UA59402C2

UA59402C2 - Спосіб одержання похідних піразолу

Info

Publication number: UA59402C2
Application number: UA2000010365A
Authority: UA
Inventors: Ганс Руперт Меркле; Еріх Фречнер
Original assignee: Басф Акцієнгезелльшафт; Басф Акциенгезелльшафт
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2003-09-15
Also published as: HU225018B1; CN1154637C; KR100529681B1; AU9141998A; IL133464A0; HUP0002748A3; JP4482162B2; CN1261351A; CZ461499A3; CA2294023A1; KR20010014084A; US6229022B1; DK1021416T3; JP2002504918A; ZA985405B; DE59811432D1; IL133464A; SK173199A3; SK284454B6; CZ297590B6

Abstract

Cпосіб одержання похідних піразолу, який здійснюють, піддаючи карбонільні сполуки R1-C(O)-CH(R2)-CH2R3 взаємодії з гідразином, його гідратом або з його солями в 30-100 мас.% сірчаної кислоти у присутності каталітичної кількості йоду або йодної сполуки.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується способу одержання заміщених похідних піразолу. 2 У публікації "Те СВетівігу ої Нейегосусіс Сотроцпавз", том 22, розділи З і 5, описано численні можливості синтезу піразолу, як, наприклад, конденсація А, В-дикарбонільних сполук з гідразинами, взаємодія етилкарбонільної сполуки з гідразинами та конденсація ефіру гідразиноцтової кислоти з 1,2-дикетонами.

Далі відомо, що 2-піразолін можна дегідрувати з використанням хлору, гіпохлоритів лужних або лужноземельних металів (заявка ОЕ-А 3035395), за допомогою сірки або селену (заявка ОЕ-А 3029160), або ж 70 використовуючи водяний пероксид водню (заявка ОЕ-А 3415385) з одержанням піразолу. Крім того, відомо про такі способи одержання піразолу, як термічне дегідрування в газовій фазі 2-піразоліну в присутності паладію або платини (заявка ОЕ-А 3209148) і термоліз М-сульфоніл-2-піразоліну (заявка ОЕ-А 3035394).Крім того, в ряді публікацій описано дегідрування 2-піразолінів у сірчаній кислоті, що здійснюється в присутності сполук йоду.

Відповідно до європейської заявки ЕР 0474037, піразолін одержують іп зйи з необов'язково заміщеного 12 гідразину і бут-2-ендіолу-(1,4), бут-1-ендіолу-(3,4) або етинілалкілкарбінолу. У міжнародній заявці УМО 95/06036 пропонується спочатку з необов'язково заміщеного гідразину й ненасиченої а,(З-карбонільної сполуки, одержати піразолін і потім, після змішування із сірчаною кислотою та йодним каталізатором, здійснити дегідрування. Згідно з європейською заявкою ЕР 0402722, піразолін одержують попередньо або іп зіш з необов'язково заміщеного піразоліну і гліцерину, акролеїну або вінілалкілкетону чи В-гідроксиетилалкілкетону.

Однак усі вищезгадані способи виявилися незадовільними з технологічного погляду, а саме: під час їхнього здійснення виникає потреба використати вкрай агресивні окислювачі або дорогі каталізатори, упродовж цього процесу утворюються отруйні побічні продукти, такі, як сірководень і селеноводень, а також, що не менш , важливо, одержання застосовуваних у них сполук пов'язано зі значними проблемами.

З урахуванням вищезазначеного, мета даного винаходу - розробити технологічно простіший та с економічніший спосіб одержання похідних піразолу. Ге)

Несподівано було встановлено, що це можна зробити, використовуючи спосіб одержання похідних піразолу формули |. ):4 кі с

І Ї (1) (ав)

І: ві

І « я (с; в якій В", 2 і 83, незалежно одна від одної, означають атом водню або необов'язково заміщену алкільну, юю циклоалкільну, арильну або аралкільну групи. Цей спосіб відрізняється тим, що карбонільну сполуку формули ІІ. і с- с--япв82 (ІІ) « з т 7 | но) с сноВЗ

Із» в якій В", В2 і ВЗ мають вищезазначені значення, піддають взаємодії з гідразином, гідразингідратом або із його кислотно-адитивною сіллю в присутності сірчаної кислоти та йоду або сполуки, що вивільняє йод або йодистий водень. сл 395 У способі за цим винаходом можуть використовуватися карбонільні сполуки загальної формули Ії, в якій В, В 2 і 83, незалежно одна від одної, мають значення, вибрані з групи, куди входить атом водню, прямоланцюжковий се) або розгалужений алкіл, такий, як С --Свалкіл, насамперед С.-С;алкіл, такий, як метил, етил, пропіл, їз 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл і 1,1-диметилетил; Сз-Свциклоалкіл, такий, як насамперед циклопентил, циклогексил і циклогептил ; Се-Сіларил, такий передусім, як феніл; аралкіл, такий насамперед, («в») як феніл-С -С;лалкіл, причому алкільний залишок має значення відповідно до вищенаведеної розшифровки,

Кз наприклад, бензил і 2-фенілетил; і також означають відповідні органічні радикали, заміщені одним або кількома атомами галогену, такого, як фтор, хлор, бром чи йод, нітро-, сульфо- або сульфокислотними групами, такими перш за все, як хлорфеніл, нітрофеніл чи толіл. 5Б У способі за даним винаходом бажано використовувати карбонільні сполуки загальної формули Ії, в якій 2 не означає водень. Насамперед 2 означає метил. ВЗ означає передовсім атом водню. Найбажанішими

Ф) значеннями В2 і ЕЗ є відповідно метил і водень. Окрім зазначених, перевагу віддають також сполукам загальної ко формули ІЇ, в якій К1 означає водень, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, феніл, о-, м-або п-толіл, о-, м- або п-хлорфеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або п-сульфофеніл чи ос-, м- або п-сульфонілфеніл. во У способі за цим винаходом найперше слід використовувати такі карбонільні сполуки: ізобутиральдегід, метилізопропілкетон (2-метилбутанон-3), етилізопропілкетон (2-метилпента-нон-3), н-пропілізопропілкетон (2-метилгексанон-3), ізопропіл-трет-бутилкетон, фенілізопропілкетон, толілізопропілкетон, хлорфенілізопропілкетон, нітрофенілізопропілкетон, сульфофенілізопропілкетон і сульфонілфенілізопропілкетон. 65 У функції другого компонента реакції використовують гідразин. При цьому можна застосовувати як вільну основу гідразину, так і його гідрати чи кислотно-адитивні солі з мінеральними кислотами, такі, наприклад, як гідразинові солі сірчаної кислоти, соляної кислоти або фосфорної кислоти. Оскільки під час застосування нерозчинних у реакційному середовищі солей може мати місце зниження продуктивності, бажано використовувати гідрат або вільну основу.

У способі за даним винаходом сірчану кислоту використовують як розріджувач, агент конденсації та окислювач. Бажано, щоб її концентрація не виходила поза межі 30 - 100масоо, у найкращому варіанті - 45 -

ЗОмас.Оро.

Якщо необхідно, можна використовувати інертні органічні розчинники, такі, як хлоровані вуглеводні, наприклад, дихлоретан, які діють у функції додаткових розріджувачів. 70 Як каталізатори, поряд з елементарним йодом, можна застосовувати також йодні сполуки, такі, як йодистий водень, йодиди лужних і лужноземельних металів, такі, як йодид літію, йодид натрію, йодид калію, йодид цезію, йодид магнію і йодид кальцію, а також інші йодиди металів. Крім того, придатні також інші неорганічні йодні сполуки, такі, як гіпойодити, йодити, йодати і перйодати лужних або лужноземельних металів чи органічні сполуки йоду, такі, як алкілйиодиди, наприклад, метилйодид. Йод або йодну сполуку застосовують у цій реакції, /5 Як правило, у кількості від 0,01 до 1Омол.9о, найбажаніше від 0,05 до 5мол.бо на моль гідразину.

Цю реакцію, що здійснюється з використанням гідразингідрату й метилізопропілкетону, а також йодистого водню у функції каталізатора, можна проілюструвати такою схемою:

Ше Сну р, --сН 3 НаМ-МН»: Н»0 янн--- Слен--с--свз 2н»0 сну | СЕ» Ї 0. р

На в п: СНІ сиз с

Трв-е-св3 в) сну | я 21: с-- || р ант

У й | сч н і8І т 282504 --215 250, зано о

І нн нн нн пн пн нн нн пн нн нн нн п т нн нн нн нн нн п п пн нн нн нн нн нн нн нн нн нн нн пн нн п т нн п п т нн т т пн ат тн п о ни нн ни нин пн и и нин кт т нт нн т аа а Та ТЛ ТМ ТО сн СБ СНІ «І

ТсвА-2-св35 Нон-МНо НІО - 285505 -ЯЖе 2505 --6Н20 Ф сну | | р:

ІС в) н

Якщо у функції карбонільної сполуки використовується ізобутиральдегід, а як каталізатори - гідразингідрат « і йодистий водень, цей спосіб можна звести до такої схеми реакції: в с свз р Сну "» - сно Ж Нон-МЯ, НІ. -- "Урн-А-Све-- МА МНУ КОНІ . сн сну

З К. 1 сн се) шк З

В-сН-- М-МНо ж І; --у- їх св37 | р АНІ о 50

І» Н

АНІ х 2Н2504 - 2І2 ня 25025 . ку: нн а аа а а а а а НН о ОО а а а а В а ОО і В о

СН СЕЗ о СТЕВ--снетоя НаМ-МНоІ- НІ ж 2Н5504---Ж»- - 2505 Ж 6Н»о

СЕЗ І р ке 4 60

Реакцію доцільно проводити таким чином, щоб забезпечити успішну взаємодію Тмоля гідразинової сполуки з 0,5 - 2молями, у найкращому варіанті 0,8 - 1,5моля, карбонільної сполуки формули ІІ у сірчаній кислоті в присутності каталітичних кількостей йодної сполуки і щоб при цьому можна було б частково видаляти з в реакційної суміші як воду, що вже утворилася, так і таку, що додатково утворюється в ході реакції. Воду бажано видаляти шляхом перегонки, наприклад, при нормальному тиску, тобто при тиску, що дорівнює приблизно 1 атмосфері. Температура реакції має бути в діапазоні від 50 до 250"С, бажано від 80 до 2002С, у найкращому варіанті - від 110 до 170"С. Зазвичай реакцію проводять за нормального тиску. Можливі й варіанти, коли реакцію проводять при підвищеному тиску або за відповідно підвищеної температури в сірчаній кислоті зі

Зниженою концентрацією, або за зниженого тиску чи низької температури в сірчаній кислоті з підвищеною концентрацією.

Реакцію можна здійснювати у такий спосіб; або всі компоненти завантажують одночасно в реакційну посудину і нагрівають до потрібної температури, або реагенти завантажують у попередньо нагріту до відповідної температури реакційну посудину у формі суміші чи нарізно, або частину реагентів завантажують у посудину за /о визначеної температури, а залишок уводять під час реакції. Сірчану кислоту можна також завантажувати у реакційну посудину як окремо, так і в сполуці з гідразином.

Потрібної температури реакції бажано досягати під час відгону води. Початок утворення піразолу визначають, виходячи з утворення діоксиду сірки. Під час абсорбції їдким натром діоксид сірки забезпечує одержання молярних кількостей розчину гідросульфіту натрію з високим ступенем чистоти. У відігнаній воді 7/5 Міститься більша частина використовуваного йодиду у формі йодистого водню, який можна повернути до процесу.

Наступне перероблення реакційної суміші з метою виділення піразолу здійснюють відомими методами. Щоб провести цю операцію, темно-брунатну реакційну суміш бажано нейтралізувати, наприклад, їдким натром, аміаком або якими-небудь іншими неорганічними основами. Для виділення піразолу нейтралізовану реакційну буміш, наприклад, декілька разів екстрагують за допомогою відповідного розчинника. Лк такий розчинник, серед інших, придатні ізобутанол, хлоровані вуглеводні або тетрагідрофуран. Провівши сушіння й упарювання досуха екстракційного розчину, одержують відповідні піразоли зі ступенем чистоти 80 - 9095. Щоб підвищити ступінь чистоти, ці сирові продукти можна піддавати перегонці або перекристалізації. Нейтралізовану реакційну суміш можна переробляти також шляхом перегонки, здійснюючи при цьому відгін води і чистого піразолу й одержуючи с ов У формі залишку від перегонки забруднений органічними побічними продуктами сульфат натрію (або сульфат амонію). Під час нейтралізації з використанням аміаку в кубовому погоні дистиляції одержують сульфат, що і) містить забруднювальні домішки сульфату амонію, який оксидаційним шляхом можна розщепити на азот і діоксид сірки. Якщо провести реакцію останнього з ЗО,, він повторно перетвориться на сірчану кислоту.

Запропонований спосіб можна здійснювати у безперервному або періодичному режимі, не піддаючи тиску, с зо Під тиском або при не набагато підвищеному тиску.

Піразольні сполуки формули І, що одержуються з використанням способу за даним винаходом, являють о собою похідні речовини для органічного синтезу, наприклад, фармацевтичних продуктів і засобів захисту рослин. «г

Найкраще, якщо із застосуванням способу згідно з цим винаходом одержують такі сполуки: 4-метилпіразол,

З,4-диметшіпіразол, З-етил-4-метилпіразол, З-н-пропіл-4-метилпіразол, З-трет-бутил-4-метилпіразол, ме)

З-феніл-4-метилпіразол, З-толіл-4-метилпіразол, З-хлорфешл-4-метилпіразол і З-нітрофешл-4-метилпіразол. ю

Подані нижче приклади наведено для унаочнення способу за даним винаходом.

Приклади

Приклад 1; Одержання 3,4-диметилпіразолу (сполука формули І, в якій В ! означає метил, К2 також означає « метил і ВЗ означає водень).

У суспензію з 56б0Ог (4,0моля) 7090-ної сірчаної кислоти, 62,5г (1,0моль) 8090-ного гідразингідрату й г - с (6,67ммолей) йодиду натрію за початкової температури 1207С протягом З годин краплями додають 111, 8г (1,3 а моля) З-метил-2-бутанону, у процесі введення якого температура реакції знижується до 1107С. На момент ,» завершення цього процесу, за рахунок відгону 210мл води протягом 2 годин, температура підвищується до 130"С. За цієї температури суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Наприкінці процесу додавання відігнаних 210мл води за температури 1007С суміш охолоджують і, вводячи 655г (4,1моля) 2595-го їдкого натру, досягають 1 того, що її водневий показник стабілізується на 9. Після екстракції ізобутанолом органічну фазу концентрують со і далі проводять перегонку у вакуумі. У результаті одержують 79,9 г 99,295-ного З,4-диметилпіразолу.

Теоретично це буде 82,690; (ип 90"С (при тиску 5 мбар). Ідентифікацію отриманого продукту проводили на г» основі фізико-хімічних даних. о 20 Приклад 2: Одержання З3-феніл-4-метилпіразолу (сполука формули І, в якій В ! означає феніл, БК? означає метил і ВЗ - водень). г» У суспензію з 490г (З, Омоля) бОбо-ної сірчаної кислоти, 31,25г (0,5моля) 8090-ного гідразингідрату й О,5г (3,3Зммоля) йодиду натрію за температури 1257"С протягом 2 годин краплями додають 74,8г (0,505моля) ізопропілфенілкетону. Після перемішування протягом однієї години при 125"7С, за рахунок відгону 155мл води, 99 температуру доводять до 140"С. Здійснивши охолодження реакційної суміші, до неї вводять 640г (4,О0моля)

ГФ) їдкого натру, стабілізуючи таким чином її водневий показник на позначці 7,5. Після фільтрації й сушіння залишок на фільтрі перекристалізовують з етанолу. У результаті одержують 69,2г світло-коричневих кристалів по 9796-ного (визначено за допомогою ЖХВР) 3-феніл-4-метилпіразолу із їхип 1152С. Теоретично це буде 85965.

Ідентифікацію отриманого продукту здійснювали на основі фізико-хімічних даних. 60 Приклад 3: Одержання 4-метилпіразолу (сполука формули !, в якій Б ! означає водень, БК? означає метил і ЕЗ також означає водень).

У суспензію з 560г (4,0моля) 7090-ної сірчаної кислоти й 62,5г (1,0моль) 8095-ного гідразингідрату додають 1,0г (6,67ммолей) йодиду натрію і за температури 1257"С протягом 2 годин за допомогою дозувального насоса 65 під поверхню суспензії накачують 86,4г (1,2моля) ізобутиральдегіду. У процесі додавання ізобутиральдегіду і протягом максимум 100 хвилин після його завершення відганяють, загалом беручи, 175мг води. Наприкінці відгону температура реакційної суміші підвищується до 1357. Здійснивши охолодження, шляхом уведення 820г (5,125молей) 2595-ного їдкого натру водневий показник реакційного розчину стабілізують на позначці 8,6 і проводять екстракцію ізобутанолом. Усі екстракти разом концентрують за допомогою ротаційного випарника до того моменту, коли їхня кількість дорівнюватиме 82г і потім здійснюють перегонку. 8295 основного погону (їкип 827С при тиску 7 мбар; 49г) являють собою 4-метилпіразол, що ідентифікували шляхом порівняння з еталонним матеріалом. Теоретично це буде 49905.

Приклад 4: Одержання З-етил-4-метилпіразолу (сполука формули І, в якій В! означає етил, Б? означає метил і ВЗ означає водень).

У суспензію з 280г (2,О0моля) 7О095-ної сірчаної кислоти, 12,5г (0,25моля) 10095-ного гідразингідрату і 0,5г (3,3Зммоля) йодиду натрію за температури 1257"С додають краплями 27,5г (0,275моля) 2-метил-З-пентанону.

Наприкінці цього процесу температуру протягом однієї години підвищують до 110"7С. За цієї температури суміш перемішують протягом 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і, вводячи 480г (3,0 моля) 2595-ного їдкого натру, її водневий , показник стабілізують на позначці 9. Здійснивши екстракцію ізобутанолом, органічну фазу 75 концентрують і потім проводять перегонку у вакуумі. У результаті одержують 18,5г 9596-ного (визначено за допомогою ЖХВР) З-етил-4-метилпіразолу з "кип 907С при тиску 5 мбар. Теоретично це буде 63,995,

Ідентифікацію отриманого продукту здійснювали, порівнюючи його фізико-хімічні дані з еталонним матеріалом.

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб одержання похідних піразолу формули в! Е г о М КЕ н 1 в якій сч В" її В, незалежно один від одного, означають необов'язково заміщену Со 4-Свалкільну, | «в) С3-Свциклоалкільну, Сбе-С14ларильну або феніл-С--Слалкільну групи, « В може додатково означати водень і ВЗ означає водень, який відрізняється тим, що карбонільну сполуку формули І! б о, Н ю я в сн п « ші с в якій В", В2 ії ВЗ мають наведені вище значення, піддають взаємодії з гідразином, гідразингідратом або з . його кислотно-адитивною сіллю у присутності 30-100 мас. 95 сірчаної кислоти і 0,05-5 мол. 95 йоду, відповідно и? сполуки, що вивільняє йод або йодистий водень, в перерахунку на гідразинову сполуку, за температури в інтервалі від 80 до 200"С, причому гідразинову і карбонільну сполуки застосовують у молярному співвідношенні 1:0,8-1:1,5. «сл 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що застосовують 45-90 мас. 9о сірчаної кислоти.

З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що реакцію проводять за температури в інтервалі від 110 до о 17026. їз 4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при нормальному тиску.

5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що воду, яка утворюється протягом реакції, о видаляють з реакційної суміші.

з 6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що застосовують карбонільну сполуку формули Ії, в якій В! має вищенаведені значення, В? означає метил, а ВЗ - атом водню.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержують сполуку, в якій В! означає атом водню, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, феніл, толіл, хлорфеніл, сульфонілфеніл, сульфофеніл або нітрофеніл, о В? означає метил і ВЗ означає атом водню. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 60 мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5