KR100529681B1 - 치환된 피라졸의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 촉매량의 요오드 또는 요오드 화합물의 존재하에 30 내지 100 중량%의 농축 황산중에서 카르보닐 화합물 R1-C(O)-CH(R2)-CH2R3를 히드라진, 그의 수화물 또는 그의 염과 반응시켜 피라졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
<실시예 1>
3,4-디메틸피라졸(R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R3가 H인 화학식 I의 화합물)의 제조
111.8 g(1.3 ㏖)의 3-메틸-2-부타논을 3시간동안 120℃에서 560 g(4.0 ㏖)의 70% 농도의 황산, 62.5 g(1.0 ㏖)의 80% 농도의 히드라진 수화물 및 1 g(6.67 m㏖)의 요오드화 나트륨의 현탁액에 적가했다. 온도는 첨가하는 동안 110℃로 하강하였다. 첨가가 완료된후, 210 ㎖의 물을 2시간 동안 증류 제거하여 온도를 130℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 증류 제거된 210 ㎖의 물을 100℃에서 가한후, 혼합물을 냉각시키고 655 g(4.1 ㏖)의 25% 농도의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조절하였다. 이소부탄올로 추출한후, 유기상을 농축시키고 감압하에 증류하였다.
순도가 99.2%인 79.9 g의 3,4-디메틸피라졸을 얻었다. 이는 이론 수치의 82.6%의 해당하는 수율이고, 비등점은 90℃(5 mbar)이었다. 물리화학적 데이타를 통해 확인하였다.
<실시예 2>
3-페닐-4-메틸피라졸(R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 H인 화학식 I의 화합물)의 제조
74.8 g(0.505 ㏖)의 이소프로필 페닐 케톤을 2시간동안 125℃에서 490 g(3.0 ㏖)의 60% 농도의 황산, 31.25 g(0.5 ㏖)의 80% 농도의 히드라진 수화물 및 0.5 g(3.33 m㏖)의 요오드화 나트륨의 현탁액에 적가했다. 125℃의 온도에서 1시간 동안 교반한후, 155 ㎖의 물을 증류 제거하여 온도를 140℃로 올렸다. 냉각후 640 g(4.0 ㏖)의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 7.5로 조절하였다. 여과 및 건조후 잔사를 에탄올에서 재결정하였다.
용융점이 115℃이고 순도가 97%(HPLC)인 69.2 g의 희미한 갈색 결정을 얻었으며, 이는 이론 수치의 85%에 해당하는 수율이다. 물리화학적 데이타를 통해 확인하였다.
<실시예 3>
4-메틸피라졸(R1이 H이고, R2가 메틸이고, R3가 H인 화학식 I의 화합물)의 제조
1.0 g(6.67 ㏖)의 요오드화 나트륨을 560 g(4.0 ㏖)의 70% 농도의 황산, 62.5 g(1.0 ㏖)의 80% 농도의 히드라진 수화물의 현탁액에 가하고, 125℃에서 86.4 g(1.2 ㏖)의 이소부티르알데히드를 2시간 동안 자동 계량 펌프를 사용하여 현탁액의 표면 아래에 공급하였다. 이소부티르알데히드의 첨가 도중 및 첨가후 100분 경과까지 총 175 g의 물을 증류 제거하고, 혼합물의 온도를 종료시까지 135℃로 올렸다. 용액을 냉각시키고, 820 g(5.125 ㏖)의 25% 농도의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 8.6으로 조절하고, 이소부탄올로 추출하였다. 배합된 추출물을 회전 증발기에서 82 g으로 농축시킨후 증류하였다.
주 분획(7 mbar 압력하에 비등점 82℃; 49 g)은 인증된 물질과 비교하여 확인하였을때 82%의 4-메틸피라졸로 이루어졌다. 수율은 이론 수치의 49%였다.
<실시예 4>
3-에틸-4-메틸피라졸(R1이 에틸이고, R2가 메틸이고, R3가 H인 화학식 I의 화합물)의 제조
27.5 g(0.275 ㏖)의 2-메틸-3-펜타논을 280 g(2.0 ㏖)의 70% 농도의 황산, 12.5 g(0.25 ㏖)의 100% 농도의 히드라진 수화물 및 0.5 g(3.33 m㏖)의 요오드화 나트륨의 현탁액에 125℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된후, 온도를 110℃로 1시간 동안 올리고 이 온도에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 480 g(3.0 ㏖)의 25% 농도의 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 9로 조절하였다. 이소부탄올로 추출한후, 유기상을 농축시키고 감압하에 증류하였다.
5 mbar의 압력하에 비등점이 90℃이고 순도가 95%(HPLC)인 18.5 g의 3-에틸-4-메틸피라졸을 얻었으며, 이는 이론 수치의 63.9%에 해당하는 수율이다. 인증된 샘플과 물리화학적 데이타를 비교하여 확인하였다.
본 발명은 피라졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
피라졸을 합성하는, 예를 들면 α,β-디카르보닐 화합물과 히드라진의 축합, 에티닐카르보닐 화합물과 히드라진의 반응 및 히드라지노아세트산 에스테르와 1,2-디케톤의 축합과 같은 다수의 방법이 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 22, 3장 및 5장]에 기술되어 있다.
또한, 2-피라졸린을 염소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 하이포아염소산염(DE-A 30 35 395), 황 또는 셀레늄(DE-A 30 29 160) 또는 과산화 수소수(DE-A 34 15 385)로 탈수소화시켜 피라졸을 얻는 방법이 공지되어 있다. 또한, 2-피라졸린을 팔라듐 또는 백금 촉매상에서 고온 가스상 탈수소화(DE-A 32 09 148) 및 N-술포닐-2-피라졸린의 열분해(DE-A 30 35 394)로 피라졸을 얻는 방법이 공지되어 있다.
또한, 요오드 화합물의 존재하에 황산 중 2-피라졸린의 탈수소화가 기술되어 있다. EP 0 474 037에서, 피라졸린은 미치환되거나 치환된 히드라진 및 2-부텐-1,4-디올, 1-부텐-3,4-디올 또는 에티닐알킬카르비놀로부터 동일 반응계에서 생성된다. WO 95/06036에서, 피라졸린은 우선 미치환되거나 치환된 히드라진 및 α,β-불포화된 카르보닐 화합물로부터 제조되고, 황산 및 요오드 촉매와 혼합된후, 탈수소화된다. EP 0 402 722에서, 피라졸린은 미치환되거나 치환된 히드라진 및 글리세롤, 아크롤레인 또는 비닐 알킬 케톤 또는 β-히드록시에틸 알킬 케톤으로부터 사전에 또는 동일 반응계에서 제조된다.
그러나, 이러한 방법은 매우 격렬한 산화제 또는 고가의 촉매를 요구하기 때문에 공업적으로 불만족스럽고, 황화 수소, 셀레늄화 수소와 같은 독성의 부산물의 형성과 관련되며, 사용되는 화합물은 어렵게 얻어질 수 있거나, 다수의 단계를 포함한다.
본 발명의 목적은 공업적으로 보다 간편하고, 보다 경제적으로 수행될 수 있는 피라졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 목적이 황산 및 요오드, 또는 요오드 또는 요오드화 수소를 방출하는 화합물의 존재하에 화학식 II의 카르보닐 화합물을 히드라진, 히드라진 수화물 또는 그의 산 부가염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 피라졸 유도체의 제조 방법에 의해서 성취되는 것을 밝혀내었다.
(상기식에서, R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 미치환되거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬기임)
신규 제조 방법에 적절한 화학식 II의 카르보닐 화합물은 R1, R2 및 R3가 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C8-알킬과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 C1-C4-알킬; 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 C3-C8-시클로알킬; 특히, 페닐과 같은 C6-C14-아릴; 페닐-C1-C4-알킬, 예를 들면 벤질 및 2-페닐에틸과 같이 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 아랄킬; 및 클로로페닐, 니트로페닐 또는 톨릴과 같은, F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자, 니트로, 술포 또는 술포닐기 1종 이상으로 치환된 대응하는 유기 라디칼로부터 선택된 것들이다.
신규 제조 방법에 바람직한 화학식 II의 카르보닐 화합물은 R2 ≠수소인 것이다. R2는 특히 메틸이다. R3는 바람직하게는 수소이다. R2가 메틸이고, R3가 수소인 것이 특히 바람직하다. 또한, 화학식 II의 화합물 중 R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, tert-부틸, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-술포페닐 또는 o-, m- 또는 p-술포닐페닐인 것이 바람직하다.
특히 적절한 카르보닐 화합물은 이소부티르알데히드, 메틸 이소프로필 케톤(2-메틸-3-부타논), 에틸 이소프로필 케톤(2-메틸-3-펜타논), n-프로필 이소프로필 케톤(2-메틸-3-헥사논), 이소프로필 t-부틸 케톤, 페닐 이소프로필 케톤, 톨릴 이소프로필 케톤, 클로로페닐 이소프로필 케톤, 니트로페닐 이소프로필 케톤, 술포닐페닐 이소프로필 케톤 및 술포페닐 이소프로필 케톤이다.
히드라진은 2차 반응 성분으로 사용된다. 유리 히드라진 염기 및 그의 수화물 또는 미네랄산과의 부가염, 예를 들면 황산, 염산 또는 인산과의 히드라진염을 모두 사용하는 것이 가능하다. 반응 매질에 용해되지 않는 염을 사용할 경우 수율의 손실이 발생할 수 있으므로, 수화물 또는 유리 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
황산은 희석제, 농축화제 및 산화제로서 신규 제조 방법에 사용된다. 그의 농도는 30 내지 100 중량%, 특히 45 내지 90 중량%가 바람직하다.
적절한 경우에, 추가 희석제로 염소화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다.
촉매로서 요오드 원소 외에 또한 요오드화 수소와 같은 요오드 화합물, 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 세슘, 요오드화 마그네슘 및 요오드화 칼슘과 같은 요오드화 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속, 및 다른 요오드화 금속을 사용하는 것이 가능하다. 또한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 하이포아요오드산염, 아요오드산염, 요오드산염 및 과요오드산염과 같은 다른 무기 요오드 화합물, 또는 요오드화 알킬, 예를 들면 요오드화 메틸과 같은 유기 요오드 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 요오드 또는 요오드 화합물은 일반적으로 본 반응에서 히드라진에 기준하여 0.01 내지 10 ㏖%, 특히 0.05 내지 5 ㏖%의 양으로 사용된다.
히드라진 수화물 및 메틸 이소프로필 케톤이 촉매로서 요오드화 수소와 함께 사용될 때, 반응은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
카르보닐 화합물로서 이소부티르알데히드, 촉매로서 히드라진 수화물 및 요오드화 수소를 사용할 때, 공정 반응은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
반응은 편의상 1 ㏖의 히드라진 화합물을 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 ㏖의 화학식 II의 카르보닐 화합물과 황산 중 촉매량의 요오드 화합물의 존재하에 반응시킴으로써 수행하고, 반응 혼합물에 존재하고, 추가로 형성되는 물을 제거할 수 있다. 이러한 제거는, 예를 들면 대기압하에서 증류에 의해 행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 50 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 200℃, 특히 110 내지 170℃이다. 반응은 보통 대기압하에서 수행한다. 또한, 반응을 증가된 압력, 또는 적절하게 상승된 온도, 보다 덜 농축된 황산 또는 감압하에, 또는 적절하게 하강된 온도, 보다 더 농축된 황산에서 수행할 수 있다.
반응은 모든 반응물을 용기에 넣고, 반응 온도로 올리거나, 반응물을 혼합물로 또는 서로 개별적으로 반응 온도에서 용기에 공급하거나, 반응물의 일부를 반응 온도에서 공급하고, 반응 중에 나머지를 공급함으로써 수행할 수 있다. 또한, 황산 그 자체 또는 히드라진/황산이 초기에 반응 용기내에 존재할 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 물을 증류 제거시킴으로써 도달된다. 피라졸 형성의 개시는 이산화 황의 발생으로 명백해진다. 수산화 나트륨 용액으로 이산화 황을 흡수하면 고 순도의 아황산수소 나트륨 용액 동일량이 제공된다. 증류 제거되는 물은 재사용될 수 있는 요오드화 수소의 형태로 사용된 대부분의 요오드를 함유한다.
반응 혼합물은 통상적인 방법으로 반응후 처리하여 피라졸을 단리한다. 암갈색의 반응 혼합물은 중화, 예를 들면 수산화 나트륨 용액, 암모니아 또는 다른 무기 염기를 사용하여 반응후 처리하는 것이 바람직하다. 피라졸을 단리하기 위해, 중화된 반응 혼합물은, 예를 들면 용매로 수차례 추출한다. 적절한 용매의 예로는 이소부탄올, 염소화된 탄화수소 또는 테트라히드로푸란이 있다. 추출 용액을 건조 및 증발 건조하면 80 내지 90%의 순도를 갖는 상응하는 피라졸이 얻어진다. 이러한 조질의 생성물은 증류 또는 재결정에 의해 순도를 개선시킬 수 있다. 중화된 반응 혼합물은 또한 증류에 의해 반응후 처리할 수 있고, 이 경우 물 및 순수한 피라졸이 증류 제거되고, 유기 부산물로 오염된 황산 나트륨(또는 황산 암모늄)이 잔사로 잔류한다. 암모니아로 중화하는 경우, 증류에 의한 바닥 생성물은 산화되어 질소 및 이산화 황으로 될 수 있는 불순한 황산 암모늄이다. 이산화황은 SO3를 거쳐 황산으로 재전환될 수 있다.
본 방법은 대기압, 증가 또는 약간 감소된 압력하에서 연속적으로 또는 배치 형식으로 수행될 수 있다.
신규 제조 방법에 의해서 제조될 수 있는 화학식 I의 피라졸 화합물은, 예를 들면 약품 및 곡물 보호제를 유기 합성하기 위한 출발 물질이다. 하기 화합물은 신규 제조 방법으로 특히 바람직하게 제조되는 것들이다. 4-메틸피라졸, 3,4-디메틸피라졸, 3-에틸-4-메틸피라졸, 3-n-프로필-4-메틸피라졸, 3-t-부틸-4-메틸피라졸, 3-페닐-4-메틸피라졸, 3-톨릴-4-메틸피라졸, 3-클로로페닐-4-메틸피라졸 및 3-니트로페닐-4-메틸피라졸.
하기 실시예는 신규 제조 방법을 예시하기 위한 것이다.
Claims (9)
- 30 내지 100 중량%의 황산 및 히드라진 화합물에 기준하여 0.05 내지 5 ㏖%의 요오드, 또는 요오드 또는 요오드화 수소를 방출하는 화합물의 존재하에 80 내지 200℃의 온도에서 화학식 II의 카르보닐 화합물을 히드라진, 히드라진 수화물 또는 그의 산 부가염과 반응시키고, 여기서 히드라진 화합물 및 카르보닐 화합물을 1:0.8 내지 1:1.5의 몰비율로 사용하는 것을 포함하는 화학식 I의 피라졸 유도체의 제조 방법.<화학식 I><화학식 II>(상기식에서,R1 및 R2는 서로 독립적으로 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 니트로, 술포 또는 술포닐기 1종 이상으로 치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬기이고,R1은 또한 수소일 수 있고,R3는 수소임)
- 제1항에 있어서, 히드라진 화합물 및 카르보닐 화합물이 1:0.8 내지 1:1.5의 몰비율로 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 황산이 45 내지 90 중량%인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 110 내지 170℃에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 대기압하에 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 중 생성되는 물이 반응 혼합물로부터 제거되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 제1항에 언급된 의미이고, R2는 메틸이고, R3는 수소인 화학식 II의 카르보닐 화합물이 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, 페닐, 톨릴, 클로로페닐, 술포페닐 또는 니트로페닐이고, R2는 메틸이고, R3는 수소 원자인 화합물을 얻는 방법.
- 삭제
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