KR20100025533A - 피라졸의 제조 방법 - Google Patents

피라졸의 제조 방법 Download PDF

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KR20100025533A
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마틴 찰스 보우든
브라이언 데이빗 고트
데이빗 안토니 잭슨
야콥 에레미아 구트수
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신젠타 파티서페이션즈 아게
신젠타 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009079683477-PCT00031
위의 화학식 I에서,
Hal 및 Hal'은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 Cl, F 및 H로부터 선택된다.
살진균제, 피라졸 화합물

Description

피라졸의 제조 방법{Processes for the preparation of pyrazoles}
본 발명은 살진균제의 제조에서 중간체로서 유용한 3-디- 및 트리 할로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 3-디- 및 트리 할로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 신규한 제조 방법과 이러한 공정에서 중간체로서 유용한 특정한 신규 화합물에 관한 것이다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산은 예를 들면, 제WO 03/070705호 및 제WO 03/074491호에 기재된 피라졸릴 카복스아닐리드 살진균제의 제조에서 가치있는 중간체이다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적으로 유리하고 용이하게 취급하는 방식으로 높은 수율 및 우수한 품질로, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 합성에서 상기 산을 (피라졸 환의 2개의 질소 원자에 대하여) 높은 위치선택성으로 제조할 수 있게 만드는 중요한 중간체의 신규한 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
발명의 요약
제1 측면에 따라, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009079683477-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Hal 및 Hal'은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 Cl, F 및 H로부터 선택된다.
Figure 112009079683477-PCT00002
위의 화학식 II에서,
Hal, Hal' 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009079683477-PCT00003
위의 화학식 I에서,
Hal, Hal' 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
제3 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112009079683477-PCT00004
위의 화학식 II에서,
Hal, Hal' 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
빌스마이어 시약
본원에서 사용된 용어 "빌스마이어 시약"은 화학식 III의 화합물을 의미한다.
Figure 112009079683477-PCT00005
위의 화학식 III에서,
R2 및 R3은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고,
X는 할로겐이고,
Yn-은 음이온이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, R2는 메틸이다. 바람직하게는, R3은 메틸이다. 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 둘 다 메틸이다.
바람직하게는, X는 클로로이다.
바람직하게는, Yn-는 Cl-, F-, Br- 및 SO4 2-로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Yn-는 Cl-이다.
매우 바람직한 양태에서, 빌스마이어 시약은 N-클로로메틸렌-N,N-디메틸 암모늄 클로라이드(IV)이다.
Figure 112009079683477-PCT00006
특정한 빌스마이어 시약은 구입하거나 미리 제조할 수 있고, 본 발명은 이들의 사용을 의도한다.
매우 바람직한 양태에서, 빌스마이어 시약은 동일반응계에서 생성된다. 빌스마이어 시약의 동일반응계 생성은 화학식 V의 포름아미드와 활성화제의 반응에 의해 적합하게 수행된다.
Figure 112009079683477-PCT00007
위의 화학식 V에서,
R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "활성화제"는 화학식 V의 화합물과 반응하여 상응하는 상기 화학식 IV의 빌스마이어 시약을 제공할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.
바람직한 활성화제는 옥시염화인, 포스젠, 티오닐 클로라이드, 오염화인 및 옥살릴 클로라이드이다. 옥시염화인이 가장 바람직하다.
매우 바람직한 양태에서, 빌스마이어 시약은 디메틸 포름아미드와 옥시염화인의 반응으로부터 동일반응계에서 생성된다.
반응 조건
바람직하게는, 화합물(II)과 빌스마이어 시약의 반응은 적합한 용매에서 발생한다. 대안적으로, 반응은 용매의 부재하에 수행될 수 있다.
바람직한 용매는 디메틸 포름아미드, 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 3급-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 및 이소헥산 및 이의 배합물이다. 매우 바람직하게는, 용매는 디메틸 포름아미드이다.
바람직하게는, 빌스마이어 시약은 하이드라존(II)에 대해 과량으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 빌스마이어 시약은 몰 기준으로 하이드라존(II) 양의 2배 이상의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 빌스마이어 시약은 몰 기준으로 하이드라존(II) 양의 2 내지 10배의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 빌스마이어 시약은 몰 기준으로 하이드라존(II) 양의 3 내지 5배의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 빌스마이어 시약은 몰 기준으로 하이드라존(II) 양의 약 4배의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 하이드라존(II)을 빌스마이어 시약에 가한다. 하이드라존(II) 및 빌스마이어 시약은 바람직하게는 용매 내에 있다. 바람직하게는, 냉각은 첨가 단계 중 사용된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 첨가 단계 동안 5 내지 10℃에서 유지된다. 바람직하게는, 첨가는 1 내지 6시간, 보다 바람직하게는 약 4시간 동안 수행한다.
빌스마이어 시약에 하이드라존(II)을 첨가한 다음, 반응을 계속시킨다. 당업자는 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리함을 알 것이다. 적합한 기술은 문헌[참조; Experimental Organic Chemistry standard and microscale(2nd Edition), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되고, 예를 들면, 박막 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
바람직하게는, 반응은 1 내지 48시간, 보다 바람직하게는 6 내지 24시간, 보다 바람직하게는 약 12시간 동안 계속된다.
바람직하게는, 반응은 불활성 대기하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 반응응은 질소 대기하에 수행된다.
바람직하게는, 반응은 가열된다. 보다 바람직하게는, 반응은 25 내지 150℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 50 내지 125℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 75 내지 85℃에서 유지된다.
당업자는 분리가 의도되는 경우, 반응 혼합물의 후처리가 알데히드(I)를 분리하는데 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 적합한 후처리 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale(2nd Edition), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재된다.
당업자는 알데히드(I)의 정제에 적합한 정제 기술을 알 것이다. 적합한 기술은 재결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
카복실산으로의 산화
바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 알데히드를 상응하는 카복실산(VI) 또는 이의 염 형태로 산화시키는 추가의 단계를 포함한다.
Figure 112009079683477-PCT00008
알데히드의 카복실산으로의 산화에 적합한 다수의 적합한 반응 조건이 존재한다. 적합한 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wiley and Sons, 1992, pages 701-703]에 기재된다.
적합한 산화제는 과망간산나트륨, 과망간산칼륨, 크롬산, 브롬, 과산화물, 치아염소산염 및 산소를 포함한다. 바람직하게는, 산화제는 과산화물이다. 보다 바람직하게는, 산화제는 과산화수소이다.
바람직하게는, 산화제는 알데히드(I)에 대해 과량으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 산화제는 몰 기준으로 알데히드(I) 양의 2배 이상의 양으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 산화제는 몰 기준으로 알데히드(I) 양의 5 내지 50배 양으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 산화제는 몰 기준으로 알데히드(I) 양의 10 내지 20배의 양으로 사용한다.
바람직하게는 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 바람직한 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 탄산화물을 포함한다. 보다 바람직한 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 매우 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
산화제와 염기의 매우 바람직한 배합은 과산화수소 및 수산화나트륨이다.
바람직하게는, 산화 반응은 적합한 용매 중에 수행한다. 물이 바람직한 용매이다.
다시, 당업자는 완료 여부를 판단하기 위하여 산화 반응의 과정을 모니터링하는 기술을 알 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 알데히드(I)의 분리 없이 "원 포트(one pot)" 과정에서 알데히드(I)는 카복실산(VI)으로 직접적으로 산화된다.
특정한 양태에서, 알데히드(I)의 산화는 유리 산보다는 카복실산(VI)의 염 형태를 야기할 수 있다. 이들 양태에서, 산 처리 단계를 사용하여 염 형태를 유리 산으로 전환시킬 수 있다. 염산이 바람직하다.
당업자는 카복실산(VI)을 분리하는데 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 적합한 후처리 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale(2nd Edition), L M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재된다.
당업자는 또한 카복실산(VI)을 정제하는데 적합한 정제 기술을 알 것이다. 적합한 기술은 재결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
하이드라존(II)의 제조
하이드라존(II)은 케톤(VII)과 메틸 하이드라진의 축합에 의해 적합하게 제조한다.
Figure 112009079683477-PCT00009
반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디메틸 포름아미드, 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 3급-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 및 이소헥산이다. 가장 바람직하게는, 용매는 디메틸 포름아미드이다.
바람직하게는, 메틸 하이드라진은 몰 기준으로 케톤(VII) 양에 대해 0.5 내지 10당량의 양으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 메틸 하이드라진은 몰 기준으로 케톤(VII) 양에 대해 0.7 내지 5당량의 양으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 메틸 하이드라진은 몰 기준으로 케톤(VII) 양에 대해 0.8 내지 2당량의 양으로 사용한다. 보다 바람직하게는, 메틸 하이드라진은 몰 기준으로 케톤(VII) 양에 대해 0.9 내지 1.1당량의 양으로 사용한다.
반응은 바람직하게는 산의 존재하에 수행한다. 바람직한 산은 유기 산이다. 포름산, 아세트산 또는 프로피온산이 보다 바람직하다. 대안적으로, 염산 또는 황산을 포함한 무기 산을 사용할 수 있다.
산의 바람직한 양은 케톤(VII) 양에 대해 0.05 내지 1당량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량, 가장 바람직하게는 약 0.2당량이다.
바람직하게는, 반응은 0 내지 150℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 10 내지 30℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 20 내지 25℃에서 유지된다.
다시, 당업자는 완료 여부를 판단하기 위하여 산화 반응의 과정을 모니터링하는 기술을 알 것이다. HPLC가 이러한 맥락에서 특히 유용하다.
본 발명에 따른 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 48시간, 보다 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
당업자는 분리가 의도되는 경우, 하이드라존(II)을 분리하는데 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 적합한 후처리 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale(2nd Edition), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재된다.
당업자는 또한 하이드라존(II)을 정제하는데 적합한 정제 기술을 알 것이다. 적합한 기술은 재결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
매우 바람직한 양태에서, 하이드라존(II)은 분리 없이 빌스마이어 시약과의 후속적인 반응에서 직접적으로 사용된다. 그러나, 하이드라존(II)은 원하는 경우 당해 분야에 알려진 기술에 따라 분리될 수 있다.
할로겐 교환
본 발명의 하나의 양태에서, 반응 순서는 할로겐 교환 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐 교환"은 한 성분의 할로겐 원자를 상이한 제2 성분의 할로겐 원자로 교환하는 반응을 의미한다. 바람직하게는, 염소 원자가 플루오르 원자로 교환된다.
할로겐 교환은 반응 순서의 임의의 적합한 단계에서 수행될 수 있다.
바람직한 양태에서, 할로겐 교환은 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(VIII)에서 수행되어 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(IX)를 제공한다.
Figure 112009079683477-PCT00010
대안적인 양태에서, 할로겐 교환은 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(X) 또는 이의 염 형태에서 수행되어 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)을 제공한다.
Figure 112009079683477-PCT00011
할로겐 교환은 다양한 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 교환은 F- 이온 공급원의 존재하에 수행된다. 바람직한 시약은 AgF, KF, HgF2, Bu4N+ HF2-, BrF3, Et3N·2HF, Et3N·3HF 및 HF + SbF3이다. 매우 많이 바람직한 시약은 Et3N·3HF이다.
할로겐 교환 반응은 임의로 용매 중에서 수행된다. 대안적으로, 및 바람직하게는, 반응은 무용매 조건하에 수행된다.
바람직하게는, 반응은 0 내지 250℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 50 내지 200℃에서 유지된다. 보다 바람직하게는, 반응은 125 내지 175℃에서 유지된다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 150℃에서 유지된다.
다시, 당업자는 완료 여부를 판단하기 위하여 할로겐 교환 반응의 과정을 모니터링하는 기술을 알 것이다. 이러한 맥락에서 HPLC가 특히 유용하다.
당업자는 분리가 의도되는 경우, 할로겐 교환 반응의 생성물을 분리하는데 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 적합한 후처리 과정은, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale(2nd Edition), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재된다.
당업자는 또한 반응 생성물을 정제하는데 적합한 정제 기술을 알 것이다. 적합한 기술은 재결정화, 증류 및 크로마토그래피를 포함한다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Hal 및 Hal'은 플루오르이다. 바람직하게는, Hal 및 Hal'은 플루오르이고, R1은 수소이다.
당해 양태에서, 반응 순서는 반응식 1에 도시된다. 1,1-디플루오로아세톤(XII)은 메틸 하이드라진과 반응하여 상응하는 하이드라존(XIII)을 제공한다. 화합물(XIII)과 빌스마이어 시약의 반응으로 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(IX)를 제공한다. 화합물(IX)의 산화로 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI) 또는 이의 염 형태를 제공한다.
Figure 112009079683477-PCT00012
본 발명의 대안적인 바람직한 양태에서, Hal, Hal' 및 R1은 플루오르이다.
당해 양태에서, 반응 순서는 반응식 2에 도시된다. 1,1,1-트리플루오로아세톤(XIV)은 메틸 하이드라진과 반응하여 상응하는 하이드라존(XV)을 제공한다. 화합물(XV)과 빌스마이어 시약의 반응으로 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4- 카브알데히드(XVII)를 제공한다. 화합물(XVII)의 산화는 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XVIII) 또는 이의 염 형태를 제공한다.
Figure 112009079683477-PCT00013
대안적인 바람직한 양태에서, Hal 및 Hal'은 둘 다 Cl이고, R1은 수소이다.
당해 양태에서, 반응 순서는 반응식 3에 도시된다. 당해 양태에서, 산화 및 할로겐 교환 단계는 동일한 생성물에 도달하기 위해 어느 순서로라도 발생할 수 있다.
반응식 3에서, 1,1-디클로로아세톤(XIX)은 메틸 하이드라진과 반응하여 상응하는 하이드라존(XX)을 제공한다. 화합물(XX)과 빌스마이어 시약의 반응으로 3- 디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(VIII)를 제공한다.
화합물(VIII)의 산화로서 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(X) 또는 이의 염 형태를 제공한다. 할로겐 교환으로 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)을 수득한다.
대안적으로, 화합물(VIII)의 할로겐 교환은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(IX)를 제공한다. 산화는 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸 -4-카복실산(XI)을 제공한다.
Figure 112009079683477-PCT00014
바람직한 양태에서, 본 발명은 따라서 화학식 XII의 화합물(1,1-디플루오로아세톤)을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물(N-[2,2-디플루오로-1-메틸-에틸리덴]-N'-메틸-하이드라진)을 형성하는 단계(a1); 화학식 XIII의 화합물을 디메틸 포름아미드 및 활성화제와 반응시켜 화학식 IX의 화합물(3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드)을 제공하는 단계(a2) 및 염기의 존재하에 화 학식 IX의 화합물을 산화제를 사용하여 화학식 XI의 화합물로 산화시키는 단계(a3)를 포함하는, 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009079683477-PCT00015
Figure 112009079683477-PCT00016
Figure 112009079683477-PCT00017
Figure 112009079683477-PCT00018
공정 단계(a1):
상기 정의된 바와 같은 공정 단계(a1)는 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 편리하게는 불활성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 불활성 용매는 디메틸 포름아미드, 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 3급-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 및 이소헥산이고, 보다 바람직하게는 디메틸 포름아미드이다. 본 발명에 따른 반응에서, 메틸하이드라진은 화학식 IV의 화합물에 대해 동몰량, 동몰량 미만의 또는 과량으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 메틸하이드라진은 동몰량으로 사용된다. 반응은 바람직하게는 산의 존재하에 수행된다. 적합한 산은 유기 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산; 또는 무기산, 예를 들면, 염산 또는 황산이다. 바람직하게는, 산은 유기 산, 보다 바람직하게는, 산은 아세트산이다. 산의 바람직한 양은 화학식 XII의 화합물에 대해 0.05 내지 1당량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다. 본 발명에 따른 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 48시간, 보다 바람직하게는 1 내지 18시간, 매우 보다 바람직하게는 1 내지 5시간이다. 본 발명에 따른 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 반응은 대기압하에 수행된다. 바람직하게는, 화학식 XIII의 화합물은 분리되지 않지만, 동일반응계에서 공정 단계(a2)에서 소비된다.
공정 단계(a2):
적합한 활성화제는, 예를 들면, 옥시염화인, 포스젠 또는 티오닐 클로라이드; 바람직하게는 옥시염화인이다. 본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 130℃, 특히 75℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 편리하게는 불활성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 불활성 용매는 공정 단계(a1)에 사용된 용매이다. 본 발명에 따른 반응에서, 활성화제, 바람직하게는 옥시염화인은 전형적으로 화학식 XIII의 화합물에 대해 과량으로, 바람직하게는 2배 내지 6배 과량으로 사용된다. 본 발명에 따른 반응을 위한 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1 내지 18시간이다. 본 발명에 따른 반응은 정상압, 승압 또는 감압하에 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 반응은 정상압하에 수행된다.
공정 단계(a3):
공정 단계(a3)를 위한 적합한 산화제는, 예를 들면, 과산화수소이다. 산화제의 적합한 양은, 예를 들면, 1당량 이상, 바람직하게는, 10 내지 20당량이다. 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화물 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, NaOH 또는 KOH이고, NaOH가 바람직하다. 염기의 적합한 양은, 예를 들면, 화학식 IX의 화합물에 대해 1 내지 10당량, 특히 2 내지 5당량, 매우 특히 약 4당량이다. 반응은 편리하게는 불활성 용매 중에서 수행된다. 적합한 불활성 용매는, 예를 들면, 물, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올; 또는 비양자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산 또는 톨루엔, 및 이의 혼합물이고, 물이 특히 바람직하다. 온도는 일반적으로 0℃ 내지 120℃이고, 0℃ 내지 100℃의 범위가 바람직하 고, 20℃ 내지 60℃의 범위가 특히 바람직하다. 하나의 양태에서, 온도는 40 내지 50℃의 범위이다. 반응은 대기압 또는 승압하에 수행될 수 있다. 반응을 위한 반응 시간은 일반적으로 1 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 I의 화합물을 고 수율, 고도의 위치선택성 및 낮은 비용으로 제조할 수 있게 한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 가치있는 중간체이고, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 발달되었다. 따라서 본 발명은 또한 이들 화합물에 관한 것이다.
제1 양태의 추가의 측면은 불활성 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계(a1) 및 옥시염화인 및 디메틸 포름아미드를 사용하여 상기 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(a2)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 상기 측면에서 공정 단계(a1) 및 (a2)는 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 모든 하기 % 값은 달리 기재되지 않는 경우 (w/w) 값이다.
실시예 1: 3- 디플루오로메틸 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카브알데히드(IX)의 제조
Figure 112009079683477-PCT00019
500㎖들이 3구 환저 플라스크에 자석 교반기, 온도계 및 질소 대기를 장착하였다. 1,1-디플루오로아세톤(화학식 XII의 화합물)(10.0g), 디메틸포름아미드(227g) 및 아세트산(1.35g)을 반응기에 채웠다. 메틸 하이드라진(4.83g)을 교반된 용액에 가하고, 반응을 상온에서 밤새 교반하였다. 이로써 출발 물질의 >99% 소비하며 원하는 하이드라존 중간체(화학식 XIII의 화합물)를 수득하였다. 반응 매스를 2개의 동일한 분획으로 나누고, 절반을 하기 기재된 바와 같이 진행시켰다: 두번째 500㎖들이 3구 환저 플라스크에 자석 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 대기를 장착하였다. 디메틸포름아미드(114g)를 반응기에 채우고, 50℃로 가열하였다. 옥시염화인(66.1g)을 0.75시간 동안 45 내지 50℃에서 교반하면서 가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 10℃로 냉각시켰다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 상기 제조된 하이드라존(화학식 XIII의 화합물) 용액을 4시간 동안 채웠다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(500㎖) 및 얼음(330g)을 자석 교반기가 장착된 재킷티드(jacketed) 3ℓ들이 반응기에 채웠다. 반응 매스를 0.5시간 동안 얼음/디클로로메탄 혼합물에 교반하에 채웠다. 20% 수산화나트륨 용액(220㎖)을 가해 pH를 9.8로 조절하고, 일부 고체 침전물을 수득하였다. 추가로 디클로로메탄(300㎖) 및 물(750㎖)을 채우고, 혼합물을 여과하였다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다[원하는 생성물(화학식 IX의 화합물) 65% 수율 - 정량 HPLC]. 쿠겔로(Kugelrohr) 증류 장치에서 DMF 제거(70℃, 3 내지 5mbar)로 원하는 생성물(화학식 IX의 화합물)을 암갈색 오일로서 수득하였다[원하는 생성물의 53% 수율 - 정량 HPLC].
MS: 42, 51, 69, 77, 83, 112, 131, 141, 159, 160(M+)
1 H NMR(CDCl 3 ): 4.00(s, 3H, NCH 3), 6.88(t, 1H, CHF2), 7.75(S, 1H, ArH), 10.0(s, 1H, CHO)
실시예 2: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)의 제조
Figure 112009079683477-PCT00020
250㎖들이 3구 환저 플라스크에 자석 교반기 및 온도계를 장착하였다. 물(130g), 실시예 1의 생성물(화학식 IX의 화합물)(6.50g) 및 수성 수산화나트륨(8.17g)을 반응기에 채우고, 수득된 용액을 40 내지 45℃로 가열하였다. 35% 과산화수소 용액(39g)을 1시간 동안 가한 다음, 혼합물을 40 내지 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다[원하는 생성물(화학식 XI의 화합물)의 83% 수율 - 정량 HPLC]. 36% 염산 수용액을 가해 반응 매스의 pH를 2.5로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하였다. 건조시켜(60℃, 10mbar) 원하는 생성물(XI)을 담황색 자유-유동 분말로서 수득하였다[원하는 생성물의 69% 수율 - 정량 HPLC].
MS: 42, 51, 69, 80, 88, 100, 108, 128, 137, 159, 176(M+)
1 H NMR(d6-아세톤): 3.98(s, 3H, NCH 3), 7.21(t, 1H, CHF2), 8.25(S, 1H, ArH), 11.2(브로드 s, 1H, CO2 H)
실시예 3: 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(VIII)의 제조
Figure 112009079683477-PCT00021
50㎖들이 환저 플라스크에 자석 교반기, 온도계 및 질소 대기를 장착하였다. 디메틸포름아미드(30㎖) 및 1,1-디클로로아세톤(XIX)(3.05g)을 반응기에 채웠다. 혼합물을 25℃ 이하로 유지하면서 메틸하이드라진(1.25g)을 교반된 용액에 천천히 가하였다. 반응물을 상온에서 0.75시간 동안 교반하여 원하는 하이드라존 중간체(XX)를 수득하였다. 150㎖들이 환저 플라스크에 자석 교반기, 콘덴서, 온도계 및 질소 대기를 장착하였다. 디메틸포름아미드(60㎖)를 반응기에 채우고, 50℃로 가열하였다. 옥시염화인(15.0g)을 실린지 펌프를 통해 가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 10℃로 냉각시켰다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 상기 기재된 바와 같이 제조한 하이드라존(화학식 XX의 화합물) 용액을 즉시 채웠다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 반응 매스를 동일한 2개의 분획으로 나누었다. 디클로로메탄(100㎖), 물(100㎖) 및 10% 중탄산나트륨 수용액(150㎖)을 유리 용기에 채웠다. 반응 매스의 처음 절반을 가하고, 추가의 중탄산나트륨 용액을 가해 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 당해 과정을 반응 매스의 두번째 절반으로 반복하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 화학식 VIII의 화합물을 MS 및 NMR로 분석하였다.
MS: 42, 50, 85, 94, 122, 157, 192(M+)
1 H NMR(D7-DMF): 3.97(s, 3H, NCH 3), 7.20(s, 1H, CHCl2), 8.05(S, 1H, ArH), 10.03(s, 1H, CHO)
실시예 4: 3- 디플루오로메틸 -1- 메틸 -1H-피라졸-4- 카브알데히드(IX)의 제조
Figure 112009079683477-PCT00022
3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(1.94g, 화학식 VIII의 화합물)를 모넬(Monel) 100㎖ 압력 반응기에 채운 다음, 트리스(플루오르화수소)-트리에틸아미드 20.1g을 실린지로 채웠다. 시스템을 밀봉하고, 150℃로 내용물을 가열하면서 교반하였다. 표적 온도에 도달한 다음, 반응 매스를 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 그 다음, 반응 매스를 밤새 정치시키고, 켄칭하기 전에 냉각하였다. 켄칭은 반응기 내용물(흑색 액체)을 물(50㎖)로 드라우닝 아웃(drowning out)시킴으로써 수행하였다. 그 다음, 켄칭된 반응 매스를 메틸-3급-부틸 에테르(2 x 25㎖)로 추출하였다. 분리한 다음, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화학식 IX의 화합물을 적갈색 오일 형태로 수득하였다(0.38g). 수율 약 40%. 생성물을 GC 및 GCMS로 분석하였다.
GCMS: 42, 51, 69, 77, 83, 112, 131, 141, 159, 160(M+)

Claims (15)

  1. 화학식 II의 화합물을 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079683477-PCT00023
    위의 화학식 I에서,
    Hal 및 Hal'은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되고,
    R1은 Cl, F 및 H로부터 선택된다.
    화학식 II
    Figure 112009079683477-PCT00024
    위의 화학식 II에서,
    Hal, Hal' 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, Hal 및 Hal'이 F인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, Hal 및 Hal'이 Cl인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 F인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 산화시켜 화학식 VI의 카복실산 또는 이의 염 형태를 수득하는 추가의 단계를 포함하는, 방법.
    화학식 VI
    Figure 112009079683477-PCT00025
    위의 화학식 VI에서,
    Hal, Hal' 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 산화제가 과산화수소인, 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 산화가 염기의 존재하에 수행되는, 방법.
  9. 제3항, 제4항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Hal 및 Hal'을 Cl로부터 F로 전환시키는 할로겐 교환 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 빌스마이어 시약이 동일반응계에서 POCl3 및 디메틸포름아미드로부터 생성되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 VII의 케톤과 메틸 하이드라진의 반응으로부터 생성되는, 방법.
    화학식 VII
    Figure 112009079683477-PCT00026
    위의 화학식 VII에서,
    Hal, Hal' 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112009079683477-PCT00027
    위의 화학식 I에서,
    Hal, Hal' 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 IX의 화합물.
    화학식 IX
    Figure 112009079683477-PCT00028
  14. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112009079683477-PCT00029
    위의 화학식 II에서,
    Hal, Hal' 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 XIII의 화합물.
    화학식 XIII
    Figure 112009079683477-PCT00030
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