BRPI0813284B1 - Process for the preparation of a compound of the formula (I) and compound - Google Patents
Process for the preparation of a compound of the formula (I) and compound Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0813284B1 BRPI0813284B1 BRPI0813284-4A BRPI0813284A BRPI0813284B1 BR PI0813284 B1 BRPI0813284 B1 BR PI0813284B1 BR PI0813284 A BRPI0813284 A BR PI0813284A BR PI0813284 B1 BRPI0813284 B1 BR PI0813284B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- hal
- reaction
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- NNHXBZAWJIBFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C(C(F)F)=N1 NNHXBZAWJIBFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(C(F)F)=N1 RLOHOBNEYHBZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 7
- -1 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-2-yl Chemical group 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHILZHAQBOLGFD-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)F XHILZHAQBOLGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZNKJQNEJGXCJH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=N1 FZNKJQNEJGXCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZNYOBXHBXISKDP-UHFFFAOYSA-N 3-(dichloromethyl)-1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C(C(Cl)Cl)=N1 ZNYOBXHBXISKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEXGLZIJJETOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C(C(F)(F)F)=N1 QNEXGLZIJJETOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014263 BrF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- 229910000792 Monel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RXFZQWIYCJKAMJ-UHFFFAOYSA-N chloromethylidene(dimethyl)azanium Chemical group C[N+](C)=CCl RXFZQWIYCJKAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NGDZECJOPWEKJA-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-difluoropropan-2-ylideneamino)methanamine Chemical compound CNN=C(C)C(F)F NGDZECJOPWEKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFKTKUFHWNTBN-UHFFFAOYSA-N trifluoro-$l^{3}-bromane Chemical compound FBr(F)F FQFKTKUFHWNTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA (I) E COMPOSTO" [001] A presente invenção refere-se a novos processos para a produção de ácidos 3-dí- e trihalometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carbaldeídos e 3-di-e trihalometil-1-metil-1 H-pirazoM-carboxílico, os quais são úteis como intermediários na preparação de fungicidas, juntamente com certos novos compostos úteis como intermediários em tais processos.
[002] Ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pírazol-4-carboxílico e ácido 3-trifluorometil-1 -metil-1 H-pirazoMt-carboxílico são valiosos intermediários na preparação de fungicidas de pirazol carboxanilida, como descrito, por exemplo, em WO 03/070705 e WO 03/074491.
[003] O objetivo da presente invenção é consequentemente fornecer novos processos para a produção de intermediários chave na síntese de ácido 3-dífluorometíl-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e ácido 3-trÍfluorometil-1 -metíl-1 H-pírazol-4-carboxílico os quais tornam-se possíveis preparar os referidos ácidos com elevada regiosseletividade (com relação a dois átomos de nitrogênio do anel de pirazol), em altos rendimentos e boa qualidade em um meio economicamente vantajoso e facilmente manuseado.
Sumário da Invenção [004] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se à um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) em que Hal e Hal' são independentemente selecionados de Cl e F, e R1 é selecionado de Cl, F e H, compreendendo reagir um composto da fórmula (II) com um reagente de Vilsmeier, em que Hal, HaP e R1 são como definidos acima.
[005] Em uma segunda modalidade, a invenção refere-se à um composto da fórmula (I) em que Hal, Hal' e R1 são como definidos acima.
[006] Em uma terceira modalidade, a invenção refere-se à um composto da fórmula (II) em que Hal, Hal' e R1 são como definidos acima.
Descrição Detalhada da Invenção ReagentedeVilsmeier [007] Como empregado aqui, o termo "reagente de Vilsmeier" refere-se a um composto da fórmula (III) em que R2 e R3 são ín de pendentemente selecionados de Cn-ealquila e fenila, X é halogênio, Yn_ é um ânion, e n é 1,2, 3 ou 4.
[008] De preferência, R2 é metila. De preferência, R3 é metila, Mais de preferência, R2 e R3 são ambos metila, [009] De preferência, X é cioro.
[0010] De preferência, ΥΛ é selecionado de Cl', F', Br, e SO-*2', Mais de preferência, Y,1_ é Cl'.
[0011] Em uma modalidade altamente preferida, o reagente de Vilsmeier é N-Clorometileno-N,N-dimetil cloreto de amônio (IV) [0012] Certos reagentes Vilsmeier podem ser adquiridos ou preparados com antecedência, e a invenção considera o uso destes.
[0013] Em uma modalidade altamente preferida, o reagente de Vilsmeier é gerado in situ. A geração in situ dos reagentes Vilsmeier é adequadamente administrado pela reação de uma formamida da fórmula (V) em que R2 e R3 são como definidos acima, com um agente de ativação.
[0014] Como empregado aqui, o termo "agente de ativação" refere-se a qualquer composto capaz de reagir com um composto da fórmula (V) para fornecer um reagente de Vilsmeier correspondente da fórmula (IV) acima.
[0015] Os agentes de ativação preferidos são oxicloreto fosfo-roso, fosgênio, cloreto de tionila, pentacloreto fosforoso e cloreto de oxalila. Oxicloreto fosforoso é o mais preferido.
[0016] Em uma modalidade muito preferida, o reagente de Vilsmeier é gerado in situ da reação de formamida de dimetila com oxicloreto fosforoso.
Condições de reação [0017] De preferência, a reação do composto (II) com o rea-gente de Vilsmeier ocorre em um solvente adequado. Alternativamente, a reação pode ser administrada na ausência de um solvente.
[0018] Os solventes preferidos são formamida de dimetila, xile-no, tolueno, mesitileno, terc-butil benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno e isoexano e combinações destes. Muito preferencialmente, o solvente é formamida de dimetila.
[0019] De preferência, o reagente de Vilsmeier está presente em relativo excesso à hidrazona (II). Mais de preferência, o reagente de Vilsmeier está presente em uma quantidade de pelo menos 2 vezes a quantidade de hidrazona (II) em uma base molar. Mais de preferência, o reagente de Vilsmeier está presente em uma quantidade dentre 2 e 10 vezes a quantidade de hidrazona (II) em uma base molar. Mais de preferência, o reagente de Vilsmeier está presente em uma quantidade dentre 3 e 5 vezes a quantidade de hidrazona (II) em uma base molar. Mais de preferência, o reagente de Vilsmeier está presente em uma quantidade de cerca de 4 vezes a quantidade de hidrazona (II) em uma base molar.
[0020] De preferência, a hidrazona (II) é adicionada ao reagente de Vilsmeier. A hidrazona (II) e o reagente de Vilsmeier estão de preferência na solução. De preferência, o resfriamento é empregado durante a etapa de adição. De preferência, a mistura reacional é mantida a 5-10°C durante a etapa de adição. De preferência, a adição ocorre acima de 1 a 6 horas, mais de preferência durante cerca de 4 horas.
[0021] Subsequente à adição da hidrazona (II) para o reagente de Vilsmeier, a reação é permitida continuar. A pessoa versada deve estar ciente que pode ser vantajoso para o controle do curso da reação. As técni- cas adequadas são estabelecidas em Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2S Edição), L, M. Harwood, C, J. Moody, and J. M. Per-cy, Blackwell Scientific, 1999, e incluí, por exemplo, cromatografia em camada fina, cromatografia gasosa, e cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
[0022] De preferência, a reação é continuada de entre 1 e 48 horas, mais de preferência de 6 a 24 horas, mais de preferência durante cerca de 12 horas.
[0023] De preferência, a reação é administrada sob uma atmosfera inerte. Mais de preferência, a reação é administrada sob uma atmosfera de nitrogênio.
[0024] De preferência, a reação é aquecida. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 25 e 150°C. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 50 e 125DC, Mais de preferência, a reação é mantida a entre 75 e 85 °C.
[0025] A pessoa versada deve estar ciente que a preparação da mistura reacional pode ser necessária ou desejável para isolar o aldeído (I), se o isolamento é pretendido. Os procedimentos de preparação adequados são descritos, por exemplo, em Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2a Edição), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Per-cy, Blackwell Scientific, 1999.
[0026] A pessoa versada deve ainda estar ciente de técnicas de purificação adequado para purificação do aldeído (I). As técnicas adequadas incluem recristalização, destilação, e cromatografia.
Qxidação para ácido carboxílico [0027] Em uma modalidade preferida, o processo da invenção compreende ainda uma etapa de oxidação do aldeído da fórmula (I) para o ácido carboxílico correspondente (VI) ou uma forma de sal deste.
[0028] Muitas condições de reação adequadas existem para a oxidaçâo de aideídos para ácidos carboxílicos. Os métodos adequados são descritos, por exemplo, em Advanced Organic Chemisíry, J. March, John Wiley and Sons, 1992, páginas 701-703.
[0029] Os oxidantes adequados incluem permanganato de sódio, permanganato de potássio, ácido crômico, bromo, peróxidos, hipoclori-tos e oxigênio. De preferência, o oxidante é um peróxído. Mais de preferência, o oxidante é peróxido de hidrogênio.
[0030] De preferência, o oxidante é empregado em relativo excesso para o aldeído (I). Mais de preferência, o oxidante é empregado em uma quantidade de pelo menos 2 vezes a quantidade de aldeído (I) em uma base molar. Mais de preferência, o oxidante é empregado em uma quantidade dentre 5 e 50 vezes a quantidade de aldeído (I) em uma base molar. Mais de preferência, o oxidante é empregado em uma quantidade dentre 10 e 20 vezes a quantidade de aldeído (I) em uma base molar.
[0031] De preferência a reação ocorre na presença da base. As bases preferidas incluem hidróxidos de metais alcalinos-terrosos e álcali e carbonatos. As bases mais preferidas são hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A base muito preferida é hidróxido de sódio.
[0032] Uma combinação muito preferida de oxidante e base é peróxido de hidrogênio e hidróxido de sódio.
[0033] De preferência, a reação de oxidaçâo é realizada em um solvente adequado. A água é um solvente preferido.
[0034] Mais uma vez, a pessoa versada deve estar ciente de técnicas para monitoramento do curso da reação de oxidação a fim de avaliar quando está completa.
[0035] Em uma modalidade da invenção, o aldeído (I) é oxidado diretamente para o ácido carboxilico (VI) sem o isolamento do aldeído (I) em um procedimento de "um pote".
[0036] Em certas modalidades, a oxidação do aldeído (I) pode resultar em uma forma de sal de ácido carboxilico (VI), em vez do ácido livre. Nestas modalidades, uma etapa de tratamento com ácido pode ser empregada para converter a forma de sal para o ácido livre. O ácido clorídrico é preferido.
[0037] A pessoa versada deve estar ciente que a preparação da mistura reacional pode ser necessária ou desejável para isolar o ácido carboxilico (VI). Os procedimentos de preparação adequados são descritos, por exemplo, em Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2a Edição), L M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scienti-fíc, 1999 [0038] A pessoa versada deve ainda estar ciente de técnicas de purificação adequadas para a purificação do ácido carboxilico (VI). As técnicas adequadas incluem recrístalização, destilação, e cromatografia. Preparação de Hidrazona t\\) [0039] A hidrazona (II) é adequadamente preparada por condensação de cetona (VII) com metilidrazina.
[0040] A reação é de preferência realizada em um solvente. Os solventes preferidos são formamida de dimetila, xileno, tolueno, mesitileno, terc-butil benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno e isoexano. Mais de preferência, o solvente é formamida de dimetila.
[0041] De preferência, a metilidrazina é empregada em uma quantidade de 0,5 a 10 equivalentes relativos à quantidade de cetona (VII) em uma base molar. Mais de preferência, a metilidrazina é empregada em uma quantidade de 0,7 a 5 equivalentes relativos à quantidade de cetona (VII) em uma base molar.
[0042] Mais de preferência, a metilidrazina é empregada em uma quantidade de 0,8 a 2 equivalentes relativos à quantidade de cetona (VII) em uma base molar. Mais de preferência, a metilidrazina é empregada em uma quantidade de 0,9 a 1.1 equivalentes relativos à quantidade de cetona (VII) em uma base molar.
[0043] A reação é de preferência realizada na presença de um ácido. Os ácidos preferidos são ácidos orgânicos. Mais preferido são ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico. Alternativamente, ácidos inorgânicos, incluindo ácido clorídrico ou ácido sulfúrico podem ser empregados.
[0044] As quantidades preferidas de ácidos são 0,05 a 1 equivalente relativo à quantidade de cetona (VII), mais de preferência de 0,1 a 0,5 equivalente, mais de preferência de cerca de 0,2 equivalente.
[0045] De preferência, a reação é mantida a entre 0 e 150°C. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 10 e 30°C. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 20 e 25°C.
[0046] Mais uma vez, a pessoa versada deve estar ciente das técnicas para monitoramento do curso da reação de oxidação a fim de avaliar quando está completa. A HPLC é particularmente útil neste contexto.
[0047] O tempo reação de acordo com a invenção é de preferência de cerca de 1 a 48 horas, mais de preferência de 1 a 18 horas.
[0048] A pessoa versada deve estar ciente que a preparação da mistura reacionat pode ser necessária ou desejável para isolar a hidrazo-na (II), se o isolamento é pretendido. Os procedimentos de preparação adequados são descritos, por exemplo, em Experimentai Organic Chemistry standard and microscaie (2a Edição), L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientífic, 1999.
[0049] A pessoa versada deve ainda estar ciente de técnicas de purificação adequadas para a purificação da hidrazona (II). As técnicas adequadas incluem recristalização, destilação, e cromatografia.
[0050] Em uma modalidade muito preferida, a hidrazona (II) é utilizada diretamente na reação subsequente com reagente de Vilsmeier sem isolamento. A hidrazona (II) pode, de qualquer modo, ser isolada de acordo com técnicas conhecidas na técnica se desejada.
Permuta de haloaênio [0051] Em uma modalidade da invenção, a sequência de reação inclui uma etapa de permuta de halogênio.
[0052] O termo ''permuta de halogênio", como empregado aqui, refere-se à reação em que os átomos de halogênio de um elemento são permutados para átomos de halogênio de um segundo, diferente elemento. De preferência, os átomos de cloro são permutados para átomos de flúor, [0053] A permuta de halogênio pode ser administrada em qualquer etapa da sequência de reação adequada.
[0054] Em uma modalidade preferida, a permuta de halogênio é efetuada em 3-díclorometil-1 -meti!-1 H-pírazol-4-carbaldeído (VIII) para fornecer 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (IX). (VIII) (IX) [0055] Em uma modalidade alternativa, a permuta de halogênio é efetuada em ácido 3-d icloro meti I -1 -m eti I-1H - pi razol-4-ca rbox ílíco (X) ou uma forma de sal deste para fornecer ácido 3-difIuorometiI-1 -metiI-1H- pirazol-4-carboxílico {XI).
[0056] A permuta de halogênio pode ser administrada sob uma variedade de condições. De preferência, a permuta de halogênio é administrada na presença de uma fonte de íons F. Os reagentes preferidos são AgF, KF, HgFz, Bu4N+ HF2', BrF3, Et3N-2HF, Et3N-3HF e HF acrescido de SbFa. Um reagente muito altamente preferido é Et3N-3HF.
[0057] A reação de permuta de halogênio é opcionalmente administrada em um solvente. Alternativamente, e de preferência, a reação é administrada sob condições sem solvente.
[0058] De preferência, a reação é mantida a entre 0 e 250eC. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 50 e 200DC. Mais de preferência, a reação é mantida a entre 125 e 175°C. Mais de preferência, a reação é mantida a cerca de 150*0, [0059] Mais uma vez, a pessoa versada deve estar ciente das técnicas para monitoramento do curso da reação da permuta de halogênio a fim de avaliar quando está completa. A HPLC é particularmente útil neste contexto.
[0060] A pessoa versada deve estar ciente que a preparação da mistura reacional pode ser necessária ou desejável para isolar o produto da reação de permuta de halogênio, se o isolamento é pretendido. Os pro- cedimentos de preparação adequados são descritos, por exemplo, em Experimental Organic Chemistry standard and microscate (2a Edição), L. M. Har-wood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999.
[0061] A pessoa versada deve ainda estar ciente de técnicas de purificação adequado para purificação do produto de reação. As técnicas adequadas incluem recristalização, destilação, e cromatografia.
Modalidades Preferidas [0062] Em uma modalidade preferida da invenção, R1 é hidrogênio.
[0063] Em uma modalidade preferida da invenção, Hal e Hal' são flúor. De preferência, Hal e Hal1 são flúor e R1 é hidrogênio, [0064] Nesta modalidade, a sequência de reação é mostrada no esquema 1. 1,1-difluoroacetona (XII) reage com metilidrazina para fornecer a hidrazona correspondente (XIII). A reação de (XIII) com o regente de Vilsmeier fornece 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (IX). A oxi-dação de (IX) fornece ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (XI) ou uma forma de sal deste.
Esquema 1 [0065] Em uma modalidade alternativa preferida da invenção, Hal, Hal’ e R1 são flúor.
[0066] Nesta modalidade, a sequência de reação é mostrada no esquema 2. 1,1,1 -trifluoroacetona (XIV) reage com metidrazína para fornecer a hidrazona correspondente (XV). A reação de (XV) com o reagente de Vilsmeier fornece 3-trifluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (XVII). A oxidação de (XVII) fornece ácido 3-trifluorometiI-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxllico (XVIII) ou uma forma de sal deste.
Esquema 2 [0067] Em uma modalidade alternativa preferida, Hal and Hal’ São ambos Cl, e R1 é hidrogênio.
[0068] Nesta modalidade, a sequência de reação é mostrada no esquema 3. Nesta modalidade, as etapas de permuta de halogênio e oxidação podem ocorrer em qualquer ordem para alcançar o mesmo produto.
[0069] No esquema 3, 1,1-dicloroacetona (XIX) reage com meti-lidrazina para fornecer a hidrazona correspondente (XX). A reação de (XX) com o reagente de Vilsmeier fornece 3-diclorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (VIII), [0070] A oxidação de (VIII) fornece ácido 3-diclorometil-1 -metil-1 H-pirazol-carboxílico (X) ou uma forma de sal deste. A permuta de halogê- nio fornece ácido 3-dífluorometi-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico {XI).
[0071] Alternativamente, a permuta de halogênio de (VIII) 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (IX), A oxidaçâo fornece ácido 3-difluorornetiM-metil-1 Η - p i ra zo l-4-carboxíl ico (XI).
Esquema 3 [0072] Em uma modalidade preferida, a presente invenção, por conseguinte, refere-se à um processo para a produção de um composto da fórmula XI em que compreende a1) reagir um composto da fórmula XII (1,1 -difluoroaoetona) com metilidrazina para formar um composto da fórmula XIII (N-[2,2-difluoro-1 -metil -et i I iden o] -N' -met il - h id razi na) a2) reagir o composto da fórmula (XIII) com formam ida de dime-tila e um agente de ativação para fornecer um composto da fórmula (IX) (3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído) a3) oxidar o composto da fórmula (IX) com um agente de oxida-ção na presença de uma base para o composto da fórmula (XI).
Etapa do processo a1t: [0073] A etapa do processo a1 como definida acima é de preferência realizada em uma faixa de temperatura a partir de 0°C a 50°C, mais de preferência de 10°C a 25eC.
[0074] A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes preferidos são, formamida de dimetila, xileno, tolueno, mesitileno, terc-butil benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno e isoexano; mais de preferência formamida de dimetila.
[0075] Na reação de acordo com a invenção, a metilidrazina pode ser empregada em quantidades equimolares, em quantidades sub-equimolares ou em relativo excesso para compostos da fórmula IV, de preferência a metilidrazina é empregada em quantidades equimolares.
[0076] A reação é de preferência realizada na presença de um ácido. Os ácidos adequados são ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiõnico; ou ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. De preferência, o ácido é ácidos orgânicos mais de preferência, o ácido é ácido acético, Uma quantidade preferida de ácido é de 0,05 a 1 equivalentes relativos aos compostos da fórmula XII, mais de preferência de 0,1 a 0,5 equivalente. O tempo reação de acordo com a invenção é de preferência de 1 a 48 horas, mais de preferência de 1 a 18 horas, ainda mais de preferência de 1 a 5 horas.
[0077] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em pressão reduzida, atmosférica ou elevada. Em uma modalidade da invenção a reação é realizada em pressão atmosférica.
[0078] De preferência, o composto da fórmula XIII não é isolado, porém consumido in situ na etapa do processo a2).
Etapa do processo a2): [0079] Os agentes de ativação adequados são, por exemplo, oxicloreto fosforoso, fosgênio ou cloreto de tionila; de preferência oxicloreto fosforoso.
[0080] A reação de acordo com a invenção é de preferência realizada em uma faixa de temperatura a partir de 0°C a 13Q°C, especialmente de 75°C a 100°C.
[0081] A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes preferidos são os solventes empregados na etapa do processo a 1 ).
[0082] Na reação de acordo com a invenção, o agente de ativação, de preferência oxi cloreto fosforoso, é tipicamente empregado em relativo excesso para os compostos da fórmula XIII, de preferência em um excesso de 2 vezes a 6 vezes.
[0083] O tempo reação para a reação de acordo com a inven- ção é de modo geral de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas, mais de preferência de 1 a 18 horas, [0084] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em pressão reduzida, normal ou elevada. Em uma modalidade da invenção a reação é realizada em pressão normal.
Etapa do processo a3)i [0085] Um agente de oxidação adequado para a etapa do processo a3) é, por exemplo, peróxido de hidrogênio.
[0086] As quantidades adequadas do agente de oxidação são, por exemplo, pelo menos 1 equivalente; de preferência, de 10 a 20 equivalentes.
[0087] As bases adequadas são, por exemplo, bases de hidróxido são, por exemplo, hidróxidos alcalino-terroso ou álcali, tais como, NaOH ou KOH, com preferência sendo fornecido para NaOH, As quantidades adequadas de base são, por exemplo, de 1 a 10 equivalentes relativos para compostos da fórmula IX, especial mente de 2 a 5 equivalentes, e muito especial mente de cerca de 4 equivalentes.
[0088] A reação é convenientemente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes adequados são, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol; ou solventes apróticos, tais como tetraidrofurano, metil terc-butíl éter, dioxano ou tolueno; e misturas destes; a água é especial mente preferida.
[0089] As temperaturas são de modo geral de 0°C a120X, com preferência sendo fornecido a uma faixa de OôC a 100X e a especial preferência a uma faixa de 20°C a 60°C. Em uma modalidade, as temperaturas estão em uma faixa de 40 a 50X.
[0090] A reação pode ser realizada em pressão atmosférica ou em pressão elevada.
[0091] O tempo reação para o qual a reação é de modo geral de 1 a 60 horas, de preferência de 1 a 6 horas.
[0092] A primeira modalidade da presente invenção torna-se possível para produzir compostos da fórmula I em um alto rendimento, com um elevado grau de regiosseletividade e em baixo custo, [0093] Os compostos da fórmula II são valiosos intermediários para a preparação de compostos da fórmula I e foram desenvolvidos especificamente para o presente processo de acordo com a invenção. A presente invenção, por conseguinte, refere-se, da mesma forma, aqueles compostos.
[0094] Um outro aspecto da primeira modalidade é um processo para a produção de um composto da fórmula I, o qual compreende a1) reagir um composto da fórmula VII com a metilidrazina na presença de um solvente inerte para formar um composto da fórmula II; e a2) converter esse composto com oxicloreto fosforoso e forma-mida de dimetila no composto da fórmula I.
[0095] No referido aspecto etapa do processos a1) e a2) são executados como descrito acima.
[0096] Os seguintes exemplos de não limitação ilustram a invenção em mais detalhes. Todas as % de valores resultantes são (peso/ peso)-valores a não ser que de outra forma observado.
Exemplo 1: Preparação de 3-Difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4- carbaldeído (IX) [0097] Um frasco de 500 ml de fundo redondo de 3 gargalos foi equipado com um agitador magnético, termômetro e atmosfera de nitrogê- nio. 1,1-Difluoroacetona (composto da fórmula XII) (10,Og), dimetilformamida (227g) e ácido acético (1,35g) foram carregados no reator. A metilidrazina (4,83g) foi adicionada à solução agitada e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Isto produziu a hidrazona intermediária desejada (composto da fórmula XIII) com consumo >99% do material de partida. A massa de reação foi dividida em duas partes iguais, e uma metade foi processada como descrito abaixo: um segundo frasco de 500 ml de fundo redondo de 3 gargalos foi equipado com um agitador magnético, condensador, termômetro e atmosfera de nitrogênio. A Dimetilformamida (114g) foi carregada no reator e aquecida a 50°C. O oxicloreto fosforoso (66,1g) foi adicionado durante 0,75 hora com agitação a 45-50°C. A reação foi mantida a 50°C durante 1 hora e em seguida resfriada para 10°C. A solução de hidrazona (composto da fórmula XIII) preparada acima foi carregada durante 4 horas, mantendo a temperatura a 5-10°C. A reação foi agitada a 80°C durante a noite e em seguida resfriada para temperatura ambiente. O diclorometa-no (500 ml) e gelo (330g) foram carregados para um reator encamisado de 3 litros equipado com um agitador mecânico. A massa de reação foi carregado durante 0,5 hora para a mistura de diclorometano/ gelo com agitação. O pH foi ajustado a 9,8 por adição de 20% de solução de hidróxido de sódio (220 ml), resultando na mesma precipitação de sólido. Além disso o diclorometano (300 ml) e a água (750 ml) foram carregados e a mistura filtrada. A camada de diclorometano foi lavada com água, e a camada aquosa extraída com diclorometano. As camadas de diclorometano combinadas com água, seca (MgSCU) e concentrada in vacuo [65% da produção do produto desejado (composto da fórmula IX) - HPLC quantitativo]. A remoção de DMF (70°C, 3-5 milibar) em um aparelho de destilação Kugelrohr produziu o produto desejado (composto da fórmula IX) como um óleo marrom escuro [53% da produção do produto desejado - HPLC quantitativo]. MS: 42, 51,69, 77, 83, 112, 131, 141, 159, 160 (Μ*) 1H RMN íCDCh): 4,00 (s, 3H, NCHa), 6,88 (t, 1H, CHF2), 7,75 (S, 1H, ArH), 10,0 (s, 1H,CHO) Exemplo 2: Preparação de ácido 3-Difluorometil-1-metil-1H- pirazoI-4-carboxílico (XI) [0098] Um frasco de 250 ml de fundo redondo de 3 gargalos foi equipado com um agitador magnético e termômetro. A água (130g), o produto do exemplo 1 (composto da fórmula IX) (6.50g) e o hidróxido de sódio aquoso (8,17g) foram carregados no reator, e a solução resultante aquecida a 40-45X. Uma solução peróxido de hidrogênio a 35% (39g) foi adicionada durante 1 hora, e a mistura em seguida agitada a 40-45X durante 0,5 hora [83% da produção do produto desejado (composto da fórmula XI) - HPLC quantitativo]. O pH da massa de reação foi ajustada a 2,5 por adição de 36% da solução de ácido clorídrico aquoso. O precipitado resultante foi isolado por filtração e lavado com água. A secagem (60°C, 10 milibar) produziu o produto desejado (XI) como amarelo pálido, pó de fluxo livre [69% da produção do produto desejado - HPLC quantitativo]. MS: 42, 51,69, 80, 88, 100, 108, 128, 137, 159,176 (M*) 1H RMN (d6-acetona): 3,98 (s, 3H, NCHs), 7,21 (t, 1H, CHF2), 8,25 (S, 1H, ArH), 11,2 (amplo s, 1H, CO2H) Exemplo 3: Preparação de 3-Dic!orometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (VIII): [0099] Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi equipado com um agitador magnético, termômetro e atmosfera de nitrogênio. A dimetilfor-mamida (30 ml) e 1,1-dicloroacetona (XIX) (3,05g)foram carregados no reator. A metilídrazina (1,25g) foi adicionada lentamente à solução agitada, mantendo a mistura abaixo de 25°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,75 hora para fornecer a hidrazona intermediário desejada (XX), Um frasco de fundo redondo de 150 ml foi equipado com um agitador magnético, condensador, termômetro e atmosfera de nitrogênio. A dime-tilformamida (60 ml) foi carregada no reator e aquecida a 50X. O oxicloreto fosforoso (15,0g) foi adicionado através de bomba de seringa. A reação foi agitada a 50°C durante 1 hora e em seguida resfriada a 10°C. A solução de hidrazona (composto da fórmula XX) preparada como descrito acima foi carregada imediata mente, mantendo a temperatura a 5-10eC. A reação foi agitada a 80"C durante 5 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. A massa de reação foi dividida em duas partes iguais. O diclorometano (100 ml), a água (100 ml) e a solução de bicarbonato de sódio aquosa a 10% (150 ml) foram carregados em um vaso de vidro. A primeira metade da massa de reação foi adicionada e o pH ajustado a 7-8 com além disso solução de bicarbonato de sódio. Este procedimento foi repetido com a segunda metade da massa de reação. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), seca (MgSCU) e concentradas in vácuo. O composto da fórmula VIII foi analisado por MS e RMN. MS: 42. 50, 85, 94, 122, 157, 192 (M+) 1H RMN (D7-DMF): 3,97 (s, 3H, NCHs), 7,20 (s, 1H, CHCIz), 8,05 (S, 1H, ArH), 10,03 (s, 1H, CHO) Exemplo 4: Preparação de 3-Dífluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (IX) [00100] 3-DiclorometíM-metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído (1,94g, composto da fórmula VIII) foi carregado em um reator de pressão de 100 ml Monel seguido por 20,1 g de tris(fluoreto de hidrogênio)-trietilamida por seringa, O sistema foi selado e agitado embora aquecendo os conteúdos a 150°C. Após obter a temperatura alvo, a massa de reação foi mantida na temperatura durante 2 horas. A massa de reação foi em seguida permitida repousar durante a noite e refrescar antes de ser extinguida. A extinção foi efetuada por abafar os conteúdos do reator (líquido negro) na água (50 ml). A massa de reação extinguida foi em seguida extraída com metil-t-butil éter (2 x 25 ml). Após a separação as fases orgânicas foram lavadas com salmoura e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto da fórmula IX na forma de um óleo marrom/ vermelho (0,38g); produção -40%. O produto foi analisado por GC e GCMS. GCMS: 42, 51,69, 77, 83, 112, 131, 141, 159, 160 (M*) REIVINDICAÇÕES
Claims (13)
1, Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) em que Hal e Hal' são independente mente selecionados de Cl e F, e R1 é H, CARACTERIZADO por reagir um composto da fórmula (II) com um reagente de Vilsmeier em que Hal, Hal’ e R1 são como definidos acima.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por Hal e Hal’ serem F,
3, Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por Hal e Hal’ serem Cl.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pela etapa adicional de oxidação do composto da fórmula (I) para fornecer um ácido carboxüico da fórmula (VI) em que Hal, Haí e R1 são como definidos na reivindicação 1 ou uma forma de sai deste.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por o oxidante ser peróxido de hidrogênio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADO por a oxidação ser administrada na presença de base.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pela etapa de permuta de halogênío para converter Hal e Hal' de Cl para F,
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO por o reagente de Vüsmeier ser gerado in situ a partir de POCls e dimetilformamida.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por o composto da fórmula (II) ser gerado pela reação de uma cetona da fórmula (VII) em que Hal, Hal' e R1 são como definidos na reivindicação 1, com metilidrazina.
10. Composto CARACTERIZADO por ser da fórmula (I) em que Hal, Hal’ e R1 são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO por ser da fórmula IX
12. Composto CARACTERIZADO por ser da fórmula (II) em que Hal, Hal" e R1 são como definidos na reivindicação 1.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO por ser da fórmula XIII
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07012546A EP2008996A1 (en) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Process for the production of pyrazoles |
| EP07012546.3 | 2007-06-27 | ||
| PCT/EP2008/004829 WO2009000441A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-16 | Processes for the preparation of pyrazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0813284A2 BRPI0813284A2 (pt) | 2014-12-30 |
| BRPI0813284A8 BRPI0813284A8 (pt) | 2017-04-04 |
| BRPI0813284B1 true BRPI0813284B1 (pt) | 2017-10-31 |
Family
ID=38812166
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0813284-4A BRPI0813284B1 (pt) | 2007-06-27 | 2008-06-16 | Process for the preparation of a compound of the formula (I) and compound |
| BRPI0813903-2A2A BRPI0813903A2 (pt) | 2007-06-27 | 2008-06-16 | Processos para a prepração de pirazóis |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0813903-2A2A BRPI0813903A2 (pt) | 2007-06-27 | 2008-06-16 | Processos para a prepração de pirazóis |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8269020B2 (pt) |
| EP (3) | EP2008996A1 (pt) |
| JP (2) | JP2010531315A (pt) |
| KR (2) | KR20100025533A (pt) |
| CN (3) | CN101796021A (pt) |
| AR (2) | AR067355A1 (pt) |
| AU (2) | AU2008267472A1 (pt) |
| BR (2) | BRPI0813284B1 (pt) |
| CA (2) | CA2690246A1 (pt) |
| CL (2) | CL2008001896A1 (pt) |
| CO (2) | CO6251313A2 (pt) |
| CR (2) | CR11162A (pt) |
| EC (2) | ECSP099817A (pt) |
| IL (2) | IL202419A0 (pt) |
| MX (2) | MX2009013592A (pt) |
| RU (2) | RU2010102135A (pt) |
| TW (2) | TW200914428A (pt) |
| WO (2) | WO2009000442A2 (pt) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2008996A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Syngeta Participations AG | Process for the production of pyrazoles |
| EP2133341A1 (de) * | 2008-02-25 | 2009-12-16 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten |
| WO2010037688A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Solvay Sa | Process for the synthesis of halogenated cyclic compounds |
| GB0908435D0 (en) * | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Syngenta Ltd | Processes |
| WO2012025469A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Solvay Sa | Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids |
| FR2975992B1 (fr) * | 2011-06-01 | 2013-11-08 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un compose fluoromethylpyrazole sous forme acide carboxylique ou derivee |
| FR2975990B1 (fr) * | 2011-06-01 | 2013-05-24 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un compose organique fluore |
| MX348274B (es) * | 2012-05-14 | 2017-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Procedimiento de preparacion de cloruros de 1-alquil-3-fluoroalqui l-1h-pirazol-4-carbonilo. |
| US8871947B2 (en) | 2013-02-04 | 2014-10-28 | KingChem LLC | Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester |
| WO2015059067A1 (de) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur herstellung von halogenketonen |
| CN103570623B (zh) * | 2013-11-12 | 2015-05-20 | 湖南化工研究院 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 |
| WO2015085464A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | King Chem, Llc | Process for preparing alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylate and its analogs |
| CN103787977B (zh) * | 2014-01-21 | 2016-05-25 | 南通雅本化学有限公司 | 一种空气氧化制备3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法 |
| CN105541716B (zh) * | 2015-03-26 | 2024-02-23 | Ａｇｃ株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
| EP3312161B1 (en) * | 2015-06-19 | 2020-11-04 | Zhejiang Yongtai Technology Co., Ltd. | Method for preparing pyrazolecarboxylic acid derivative, and intermediate thereof |
| CN104945325B (zh) * | 2015-06-19 | 2017-04-05 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法 |
| WO2017054112A1 (zh) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | 常州市卜弋科研化工有限公司 | 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 |
| CN106554311B (zh) * | 2015-09-28 | 2019-03-01 | 常州市卜弋科研化工有限公司 | 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 |
| PT3797099T (pt) | 2018-05-21 | 2024-02-05 | Pi Industries Ltd | Método para preparar compostos heterocíclicos substituídos |
| CN109232425A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-01-18 | 山东省农药科学研究院 | 一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 |
| CN110577503A (zh) | 2019-08-02 | 2019-12-17 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用 |
| CN111233768B (zh) * | 2020-03-18 | 2021-08-03 | 徐州圣元化工有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 |
| CN111303035A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-19 | 徐州圣元化工有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 |
| WO2022233129A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Fujian Yongjing Technology Co., Ltd | New process for the synthesis of 5-fluoro-3- (difuoromethyl) -5-fluoro-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the free acid thereof |
| CN114195715B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-05-10 | 福建永晶科技股份有限公司 | 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸和1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑酸的制备方法 |
| CN117384096A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的制备方法 |
| CN117447401B (zh) * | 2023-12-26 | 2024-04-19 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0759558B2 (ja) * | 1987-12-25 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法 |
| JPH0759557B2 (ja) * | 1987-12-25 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 |
| JPH089599B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | ピラゾールカルボン酸類の製造方法 |
| AU2003295041A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-18 | L'oreal | Composition for hair care or eyelashes containing a pyrazol-carboxamide, its use for stimulating hair and eyelash growth and/or for preventing loss thereof |
| DE10349500A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| EP1735302B1 (en) | 2004-02-27 | 2010-06-16 | Eli Lilly And Company | 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors |
| US20080108686A1 (en) * | 2004-06-18 | 2008-05-08 | Basf Aktiengesellschaft | N-(Ortho-Phenyl)-1-Methyl-3-Difluoromethylpyrazole-4-Carboxanilides And Their Use As Fungicides |
| GEP20115305B (en) * | 2004-08-18 | 2011-10-10 | Pfizer | Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, compositions containing them and using the same for treatment |
| WO2006090778A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Sagami Chemical Research Center | １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 |
| CN101979374A (zh) * | 2005-09-16 | 2011-02-23 | 先正达参股股份有限公司 | 酰胺的制备方法 |
| KR101517254B1 (ko) * | 2007-06-01 | 2015-04-30 | 바스프 에스이 | Ｎ-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법 |
| EP2008996A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Syngeta Participations AG | Process for the production of pyrazoles |
-
2007
- 2007-06-27 EP EP07012546A patent/EP2008996A1/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-06-16 KR KR1020097026870A patent/KR20100025533A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 JP JP2010513718A patent/JP2010531315A/ja active Pending
- 2008-06-16 CA CA2690246A patent/CA2690246A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 MX MX2009013592A patent/MX2009013592A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 EP EP08773462A patent/EP2170832A2/en not_active Withdrawn
- 2008-06-16 RU RU2010102135/04A patent/RU2010102135A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 WO PCT/EP2008/004830 patent/WO2009000442A2/en active Application Filing
- 2008-06-16 US US12/666,179 patent/US8269020B2/en active Active
- 2008-06-16 RU RU2010102137/04A patent/RU2010102137A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 KR KR1020097026780A patent/KR20100025531A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 AU AU2008267472A patent/AU2008267472A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 CN CN200880021857A patent/CN101796021A/zh active Pending
- 2008-06-16 BR BRPI0813284-4A patent/BRPI0813284B1/pt active IP Right Grant
- 2008-06-16 AU AU2008267473A patent/AU2008267473A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 CN CN200880022057A patent/CN101687806A/zh active Pending
- 2008-06-16 MX MX2009013591A patent/MX2009013591A/es active IP Right Grant
- 2008-06-16 US US12/665,738 patent/US20100256390A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 CA CA002689218A patent/CA2689218A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 WO PCT/EP2008/004829 patent/WO2009000441A1/en active Application Filing
- 2008-06-16 CN CN2011103836384A patent/CN102516175A/zh active Pending
- 2008-06-16 EP EP08773461A patent/EP2167461B1/en active Active
- 2008-06-16 BR BRPI0813903-2A2A patent/BRPI0813903A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 JP JP2010513717A patent/JP5563449B2/ja active Active
- 2008-06-23 TW TW097123280A patent/TW200914428A/zh unknown
- 2008-06-23 TW TW097123281A patent/TW200916445A/zh unknown
- 2008-06-26 CL CL2008001896A patent/CL2008001896A1/es unknown
- 2008-06-26 CL CL2008001897A patent/CL2008001897A1/es unknown
- 2008-06-27 AR ARP080102804A patent/AR067355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 AR ARP080102805A patent/AR067356A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-30 IL IL202419A patent/IL202419A0/en unknown
- 2009-12-10 IL IL202664A patent/IL202664A/en active IP Right Grant
- 2009-12-14 CR CR11162A patent/CR11162A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CO CO09142558A patent/CO6251313A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CO CO09142556A patent/CO6251314A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CR CR11161A patent/CR11161A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-18 EC EC2009009817A patent/ECSP099817A/es unknown
- 2009-12-18 EC EC2009009818A patent/ECSP099818A/es unknown
-
2012
- 2012-09-17 US US13/621,686 patent/US8785657B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0813284B1 (pt) | Process for the preparation of a compound of the formula (I) and compound | |
| US3856859A (en) | Selective nitration process | |
| EP0357404B1 (en) | Process for the preparation of cyclopentane derivatives | |
| JP2002504918A (ja) | 置換ピラゾールの製造方法 | |
| FR2731217A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques, leur preparation, leur application a la preparation de la colchicine et de la thiocolchicine optiquement actives ou racemiques et d'analogues ou derives et intermediaires | |
| US4734532A (en) | Process for the preparation of 4,4'-dinitrodibenzyls | |
| JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
| CA1128937A (en) | Intermediates in the production of 2-benzazepines | |
| JPS5833264B2 (ja) | ビニルキオモツ カゴウブツノ セイホウ | |
| IE43101B1 (en) | Process for the preparation of an oxadiazole compound | |
| JPS644508B2 (pt) | ||
| FI59786C (fi) | 5-cyklohexyl-1-indanol anvaendbar som utgaongsaemne vid framstaellning av 5-cyklohexyl-6-halogen-indan-1-carboxylsyror och deras derivater | |
| SU1438609A3 (ru) | Способ получени производных индолсульфонамидо или их солей щелочных металлов | |
| PT1603868E (pt) | Processo para o fabrico de x-(3-ariltio)-acetofenonas | |
| BR102017003941A2 (pt) | Method for the preparation of 4-alcoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| US20060224022A1 (en) | Process for producing croconic acid or salt thereof | |
| KR800001129B1 (ko) | 2-(티에닐-3'-아미노)-1,3-디아자-사이클로알켄의 제조방법 | |
| FI62049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indanderivat | |
| Yuan et al. | Stable isotope labeled alpha‐ketoacids | |
| US3833573A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| JPS6051460B2 (ja) | 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途 | |
| SU1721053A1 (ru) | Способ получени 2,5-дифенилселенофена или 2,5-дифенилтеллурофена | |
| HU203093B (en) | Process for producing nitromethylene derivatives | |
| EP0526281A1 (fr) | Procédé de synthèse de pyrazoles 1,4-disubstitués | |
| SE176968C1 (pt) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Ipc: C07C 251/76 (2006.01), C07D 231/12 (2006.01) |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |