基等が用いられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタンジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イル等のＣ４〜６シクロアルカンジエニル基等が用いられる。
置換基を有していてもよい複素環基中「複素環基」は、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基)等、または１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部もしくは全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基中「芳香族炭化水素基」は、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基などであり、Ｃ６〜１４芳香族炭化水素基が用いられる。例えばフェニル、ナフチル、アントリル、アズレニル、フェナントリル、フェナレニル、フルオレニル、インダセニル、ビフェニレニルヘプタレニル、アセナフチレニルなどのＣ６〜１４芳香族炭化水素基等などが用いられる。
置換基を有していてもよい芳香族複素環基中「芳香族複素環基」は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。
上記の「置換基」としては、リフォルマツキー試薬を分解させない基であればよく、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２,２,２−トリクロロエトキシ等)およびＣ７〜１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等のＣ１〜５アルキル−フェニル等)から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１〜６アルキル等)、Ｃ１〜６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等)、ベンゼンスルホニル等、ハロゲン化されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル等)、フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等)、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６〜１０アリール等)、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７〜１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１〜４アルキル等)、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８〜１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２〜４アルケニル等)、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの)、ニトロ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
上記方法において、一般式（ＩＶ)で表される化合物に対して過剰量の亜鉛が存在することを特徴とする。上記方法において、亜鉛は、例えば、粉末状、フレーク状、ワイヤー状、フォイル状の形態で用いられ、粉末状の形態で用いるのが特に好ましい。上記方法において、一般式（ＩＶ)で表される化合物１モル量に対して、過剰量の亜鉛を用いることが好ましい。具体的には、例えば、１グラム原子より多い量の亜鉛が存在することが好ましく、１グラム原子より多く５０グラム原子以下の量の亜鉛が存在することがより好ましく、１グラム原子より多く５グラム原子以下の量の亜鉛が存在することがさらに好ましく、１グラム原子より多く３グラム原子以下の量の亜鉛が存在することが最も好ましい。酸や塩基により亜鉛を予め洗浄処理することが好ましいが、用いる亜鉛の含量が９５％程度以上であれば、市販品をそのまま用いることができる。特に、市販の亜鉛を用いる場合には、活性化剤として、例えば、クロロトリメチルシラン等を用いることが好ましい。
特に、本発明は、一般式（ＩＶ)および（Ｖ)において、Ｒ１１およびＲ１２が水素原子であって、Ｘ１が臭素原子であるブロモ亜鉛酢酸エステル化合物、より好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２が水素原子であり、Ｘ１が臭素原子であって、Ｒ１０がエチル基であるブロモ亜鉛酢酸エチルの製造方法を提供する。
本発明において、２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒、または２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒が用いられるが、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルであることが好ましく、より好ましくは、シクロペンチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
上記方法に用いるテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルの水分含量は少ないほどよく、０．００５％以下が特に好ましい。テトラヒドロフランには、所望により、安定剤（２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェノール等)を添加することができる。
まず、亜鉛とテトラヒドロフランとの混合物にクロロトリメチルシラン等を加えて亜鉛を活性化し、次いでブロモ酢酸エチル（あるいはそのテトラヒドロフラン溶液)を滴下するが、ブロモ酢酸エチルの滴下速度を制御することで急激な温度上昇を回避し、緩徐に調製することができる。得られた混合物の上澄液、あるいは不溶物を濾過除去して得た溶液をリフォルマツキー反応に用いることができ、場合によっては混合物のまま用いることができる。同様にして一般式（Ｖ)で表される化合物も調製することができる。上記方法において、反応温度は通常−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃である。反応時間は通常１分〜２０時間、好ましくは２０分〜６時間である。
本発明において、一般式（ＩＶ)で表される化合物と亜鉛とを反応させる際には、亜鉛を活性化させる活性化剤が必要である。本発明に用いることができる活性化剤としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、１,２−ジハロゲンエタン、ハロゲンアルキルシラン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、ここに、ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明に用いることができる活性化剤としては、特に、例えば、クロロトリメチルシラン等のごときハロゲンアルキルシランが好ましい。
さらに、本発明は、一般式（Ｖ)：
Figure 0004545771
［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
で表される化合物の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液を提供し、特に、ブロモ亜鉛酢酸エチルの１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液を提供する。
さらに、本発明は、１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテルを用いて、ブロモ亜鉛酢酸エチルを安定化する方法も提供する。すなわち、１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテルを溶媒として用いることにより、一般式（Ｖ)で表される化合物が晶出しにくくなり、溶液として安定化させることができる。
以下に製造例、実施例および参考例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる記号は以下の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数、室温：１５〜３０℃、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＩＰＥ：イソプロピルエーテル、ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、Ｍｅ：ＣＨ３−、Ｅｔ：ＣＨ３ＣＨ２−、ｎＰｒ：ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ｔＢｕ：（ＣＨ３)３Ｃ−、Ｔｒｉｔｙｌ：（Ｃ６Ｈ５)３Ｃ−。
参考例１：６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸 ５００ｇ（１．９９ｍｏｌ)に酢酸エチル４ｌとＤＭＦ ２５ｍｌを加えた。３０℃以下で塩化チオニル１８８ｍｌ（２．６１ｍｏｌ，１．３ｅｑ)を滴下した。６５℃で３０分撹拌した。２５℃まで冷却後、４０％メチルアミンのメタノール溶液４０８ｍｌ（３．９３ｍｏｌ，２ｅｑ)とトリエチルアミン５５８ｍｌ（４．０１ｍｏｌ，２ｅｑ)の混合物を２５℃以下で滴下した。２５℃で３時間撹拌した。２５℃以下で水２．５ｌを滴下した。結晶をろ取。メタノール／水＝１／４の混合液１．２５ｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを４２２ｇ得た（収率８０％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ) ： δ３．０４ （３Ｈ，ｓ)，７．６０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．６，１．８Ｈｚ)，７．７８ （２Ｈ，ｄ，Ｊ=８．６Ｈｚ)，７．８５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．６，１．８Ｈｚ)，８．０３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．８Ｈｚ)，８．２５ （１Ｈ，ｓ)．
参考例２：６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
窒素雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド１０５．６ｇ（０．４０ｍｏｌ，１．２ｅｑ)にＴＨＦ ５．８ｌを加え、５０℃に加温して溶解させた。−６５℃以下で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５００ｍｌ（０．５０ｍｏｌ，２．４ｅｑ)を３５分かけて滴下した。−６５℃で１時間撹拌した。−６５℃以下で１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール１１２．７ｇ（０．３３ｍｏｌ)のＴＨＦ ８１０ｍｌ溶液を４０分かけて滴下した。−６５℃で２時間撹拌した。−２０℃以下で飽和塩化アンモニウム水溶液１．５ｌを滴下、３０℃まで加温した。分液後、有機層を飽和食塩水１．５ｌで２回洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル１ｌを加え、２５℃で３時間撹拌した。結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを８７．９ｇ得た（収率５０％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６) ： δ２．８２ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ)，５．７６ （２Ｈ，ｑ，Ｊ=６．６Ｈｚ)，６．７８ （１Ｈ，ｓ)，７．０６−７．０９ （６Ｈ，ｍ)，７．２６ （１Ｈ，ｓ)，７．３３−７．４２ （９Ｈ，ｍ)，７．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ) ７．８８−７．９３ （４Ｈ，ｍ) ８．３６ （１Ｈ，ｓ)，８．５５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．５Ｈｚ)．
参考例３：Ｎ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミドの製造
６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド８０ｇ（０．１５ｍｏｌ)に酢酸エチル２．４ｌ、二酸化マンガン２００ｇ（２．３ｍｏｌ，１５ｅｑ)を加えた。４０〜４５℃で６時間撹拌した。セライトろ過後、ろ物を酢酸エチル３００ｍｌで２回洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル２００ｍｌ、ＩＰＥ ４００ｍｌを加え、０℃で２時間撹拌した。結晶をろ取、ＩＰＥ ２００ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)してＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミドを６９．８ｇ得た（収率８８％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ３．０７ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．８Ｈｚ)，６．３９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，７．１１−７．１９ （６Ｈ，ｍ)，７．３０−７．３９ （９Ｈ，ｍ)，７．５７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．２Ｈｚ)，７．８１−８．０１ （４Ｈ，ｍ) ８．２９ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．６，１．４Ｈｚ)，８．９９ （１Ｈ，ｓ)．
参考例４：エチル ３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン７．１ｍｌ（５０．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ)をＴＨＦ ２００ｍｌに加えた。−７３〜−６８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３１．６ｍｌ（５０．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ)を１０分かけて滴下した。−７５〜−６８℃で１０分撹拌後、−７５〜−７０℃で酢酸エチル５ｍｌを５分かけて滴下した。−７５〜−７０℃で３０分撹拌後、−７５〜−６５℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド８．８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ２２ｍｌ溶液を５分かけて滴下した。−７５〜−６５℃で３０分撹拌後、−３０℃に加温した。５分撹拌後、−７０〜−４０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを滴下後、室温まで昇温した。分液後、水層を酢酸エチル１００ｍｌで再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さにｎ−ヘプタン１００ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。結晶をろ取、ｎ−ヘプタン５０ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)してエチル ３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを９．８２ｇ得た（収率９６％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ)，３．０５ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．８Ｈｚ)，３．３３ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ=９８，１６Ｈｚ)，４．０４−４．１３ （２Ｈ，ｍ)，５．１４（１Ｈ，ｓ)，６．３５ （１Ｈ，ｂrｓ)，６．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．５Ｈｚ)，７．０７−７．１１ （６Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３８ （１０Ｈ，ｍ)，７．６９−７．８４ （４Ｈ，ｍ) ８．０３ （１Ｈ，ｓ)，８．２２ （１Ｈ，ｓ)．
実施例１：６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム ２６．７ｇ（０．７１ｍｏｌ，８ｅｑ)にエタノール３６０ｍｌ、ＴＨＦ １５６ｍｌを加えた。０℃で塩化カルシウム３９．３ｇ（０．３５ｍｏｌ，４ｅｑ)を加え、１〜３℃で３０分撹拌した。０℃でエチル ３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート６０ｇ（９８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ２０４ｍｌ溶液を滴下した。０〜１０℃で３０分、２０〜２６℃で５時間撹拌した。水３６０ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶液１．４４ｌを順次滴下した。２５℃で１時間撹拌した。結晶をろ取、水５００ｍｌで２回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを５４．５ｇ得た（収率８７％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ２．２７−２．３９ （１Ｈ，ｍ)，２．４８−２．５６ （１Ｈ，ｍ)，３．０５ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，３．５３ （１Ｈ，ｂr ｓ)，３．７２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，４．４４ （１Ｈ，ｓ)，６．３８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ)，６．７９ （１Ｈ，ｓ)，７．１１−７．１４ （６Ｈ，ｍ)，７．２５−７．４１ （１０Ｈ，ｍ)，７．５１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ)，７．７０−７．７６ （３Ｈ，ｍ) ７．９６ （１Ｈ，ｓ)，８．２０ （１Ｈ，ｓ)．
実施例２：６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン５２．９ｍｌ（０．３７ｍｏｌ，３ｅｑ)をＴＨＦ １．３ｌに加えた。−６５℃以下で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２３４ｍｌ（０．３７ｍｏｌ，３ｅｑ)を２３分かけて滴下した。−６５℃で２０分撹拌後、−６５℃以下で酢酸エチル ３６．６ｍｌ（０．３７ｍｏｌ，３ｅｑ)を１０分かけて滴下した。−６５℃で４５分撹拌後、−６５℃以下でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド６５ｇ（０．１３ｍｏｌ)のＴＨＦ ２６０ｍｌ溶液を２５分かけて滴下した。−６５℃で１時間、−４０〜−３０℃で２時間撹拌した。−２０℃以下で飽和塩化アンモニウム水溶液３７０ｍｌを滴下後、３０℃まで加温した。分液後、有機層を飽和食塩水３７０ｍｌで２回洗浄した。減圧濃縮してエチル ３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを１０２ｇ得た。
エチル ３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート５．８ｇのＴＨＦ ４０ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．９ｇ（７６．６ｍｏｌ，８ｅｑ)を加え、０〜５℃で塩化カルシウム４．２５ｇ（３８．２ｍｏｌ，４ｅｑ)を加えた。０〜５℃でエタノール４０ｍｌを１５分かけて滴下した。０〜５℃で３０分撹拌後、４０〜４５℃で７時間撹拌した。２５℃で水２１５ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液７６．６ｍｌを滴下した。５０〜５５℃で１時間撹拌後、２５℃で４時間撹拌した。結晶をろ取、水３０ｍｌで２回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを５．３ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物と一致した。
実施例３：６−［７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド２ｇ（３．５２３ｍｍｏｌ)にＴＨＦ ２０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．２３ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ，２ｅｑ)を加えた。ＴＨＦ ２０ｍｌを追加した。２〜３℃で塩化メチルスルホニル０．３５ｍｌ（４．５８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ)を滴下後、２〜３℃で２５分撹拌した。２〜３℃でジメチルスルホキシド１６ｍｌを滴下後、０〜３℃で４５分撹拌した。０〜３℃で塩化メチルスルホニル０．２ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌを追加、０〜３℃で２０分撹拌した。０〜８℃で水４ｍｌを滴下、分液した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで２回再抽出して有機層を合わせ、飽和食塩水４ｍｌで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残さをアセトニトリル１５ｍｌで溶解後、６０〜６３℃で２０分撹拌した。反応液にメタノール４．５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン１．２３ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ，２ｅｑ)を加えた。６０〜６３℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌを加え、分液した。有機層を０．５Ｎ塩酸−飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌで逆抽出した。水層を合わせ、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。２５℃で１８時間１５分、０〜５℃で１時間２５分撹拌した。結晶をろ取、水洗した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．８７ｇ得た（収率８０％)。
１Ｈ ＮＭＲ （（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ) ： δ２．８９−３．０２ （２Ｈ，ｍ)，３．０４ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．６Ｈｚ)，４．１２−４．２５ （１Ｈ，ｍ)，４．２７−４．４３ （１Ｈ，ｍ)，６．７９ （１Ｈ，ｓ)，７．２０ （１Ｈ，ｑ，Ｊ=４．６Ｈｚ)，７．５４ （１Ｈ，ｓ)，７．６３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．６，１．８Ｈｚ)，７．８３ （２Ｈ，ｓ)，７．８９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．６Ｈｚ)，８．０３ （１Ｈ，ｓ)，８．２８ （１Ｈ，ｓ)．
実施例４：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末２６１６ｇ（４０ｍｏｌ)にＴＨＦ １０ｌ、クロロトリメチルシラン２５３ｍｌ（２ｍｏｌ)を加えた。２５℃で３０分撹拌した。２５〜３５℃でブロモ酢酸エチル２２１２ｍｌ（２０ｍｏｌ)のＴＨＦ ２５ｌ溶液を滴下した。３１〜３５℃で３０分撹拌した。０〜５℃で上記リフォルマツキー試薬４３１ｍｌ（０．２３ｍｏｌ)に（＋)−シンコニン ２１．２ｇ（７２ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ)を加えた。０〜５℃でピリジン １８．６ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を７分かけて滴下した。０〜５℃で２０分撹拌した。−４２〜−４０℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド３０ｇ（５７．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ３００ｍｌ溶液を３０分かけて滴下した。−４５〜−４０℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液４３０ｍｌを滴下後、酢酸エチル４３０ｍｌで希釈後、２０〜２５℃で３０分撹拌した。分液後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液２９０ｍｌ、水２９０ｍｌ、飽和重曹水２９０ｍｌで２回、飽和食塩水２９０ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル９０ｍｌを加え、５０℃に加温して溶解させた。２０〜２５℃で１時間撹拌した。ＩＰＥ ９０ｍｌを加え、０〜５℃で２時間撹拌した。結晶をろ取、ＩＰＥ ３０ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)してエチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを２９．２ｇ得た（収率８３％、鏡像体過剰率９３．５％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ１．１３ （３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ)，３．０５ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．８Ｈｚ)，３．３３ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ=９８，１６Ｈｚ)，４．０４−４．１３ （２Ｈ，ｍ)，５．１４（１Ｈ，ｓ)，６．３５ （１Ｈ，ｂrｓ)，６．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．５Ｈｚ)，７．０７−７．１１ （６Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３８ （１０Ｈ，ｍ)，７．６９−７．８４ （４Ｈ，ｍ) ８．０３ （１Ｈ，ｓ)，８．２２ （１Ｈ，ｓ)．
実施例５：６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート１．３ｇ（２．１３ｍｍｏｌ)にＴＨＦ １３ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム０．６４５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ，８ｅｑ)を加えた。２℃で塩化カルシウム０．９５ｇ（８．５３ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加えた。２℃でエタノール１３ｍｌを１５分かけて滴下した。３〜４℃で３０分撹拌後、４０〜４３℃で４時間撹拌した。水５６ｍｌを滴下した。１Ｎ塩酸水溶液１７．１ｍｌを滴下、酢酸エチル ４０ｍｌで希釈後、分液した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 ２０ｍｌで２回洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さにＩＰＥを加え、結晶をほぐし、ろ取、ＩＰＥ洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを１．０８ｇ得た（収率８９％、鏡像体過剰率９２．０％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ２．２７−２．３９ （１Ｈ，ｍ)，２．４８−２．５６ （１Ｈ，ｍ)，３．０５ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，３．５３ （１Ｈ，ｂr ｓ)，３．７２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，４．４４ （１Ｈ，ｓ)，６．３８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．４Ｈｚ)，６．７９ （１Ｈ，ｓ)，７．１１−７．１４ （６Ｈ，ｍ)，７．２５−７．４１ （１０Ｈ，ｍ)，７．５１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ)，７．７０−７．７６ （３Ｈ，ｍ) ７．９６ （１Ｈ，ｓ)，８．２０ （１Ｈ，ｓ)．
実施例６：６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム０．０９５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ，８ｅｑ)をエタノール１．３ｍｌ、ＴＨＦ１．３ｍｌに加えた。０〜５℃で塩化カルシウム０．１４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加え、同温で３０分撹拌した。０〜５℃でメチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート０．１８８ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ)を加え、３０分撹拌した。室温で４．５時間撹拌した。３５℃以下で水７ｍｌを滴下した。１Ｎ塩酸水溶液２．５ｍｌを滴下、酢酸エチル１０ｍｌで希釈後、分液した。有機層を飽和重曹水２ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さをＩＰＥ２ｍｌでほぐし、結晶をろ取、ＩＰＥ１ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)して６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．１６ｇ得た（収率９０％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例５で得られた化合物と一致した。
実施例７：６−［（７Ｓ)−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミド０．３５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ)にＴＨＦ ７ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍｌ（２．４７ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加えた。０〜５℃で塩化メチルスルホニル０．０７２ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ)を滴下後、０〜５℃で４０分撹拌した。メタノール１．８ｍｌ、アセトニトリル３．５ｍｌ、を加え、６０〜６５℃で４時間撹拌した。２５℃まで冷却後、酢酸エチル７ｍｌを加え、０〜５℃で０．５Ｎ塩酸−飽和塩化アンモニウム水溶液３．５ｍｌを滴下後、水１ｍｌを加えた。水層を分取後、有機層を０．５Ｎ塩酸−飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍｌで２回逆抽出した。水層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。２５℃で２時間、０〜５℃で２時間撹拌した。結晶をろ取、水洗した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［（７Ｓ)−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．８７ｇ得た（収率６２％、鏡像体過剰率９８．２％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ （（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ) ： δ２．８９−３．０２ （２Ｈ，ｍ)，３．０４ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．６Ｈｚ)，４．１２−４．２５ （１Ｈ，ｍ)，４．２７−４．４３ （１Ｈ，ｍ)，６．７９ （１Ｈ，ｓ)，７．２０ （１Ｈ，ｑ，Ｊ=４．６Ｈｚ)，７．５４ （１Ｈ，ｓ)，７．６３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．６，１．８Ｈｚ)，７．８３ （２Ｈ，ｓ)，７．８９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．６Ｈｚ)，８．０３ （１Ｈ，ｓ)，８．２８ （１Ｈ，ｓ)．
実施例８：６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１．０４ｇ（１６ｍｍｏｌ)にＴＨＦ ８ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．１５ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ)を加え、３５〜４０℃で５分撹拌した。４５〜５２℃でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ２０ｍｌ溶液を１０分かけて滴下した。６５〜６７℃で１時間撹拌後、２５℃まで冷却した。（＋)−シンコニン １．３２ｇ（４．５ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ)にＴＨＦ ８．５ｍｌを加えた。４〜６℃で上記リフォルマツキー試薬を１５分かけて滴下した。５〜７℃でピリジン １．１６ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を２分かけて滴下した。５〜６℃で３０分撹拌した。−４４〜−３９℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド１．８８ｇ（３．６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ １５ｍｌ溶液を７分かけて滴下した。−４４〜−３５℃で５時間２０分撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下後、０℃まで加温した。酢酸エチル ５０ｍｌで希釈後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌで順次洗浄した。有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、酢酸エチル １０ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、２０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残さにｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶をほぐし、ろ取、ｎ−ヘキサン１０ｍｌで洗浄した。恒量になるまで風乾してｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを２．４８ｇ得た（鏡像体過剰率９５．０％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ１．３０ （９Ｈ，ｓ)，３．０５ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．８Ｈｚ)，３．２５ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８０，１６Ｈｚ)，５．２６ （１Ｈ，ｓ)，６．３４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．７Ｈｚ)，６．８７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．５Ｈｚ)，７．０７−７．１１ （６Ｈ，ｍ)，７．２５−７．３７ （１０Ｈ，ｍ)，７．７０−７．８４ （４Ｈ，ｍ) ８．０４ （１Ｈ，ｓ)，８．２１ （１Ｈ，ｓ)
水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，８ｅｑ)にエタノール６．５ｍｌ、ＴＨＦ ６．５ｍｌに加えた。４〜５℃で塩化カルシウム０．７ｇ（６．２７ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加え、４〜５℃で３５分撹拌した。５℃でｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ)を加えた。２３〜２９℃で６時間撹拌した。水３５ｍｌを滴下した。１Ｎ塩酸水溶液 １２．５ｍｌを滴下、酢酸エチル２０ｍｌで希釈後、分液した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで再抽出した。有機層を合わせ、水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さをエタノール１ｍｌで溶解させ、一晩静置した。結晶をろ取、エタノール０．２ｍｌで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル０．５ｍｌ、ＩＰＥ １ｍｌを加え、結晶をほぐし、ろ取、酢酸エチル／ＩＰＥ=１／１ ０．７５ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)して６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．５ｇ得た（収率６１％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例５で得られた化合物と一致した。
実施例９：イソプロピル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
亜鉛粉末５ｇに０．１Ｎ塩酸水溶液 ５０ｍｌを加え、１０分激しく撹拌後、ろ取、水３０ｍｌ、エタノール３０ｍｌ、エーテル３０ｍｌで順次洗浄した。亜鉛をろ取、１００℃で８時間真空乾燥した。アルゴン雰囲気下、上記亜鉛粉末０．５２ｇ（８ｍｍｏｌ)にＴＨＦ ４ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．０７５ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ)を加えた。２５〜２８℃で２分撹拌後、ブロモ酢酸イソプロピル１．０４ｍｌ（８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液１０ｍｌを１０分かけて滴下した。４５〜５０℃で４５分撹拌した。−３３〜−３５℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド０．９４ｇ（１．８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ７．５ｍｌ溶液を５分かけて滴下した。−４０〜−３５℃で３０分、１５〜２５℃で３時間、４５〜５０℃で５０分撹拌した。２５℃で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下後、酢酸エチル ２５ｍｌで希釈、１Ｎ塩酸水溶液 ５ｍｌを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液 ５ｍｌで２回、水１０ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル２ｍｌを加えた。結晶をろ取、酢酸エチル１ｍｌで洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してイソプロピル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを０．７８ｇ得た（収率７０％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ１．０６ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=６．３Ｈｚ)，１．１３ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=６．３Ｈｚ)，３．０６ （３Ｈ，ｄ，Ｊ=４．８Ｈｚ)，３．３０ （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８６，１６Ｈｚ)，４．９３ （１Ｈ，ｑuiｎｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ)，５．２０ （１Ｈ，ｓ)，６．３３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．１Ｈｚ)，６．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．３Ｈｚ)，７．０７−７．１１ （６Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３９ （１０Ｈ，ｍ)，７．７１−７．８３ （４Ｈ，ｍ) ８．０２ （１Ｈ，ｓ)，８．２１ （１Ｈ，ｓ)．
実施例１０：６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム０．０９５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ，８ｅｑ)にＴＨＦ ３ｍｌ、塩化亜鉛０．１７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ，８ｅｑ)を加えた。２５℃で１０分撹拌した。イソプロピル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート０．２ｇ（０．３１ｍｍｏｌ)を加えた。４０℃で３１時間撹拌した。２５℃まで冷却後、水３滴滴下後、水１１ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌ、酢酸エチル１２ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌと水８ｍｌの混合溶液、水８ｍｌで２回、順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さを水４ｍｌでほぐし、結晶をろ取した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)して６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．１５ｇ得た（収率７６％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物と一致した。
実施例１１：６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１．０４ｇ（１６ｍｍｏｌ)にＴＨＦ ８ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．１５ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ)を加え、３５〜４０℃で５分撹拌した。４５〜５２℃でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ２０ｍｌ溶液を１０分かけて滴下した。６５〜６７℃で１時間撹拌後、２５℃まで冷却した。（＋)−シンコニン １．３２ｇ（４．５ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ)にＴＨＦ ８．５ｍｌを加えた。４〜６℃で上記リフォルマツキー試薬を１５分かけて滴下した。５〜７℃でピリジン １．１６ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を２分かけて滴下した。５〜６℃で３０分撹拌した。−４４〜−３９℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド１．８８ｇ（３．６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ １５ｍｌ溶液を７分かけて滴下した。−４４〜−３５℃で５時間２０分撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下後、０℃まで加温した。酢酸エチル ５０ｍｌで希釈後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌで順次洗浄した。有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、酢酸エチル １０ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、２０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残さにｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え、結晶をほぐし、ろ取、ｎ−ヘキサン１０ｍｌで洗浄した。恒量になるまで風乾してｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを２．４８ｇ得た（鏡像体過剰率９５．０％ｅｅ)。
水素化ホウ素ナトリウム ０．４７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，８ｅｑ)にＴＨＦ １５ｍｌを加えた。３０℃で塩化亜鉛０．８５ｇ（６．２７ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加え、３５〜３７℃で１５分撹拌した。３５℃でｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ)を加えた。４５〜４９℃で２４時間３０分撹拌した。３５℃以下で水５ｍｌを滴下した。水１５ｍｌ、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、２０〜２５℃で６時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌ、エタノール１０ｍｌ、水１０ｍｌで希釈後、不溶物をろ過した。ろ液を分液後、有機層を水２０ｍｌ、飽和食塩水 ２０ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル １ｍｌ、ＩＰＥ ２ｍｌを加え、結晶をほぐし、ろ取、酢酸エチル／ＩＰＥ=１／１ １．２５ｍｌで２回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)して６−［（１Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを０．４８ｇ得た（収率５８％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例５で得られた化合物と一致した。
実施例１２：６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇ（２．９４ｍｍｏｌ，８ｅｑ)にエタノール１．５ｍｌ、ＴＨＦ １．５ｍｌを加えた。０℃で塩化カルシウム０．１６ｇ（１．４７ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を加え、０〜３℃で２５分撹拌した。０℃でエチル ３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート ０．２５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ)を加えた。２０〜２３℃で８時間１５分撹拌した。水１３ｍｌを滴下後、２５℃で１５分撹拌した。結晶をろ取、水で洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（５０℃)して６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドを０．２１ｇ得た（収率９０％)。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３) ： δ１．３４ （１２Ｈ，ｂr ｓ)，２．２７−２．４０ （１Ｈ，ｍ)，２．４８−２．６１ （１Ｈ，ｍ)，３．７０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ=５．０Ｈｚ)，３．８３ （３Ｈ，ｂr ｓ)，４．５４ （１Ｈ，ｓ)，６．７８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ=１．６Ｈｚ)，７．０８−７．１７ （６Ｈ，ｍ)，７．２８−７．４０ （１１Ｈ，ｍ)，７．５１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=８．４，１．８Ｈｚ)，７．７１−７．８１ （３Ｈ，ｍ) ７．９７ （１Ｈ，ｓ)．
参考例５：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
アルゴン雰囲気下、１９〜２１℃でＲｉｅｋｅ−Ｚｎ ５ｇのＴＨＦ１０５ｍｌ溶液にブロモ酢酸エチル８．４４ｍｌ（７６．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ ３５ｍｌ溶液を２０分かけて滴下した。２０〜２５℃で２０分撹拌後、３時間３０分静置した。８℃で上記リフォルマツキー試薬３０ｍｌに（＋)−シンコニン１．２６ｇ（４．３ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ)を加えた。５〜７℃でピリジン １．１ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ，４ｅｑ)を滴下した。４〜７℃で１５分撹拌後、−８〜−６℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド１．７９ｇ（３．４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ １５ｍｌ溶液を滴下した。−１０〜−８℃で２時間３０分撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下後、０℃まで加温した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル４ｍｌ、ＩＰＥ ２ｍｌを加えた。結晶をろ取、酢酸エチル２ｍｌで３回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してエチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを１．４１ｇ得た（収率６８％、鏡像体過剰率６３．１％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例４で得られた化合物と一致した。
参考例６：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアート５ｇ（７．８４ｍｍｏｌ)にエタノール １５０ｍｌ、テトライソプロポキシチタン６．９ｍｌ（２３．５ｍｍｏｌ，３ｅｑ)を加えた。６０〜６５℃で２８時間４０分撹拌した。０〜１０℃で１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌを滴下、酢酸エチル１５０ｍｌで希釈後、飽和食塩水５０ｍｌを加え、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌと飽和食塩水６５ｍｌの混合溶液で２回、飽和重曹水２５ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで２回、順次洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さに酢酸エチル５０ｍｌ、ＴＨＦ １０ｍｌ、水１０ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄した。減圧濃縮後、濃縮残さにＩＰＥ １５ｍｌを加え、結晶をほぐし、ろ取、ＩＰＥ ５ｍｌで２回洗浄した。恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してエチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを３．８ｇ得た（収率８０％、鏡像体過剰率９４．８％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例４で得られた化合物と一致した。
さらに、本発明のステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害剤を合成する工程０４で用いるリフォルマツキー反応に有用な安定な形態のリフォルマツキー試薬を合成した。
実施例１３：ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH 2 COOEt・THF) 2 )の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末５２．３ｇ（０．８グラム原子)にＴＨＦ２００ｍｌ、クロロトリメチルシラン５ｍｌ（３９．４ｍｍｏｌ)を加え、２０〜２５℃で３０分撹拌した。２２〜４５℃でブロモ酢酸エチル４４．４ｍｌ（０．４ｍｏｌ)のＴＨＦ５００ｍｌ溶液を滴下した。３２〜４５℃で１時間撹拌後、２５℃まで自然冷却した。
冷却後、窒素雰囲気下で濾過により亜鉛を除去し、ＴＨＦ１５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下、約１５０ｍｌまで濃縮した（結晶析出)。氷冷攪拌後、窒素雰囲気下、結晶を窒素加圧濾過した。ＴＨＦ２０ｍｌで洗浄後、液切れするまで窒素を送風し、ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)を８８．９ｇ得た（白色結晶、収率７３％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)，（ｐｐｍ)：δ１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．２０（４Ｈ，ｓ)，１．７４−１．８２（８Ｈ，ｍ)，３．５４−３．６６（８Ｈ，ｍ)，３．８４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)，（ｐｐｍ)：δ１７７．７，６７．３，５７．５，２５．４，１９．６，１５．０．
１Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５)，（ｐｐｍ)：δ１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．８６（４Ｈ，ｓ)，１．５７−１．６９（８Ｈ，ｍ)，３．５９−３．７２（８Ｈ，ｍ)，４．０７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
１３Ｃ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５)，（ｐｐｍ)：δ１７９．４，６７．６，５８．０，２５．６，１８．７，１４．７．
１Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８)，（ｐｐｍ)：δ１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．８６（４Ｈ，ｓ)，１．６９−１．７９（８Ｈ，ｍ)，３．５４−３．６４（８Ｈ，ｍ)，４．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８)，（ｐｐｍ)：δ１８７．０，６８．２，６１．６，２２．０，６１．６，１４．７．
ＦＴ−ＩＲ（マイクロＡＴＲ法)（ｃｍ−１)：３５１２，２９８３，２８９７，１７３６，１６９５，１５８９，１４４６，１３７１，１２８６，１２４４，１０７０，１０２２，９１８，８５８，７６９．
実施例１４：ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH 2 COOEt・THF) 2 )のＸ線結晶構造解析
得られたブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)のＸ線結晶構造解析を行った。これにより、この結晶は図１に示す構造を有することが確認された。この構造における結合長および結合角を表１および表２に、結晶学的データおよび構造精密化データを表３に示す。
Figure 0004545771
Figure 0004545771
Figure 0004545771
実施例１５：ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH 2 COOEt・THF) 2 )の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末５２．３ｇ（０．８グラム原子)にシクロペンチルメチルエーテル１００ｍｌ、クロロトリメチルシラン５．１ｍｌ（４０ｍｍｏｌ)を加え、２０〜２５℃で２０分間撹拌した。３０〜４０℃でブロモ酢酸エチル４４．２ｍｌ（０．４ｍｏｌ)のシクロペンチルメチルエーテル２５０ｍｌ溶液を滴下した。３０〜４０℃で３０分間撹拌した後、２５℃まで自然冷却した。
冷却後、窒素雰囲気下で濾過により亜鉛を除去した。０〜１０℃で濾液にＴＨＦ６５ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ)を滴下すると晶析した。２時間撹拌後、結晶を窒素加圧濾過した。シクロペンチルメチルエーテル４０ｍｌで洗浄後、液切れするまで窒素を送風して、ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)を１１３ｇ得た（白色結晶、含有溶媒補正収率７５．０％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例１３で得られた化合物と一致した。
実施例１６：エチル ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．９６ｇ（６．５０ｍｍｏｌ，０．６５当量（出発原料であるカルボニル化合物に対する当量数。以下同じ。))にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ベンズアルデヒド１．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液５ｍｌを滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．７６ｇ得た（収率９１％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．６７−２．８２（２Ｈ，ｍ)，３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ)，４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．１４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ)，７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ)．
実施例１７：エチル ３−（２−フリル)−３−ヒドロキシプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２−フルフラール０．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×３)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．７７ｇ得た（収率９１％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．７９−２．９５（２Ｈ，ｍ)，３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ)，４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ)，６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ)，６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ)，７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ)．
実施例１８：エチル ３−ヒドロキシ−３−フェニルブタノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．９６ｇ（６．５０ｍｍｏｌ，０．６５当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、アセトフェノン１．２０ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液２５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．９９ｇ得た（収率９６％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．５４（３Ｈ，ｓ)，２．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．７，１５．９Ｈｚ)，４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．３７（１Ｈ，ｓ)，７．２０−７．４７（５Ｈ，ｍ)．
実施例１９：エチル （１−ヒドロキシシクロヘキシル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、シクロヘキサノン０．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．７６ｇ得た（収率９５％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３８−１．７４（１０Ｈ，ｍ)，２．４６（２Ｈ，ｓ)，３．４０（１Ｈ，ｓ)，４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
実施例２０：エチル （１−ヒドロキシシクロペンチル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、シクロペンタノン０．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．７３ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ)，１．７７−１．８９（４Ｈ，ｍ)，２．６０（２Ｈ，ｓ)，３．３７（１Ｈ，ｓ)，４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
実施例２１：エチル （１−ヒドロキシシクロヘキス−２−エン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２−シクロヘキセン−１−オン０．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．６１ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．６０−２．０５（６Ｈ，ｍ)，２．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１５．６Ｈｚ)，３．５７（１Ｈ，ｓ)，４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ)，５．８０−５．８６（１Ｈ，ｍ)．
実施例２２：エチル （４Ｅ)−３−ヒドロキシ−３,５−ジフェニルペント−４−エノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、（Ｅ)−カルコン１．０４ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液７．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．４４ｇ得た（収率９７％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１５．７Ｈｚ)，４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．８１（１Ｈ，ｓ)，６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)，６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)，７．２５−７．５３（１０Ｈ，ｍ)．
実施例２３：エチル ３−ヒドロキシ−３−フェニルヘキス−４−エノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、フェニルプロペニルケトン０．７３ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液７．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３)して目的物を１．０９ｇ得た（収率９３％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ)，２．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１５．８Ｈｚ)，４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．６０−５．７６（２Ｈ，ｍ)，７．２３−７．４６（５Ｈ，ｍ)．
実施例２４：ジエチル （２Ｅ)−４−ヒドロキシ−４−フェニルヘキス−２−エネジオアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｔｒａｎｓ−エチル ３−ベンゾイルアクリラート１．０２ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液７．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．４２ｇ得た（収率９７％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．０，１６．１Ｈｚ)，４．０８−４．２０（４Ｈ，ｍ)，４．８４（１Ｈ，ｓ)，６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ)，７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ)，７．２３−７．４６（５Ｈ，ｍ)．
実施例２５：エチル （４Ｅ)−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニルペント−４−エノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｔｒａｎｓ−４−フェニル−３−ブテン−２−オン０．７３ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液８．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．１７ｇ得た（収率１００％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．４２（３Ｈ，ｓ)，２．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１５．６Ｈｚ)，４．０５（１Ｈ，ｓ)，４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)，６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ)，７．２０−７．３９（５Ｈ，ｍ)．
実施例２６：エチル （４Ｅ)−３−ヒドロキシ−３−ペンチルヘキス−４−エノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｔｒａｎｓ−３−ノネン−２−オン０．７０ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液８．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．１３ｇ得た（収率９９％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ)，１．２３−１．４０（１２Ｈ，ｍ)，２．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)，２．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１５．５Ｈｚ)，３．８４（１Ｈ，ｓ)，４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．４９−５．７１（２Ｈ，ｍ)．
実施例２７：エチル （１−ヒドロキシシクロヘキス−２−エン−１−イル)アセタートの製造
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)にトルエン２０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２−シクロヘキセン−１−オン０．４８ｇ（５ｍｍｏｌ)のトルエン５ｍｌ溶液を滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を０．８７ｇ得た（収率９５％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例２１で得られた化合物と一致した。
実施例２８：エチル （１−ヒドロキシシクロヘキス−２−エン−１−イル)アセタートの製造
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．０当量)に酢酸エチル２０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２−シクロヘキセン−１−オン０．４８ｇ（５ｍｍｏｌ)の酢酸エチル５ｍｌ溶液を滴下した。０〜５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を０．８０ｇ得た（収率８７％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例２１で得られた化合物と一致した。
実施例２９：エチル ３−オキソ−３−フェニルプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ，４．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ベンゾニトリル１．０３ｇ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で２７時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×３)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．６４ｇ得た（収率８５％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，［３．９９（ｓ)，５．６７（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１８−４．３１（２Ｈ，ｍ)，７．４４−７．９６（５Ｈ，ｍ)．
実施例３０：エチル ３−（４−メチルフェニル)−３−オキソプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｐ−トルニトリル１．１７ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で４６時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．８８ｇ得た（収率９１％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，［２．３９（ｓ)，２．４２（ｓ)］（３Ｈ)，［３．９６（ｓ)，５．６３（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ)，７．２０−７．８６（４Ｈ，ｍ)．
実施例３１：エチル ３−（４−メトキシフェニル)−３−オキソプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、アニソニトリル１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で９２時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で１時間３５分撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を２．０８ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，３．８７（３Ｈ，ｓ)，［３．９４（ｓ)，５．５８（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ)，６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ)，７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ)．
実施例３２：エチル ３−（４−フルオロフェニル)−３−オキソプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、４−フルオロベンゾニトリル１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で２６時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．９６ｇ得た（収率９３％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，［３．９６（ｓ)，５．６１（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１８−４．２５（２Ｈ，ｍ)，７．０７−８．０２（４Ｈ，ｍ)．
実施例３３：エチル ３−（２−フルオロフェニル)−３−オキソプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２−フルオロベンゾニトリル１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で４６時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．９４ｇ得た（収率９２％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，［３．９８（ｓ)，５．８４（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１７−４．２８（２Ｈ，ｍ)，７．０８−７．９７（４Ｈ，ｍ)．
実施例３４：エチル ３−（４−ニトロフェニル)−３−オキソプロパノアートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ６．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ，１．０当量)にＴＨＦ３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｐ−ニトロベンゾニトリル１．４８ｇ（１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で２１時間撹拌した。２０℃以下で１０％塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、２０〜２５℃で２時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、結晶をｎ−ヘキサンでほぐし、濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。真空乾燥（４０℃)後、目的物を２．０９ｇ得た（収率８８％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ［１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)］（３Ｈ)，［４．０３（ｓ)，５．７６（ｓ)，１２．６（ｓ)］（２Ｈ)，４．１９−４．３４（２Ｈ，ｍ)，７．９２−８．３５（４Ｈ，ｍ)．
実施例３５：エチル （１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｐ−ベンゾキノン０．３６ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、１／２)して目的物を０．４６ｇ得た（収率７０％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．７０（２Ｈ，ｓ)，４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．３６（１Ｈ，ｓ)，６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ)，６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ)．
実施例３６：エチル （１−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,５−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン０．４５ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、１／２)して目的物を０．６５ｇ得た（収率８７％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ)，２．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ)，２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ)，２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ)，３．７６（１Ｈ，ｓ)，４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ)，６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ)．
実施例３７：エチル （２,５−ジクロロ−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,５−ジクロロ−ｐ−ベンゾキノン０．５９ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ６．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、１／２)して目的物を０．８１ｇ得た（収率９２％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ)，３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ)，４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．３０（１Ｈ，ｓ)，６．５４（１Ｈ，ｓ)，７．２４（１Ｈ，ｓ)．
実施例３８：エチル （１−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラメチル−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,３,５,６−テトラメチル−１,４−ベンゾキノン０．４５ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ４ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を０．７９ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ)，２．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ)，２．７６（１Ｈ，ｓ)，２．７７（２Ｈ，ｓ)，３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)．
実施例３９：エチル （２,３,５,６−テトラクロロ−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,３,５,６−テトラクロロ−１,４−ベンゾキノン０．８２ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２６ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．０４ｇ得た（収率９４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，３．１７（2Ｈ，ｓ)，４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，４．２５（１Ｈ，ｓ)．
実施例４０：エチル （１−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン０．４５ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３)して目的物を０．６０ｇ得た（収率８０％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，１．８９（６Ｈ，ｓ)，２．６４（２Ｈ，ｓ)，３．８７（１Ｈ，ｓ)，４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，６．６８（２Ｈ，ｓ)．
実施例４１：エチル （３,５−ジクロロ−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサ−２,５−ジエン−１−イル)アセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ １．２２ｇ（２ｍｍｏｌ，０．６当量)にＴＨＦ６ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、２,６−ジクロロ−ｐ−ベンゾキノン０．５９ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で１時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３)して目的物を０．７６ｇ得た（ＮＭＲ収率７４％；内部標準トリオキサン)。精製品として目的物０．４８ｇを得た（収率５４％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，２．７７（２Ｈ，ｓ)，４．２１−４．２９（３Ｈ，ｍ)，７．１５（２Ｈ，ｓ)．
実施例４２：ジエチル （１,４−ジヒドロキシシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,４−イル)ジアセタートの製造
Figure 0004545771
窒素雰囲気下、（ＢｒＺｎＣＨ２ＣＯＯＥｔ・ＴＨＦ)２ ３．０５ｇ（５ｍｍｏｌ，１．５当量)にＴＨＦ１５ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌しながら、ｐ−ベンゾキノン０．３６ｇ（３．３３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．５ｍｌ溶液を滴下した。２０〜２５℃で３時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液７．５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１)して目的物を０．６２ｇ得た（収率６６％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．６６（４Ｈ，ｓ)，３．４９（２Ｈ，ｓ)，４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．９７（４Ｈ，ｓ)．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)，（ｐｐｍ)：δ１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．５５（４Ｈ，ｓ)，３．５８（２Ｈ，ｓ)，４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．９６（４Ｈ，ｓ)．
（ｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体を単離して１Ｈ ＮＭＲ測定した。)
実施例４３：ブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末２６１６ｇ（４０グラム原子)にＴＨＦ１０Ｌ、クロロトリメチルシラン２５３ｍｌ（２ｍｏｌ)を加えた。２５℃で３０分撹拌した。２５〜３５℃でブロモ酢酸エチル２２１２ｍｌ（２０ｍｏｌ)のＴＨＦ２５Ｌ溶液を滴下した。３１〜３５℃で３０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３５Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液を３７Ｌ得た。
実施例４４：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、０〜５℃で実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液４３１ｍｌ（０．２３ｍｏｌ)に（＋)−シンコニン２１．２ｇ（７２ｍｍｏｌ，１．２５当量)を加えた。０〜５℃でピリジン１８．６ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ，４当量)を７分かけて滴下した。０〜５℃で２０分撹拌した。−４２〜−４０℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド３０ｇ（５７．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３００ｍｌ溶液を３０分かけて滴下した。−４５〜−４０℃で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液４３０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル４３０ｍｌで希釈後、２０〜２５℃で３０分撹拌した。分液後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液２９０ｍｌ、水２９０ｍｌ、飽和重曹水２９０ｍｌ（×２)、飽和食塩水２９０ｍｌで順次洗浄した。洗浄後、減圧濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチル９０ｍｌを加え、５０℃に加温して溶解させた。２０〜２５℃で１時間撹拌した。ＩＰＥ９０ｍｌを加え、０〜５℃で２時間撹拌した。結晶を濾取し、ＩＰＥ３０ｍｌで洗浄した。洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（５０℃)してエチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを２９．２ｇ得た（収率８３％、鏡像体過剰率９３．５％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)，３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９８，１６Ｈｚ)，４．０４−４．１３（２Ｈ，ｍ)，５．１４（１Ｈ，ｓ)，６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ)，６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ)，７．０７−７．１１（６Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３８（１０Ｈ，ｍ)，７．６９−７．８４（４Ｈ，ｍ)，８．０３（１Ｈ，ｓ)，８．２２（１Ｈ，ｓ)．
実施例４５：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
アルゴン雰囲気下、４〜５℃で実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液４．７ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ，２．５当量)にハイドロシンコニン０．３７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ，１．２５当量)を加えた。５〜６℃でピリジン０．３２ｍｌ（４ｍｍｏｌ，４当量)を滴下した。３〜６℃で２０分撹拌した。−３６〜−３４℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド０．５２ｇ（１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５．２ｍｌ溶液を滴下した。−４０〜−３４℃で１時間１５分撹拌した。
さらに、−４０〜−３５℃で実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液１．９ｍｌ（１ｍｍｏｌ，１当量)を滴下した。−４０〜−３８℃で２時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈後、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。
減圧濃縮後、濃縮残渣にＩＰＥ５ｍｌを加えて再結晶し、結晶を濾取し、ＩＰＥ３ｍｌで洗浄した。洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してエチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを０．４９ｇ得た（収率８０％、鏡像体過剰率９０．９％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例４４で得られた化合物と一致した。
実施例４６：エチル ３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、３〜６℃で１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液５．６ｍｌ（２．９６ｍｍｏｌ，１当量)を滴下した。０〜５℃で１時間２５分撹拌した。０〜３℃で実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液５．６ｍｌ（２．９６ｍｍｏｌ，１当量)を滴下した。２〜３℃で５時間３０分撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、ＩＰＥ３ｍｌで再結晶して目的物を１．１６ｇ得た（収率９２％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．８３−２．８６（２Ｈ，ｍ)，４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．０９−５．１３（１Ｈ，ｍ)，６．７８（１Ｈ，ｓ)，７．１０−７．１５（６Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３９（１０，ｍ)．
実施例４７：エチル ３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、４〜７℃で５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド０．３ｇ（０．８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液３．２ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。２〜５℃で２時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、水５ｍｌ、飽和重曹水２．５ｍｌ（×２)、飽和食塩水２．５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、ＩＰＥ３ｍｌで再結晶して目的物を０．３０ｇ得た（収率８０％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．４７（３Ｈ，ｓ)，２．７４−２．８１（１Ｈ，ｍ)，２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ)，４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ)，７．１０−７．１６（６Ｈ，ｍ)，７．３０−７．３３（１０，ｍ)．
実施例４８：エチル ３−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル)−３−ヒドロキシプロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜７℃で３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド０．５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液７．５ｍｌ（４．０１ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。５〜７℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、結晶をｎ−ヘキサン４ｍｌでほぐして目的物を０．５８ｇ得た（収率８６％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２６−１．３１（１２Ｈ，ｍ)，１．３９（９Ｈ，ｓ)，２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ)，３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ)，３．８２（３Ｈ，ｓ)，４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．４９−５．５４（１Ｈ，ｍ)，７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ)，７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ)．
実施例４９：エチル ３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜１０℃で２−メチルピリジンカルボキシアルデヒド１ｇ（８．２５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液３０．９ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。０〜５℃で２時間３０分撹拌した。２０℃以下で飽和重曹水１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、濾過により不溶物を除去した。濾液を分液後、有機層を飽和重曹水１０ｍｌ（×３)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３)して目的物を１．４８ｇ得た（収率８６％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．５４（３Ｈ，ｓ)，２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ)，２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ)，４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)，５．１１−５．１７（１Ｈ，ｍ)，７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ)，７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)，７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)．
実施例５０：エチル トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、７〜９℃でトリフルオロアセトフェノン０．７５ｍｌ（５．３５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．７５ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。４〜５℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．５４ｇ得た（ＮＭＲ収率９７％；内部標準ジオキサン)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，３．１５（２Ｈ，ｓ)，４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ)，５．２８（１Ｈ，ｓ)，７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ)，７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ)．
実施例５１：エチル ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル)ブタノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、７〜１０℃でｏ−メトキシアセトフェノン０．７４ｍｌ（５．３５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．７５ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。４〜６℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．４３ｇ得た（ＮＭＲ収率９６％；内部標準ジオキサン)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，１．６３（３Ｈ，ｓ)，２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ)，３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ)，３．８６（３Ｈ，ｓ)，３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．５４（１Ｈ，ｓ)，６．８７−６．９９（２Ｈ，ｍ)，７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ)，７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ)．
実施例５２：エチル ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜１０℃でｏ−メトキシベンズアルデヒド０．６５ｍｌ（５．３５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２．７５ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。５〜７℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．３２ｇ得た（ＮＭＲ収率８８％；内部標準トリオキサン)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．６６−２．８６（２Ｈ，ｍ)，３．４４−３．４９（１Ｈ，ｍ)，３．８５（３Ｈ，ｓ)，４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，５．３３−５．３９（１Ｈ，ｍ)，６．８６−７．００（１Ｈ，ｍ)，７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ)，７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ)．
実施例５３：エチル ３−ヒドロキシ−３−ピリジン−２−イルプロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜１２℃で２−ピリジンカルボキシアルデヒド１ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液３９ｍｌ（２１ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。５〜１０℃で３時間撹拌した。２０℃以下で飽和重曹水１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、濾過により不溶物を除去した。濾液を分液後、有機層を飽和重曹水１０ｍｌ（×４)、飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮して目的物を１．８７ｇ得た（ＮＭＲ収率８３％；内部標準ジオキサン)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．７２−２．９４（２Ｈ，ｍ)，４．１４−４．３０（３Ｈ，ｍ)，５．１６−５．２０（１Ｈ，ｍ)，７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ)，７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ)，７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ)，８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ)．
実施例５４：エチル ３−ヒドロキシ−３−キノリン−２−イルプロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、７〜１１℃で２−キノリンカルボキシアルデヒド１ｇ（６．３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例４３で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液２３．８ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。０〜５℃で２時間３０分撹拌した。２０℃以下で飽和重曹水１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、濾過により不溶物を除去した。濾液を分液後、有機層を飽和重曹水１０ｍｌ（×２)、５ｍｌ飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して目的物を１．７０ｇ得た（ＮＭＲ収率７４％；内部標準トリオキサン)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ)，２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ)，４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ)，４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ)，５．３２−５．３８（１Ｈ，ｍ)，７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ)，７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ)，７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ)，８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)，８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)．
実施例５５：ブロモ亜鉛酢酸メチル テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末４．１８ｇ（０．０６４グラム原子)にＴＨＦ１６ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．２４ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ)を加えた。２６℃で３０分撹拌した。２６〜４５℃でブロモ酢酸メチル３．１４ｍｌ（３２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ４０ｍｌ溶液を滴下した。３０〜４５℃で５０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３０Ｍのブロモ亜鉛酢酸メチル テトラヒドロフラン溶液を５９ｍｌ得た。
実施例５６：メチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜８℃で実施例５５で得られたブロモ亜鉛酢酸メチル テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ)に（＋)−シンコニン０．４９ｇ（１．６６ｍｍｏｌ，１．２５当量)を加えた。６〜８℃でピリジン０．４３ｍｌ（５．３２ｍｍｏｌ，４当量)を滴下した。４〜６℃で２０分撹拌した。−３５〜−４０℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド０．６９ｇ（１．３２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ６．９ｍｌ溶液を滴下した。−４０〜−３５℃で１時間撹拌した。−４０℃で実施例５５で得られたブロモ亜鉛酢酸メチル テトラヒドロフラン溶液２．５ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ)を滴下し、−４０〜−３５℃で１時間撹拌した。０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌを滴下、酢酸エチル３０ｍｌで希釈後、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、減圧濃縮後、ＩＰＥ４ｍｌを加え、結晶をほぐし、濾取し、ＩＰＥ１ｍｌ（×２)で洗浄した。洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してメチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを０．７２ｇ得た（収率９２％、鏡像体過剰率９３．６％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ)，３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０８，１６．１Ｈｚ)，３．６２（３Ｈ，ｓ)，５．０９（１Ｈ，ｓ)，６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ)，６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ)，７．０５−７．１０（５Ｈ，ｍ)，７．２６−７．３１（１０Ｈ，ｍ)，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ)，７．６７−７．８４（４Ｈ，ｍ)，８．０１（１Ｈ，ｓ)，８．２２（１Ｈ，ｓ)．
実施例５７：ブロモ亜鉛酢酸ｎ−プロピル テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末４．１８ｇ（０．０６４グラム原子)にＴＨＦ１６ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．２４ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ)を加えた。２３〜２５℃で３０分撹拌した。２３〜３６℃でブロモ酢酸ｎ−プロピル４．１４ｍｌ（３２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ４０ｍｌ溶液を滴下した。２５〜３５℃で３０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３０Ｍのブロモ亜鉛酢酸ｎ−プロピル テトラヒドロフラン溶液を６０ｍｌ得た。
実施例５８：ｎ−プロピル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、３〜４℃で実施例５７で得られたブロモ亜鉛酢酸ｎ−プロピル テトラヒドロフラン溶液６．２ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ，２．５当量)に（＋)−シンコニン０．４９ｇ（１．６６ｍｍｏｌ，１．２５当量)を加えた。４〜６℃でピリジン０．４３ｍｌ（５．３２ｍｍｏｌ，４当量)を滴下した。３〜５℃で２０分撹拌した。−４１〜−３５℃でＮ−メチル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル］−２−ナフタミド０．６９ｇ（１．３２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ６．９ｍｌ溶液を滴下した。−４３〜−４１℃で１時間撹拌した。−４３〜−３６℃で実施例５７で得られたブロモ亜鉛酢酸ｎ−プロピル テトラヒドロフラン溶液２．５ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ，１当量)を滴下し、−４３〜−３７℃で２時間撹拌した。０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下、酢酸エチル３０ｍｌで希釈後、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×３)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、減圧濃縮後、ＩＰＥ２ｍｌを加え、結晶をほぐし、濾取し、ＩＰＥ１ｍｌ（×２)で洗浄した。洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（４０℃)してｎ−プロピル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを０．７３ｇ得た（収率８９％、鏡像体過剰率９６．０％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ０．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)，１．２８−１．３９（２Ｈ，ｍ)，２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ)，３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)，３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ)，５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ)，６．８８（１Ｈ，ｓ)，７．０５−７．０８（６Ｈ，ｍ)，７．８３−７．４３（９Ｈ，ｍ)，７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ)，７．８７−７．９６（３Ｈ，ｍ)，８．０１（１Ｈ，ｓ)，８．３６（１Ｈ，ｓ)，８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ)．
実施例５９：ブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチル テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末５．２ｇ（０．０８グラム原子)にＴＨＦ２０ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．５ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ)を加えた。２３〜２５℃で２０分撹拌した。２４〜４２℃でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．９ｍｌ（０．０４ｍｏｌ)のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を滴下した。４２〜４５℃で２０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５２Ｍのブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチル テトラヒドロフラン溶液を７６ｍｌ得た。
実施例６０：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜９℃で１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例５９で得られたブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチル テトラヒドロフラン溶液８．５ｍｌ（４．４３ｍｍｏｌ，１．５当量)を滴下した。２〜５℃で３時間３０分撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をＩＰＥ７ｍｌでほぐし、濾取し、ＩＰＥ７ｍｌで洗浄した。洗浄後、恒量になるまで真空乾燥（４０℃)して目的物を１．１５ｇ得た（収率８６％)。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．４２（９Ｈ，ｓ)，２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ)，３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)，５．０３−５．０９（１Ｈ，ｍ)，６．７９（１Ｈ，ｓ)，７．０９−７．１５（６Ｈ，ｍ)，７．３０−７．３８（１０Ｈ，ｍ)．
実施例６１：２−ブロモ亜鉛−γ−ブチロラクトン テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１０．４５ｇ（０．１６グラム原子)にテトラヒドロフラン４０ｍｌ、クロロトリメチルシラン１ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ)を加え、２３〜２５℃で２０分撹拌した。２４〜３５℃で２−ブロモ−γ−ブチロラクトン７．４ｍｌ（０．０８ｍｏｌ)のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。２８〜３５℃で２０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３９Ｍの２−ブロモ亜鉛−γ−ブチロラクトン テトラヒドロフラン溶液を１４８ｍｌ得た。
実施例６２：３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ジヒドロフラン−２（３Ｈ)−オンの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、６〜８℃でアセトフェノン１．２５ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例６１で得られた２−ブロモ亜鉛−γ−ブチロラクトン テトラヒドロフラン溶液３９．７ｍｌ（４．４３ｍｍｏｌ，１．５当量)を滴下した。４〜６℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを滴下した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３、１／２，１／１)して目的物を１．８８ｇ得た（ＮＭＲ収率６２．５％；内部標準ジオキサン)。結晶として目的物０．９２ｇを得た（収率４２％)
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ１．３８（３Ｈ，ｓ)，１．９７−２．１３（２Ｈ，ｍ)，２．９６−３．０４（２Ｈ，ｍ)，４．０５−４．１９（２Ｈ，ｍ)，７．２４−７．４４（５Ｈ，ｍ)．
実施例６３：ブロモ亜鉛酢酸（−)−メンチル テトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末５．２３ｇ（０．０８グラム原子)にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．５ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ)を加え、２２℃で２０分撹拌した。２２〜３５℃でブロモ酢酸（−)−メンチル１１．０９ｇ（０．０４ｍｏｌ)のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下した。２５〜３３℃で３０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．４９１Ｍのブロモ亜鉛酢酸（−)−メンチル テトラヒドロフラン溶液を８０ｍｌ得た。
実施例６４：（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル ３−ヒドロキシ−３−フェニルブタノアートの製造
Figure 0004545771
アルゴン雰囲気下、５〜７℃でアセトフェノン０．５８ｍｌ（５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ３ｍｌ溶液に実施例６３で得られたブロモ亜鉛酢酸（−)−メンチル テトラヒドロフラン溶液２０．４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ，２当量)を滴下した。３〜７℃で４時間撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、水５ｍｌ、飽和重曹水１０ｍｌ、５ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラム精製（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５、１／３)して目的物を１．６９ｇ得た（ＮＭＲ収率９２％；内部標準ジオキサン)。ｎ−ヘキサンで再結晶して目的物０．７４ｇを得た（収率４７％)
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)：δ０．６７−０．９６（１０Ｈ，ｍ)，１．３４−１．８６（９Ｈ，ｍ)，２．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６１．９，１５．６Ｈｚ)，４．５３−４．６５（２Ｈ，ｍ)，７．２１−７．３３（３Ｈ，ｍ)，７．４３−７．４５（２Ｈ，ｍ)．
実施例６５：ブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１９．６ｇ（０．３グラム原子)にシクロペンチルメチルエーテル ３８ｍｌ、クロロトリメチルシラン１．９ｍｌ（１５ｍｍｏｌ)を加え、２０分間撹拌した。３０〜４０℃でブロモ酢酸エチル１６．６ｍｌ（０．１５ｍｏｌ)のシクロペンチルメチルエーテル９４ｍｌ溶液を４０分間で滴下した。同温で３０分間撹拌分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約１．０Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液を１５０ｍｌ得た。
実施例６６：エチル （３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−｛６−［（メチルアミノ)カルボニル］−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
実施例６５で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液７５．０ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ)を−１５〜−５℃でＴＨＦ１００ｍｌに滴下した。−１５〜−５℃でシンコニン１１．０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ)を加え、ピリジン９．７ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ)を滴下、２０分間攪拌した。−１５〜−５℃でＮ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミド１５．６g（３０．０ｍｍｏｌ)を一括添加しＴＨＦ２５ｍｌで洗い込み、同温度で１時間撹拌した。−１５〜−５℃で実施例６５で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液３０．０ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ)を４０分間で滴下し、同温度で１時間撹拌した。−１５〜１０℃で酢酸エチル４２０ｍｌ、１Ｎ塩酸２１０ｍｌを順に滴下し１５〜２５℃で３０分間撹拌した。有機層を１Ｎ塩酸２１０ｍｌで洗浄し、さらに水２１０ｍｌ（×３)、飽和重曹水２１０ｍｌ（×２)、水２１０ｍｌで洗浄した。洗浄後、有機層を加熱減圧下（内温２０〜４０℃)約５０ｍｌまで減圧濃縮した。酢酸エチル５０ｍｌを加え再濃縮操作を２回行った。残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加え室温で１時間撹拌後、ＩＰＥ５０ｍｌを加え室温で撹拌した。０〜１０℃で１時間撹拌後、結晶を濾取し、ＩＰＥ１６ｍｌ（×２)で洗浄、乾燥しエチル（３Ｓ)−３−ヒロドキシ−３−｛６−〔（メチルアミノ)カルボニル〕−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを１７．０ｇ得た（収率９３％、 鏡像体過剰率９４．３％ｅｅ)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例４４で得られた化合物と一致した。
実施例６７：ブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１０．４５ｇ（０．１６グラム原子)に２−メチルテトラヒドロフラン４０ｍｌ、クロロトリメチルシラン１ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ)を加え、２３〜２５℃で２０分撹拌した。２４〜３５℃でブロモ酢酸エチル８．８５ｍｌ（０．０８ｍｏｌ)の２−メチルテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。２７〜３５℃で２０分撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３５Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液を１５０ｍｌ得た。
実施例６８：エチル ３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートの製造
アルゴン雰囲気下、５〜８℃で１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に実施例６７で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液８．３ｍｌ（４．４３ｍｍｏｌ，１．５当量)を滴下した。３〜６℃で２時間２０分撹拌した。２０〜２５℃で１時間１５分撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、ＩＰＥ５ｍｌで再結晶して目的物を１．０４ｇ得た（収率８３％)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例４６で得られた化合物と一致した。
実施例６９：ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液の製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末４．１８ｇ（０．０６４グラム原子)にＤＭＥ３０ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．４１ｍｌ（３．２０ｍｍｏｌ)を加え、２０分間撹拌した。３０〜４０℃でブロモ酢酸エチル３．５４ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ)のＤＭＥ２６ｍｌ溶液を４０分間で滴下した。同温で３０分間撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３３Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液を６０ｍｌ得た。
実施例７０：ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液を用いた不斉リフォマツキー反応
アルゴン雰囲気下、実施例６９で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液２．３４ｍｌ（１．２５ｍｍｏｌ)を０〜５℃でＴＨＦ２．０ｍｌに滴下した。０〜５℃でシンコニン１８４ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ)を加え、ピリジン１６２μｌ（２．００ｍｍｏｌ)を滴下、２０分間攪拌した。０〜５℃でＮ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミド２６１ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ)を一括添加し同温度で１時間撹拌した。０〜５℃で実施例６９で得られたブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液０．９３８ｍｌ（０．５００ｍｍｏｌ)を滴下し、同温度で１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析した（反応収率＞９９%，鏡像体過剰率９１．０％ｅｅ)。
実施例７１：ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH 2 COOEt・THF) 2 )の安定性
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末２６．１ｇ（０．４グラム原子)にＴＨＦ１００ｍｌ、クロロトリメチルシラン２．５ｍｌ（１９．７ｍｍｏｌ)を加え、２０〜２５℃で３０分撹拌した。２０〜３５℃でブロモ酢酸エチル２２．２ｍｌ（０．２ｍｏｌ)のＴＨＦ２５０ｍｌ溶液を滴下した。２０〜３５℃で１時間撹拌後、２５℃まで自然冷却した。窒素雰囲気下で濾過により亜鉛を除去し、ＴＨＦ５０ｍｌで洗浄した。濾液を室温で３０分、０〜５℃で１時間撹拌した（結晶析出)。１晩冷蔵保存した。窒素雰囲気下、結晶を濾取し、窒素で加圧濾過して、液切れするまで乾燥させ、ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶を３５．３ｇ得た。
得られたブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)を窒素雰囲気下、冷蔵庫内で０〜５℃および２０〜２５℃にて保存した。
上記ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)の調製直後、調製してから３０日後、６０日後および１８０日後に、この結晶の１Ｈ ＮＭＲを測定し、ブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶と分解で生成する酢酸エチルの比率により安定性を評価した。（表４)。
Figure 0004545771
表４から分かるように、本発明の方法により調製されたブロモ亜鉛酢酸エチル・ＴＨＦ二核錯体結晶（(BrZnCH2COOEt・THF)2)は、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、６月後も目立った分解はみられなかった。
実施例７２：ブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液の安定性
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末２０．９ｇ（０．３３グラム原子)にテトラヒドロフラン８０ｍｌ、クロロトリメチルシラン２．０ｍｌ（１６ｍｍｏｌ)を加え、室温で３０分間撹拌した。２５〜３５℃でブロモ酢酸エチル１７．７ｍｌ（０．１６ｍｏｌ)のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。２５〜３５℃で３０分間撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３５Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液を３００ｍｌ得た。
得られたブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液を不活性ガス中で密閉保存した後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミドと反応させ、エチル ３−｛６−〔（ジイソプロピルアミノ)カルボニル〕−２−ナフチル｝−３−ヒロドキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートへの反応率を測定した。操作はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミド１．５５ｇ（２．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ９ｍｌに溶解し、−４２℃でブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液５ｍｌ（２．５５ｍｍｏｌ)を滴下し、−４８〜−４２℃で反応が終了まで撹拌、ＨＰＬＣ分析により、安定性を評価した（表５)。反応率は、ＨＰＬＣの面積百分率から換算した。
上記ブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフランの調製直後、調製してから３０日後および６０日後に、この反応を行った。
ブロモ亜鉛酢酸エチル テトラヒドロフラン溶液は、窒素雰囲気下、冷蔵庫内で０〜５℃および２０〜２５℃にて保存した。
Figure 0004545771
Figure 0004545771
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｌ−カラム
移動相：０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４水溶液：アセトニトリル＝３０：７０
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ)
表５から分かるように、本発明の方法により調製されたブロモ亜鉛酢酸エチルのＴＨＦ溶液は、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、２月後にも高い反応率（７６％)を示し、目立った分解は見られなかった。
実施例７３：ブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液の安定性
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末５．２３ｇ（０．０８グラム原子)にシクロペンチルメチルエーテル４０ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．５１ｍｌ（４ｍｍｏｌ)を加え、２０分間撹拌した。３０〜４０℃でブロモ酢酸エチル４．４２ｍｌ（３５ｍｍｏｌ)のシクロペンチルメチルエーテル３５ｍｌ溶液を滴下した。同温で３０分間撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液を８０ｍｌ得た。得られたブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液を不活性ガス中で密閉保存した後Ｎ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミドと反応させ、エチル ３−ヒロドキシ−３−｛６−〔（メチルアミノ)カルボニル〕−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートへの反応率を測定した。操作はＮ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミド２６１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０〜５℃でブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液１ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ)を滴下し、２０〜２５℃で１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、安定性を評価した（表６)。反応率は、ＨＰＬＣの面積百分率から換算した。
上記ブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテル溶液の調製直後、調製してから７日後および３０日後に、この反応を行った。
ブロモ亜鉛酢酸エチル シクロペンチルメチルエーテ溶液は、窒素雰囲気下、冷蔵庫内で０〜５℃および２０〜２５℃にて保存した。
Figure 0004545771
Figure 0004545771
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ
移動相：０．０５Ｍヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液：アセトニトリル＝５５：４５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ)
表６から分かるように、本発明の方法により調製されたブロモ亜鉛酢酸エチルのシクロペンチルメチルエーテル溶液は、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、１月後にも高い反応率（８９％)を示した。
実施例７４：ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液の安定性
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末４．１８ｇ（０．０６４グラム原子)にＤＭＥ３０ｍｌ、クロロトリメチルシラン０．４１ｍｌ（３．２０ｍｍｏｌ)を加え、２０分間撹拌した。３０〜４０℃でブロモ酢酸エチル３．５４ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ)のＤＭＥ２６ｍｌ溶液を４０分間で滴下した。同温で３０分間撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５３３Ｍのブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液を６０ｍｌ得た。ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液を不活性ガス中で密閉保存した後Ｎ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミドと反応させ、エチル ３−ヒロドキシ−３−｛６−〔（メチルアミノ)カルボニル〕−２−ナフチル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートへの反応率を測定した。操作はＮ−メチル−６−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル〕−２−ナフトアミド２６１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０〜５℃でブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液０．９３８ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ) を滴下し、２０〜２５℃で１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、安定性を評価した（表７)。反応率は、ＨＰＬＣの面積百分率から換算した。
上記ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液の調製直後、調製してから１０日後および３０日後に、この反応を行った。
ブロモ亜鉛酢酸エチル ＤＭＥ溶液は、窒素雰囲気下、冷蔵庫内で０〜５℃および２０〜２５℃にて保存した。
Figure 0004545771
Figure 0004545771
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ
移動相：０．０５Ｍヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液：アセトニトリル＝５５：４５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ)
表７から分かるように、本発明の方法により調製されたブロモ亜鉛酢酸エチルのＤＭＥ溶液は、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、１０日後にも高い反応率（８４％)を示した。
実施例７５：ブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液の安定性
アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１０．４５ｇ（０．１６グラム原子)に２−メチルテトラヒドロフラン４０ｍｌ、クロロトリメチルシラン１ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ)を加え、２３〜２５℃で２０分間撹拌した。２４〜３５℃でブロモ酢酸エチル８．８５ｍｌ（０．０８ｍｏｌ)の２−メチルテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。２７〜３５℃で２０分間撹拌した。２５℃まで自然冷却して、約０．５Ｍブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液を１５０ｍｌ得た。得られたブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液を不活性ガス中で密閉保存した後１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドと反応させ、エチル ３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロパノアートを単離してブロモ亜鉛酢酸エチルの残存量を求めた。操作は１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、０〜５℃でブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液８．３ｍｌ（４．３４ｍｍｏｌ)を滴下し、２０〜２５℃で１時間１５分撹拌した。２０℃以下で１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを滴下した後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで、分液した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ（×２)、水５ｍｌ、飽和重曹水５ｍｌ（×２)、飽和食塩水５ｍｌ（×２)で順次洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、ＩＰＥ５ｍｌで再結晶して目的物を得、安定性を評価した（表８)。
上記ブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液の調製直後、および調製してから３０日後に、この反応を行った。
ブロモ亜鉛酢酸エチル ２−メチルテトラヒドロフラン溶液は、窒素雰囲気下、冷蔵庫内で０〜５℃にて保存した。
Figure 0004545771
Figure 0004545771
表８から分かるように、本発明の方法により調製されたブロモ亜鉛酢酸エチルの２−メチルテトラヒドロフラン溶液は、不活性ガス雰囲気下、０〜５℃にて保存すれば、１月後にも高い反応性（８０％)を示した。
本発明のリフォルマツキー試薬の結晶（(BrZnCH2COOC2H5・THF)2)のＸ線結晶構造を示す概略図。

Claims (30)

  1. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物を、２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で亜鉛と反応させ、ここに、亜鉛は一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して過剰量存在することを特徴とする一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義と同じ。］
    で表される化合物の製造方法。
  2. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物を、２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で亜鉛と反応させ、ここに、亜鉛は一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して過剰量存在することを特徴とする一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義と同じ。］
    で表される化合物の製造方法。
  3. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はＣ１−８アルキルまたはメンチルを表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってラクトン環を形成する。］
    で表される化合物を、２−メチル−テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される１の有機溶媒中、または、２以上のそれら有機溶媒の組合わせからなる混合溶媒中、活性化剤の存在下で亜鉛と反応させ、ここに、亜鉛は一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して過剰量存在することを特徴とする一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義と同じ。］
    で表される化合物の製造方法。
  4. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸メチルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸メチルである請求項１に記載の製造方法。
  5. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸エチルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸エチルである請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸ｎ−プロピルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸ｎ−プロピルである請求項１に記載の製造方法。
  7. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の製造方法。
  8. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ−γ−ブチロラクトンであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛−γ−ブチロラクトンである請求項１に記載の製造方法。
  9. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸メンチルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸メンチルである請求項１に記載の製造方法。
  10. 前記一般式（ＩＶ）で表される化合物がブロモ酢酸（−）−メンチルであって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物がブロモ亜鉛酢酸（−）−メンチルである請求項１に記載の製造方法。
  11. Ｒ１１における置換基、Ｒ１２における置換基、またはＲ１０およびＲ１２が結合する原子と一緒になって形成するラクトン環における置換基が、
    （ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ７−１１アルキルアリール基から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
    （ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル、
    （ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖ）フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖｉ）アリール、
    （ｖｉｉ）アラルキル、
    （ｖｉｉｉ）アリールアルケニル、
    （ｉｘ）複素環基、または
    （ｘ）ニトロ基である請求項１または２記載の製造方法。
  12. エステル残基が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ４−８２−オキサシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１９アラルキル、Ｃ２−１５アルカノイルオキシアルキルまたはＣ３−１５アルコキシカルボニルオキシアルキルである請求項１または２記載の製造方法。
  13. 一般式（ＩＶ）で表される化合物１モル量に対して、１グラム原子より多く５０グラム原子以下の量の亜鉛が存在する請求項１−１０いずれか１に記載の製造方法。
  14. Ｒ１０がメチル基またはエチル基である請求項１−３いずれか１に記載の製造方法。
  15. 溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである請求項１−１０いずれか１に記載の製造方法。
  16. 溶媒がテトラヒドロフランである請求項１−１０いずれか１に記載の製造方法。
  17. 活性化剤がハロゲン、ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、１,２−ジハロゲンエタン、ハロゲンアルキルシランおよびモレキュラーシーブよりなる群から選択され、ここに、ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素である請求項１−１０いずれか１に記載の製造方法。
  18. 活性化剤がハロゲンアルキルシランである請求項１７記載の製造方法。
  19. 活性化剤がクロロトリメチルシランである請求項１８記載の製造方法。
  20. 一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液。
  21. 一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液。
  22. 一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はＣ１−８アルキルまたはメンチルを表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液。
  23. Ｒ１１における置換基、Ｒ１２における置換基、またはＲ１０およびＲ１２が結合する原子と一緒になって形成するラクトン環における置換基が、
    （ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ７−１１アルキルアリール基から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
    （ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル、
    （ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖ）フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖｉ）アリール、
    （ｖｉｉ）アラルキル、
    （ｖｉｉｉ）アリールアルケニル、
    （ｉｘ）複素環基、または
    （ｘ）ニトロ基である請求項２０または２１記載の溶液。
  24. エステル残基が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ４−８２−オキサシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ６−１２アリール、、Ｃ７−１９アラルキル、Ｃ２−１５アルカノイルオキシアルキルまたはＣ３−１５アルコキシカルボニルオキシアルキルである請求項２０または２１記載の溶液。
  25. ブロモ亜鉛酢酸エチルの１,２−ジメトキシエタンまたはシクロペンチルメチルエーテル溶液。
  26. テトラヒドロフランを存在させないことによって、一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の溶液から前記化合物の結晶析出を防止する方法。
  27. テトラヒドロフランを存在させないことによって、一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はエステル残基を表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になって置換基を有していてもよいラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の溶液から前記化合物の結晶析出を防止する方法。
  28. テトラヒドロフランを存在させないことによって、一般式（Ｖ）：
    Figure 0004545771
     ［式中、Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子を表し；および
    Ｒ１１およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０はＣ１−８アルキルまたはメンチルを表すか；または
    Ｒ１１は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってラクトン環を形成する。］
    で表される化合物の溶液から前記化合物の結晶析出を防止する方法。
  29. Ｒ１１における置換基、Ｒ１２における置換基、またはＲ１０およびＲ１２が結合する原子と一緒になって形成するラクトン環における置換基が、
    （ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ７−１１アルキルアリール基から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
    （ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル、
    （ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖ）フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
    （ｖｉ）アリール、
    （ｖｉｉ）アラルキル、
    （ｖｉｉｉ）アリールアルケニル、
    （ｉｘ）複素環基、または
    （ｘ）ニトロ基である請求項２６または２７記載の方法。
  30. エステル残基が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ４−８２−オキサシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ６−１２アリール、、Ｃ７−１９アラルキル、Ｃ２−１５アルカノイルオキシアルキルまたはＣ３−１５アルコキシカルボニルオキシアルキルである請求項２６または２７記載の方法。
JP2007080801A 2002-01-10 2007-03-27 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法 Expired - Fee Related JP4545771B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007080801A JP4545771B2 (ja) 2002-01-10 2007-03-27 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002003821 2002-01-10
JP2002279438 2002-09-25
JP2007080801A JP4545771B2 (ja) 2002-01-10 2007-03-27 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003003231A Division JP3959033B2 (ja) 2002-01-10 2003-01-09 縮合イミダゾール化合物の製造方法、ならびに安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007182454A JP2007182454A (ja) 2007-07-19
JP4545771B2 true JP4545771B2 (ja) 2010-09-15

Family

ID=26625482

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003003231A Expired - Fee Related JP3959033B2 (ja) 2002-01-10 2003-01-09 縮合イミダゾール化合物の製造方法、ならびに安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法
JP2006325156A Expired - Fee Related JP3984637B2 (ja) 2002-01-10 2006-12-01 縮合イミダゾール化合物の製造方法
JP2007080801A Expired - Fee Related JP4545771B2 (ja) 2002-01-10 2007-03-27 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003003231A Expired - Fee Related JP3959033B2 (ja) 2002-01-10 2003-01-09 縮合イミダゾール化合物の製造方法、ならびに安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法
JP2006325156A Expired - Fee Related JP3984637B2 (ja) 2002-01-10 2006-12-01 縮合イミダゾール化合物の製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (3) US7662974B2 (ja)
EP (2) EP2275411A3 (ja)
JP (3) JP3959033B2 (ja)
KR (2) KR100731567B1 (ja)
CN (2) CN1639130B (ja)
AU (1) AU2003201849A1 (ja)
CA (2) CA2700690C (ja)
WO (1) WO2003059889A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004046075A1 (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 日本ゼオン株式会社 シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法
WO2004075890A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Takeda Pharmaceutical Company 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法
WO2006093353A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
SG185930A1 (en) * 2007-10-29 2012-12-28 Takeda Pharmaceutical Pyrrolo [1,2-c] imidazole derivatives for use in the prophylaxis or treatment of cancer which is refractory to known cancer therapies
EP2544819A2 (de) * 2010-03-12 2013-01-16 Chemetall GmbH Lewis-säure lösungen in sauerstoffdonorhaltigen lösemittel oder lösemittelgemisch
WO2012029636A1 (ja) * 2010-09-01 2012-03-08 Jsr株式会社 化合物の製造方法
JP5612977B2 (ja) * 2010-09-17 2014-10-22 エア・ウォーター株式会社 ６−ブロモ−ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法
AR086926A1 (es) * 2011-06-15 2014-01-29 Takeda Pharmaceutical Metodo de produccion de derivados de imidazol
CN112830449B (zh) * 2019-11-22 2022-09-27 清华大学 一种基于锰催化氢化和脱氢反应的可逆性液态有机物储氢方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0912495B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-21 G.D. SEARLE & CO. Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids
JP3977919B2 (ja) * 1998-04-24 2007-09-19 株式会社カネカ グリニヤール試薬溶液又はその安定化法
JP2000239202A (ja) * 1998-05-08 2000-09-05 Sumitomo Chem Co Ltd ヒドロキシフェニルプロパノール類の製造方法
AU5566400A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of imidazole derivatives
NZ526387A (en) * 2000-11-17 2004-02-27 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazole derivatives having a steroid C17,20-lyase- inhibitory activity, their production process and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP3984637B2 (ja) 2007-10-03
US8586762B2 (en) 2013-11-19
CA2472821A1 (en) 2003-07-24
US20120077985A1 (en) 2012-03-29
EP1471056A4 (en) 2006-10-11
CN100588649C (zh) 2010-02-10
US8093403B2 (en) 2012-01-10
CN1639130B (zh) 2012-07-18
EP2275411A2 (en) 2011-01-19
JP3959033B2 (ja) 2007-08-15
CA2700690A1 (en) 2003-07-24
JP2007084571A (ja) 2007-04-05
JP2007182454A (ja) 2007-07-19
KR100827257B1 (ko) 2008-05-07
EP1471056A1 (en) 2004-10-27
EP2275411A3 (en) 2011-02-23
CN1639130A (zh) 2005-07-13
CA2700690C (en) 2013-09-10
KR20040072716A (ko) 2004-08-18
AU2003201849A1 (en) 2003-07-30
JP2004161726A (ja) 2004-06-10
CA2472821C (en) 2011-05-24
KR20060036935A (ko) 2006-05-02
US20100105922A1 (en) 2010-04-29
CN1923816A (zh) 2007-03-07
US7662974B2 (en) 2010-02-16
KR100731567B1 (ko) 2007-06-22
WO2003059889A1 (fr) 2003-07-24
US20050043544A1 (en) 2005-02-24
EP1471056B1 (en) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4545771B2 (ja) 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法
KR20160072127A (ko) Pde4 억제제의 제조 방법
Easton et al. Regioselective functionalization of N-phthaloyl-substituted amino acid and peptide derivatives
KR100529681B1 (ko) 치환된 피라졸의 제조 방법
US10005780B2 (en) Production method of imidazole derivatives
Lezina et al. Oxidation of 1-methyl-1 H-imidazole-2-thiol with chlorine dioxide
JP4520096B2 (ja) 光学活性化合物の製造法
Yağcı Mechanistic Studies on Aza-Nazarov Reactions and Development of Template-Directed Photochemical [2+ 2] Cycloaddition Reactions
JP3032857B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体の製造法およびそのための新規中間体
Katritzky et al. (E)‐1‐benzotriazolyl‐3‐(phenylsulphonyl)‐1‐propene and its alkylation reactions
JP2004331655A (ja) 含窒素複素環化合物の製造法および製造中間体
JP2003119177A (ja) 縮合芳香族化合物の製造法および製造中間体
JPS6050175B2 (ja) ５−イソプロピルビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−オンの製造方法
JPS6147460A (ja) アジリジン−２−カルボン酸アミドの製造法
JPS5951551B2 (ja) 窒素含有多環化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100406

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100601

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100630

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees