CN101163679A - 制备超纯4-甲基吡唑的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种超纯的4－甲基吡唑，其含有低于0.1％的吡唑且含有各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。该超纯的4－甲基吡唑是由一种新方法制备的，以使乙基乙烯基醚的存在量低于0.01％。

Description

制备超纯4-甲基吡唑的方法
技术领域
本发明涉及含有极低水平的吡唑、肼和硝基苯甲醛杂质的超纯4-甲基吡唑及其新的合成方法。
背景技术
乙二醇通常用作汽车水箱防冻剂。由于其甜味，不当储存的防冻剂常常是乙二醇中毒的来源，尤其对于小孩。乙二醇可被胃肠道快速吸收。毒性可分为三个阶段：
第一阶段——神经(摄入后0.5-12小时)
第二阶段——心肺(摄入后12-24小时)
第三阶段——肾脏(摄入后24-72小时)
4-甲基吡唑是用于治疗乙二醇中毒的特异解毒剂，由OrphanMedical，Inc.以Antizol(甲吡唑)出售。它通过抑制醇脱氢酶而起作用，醇脱氢酶使本身相对无毒的乙二醇转化为其有毒的代谢物，该有毒的代谢物引起肾脏损伤和代谢性酸中毒。目前，Antizol已被FDA批准作为乙二醇中毒或疑为乙二醇中毒的一种解毒剂，且被有毒物控制中心(poison control center)推荐作为一线疗法。见Antizol(甲吡唑)injection，Product Monograph，Orphan Medical，Inc.，2001，其全部内容通过引证的方式纳入本说明书。
甲醇是家庭中常见的汽车挡风玻璃清洗液，并作为气体管道的防冰添加剂。甲醇具有较低程度的直接毒性。它的主要毒性来自于其代谢形成的甲酸。Antizol也是治疗甲醇中毒的特异解毒剂。它通过抑制使甲醇向其毒性代谢物(甲醛和甲酸)转化的醇脱氢酶而起作用。同样，Antizol已被FDA批准用于治疗甲醇中毒或疑为甲醇中毒，并被有毒物控制中心推荐为一线疗法。
已知的制备4-甲基吡唑的方法包括将α，β-不饱和羰基化合物或二酮与肼或肼的衍生物反应，或者由相应的2-吡唑啉脱氢制得。见美国专利3,200,128、4,996,327和5,569,769。其它制备4-甲基吡唑的方法公开于美国专利6229022、5569769和4996327中。
通过此前采用的合成路线制备的4-甲基吡唑可能含有杂质和有毒的副产物，包括吡唑、肼和硝基苯甲醛。与4-甲基吡唑相似，吡唑也是醇脱氢酶的抑制剂，但它比4-甲基吡唑更具毒性。吡唑是一种已知的致畸剂(Eisses，1995)，对于醇脱氢酶具有十分之一的活性(T.Li et al.，Acta Chem.Scan.1969，23，892-902)。此外，Ewen MacDonald于1976年发表了一篇论文，表明与4-甲基吡唑相比，吡唑对大脑中去甲肾上腺素水平具有有害作用(E.MacDonald，Acta Pharmacol.et Toxicol.1976，39，513-524)。肼和硝基苯甲醛是已知的诱变剂和致癌物(H.Kohno et al.，Cancer Sci.2005，96，69-76)。
由于尚无制备超纯4-甲基吡唑的方法，因而迄今为止在4-甲基吡唑中允许存在上述杂质和有毒的副产物。FDA之前曾允许Antizol中至多有0.5％的吡唑，但最近正在要求低于0.1％的更高的纯度水平，以使其有资格被用于动物和其它研究。因此，尽管Antizol的纯度对于其在急救药物中作为解毒剂的用途而言足够高，但所含的有毒杂质并不理想。例如，需要解毒治疗的孕妇将要冒险使胎儿暴露在潜在的已知具有致畸作用的有毒吡唑以及潜在的高水平的已知致癌剂中。因此，需要获得含有更低量的吡唑和其它杂质的4-甲基吡唑，以及这种超纯4-甲基吡唑的合成方法。
发明内容
本发明提供吡唑含量低于0.1％的4-甲基吡唑(4-MP)。
本发明还提供肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑。
本发明还提供一种制备吡唑含量低于0.1％且肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑的新方法。该新方法包括一个在受控的反应条件和后处理条件下制备1-乙氧基-1-丙烯的步骤，以生成基本不含乙基乙烯基醚的1-乙氧基-1-丙烯。
具体实施方式
本发明提供一种新的制备4-甲基吡唑的五步方法，生成的终产物中含有低于0.1％的吡唑和各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。
术语“约”意指包括由于称重及其它测量技术、成分纯度等的变化而导致的参数或成分的量的变化，正如本领域技术人员所已知。这种变化通常不超过约±0.5％。
在本发明的4-MP合成的第一步中，将丙醛与原甲酸三乙酯在乙醇和硝酸铵的存在下反应生成1，1-二乙氧基丙烷。第二步中，将第一步生成的1，1-二乙氧基丙烷直接(neat)(无溶剂)与催化剂反应以生成1-乙氧基-1-丙烯(乙基-1-丙烯基醚)，所述催化剂含有一种酸和一种胺。第三步中，将上述物质通过洗涤和干燥进行纯化而不进行蒸馏。第四步中，将第三步得到的1-乙氧基-1-丙烯与原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚络合物的存在下反应，生成1，1，3，3，-四乙氧基-2-甲基丙烷(“TEMP”)。第五步中，使第三步生成的TEMP与肼或肼盐或水合肼在升高的温度下反应生成4-甲基吡唑。
第二步中，酸的需要量非常低；通常每摩尔1，1-二乙氧基丙烷采用0.00015至0.008、包括0.0002至0.006、例如0.00025至0.0015mol的酸。所选择的酸通常pK≤2.5，包括pK≤2.2，例如pK≤2.0。
合适的酸包括磷酸、其部分酯化的衍生物、硫酸、硫酸半酯以及脂族或芳香族磺酸。诸如苯磺酸和甲苯磺酸的芳香族磺酸是尤其适合的，且对甲苯磺酸被证明是非常适合的。
第二步中的胺与酸以一定比例的量使用。典型的酸∶胺的比例包括约1∶0.4-0.6。酸与胺尤其适合的摩尔比是约1∶0.5。
胺和酸性催化剂组分在反应条件下不应是挥发性的。因此，胺和酸应具有的沸点至少为10℃，通常至少为20℃，例如30℃，其应高于生成的反应产物的沸点。可使用伯、仲和/或叔脂族胺、脂环胺和芳香胺，包括含氮的杂环化合物，例如吡啶、哌啶或喹啉。
适合的脂族胺包括直链和/或支链脂族胺。所述胺的实例包括正辛基胺、正壬基胺、正癸基胺、正十二烷基胺、2-乙基己基胺、异壬基胺、3，5，5-三甲基己基胺、二正丁基胺、二异丁基胺、二戊基胺、二正己基胺、二正辛基胺、二-2-乙基己基胺、二异壬基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、三正辛基胺、三-2-乙基己基胺、三正壬基胺、三异壬基胺和三正癸基胺。已证明异辛胺、二戊胺、三正丁基胺、双(2-乙基己基)胺和二异辛胺尤其适合作为所述的胺。
第四步中，三氟化硼乙醚络合物(Et2O·BF3)作为催化剂。因此，其使用的量应是催化量而不是化学计量的量。
第五步中，肼、水合肼或肼盐优选应保持溶于反应混合物中，以避免由于反应不完全导致的产率损失。由于此原因，通常使用肼盐。适合的肼盐包括肼卤化物(氟化物、氯化物、碘化物)和硫酸氢肼(hydrazinehydrosulfate)。所采用的升高的温度通常为70-85℃，包括约80-85℃，例如约80℃。
本发明的方法表示在如下的示例路线中：
Figure S2006800136325D00041
本发明的方法既可分批实施，也可连续实施。上述合成路线中的一个重要方面在于在第四步中1-乙氧基-1-丙烯2与原甲酸三乙酯反应生成3之前，1-乙氧基-1-丙烷2所达到的高纯度水平。2中乙基乙烯基醚副产物的存在会导致终产物中存在不需要的吡唑。市售的1-乙氧基-1-丙烯由于其中的乙基乙烯基醚的含量过高而不能用于本发明的方法中。
本发明的方法生成的化合物2中所含的可在第四步的反应条件下形成吡唑的乙基乙烯基醚的量低于0.01％。这可通过如下控制第二步的反应条件及后处理步骤而实现：将酸与胺的摩尔比控制在约1∶0.4-0.6，使用低反应温度(约140-160℃)，用水洗涤产物而不蒸馏。将有机层用诸如硫酸镁或无水硫酸钙的干燥剂干燥。
2中存在低于0.01％的乙基乙烯基醚，以及终产物中存在低于0.1％的吡唑和低于10ppm的肼可通过气相色谱体系确认，该气相色谱体系可检测出相对于1-乙氧烷-1-丙烯低于0.01％含量的乙基乙烯基醚，并且可检测出相对于4-甲基吡唑低于0.1％含量的吡唑。适合的气相色谱(GC)体系具有以下组件(也可使用所引述组件的等同物)：
一台Hewlett Packard Model 5890 II Series气相色谱仪；一个Hewlett Packard Model 18596C样品盘；一个Hewlett Packard 1-100mL流量计；一台安装有Hewlett Packard ChemStation软件的HewlettPackard VL18DT GC电脑；一个Hewlett Packard Model 18593B GC自动取样器；一个火焰电离检测器；一个Alltech 6’×1/8’10％Carbowax80/100 GC柱；Hewlett Packard Model C#5182-0544 GC样品瓶；以及一台Branson Model 200超声仪。压缩空气、氦气和氢气均为UHP级，纯度为99.999％。
柱温通常可为33℃至37℃。保留时间对氦气流和柱顶压力非常敏感。用实际样品确定的合适的保留时间(以分钟表示)的示例性范围如下：乙基乙烯基醚：2.781-2.788；反式-1-乙氧基-1-丙烯：4.883-4.899；顺式-1-乙氧基-1-丙烯：5.776-5.794。
上述体系对乙基乙烯基醚的检测极限为0.0001％，对乙基乙烯基醚的定量极限为0.0003％，二者都相对于1-乙氧基-1-丙烯的1.0μL额定注入体积。
本发明的方法生成的4-甲基吡唑中含有低于0.1％的吡唑和各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。这种低的肼含量通过在第五步中使用摩尔量稍过量的TEMP达到。摩尔量的稍过量通常为约0.1％至约0.5％。由于肼的含量很低，所以不需要加入硝基苯甲醛，例如p-硝基苯甲醛，使未反应的肼生成衍生物进而被除去。因此，终产物中不存在可测得的硝基苯甲醛。
现在，将通过以下非限制性的实施例对本发明进行说明：
实施例1
1，1-二乙氧基丙烷1的制备
氮气保护下，向2升的烧瓶中加入586g(3.96mol)原甲酸三乙酯、46g(56mL，1摩尔)乙醇和16g硝酸铵。在一小时中边搅拌边加入232g(4摩尔)丙醛。根据需要使用冰浴以保持混合物在30-36℃。加入丙醛的三分之一后，混合物变成黄橙色。将该混合物室温下搅拌过夜，然后用10％碳酸钠水溶液(约30mL)调节pH至7.5±0.2。倾去水层，并在常压下蒸馏含碳酸钠的有机层，生成124g(81.6％)1。
实施例2
1-乙氧基-1-丙烯2的制备
向安装有12”×3/4”填充柱的500mL烧瓶中加入0.25g(0.0013摩尔)对甲苯磺酸，然后加入241g(1.82摩尔)1。在加入0.157g(0.00065摩尔)的双(2-乙基己基)胺的同时向混合物中鼓入氮气。减小氮气流量，并将该混合物蒸馏至160℃，以部分除去乙醇和1-乙氧基-1-丙烯。将反应混合物用320mL水洗涤，而后再用70mL水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤，生成121g(77.5％)沸点为67-76℃的澄清无色液体2。气相色谱分析表明乙基乙烯基醚的含量低于0.01％。
实施例3
1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷3的制备
通入氮气的情况下，向装有机械搅拌装置的5升烧瓶中加入790g(5.34摩尔)原甲酸三乙酯和4.28mL三氟化硼乙醚络合物。根据需要进行冷却以保持温度在25℃。向该混合物中缓慢地逐滴加入230g(2.67摩尔)1-乙氧基-1-丙烯。反应混合物是放热的；温度升高至约35-38℃。将容器冷却至25℃并继续搅拌一小时。向烧瓶中一次性加入固态无水碳酸钠(32.1g，0.3摩尔)并继续搅拌一小时。将该混合物过滤并将滤液进行减压分馏。轻馏分在容器温度为55-60℃、10mm压力下除去。将真空度提高至3mm，并将容器温度升高至约100-140℃，生成500g(80％)在3mm压力下沸点为80-81℃、澄清、无色至棕黄色的液体3。
实施例4
4-甲基吡唑的制备
向装有机械搅拌装置的5升烧瓶中加入1750mL无菌的USP水，再在1小时内向其中逐渐加入266.7g(2.05摩尔)硫酸氢肼，同时搅拌。向上述混合物中逐滴加入481g(2.053摩尔)3并将反应混合物加热至80℃。加热和搅拌持续3小时后，将烧瓶冷却至40℃，并在约125mm的减压下蒸馏除去挥发性组分。先用水、再用乙二醇将所得的混合物冷却至10℃；向烧瓶中加入20mL水，并继续冷却至温度为3℃。之后，加入50％氢氧化钠溶液并同时进行冷却以维持温度在30℃以下。反应混合物的pH应介于4至6之间。向烧瓶中加入55mL水中溶有4.9g碳酸氢钠的碳酸氢钠溶液。再加入碳酸氢钠溶液直至pH值达到7.0。在持续搅拌下使烧瓶的温度上升至27℃。烧瓶中的物质用乙酸乙酯萃取并分离出水层。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液进行真空蒸馏。轻馏分在125mm的压力下在容器温度为55-60℃时被除去。将真空度提高到5mm以对剩余物进行蒸馏；容器的温度可提高到100-110℃，生成134.8g(基于3计为84％)4-甲基吡唑，所生成的4-甲基吡唑在5mm压力下沸点为77-80℃，为澄清、无色至黄色的液体。气相色谱分析显示吡唑低于0.1％，肼低于10ppm。
本文中引证或提及的所有专利和出版物为本发明所属领域的技术人员的技术水平的指引，并且每篇被引证的专利或出版物通过引证的方式纳入本发明的程度相当于其单独通过全文引证的方式纳入或全文被本文提出。申请人保留有将来源于任何这样被引用的专利或出版物中任何以及全部的材料和信息纳入本说明书的权利。
本文中描述的特定方法和组合物是优选实施方案的代表，并且是示例性的，而不是想限制本发明的范围。本领域技术人员在考虑本说明书后想到的其它客体、方面和实施方案也包含在由权利要求范围所限定的本发明的主旨之内。对本领域技术人员显而易见的是，可对本文所公开的发明进行各种替代和变型而不背离本发明的范围和主旨。
本文中示例性描述的发明适当地可以在缺少任一要素或多个要素、或者一个或多个限制条件的情况下实施，如果这些要素或条件在本文中未具体公开为必需的。本文中示例性地描述的方法和工艺步骤可适当地以不同的步骤顺序被实施而不必限于本文或权利要求中表明的步骤顺序。本文及所附的权利要求中所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文中明确指出相反情况。因此，例如，提到的“该4-甲基吡唑”包括多种该4-甲基吡唑，等等。任何情况下本专利都不应被解释成局限于本文所具体公开的特定实施例或实施方案或方法中。任何情况下，本专利都不应被解释成局限于专利和商标局的任何审查员或任何其他工作人员或雇员所作的陈述，除非这种陈述被申请人在书面答复中明确而且无条件或无保留地直接采纳。
本文所采用的术语和表达是以描述性而非限制性的术语使用的，且使用这种术语和表达并不是想排除所示及所述特征或其部分的任何替代形式，而应理解为在本发明所要求保护的范围内可进行多种变型。因此，应理解的是，尽管本发明是通过优选实施方案和任选的特征而被明确公开，但本领域技术人员可对本文中所公开的概念进行变型和变化，并且这种变型和变化应被认为是在由所附的权利要求所限定的本发明的范围之内。
本文中已对本发明进行了宽泛的和一般性的描述。但每种更窄的种类及落入总发明内容的子类也构成本发明的一部分。这包括由条件限制或负面限制从所述类属中排除任何主题后的对本发明的一般描述，无论被排除的材料是否在本文中被明确述及。

Claims (15)

1.吡唑含量低于0.1％的4-甲基吡唑。
2.权利要求1的4-甲基吡唑，含有各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。
3.权利要求2的4-甲基吡唑，其中该硝基苯甲醛为对硝基苯甲醛。
4.一种制备吡唑含量低于0.1％的4-甲基吡唑的方法，包括以下步骤：
(a)将丙醛与原甲酸三乙酯反应，生成1，1-二乙氧基丙烷；
(b)将步骤(a)中的1，1-二乙氧基丙烷与一种胺和一种酸在约140-160℃的温度下反应，生成1-乙氧基-1-丙烯；
(c)用水洗涤1-乙氧基-1-丙烯，并在不使用蒸馏的情况下将其干燥；
(d)在催化量的三氟化硼乙醚络合物存在下，将步骤(c)中干燥的1-乙氧基-1-丙烯与原甲酸三乙酯反应，生成1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷；以及
(e)将步骤(d)中的1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷与肼或肼盐反应，生成吡唑含量低于0.1％的4-甲基吡唑。
5.一种制备吡唑含量低于0.1％且肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑的方法，包括以下步骤：
(a)将丙醛与原甲酸三乙酯反应，生成1，1-二乙氧基丙烷；
(b)将步骤(a)中的1，1-二乙氧基丙烷与一种胺和一种酸在约140-160℃的温度下反应，生成1-乙氧基-1-丙烯；
(c)用水洗涤1-乙氧基-1-丙烯，并在不使用蒸馏的情况下将其干燥；
(d)在催化量的三氟化硼乙醚络合物存在下，将步骤(c)中干燥的1-乙氧基-1-丙烯与原甲酸三乙酯反应，生成1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷；以及
(e)将步骤(d)中的1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷与肼或肼盐反应，生成吡唑含量低于0.1％且肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑。
6.权利要求4或5的方法，其中酸与胺的摩尔比为约1∶0.4-0.6。
7.权利要求6的方法，其中反应温度为约160℃。
8.权利要求4或5的方法，其中步骤(b)的1-乙氧基-1-丙烯在步骤(c)中用一种干燥剂进行干燥。
9.权利要求8的方法，其中该干燥剂是硫酸镁。
10.权利要求4或5的方法，其中步骤(c)的干燥的1-乙氧基-1-丙烯中乙基乙烯基醚的含量低于0.01％。
11.权利要求10的方法，其中由于酸与胺的摩尔比、反应温度以及对产物的洗涤和不使用蒸馏的干燥，使得存在于步骤(c)的干燥的1-乙氧基-1-丙烯中的乙基乙烯基醚含量低于0.01％。
12.权利要求4或5的方法，其中在步骤(e)中，使用相对于肼或肼盐摩尔量稍过量的1，1，3，3-四乙氧基-2-甲基丙烷。
13.权利要求12的方法，其中摩尔量过量约0.1％至约0.5％。
14.权利要求4、5或12之一的方法，其中在步骤(e)中使用一种肼盐。
15.权利要求14的方法，其中该肼盐为硫酸氢肼。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102066331A (zh) * 2008-04-21 2011-05-18 阿尔比马尔公司 制备n-烷基吡唑的方法
CN102977026A (zh) * 2012-11-29 2013-03-20 郑州大明药物科技有限公司 4-甲基吡唑的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007013118A (es) 2005-04-21 2008-01-11 Orphan Medical Inc Proceso para la preparacion de 4-metilpirazol ultrapuro.
CN105228613A (zh) 2013-02-12 2016-01-06 柯巴斯医药有限公司 超纯的四氢大麻酚-11-羧酸

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2667517A (en) * 1954-01-26 Method- of preparing unsaturated
US2482725A (en) * 1949-09-20 Production of vinyl ether and its
US1879210A (en) * 1932-09-27 Pyrazole derivatives
US2515160A (en) * 1950-07-11 Production of pyrazoles
US3218359A (en) * 1965-11-16 Preparation of alkoxyalkenes
US1442520A (en) * 1921-10-26 1923-01-16 Standard Dev Co Purification of isopropyl ether
US2380524A (en) * 1941-02-21 1945-07-31 Phillips Petroleum Co Purification of aliphatic ethers
US2842576A (en) * 1952-01-03 1958-07-08 British Petroleum Co Production of acetals
US3021373A (en) * 1956-01-11 1962-02-13 Union Carbide Corp Preparation of 1-alkenyl, alkenyl ethers
US2962534A (en) * 1957-04-10 1960-11-29 Union Carbide Corp Preparation of unsaturated ethers
US3200128A (en) 1962-06-06 1965-08-10 Searle & Co 5-cyclo-unsaturate-3-trifluoromethyl-pyrazoles
US3296314A (en) * 1963-11-12 1967-01-03 Du Pont Process for purifying methyl ether
BE793163A (fr) * 1971-12-22 1973-06-21 Sun Oil Co Pennsylvania Procede de sechage d'ethers
US4209643A (en) * 1978-12-11 1980-06-24 Ethyl Corporation Preparation of acetals
DE3415385A1 (de) * 1984-04-25 1985-11-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von pyrazolen
JP2861103B2 (ja) * 1988-10-26 1999-02-24 日産化学工業株式会社 ４―メチルピラゾール類の製造方法
DE3918979A1 (de) 1989-06-10 1990-12-13 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazol und dessen derivaten
DE4028393A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 3-methylpyrazol
DE4039950A1 (de) * 1990-12-14 1992-06-17 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von ungesaettigten ethern
DE4328228A1 (de) * 1993-08-23 1995-03-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten
DE4433949A1 (de) * 1994-09-23 1996-03-28 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Ethern
EP0771779B1 (en) * 1995-11-06 2002-05-02 Kuraray Co., Ltd. Process for producing acetals
DE59811432D1 (de) 1997-06-23 2004-06-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung substituierter pyrazole
DE19733258A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Acetalen des 3-Methyl-2-butenals
DE10218916A1 (de) * 2002-04-27 2003-11-06 Degussa Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen mit Hilfe mehrstufiger Pervaporation oder Dampfpermeation
MX2007013118A (es) 2005-04-21 2008-01-11 Orphan Medical Inc Proceso para la preparacion de 4-metilpirazol ultrapuro.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102066331A (zh) * 2008-04-21 2011-05-18 阿尔比马尔公司 制备n-烷基吡唑的方法
CN102977026A (zh) * 2012-11-29 2013-03-20 郑州大明药物科技有限公司 4-甲基吡唑的制备方法

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