JP5378788B2 - 超高純度の4−メチルピラゾール - Google Patents
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Description
第一段階:神経学的毒性(摂取後0.5〜12時間)
第二段階:心肺的毒性(摂取後12〜24時間)
第三段階:腎臓への毒性(摂取後24〜72時間)
本発明は、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドの各々を、10ppm未満含む4-メチルピラゾールをさらに提供する。
〔実施例1 1,1-ジエトキシプロパン(1)の調製〕
窒素中で、2リットルのフラスコに、586g(3.96mol)のオルトギ酸トリエチル、46g(56ml、1mol)のエタノール、および、16gの硝酸アンモニウムを加えた。1時間にわたって、232g(4mol)のプロピオンアルデヒドを攪拌しながら加えた。その混合物を30〜36℃に保つために、必要に応じて氷浴を使用した。3分の1のプロピオンアルデヒドを加えた後で、混合物は黄橙色に変わった。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、10%炭酸ナトリウム水溶液(約30ml)でpH7.5±0.2に調製した。水相を取り除き、有機相を炭酸ナトリウムの存在下で、大気圧において蒸留し、124g(81.6%)の(1)が得られた。
12" x 3/4"充填カラムをセットした500mlフラスコに、0.25g(0.0013mol)のp-トルエンスルホン酸を加え、次に241g(1.82mol)の(1)を加えた。混合物に0.157g(0.00065mol)のビス(2-エチルヘキシル)アミンを加える間、窒素バブリングを行った。窒素の流量を減らし、部分的にエチルアルコールと1-エトキシ-1-プロペンを除去するために、混合物を160℃まで蒸留した。反応混合物を320mlの水で洗浄し、その後、70mlの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、121g(77.5%)の生成物(2)(bp 67〜76℃、無色透明な液体)を濾別した。ガスクロマトグラフィーによる分析で、0.01%未満のエチルビニルエーテルが検出された。
攪拌装置をセットした5リットルフラスコに、790g(5.34mol)のオルトギ酸トリエチルおよび4.28mlの三フッ化ホウ素-ジエチルエーテルを、窒素雰囲気下で加えた。必要に応じて冷却して、温度を25℃に保った。この混合物に、230g(2.67mol)の1-エトキシ-1-プロペンをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物は発熱的であった。温度が約35℃〜38℃に上昇した。容器を25℃に冷却し、1時間攪拌を続けた。固体の無水炭酸ナトリウム(32.1g、0.3mol)を1回分としてフラスコに加え、攪拌を1時間続けた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で分留した。淡色のフラクション(light fraction)は、容器温度が55〜60℃で10mmの圧力において除去された。真空を3mmまで上げ、容器の温度を約100〜140℃に上昇させて、500g(80%)(3mmの圧力でbp 80〜81℃、透明な、無色から黄色〜茶色の液体)の(3)を得た。
攪拌装置をセットした5リットルフラスコに、1750mlの滅菌したUSP水(sterile USP water)を加え、そこに266.7g(2.05mol)のヒドラジン硫酸塩を1時間にわたって攪拌しながら、ゆっくりと加えた。上記の混合物に481g(2.053mol)の(3)を1滴ずつ加え、反応混合物を80℃まで加熱した。加熱と攪拌を3時間続け、フラスコを40℃に冷却した。揮発性の成分を、約125mmに減圧して蒸留することにより除去した。得られた混合物を最初に水、次にグリコールを用いて10℃まで冷却し、20mlの水をフラスコに加え、温度が3℃になるまで冷却を続けた。その後、温度が30℃以下を保つように冷却しながら、50%水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物のpHは4〜6にする必要がある。4.9gの炭酸水素ナトリウムに55mlの水を加えた、炭酸水素ナトリウム溶液をフラスコに加えた。さらに、pHが7.0になるまで、追加的に、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。フラスコの温度は、攪拌を続けながら、27℃まで上昇させることができる。フラスコの内容物を酢酸エチルで抽出して、水相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、抽出物を真空下で蒸留した。淡色のフラクション(light fraction)を容器温度55~60℃、圧力125mmで除去した。蒸留残余物のために真空を5mmまで上げた。容器の温度を100〜110℃まで上げて、134.8gの4-メチルピラゾール(bp 77〜80℃、圧力5mm、透明な無色〜黄色の液体)((3)を基にして84%)を生成することができる。ガスクロマトグラフィーによる分析で、0.1%未満のピラゾール、および、10ppm未満のヒドラジンが検出された。
Claims (12)
- 0.1%未満のピラゾールを含む4-メチルピラゾールを製造するプロセスであって、
(a) 1,1-ジエトキシプロパンを生成するために、プロピオンアルデヒドをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(b) 1-エトキシ-1-プロペンを生成するために、ステップ(a)の前記1,1-ジエトキシプロパンを、140〜160℃の温度で、アミンおよび酸と反応させるステップ、
(c) 前記1-エトキシ-1-プロペンを水で洗浄し、蒸留することなく、脱水するステップ、
(d) 1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを生成するために、触媒量の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルの存在下で、ステップ(c)の前記脱水した1-エトキシ-1-プロペンをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(e) 0.1%未満のピラゾールを含む4-メチルピラゾールを生成するために、ステップ(d)の前記1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを、ヒドラジンもしくはヒドラゾニウム塩と反応させるステップ
を含むことを特徴とするプロセス。 - ピラゾールを0.1%未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを製造するプロセスであって、
(a) 1,1-ジエトキシプロパンを生成するために、プロピオンアルデヒドをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(b) 1-エトキシ-1-プロペンを生成するために、ステップ(a)の前記1,1-ジエトキシプロパンを、140〜160℃の温度で、アミンおよび酸と反応させるステップ、
(c) 前記1-エトキシ-1-プロペンを水で洗浄し、蒸留することなく、脱水するステップ、
(d) 1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを生成するために、触媒量の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテルの存在下で、ステップ(c)の前記脱水した1-エトキシ-1-プロペンをオルトギ酸トリエチルと反応させるステップ、
(e) ピラゾールを0.1%未満、ならびに、ヒドラジン、および、ニトロベンズアルデヒドを各々10ppm未満含む4-メチルピラゾールを生成するために、ステップ(d)の前記1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを、ヒドラジンもしくはヒドラゾニウム塩と反応させるステップ
を含むことを特徴とするプロセス。 - 酸とアミンのモル比が、1:0.4〜0.6であることを特徴とする、請求項1または2記載のプロセス。
- 前記反応温度が160℃であることを特徴とする、請求項3記載のプロセス。
- 前記ステップ(b)の1-エトキシ-1-プロペンが、ステップ(c)で、乾燥剤を用いて脱水されることを特徴とする、請求項1または2記載のプロセス。
- 前記乾燥剤が、硫酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項5記載のプロセス。
- 前記ステップ(c)の乾燥された1-エトキシ-1-プロペンは、0.01%未満のエチルビニルエーテルを含むことを特徴とする、請求項1または2記載のプロセス。
- 酸とアミンのモル比、前記反応温度、前記洗浄および蒸留ではない乾燥の結果として得られた、前記ステップ(c)の乾燥された1-エトキシ-1-プロペン中に、0.01%未満のエチルビニルエーテルが存在することを特徴とする請求項7記載のプロセス。
- ステップ(e)において、前記ヒドラジンもしくは前記ヒドラゾニウム塩に対して、小過剰のモル数の1,1,3,3-テトラエトキシ-2-メチルプロパンを用いることを特徴とする、請求項1または2記載のプロセス。
- 前記小過剰量は、0.1%から0.5%であることを特徴とする、請求項9記載のプロセス。
- ステップ(e)において、ヒドラゾニウム塩を用いることを特徴とする、請求項1、2もしくは9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記ヒドラゾニウム塩は、ヒドラジン硫酸塩であることを特徴とする、請求項11に記載のプロセス。
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