CZ297590B6

CZ297590B6 - Zpusob prípravy derivátu pyrazolu

Info

Publication number: CZ297590B6
Application number: CZ0461499A
Authority: CZ
Inventors: Rupert Merkle@Hans; Fretschner@Erich
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2007-02-07
Also published as: CA2294023A1; AU9141998A; IL133464A0; HUP0002748A2; SK173199A3; CZ461499A3; ZA985405B; KR100529681B1; KR20010014084A; RU2192418C2; CA2294023C; DK1021416T3; ES2219935T3; IL133464A; JP2002504918A; UA59402C2; HU225018B1; EP1021416B1; WO1998058914A1; EP1021416A1

Abstract

Zpusob prípravy derivátu pyrazolu obecného vzorceI, kde znamená R.sup.1.n. a R.sup.2 .n.na sobe nezávisle atom vodíku, poprípade substituovanou skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou, pri kterém se nechává reagovat karbonylovásloucenina obecného vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají shora uvedený význam, s hydrazinem,s hydrazinhydrátem nebo s jeho adicní solí s kyselinou ve 30 az 100 % hmotn. kyseline sírové v prítomnosti katalytického mnozství jodu nebo slouceniny, která uvolnuje jod nebo jodovodík.

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R na sobě nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou, při kterém se nechává reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, s hydrazinem, s hydrazinhydrátem nebo s jeho adiční solí s kyselinou ve 30 až 100 % hmotn. kyselině sírové v přítomnosti katalytického množství jodu nebo sloučeniny, která uvolňuje jod nebo jodovodík.

(II)

C--c --r2

R^{1 Z} |

CH₂R³

Způsob přípravy derivátů pyrazolu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyrazolu.

Dosavadní stav techniky

V publikaci The Chemistry of Heterocydic Compounds, svazek 22, kapitola 3 a 5 se popisují různé způsoby přípravy pyrazolu, například kondenzace α,β-dikarbonylových sloučenin s hydraziny, reakce ethinylkarbonylových sloučenin s hydraziny a kondenzace hydrazinethylacetátu s 1,2-diketony.

Kromě toho je známa dehydrogenace 2-pyrazolinu chlorem, chloritanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (německý patentový spis číslo DE-A 3 035 395), sírou nebo selenem (německý patentový spis číslo DE-A 3 029 160) nebo vodným peroxidem vodíku (německý patentový spis číslo DE-A 3 415 385). Jsou také známy způsoby tepelné dehydrogenace v plynné fázi 2-pyrazolinu na palladiových nebo platinových katalyzátorech (německý patentový spis číslo DE-A 3 209 148), jakož také termolýza N-sulfonyl-2-pyrazolinu na pyrazol (německý patentový spis číslo DE-A 3 035 394).

Kromě toho je popsána dehydrogenace 2-pyrazolinů v kyselině sírové v přítomnosti sloučenin jodu. Je také znám (evropský patentový spis číslo EP 0 474 037) způsob přípravy pyrazolinu in šitu ze substituovaného nebo z nesubstituovaného hydrazinu a z 2-buten-l,4-diolu, z 1-buten3,4-diolu nebo z ethinylalkylkarbinolu. Ve světovém patentovém spise číslo WO 95/06 036 se popisuje způsob přípravy pyrazolinu nejdříve ze substituovaného nebo z nesubstituovaného hydrazinu a z derivátu α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny a potom po smísení s kyselinou sírovou a v přítomnosti jodového katalyzátoru dehydrogenací. Podle evropského patentového spisu číslo EP 0 402 722 se připravuje pyrazolin předem nebo in šitu ze substituovaného nebo z nesubstituovaného hydrazinu a z glycerolu a z glycerinu, z akroleinu popřípadě z vinylalkyletonu nebo z (3-hydroxy-ethylaIkylketonu.

Všechny tyto způsoby jsou však pro průmyslovou výrobu neuspokojující, jelikož vyžadují použití velmi agresivních oxidačních činidel nebo drahých katalyzátorů a jsou spojeny s vytvářením toxických vedlejších produktů, jako jsou sirovodík a selenidy, používané výchozí látky jsou připravitelné s obtížemi nebo mnohastupňovými způsoby.

Úkolem vynálezu je vyvinout způsob přípravy derivátů pyrazolu, který by byl vhodný pro průmyslovou výrobu a byl by jednodušší a ekonomičtější než způsoby podle stavu techniky. Vynález řeší tento úkol.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I

I H

R¹ a R² na sobě nezávisle, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 14 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo tolyl,

- 1 CZ 297590 B6 kde uvedená skupina alkylová s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová se 3 až 8 atomy uhlíku, arylová se 6 až 14 atomy uhlíku a fenylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami nitro, sulfo nebo sulfonyl, a R¹ také může být atom vodíku, podle vynálezu spočívá v tom že se nechává reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II

C—C—R2

CBj (TI) kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, s hydrazinem, s hydrazinhydrátem nebo s jeho adiční soli s kyselinou v přítomností hmotnostně 30 až 100% kyseliny sírové a 0,05 až 5 % mol., vztaženo na hmotnost hydrazinové sloučeniny, jodu nebo sloučeniny, která uvolňuje jod nebo jodovodík, při teplotě 80 až 200 °C za molámího poměru hydrazinové sloučeniny a karbonylové sloučeniny 1 : 0,8 až 1 : 1,5.

Karbonylovými sloučeninami, vhodnými pro způsob podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, například skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, 1methylethylovou, butylovou, 1-methylpropylovou, 2-methylpropylovou a 1,1-dimethylethylovou; skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, například zvláště skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou; skupinu arylovou se 6 až 14 atomy uhlíku, například zvláště skupinu fenylovou; skupinu aralkylovou zvláště fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu shora definovaném, například skupinu benzylovou a 2-fenylethylovou; a odpovídající organické skupiny substituované jedním nebo několika atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, sulfoskupinou nebo sulfonylovou skupinou, například zvláště skupinu chlorfenylovou, nitrofenylovou nebo tolylovou.

Výhodnými karbonylovými sloučeninami jsou pro způsob podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce II, kde neznamená R² atom vodíku, přičemž znamená zvláště methylovou skupinu. Je obzvláště výhodné, když znamená R² methylovou skupinu. Je dále výhodné, když R¹ znamená atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, «-propylovou, /crc-butylovou, fenylovou, o-, mnebo p-tolylovou, o~, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m~ nebopsulfofenylovou nebo o-, m- nebo //-sulfonylfenylovou.

Především výhodnými karbonylovými sloučeninami jsou pro způsob podle vynálezu isobutyraldehyd, methylisopropylketon (2-methyl-3-butanon), ethylisopropylketon (2-methyl-3-pentanon), n-propylisopropylketon (2-methyl-3-hexanon), isopropyl-terc-butylketon, fenylisopropylketon, tolylisopropylketon, chlor-fenylisopropylketon, nitrofenylisopropylketon, sulfonylfenyl-isopropylketon a sulfofenylisopropylketon.

Jakožto druhá reakční složka se používá hydrazin. Je možné používat hydrazinu jak ve formě volné zásady a jejich hydrátů, tak ve formě adičních solí s minerálními kyselinami, například solí hydrazinu s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou nebo s kyselinou fosforečnou. Jelikož může docházet ke ztrátám na výtěžku při použití solí, které se nerozpustí v reakčním prostředí, je výhodné používat hydrátu nebo volné zásady.

Kyselina sírová se při způsobu podle vynálezu používá jakožto ředidlo, kondenzační činidlo a jako oxidační činidlo. Její koncentrace je s výhodou hmotnostně 30 až 100 %, zvláště 45 až 90 %.

Pokud je to vhodné, je možné používat jako přídavná ředidla inertní organická rozpouštědla, jako jsou například chlorované uhlovodíky, například dichlorethan.

-2CZ 297590 B6

Je také možné používat vedle elementárního jodu jakožto katalyzátoru sloučenin jodu, jako jsou jodovodík, jodidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například jodid lithný, sodný, draselný, česný, horečnatý a vápenatý. Je také možné používat jiných anorganických sloučenin jodu, jako jsou hypojodity, jodity, jodáty a peroxyjodáty alkalických kovů nebo kovů alkalických 5 zemin nebo organických sloučenin jodu, jako jsou alkyljodidy, například methyljodid. Jod nebo sloučeniny jodu se zpravidla v reakční směsi používají v molovém množství 0,01 až 10%, zvláště 0,05 až 5 %; vztaženo na hydrazin. Pokud se používá hydrazinhydrátu a methyl-isopropylketonu sjodovodíkem jakožto katalyzátorem, probíhá reakce podle následujících rovnic:

cb₃+ η₂ν-ηη₂·β₂ο ^CH3\_ CH—CCBr·' ||

N b₂it

CH₃+2H₂O ch₃.

--c—CH₃

CH-< I + 2Ij h₂n

+ 4BI

4BI + 2B₂SO<

+ 4H₂O

Při použití isobutyraldehydu jakožto karbonylové sloučeniny, hydrazinhydrátu a jodovodíku jakožto katalyzátoru, probíhá reakce podle následujících rovnic:

CBj.

JCH--CHO

CB₃^

CHj + B₂N-NH₂-H₂0 --7:8—CH=N-NB₂+2B₂O

CB₃^

CHj.

--CH=N-NH₂ + 2lj ca₃^

4BI * 2B₂SO₄

+ 4HI + 4BjO

CH₃.

--CH=O+ H₂H-NH₂-H₂0 + 2B₂SO< CH<

+ 2SO₂ + 6H₂O

Reakce se s výhodou provádí tak, že se nechává reagovat 1 mol derivátu hydrazinu s 0,5 až mol, výhodou 0,8 až 1,5 mol karbonylové sloučeniny obecného vzorce II v kyselině sírové v

- 3 CZ 297590 B6 přítomnosti katalytického množství sloučeniny jodu, přičemž se v reakční směsi obsažené množství vody a přídavně se reakcí vytvářená voda částečně odstraňuje. S výhodou se toto odstraňování provádí destilaci, například za tlaku okolí, to znamená při přibližně 0,1 MPa. Reakce se provádí při teplotě 50 až 250 °C, s výhodou 80 až 200 °C a zvláště 110 až 170 °C. Zpravidla se reakce provádí za tlaku okolí. Je také možné provádět reakcí za zvýšeného tlaku nebo při odpovídající vyšší teplotě v méně koncentrované kyselině sírové, popřípadě za sníženého tlaku nebo při odpovídající nižší teplotě v kyselině sírové o vyšší koncentraci.

Reakce se může provádět tak, že se všechny reakční složky vnesou do reakční nádoby a zahřejí se na reakční teplotu, že se reakční složky zavedou jako směs nebo jednotlivě do reakční nádoby mající reakční teplotu nebo se předloží část reakčních složek s reakční teplotou a zbylé množství se do reakční nádoby zavede dodatečně. Zpočátku může být také v reakční nádobě samotná kyselina sírová nebo systém hydrazin/kyselina sírová.

Reakční teploty se s výhodou dosahuje za oddestilovávání vody. Začátek vytváření pyrazolu se pozná z vývoje sirovodíku. Sirovodík poskytuje při absorpci roztokem hydroxidu sodného ekvimolámí množství vysoce čistého roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Voda, která oddestilovává, obsahuje největší část použitého jodidu v podobě jodovodíku, kteiý se vrací zpět do reakce.

Reakční směs se zpracovává k izolaci pyrazolu o sobě známými způsoby. Tmavohněďá reakční směs se s výhodou zpracovává neutralizací, například roztokem hydroxidu sodného, amoniakem a jinými zásadami. K izolaci pyrazolu se neutralizovaná reakční směs například několikrát extrahuje rozpouštědlem. Jakožto vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí isobutanol, chlorované uhlovodíky nebo tetrahydrofuran. Vysušením extrakčního roztoku a odpařením k suchu se získají odpovídající deriváty pyrazolu o čistotě 80 až 90 %. Tyto surové produkty se mohou destilovat nebo překrystalovat ke zvýšení čistoty. Neutralizovaná reakční směs se také může zpracovávat destilaci, přičemž se oddestilovává voda a čistý pyrazol a síran sodný (nebo síran amonný) znečištěný organickými vedlejšími produkty, zůstává jako zbytek. Neutralizací amoniakem produktu ze dne při destilaci se získá nečistý síran amonný, který se může oxidovat na dusík a oxid siřičitý. Oxid siřičitý se pak může zpět převádět na kyselinu sírovou přes oxid sírový.

Způsob se může provádět kontinuálně nebo dávkově a za tlaku okolí nebo za zvýšeného nebo za mírné sníženého tlaku. Deriváty pyrazolu obecného vzorce I, které se mohou připravovat způsobem podle vynálezu, jsou výchozími látkami pro organické syntézy například pro výrobu farmaceutických prostředků nebo prostředků k ochraně rostlin. Následující sloučeniny se obzvláště výhodně připravuji způsobem podle vynálezu: 4—methylpyrazol, 3,4-dimethylpyrazol, 3—ethyl—

4-methylpyrazol, 3-n-propyl-4-methylpyrazol, 3-terc-butyl-4-methylpyrazol, 3-fenyl—4methylpyrazol, 3-tolyl—4- methylpyrazol, 3-chlorfenyl-4-methylpyrazol a 3-nitrofenyl-4methylpyrazol.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 3,4-dimethylpyrazolu (sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ methylovou skupinu a R² methylovou skupinu)

Přidá se po kapkách v průběhu tří hodin 111,8 g (1,3 mol) 3-methyl-2-butanonu do suspenze 560 g (4,0 mol) 70 % kyseliny sírové, 62,5 g (1,0 mol) 80 % hydrazinhydrátu a 1 g (6,67 mmol) jodidu sodného za počáteční teploty 120 °C. V průběhu přidávání klesne teplotě na 110 °C. Když

-4CZ 297590 B6 je přidávání ukončeno, zvýší se teplota oddestilováváním 210 ml vody v průběhu dvou hodin na 130 °C a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut. Přidáním 210 g oddestilované vody o teplotě 100 °C se reakční směs ochladí a hodnota pH se nastaví na 9 přidáním 655 g (4,1 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci isobutanolem se organická fáze zkoncentruje a následně se destiluje ve vakuu.

Získá se 79,9 g 3,4-dimethylpyrazolu o čistotě 99,2 %. Výtěžek je tedy 82,6 % teorie, teplota varu je 90 °C (za tlaku 500 Pa). Identifikace sloučeniny se provádí podle fyzikálně-chemických hodnot.

Příklad 2

Příprava 3-fenyl-4-methylpyrazolu (sloučenina obecného vzorce 1, kde znamená R? fenylovou skupinu a R² methylovou skupinu).

Přidá se po kapkách v průběhu dvou hodin při teplotě 125 °C 74,8 g (0,505 mol) isopropylfenylketonu do suspenze 490 g (3,0 mol) 60% kyseliny sírové, 31,25 g (0,5 mol) 80% hydrazinhydrátu a 0,5 g (3,33 mmol) jodidu sodného. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 125 °C, teplota se zvýší při oddestilovávání 155 ml vody na 140 °C. Po ochlazení se hodnota pH reakční směsi nastaví na 7,5 přidáním 640 g (4,0 mol) roztoku hydroxidu sodného. Zbytek po filtraci a vysušení se překrystaluje z ethanolu.

Získá se 69,2 g světle hnědých krystalů o teplotě tání 115 °C a o čistotě 97 % (podle chromatografie HPLC). Výtěžku je tedy 85 % teorie. Identifikace sloučeniny se provádí podle fyzikálněchemických hodnot.

Příklad 3

Příprava 4-methylpyrazolu (sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku a R²methylovou skupinu)

Do suspenze 560 g (4,0 mol) 70 % kyseliny sírové a 62,5 g (1,0 mol) 80 % hydrazinhydrátu se přidá 1,0 g (6,67 mmol) jodidu sodného a při teplotě přibližně 125 °C v průběhu dvou hodin 86,4 g (1,2 mol) isobutyraldehydu se čerpá pod povrch suspenze za použití dávkovacího čerpadla. V průběhu přidávání a až do 100 minut po ukončeném přidávání isobutyraldehydu se oddestiluje celkem 175 g vody, přičemž se teplota zvýši na 135 °C na konci oddestilovávání. Po ochlazení se hodnota pH reakční směsi nastaví na 8,6 přidáním 820 g (5,125 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje isobutanolem. Spojené extrakty se zkoncentrují na 82 g v rotační odparce a destilují se.

Hlavní frakce (teplota varu 82 °C za tlaku 700 Pa; 49 g) sestává z 82 % 4-methylpyrazolu, který se identifikuje porovnání s autentickým materiálem. Výtěžek je 49 % teorie.

Příklad 4

Příprava 3-ethyl-4-methylpyrazolu (sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ ethylovou skupinu a R² methylovou skupinu)

Přidá se po kapkách 27,5 g (0,275 mol) 2-methyl-3-pentanonu do suspenze 280 g (2,0 mol) 70 % kyseliny sírové, 12,5 g (0,25 mol) 100 % hydrazinhydrátu a 0,5 g (3,33 mmol) jodidu sodného při teplotě 125 °C. Když je přidávání ukončeno, upraví se teplota v průběhu jedné hodiny na 110 °C a reakční směs se míchá při této teplotě po dobu šesti hodin. Reakční směs se ochladí a

-5CZ 297590 B6 hodnota pH se nastaví na 9 přidáním 480 g (3,0 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci isobutanolem se organická fáze zkoncentruje a následně se destiluje ve vakuu.

Získá se 18,5 g 3-ethyl-4-methylpyrazolu o teplotě varu 90 °C (za tlaku 500 Pa) a o čistotě 95 % (podle chromatografie HPLC). Výtěžek je tedy 63,9 % teorie. Identifikace sloučeniny se provádí porovnáním s fyzikálně-chemickými hodnotami autentického vzorku.

Průmyslová využitelnost

Způsob výroby derivátů pyrazolu reakcí karbonylových sloučenin s hydrazinem, s jeho hydráty nebo s jeho solemi ve hmotnostně 30 až 100% kyselině sírové v přítomnosti katalytických množství jodu nebo sloučeniny jodu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy derivátů pyrazolu obecného vzorce I

I

H kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou se 6 až 14 atomy uhlíku, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo tolyl, kde uvedená skupina alkylová s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylová se 3 až 8 atomy uhlíku, arylová se 6 až 14 atomy uhlíku a fenylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami nitro, sulfo nebo sulfonyl, a R¹ také může být atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II (II) kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, s hydrazinem, s hydrazinhydrátem nebo s jeho adiční solí s kyselinou v přítomnosti hmotnostně 30 až 100% kyseliny sírové a 0,05 až 5 % mol., vztaženo na hmotnost hydrazinové sloučeniny, jodu nebo sloučeniny, která uvolňuje jod nebo jodovodík, při teplotě 80 až 200 °C za molámího poměru hydrazinové sloučeniny a karbonylové sloučeniny 1 : 0,8 až 1 : 1,5.

-6CZ 297590 B6

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá kyseliny sírové hmotnostně 45 až 90%.

3. Způsob podle nároku la 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 110 až 170 °C.

4. Způsob podle nároků 1 až3, vy zn ač u j í cí se t í m , že se reakce provádí za tlaku okolí.

5. Způsob podle nároků 1 až4, vy znač u j ící se tí m , že se odstraňuje voda, která se vytváří při reakci.

6. Způsob podle nároků laž 5, vyznačující se tím, že se používá karbonylová sloučenina obecného vzorce II, kde má R¹ v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R²methylovou skupinu.

7. Způsob podle nároků 2až 6, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, íerc-butylovou, fenylovou, tolylovou, chlorfenylovou, sulfofenylovou, sulfonylfenylovou nebo nitrofenylovou a R² methylovou skupinu.