TW200916445A - Processes for the preparation of pyrazoles - Google Patents

Description

200916445 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備有用於作為製備殺菌劑之中間產物 的3 _一和二鹵甲基甲基-1H-吡唑_4-曱醛及3-二和三鹵甲 基甲基-1H-吡唑-4·甲酸的新穎方法，以及有用於作為這 類方法中之中間產物的某些新穎化合物。 【先前技術】 3_二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸和3-三氟甲基· 甲基-1H-吡唑-4-曱酸為製備吡唑基羧苯胺殺菌劑之有價值 的中間產物’如述於例如WO 03/070705和WO 03/074491 者。 因此’本發明的目的係提供製備在3_二氟甲基_丨-甲基 JH-n比唑_4_甲酸和弘三氟甲基_丨甲基·ΐΗ_吡唑甲酸合 成中之關鍵中間產物之新穎的方法，其使得能夠以經濟有 易操作的方式以高位置選擇性（關於„比唑環的兩個氮原 子）、以高產率和良好品質製備該酸。 【發明内容】 發明摘述 根據第一方面，本發明係關於製備式⑴化合物之方法， 6 200916445

(I) 其中Hal和Hal’獨立地選自ci和F，而Ri選自c卜F和Η 其包含使式（Π)化合物與Vilsmeier試劑反應，

Haf /

Hal* N-^N CH3 m 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 在第二個具體實例中，本發明係關於式⑴化合物

其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 在第三個具體實例中，本發明係關於式（π)化合物， 200916445

Hal' N-^N CH3

(ID 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 【實施方式】 發明詳細說明 Vilsmeier 試劑 當用於本文時，” Vilsmeier試劑”一詞係指式（III)化合

其中R2和R3獨立地選自C1-6烷基和苯基，X是鹵素，Υη· 是陰離子，而η是1、2、3或4。 較佳地，R2是甲基。較佳地，R3是甲基。更佳地，R2 和R3二者皆是曱基。 較佳地，X是氯。 較佳地，Υη•選自 Cl_、F_、Br·和SO:。更佳地，Υη· 是cr。 8 200916445 在一極佳的具體實例中，vilsmeier試劑是N-氣亞甲基 -N，N-二甲基氣化銨（IV): '

CI 某些Vilsmeier試劑可事先購得或製備，本發明打算使 用這些。 在-極佳的具體實例中，Vilsmeier試劑係當場生成。 vnsineier試劑之當場生成適當地藉式（¥)的醛與活化劑之 反應進行，

其中R和R3如前文之定義。 ?用於本文時，活化劑’一詞是指任何能夠與式（V)化 合物反應而提供相對應之前述式（IV) Vilsmeier試劑之化合 物。 較佳活化劑是氧氣化磷、光氣、亞硫醯氣、五氣化磷 和草醯氯。氧氣化磷為最佳者。 在極佳的具體實例中，Vilsmeier試劑係當場自二甲 基甲醯胺與氧氣化磷之反應生成。 200916445 反應條件 較佳地，化合物（π)與Vilsmeier試劑之反應在適當溶 劑中進行。或者，此反應可以在無溶劑存在下進行。 較佳的溶劑是二甲基曱醯胺、二甲苯、甲苯、三曱苯、 第一丁苯、氯笨、丨，2_二氯苯和異己烷及它們的組合。極佳 地’此溶劑是二甲基甲醯胺。 較佳地’相對於腙（H) ’ Vi丨srneier試劑以過量存在。更 佳地，以莫耳計，Vilsmeier試劑的存在量是腙（ιι)的量的至 ^ 2 更佳地，以莫耳計，Vilsmeier試劑的存在量介於 腙（II)的量的2和1〇倍之間。更佳地，以莫耳計，vilsmeier 試劑的存在量介於腙（II)的量的3和5倍之間。更佳地，以 莫耳计’ Vilsmeier試劑的存在量介於腙（π)的量的約4倍。 較佳地’腙（π)係加至Vilsmeier試劑。腙（π)和vilsmeier >4劑以在溶液中為佳。較佳地，添加期間内採用冷卻。較 佳地’添加步驟的期間内，將反應混合物維持於5_1〇。〇。 較佳地，此添加為時1至6小時s約4小時更佳。 在將腙（II)添加至Vilsmeier試劑之後，讓反應繼續。 嫻於此技術者將會明白監測反應過程可為有利者。適當技 術元於 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J· M. Percy, Blackwell Scientific, 1999，及包括，例如，薄 層層析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 較佳地’使反應持續介於1和48小時之間，6至24小 時更佳，約12小時更佳。 200916445 較佳地，此反應在惰性環境中進行。更 於氮環境中進行。 & m 。較佳地’反應係經加熱。更佳地，反應維持介於25和 1 50 C之間。更佳地，反應維持介於5〇和i 251之間。更佳 地’反應維持介於75和85°C之間。 爛於此技術者將會明白’如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離醛（1)。適當的處理程序述於， 例如，Experimental 〇rganic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J_ M. Percy，Blackwell Scientific，1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化醛⑴之純化技術。 適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 羧酸之氧化反應 在一較佳具體實例中，本發明之方法包含將式（I)的醛 氧化以得到相對應的羧酸（νί)

或其鹽形式的進一步步驟。 有許多適當的反應條件存在用於駿轉化成叛酸之氧化 11 200916445 反應。適當的方法;M / ,, y^ ^ Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wilev c ley and S〇ns，1992, 7〇i 至 703 頁。 適田的氧化劑包括過鐘酸鈉、過猛酸鉀、鉻酸、溴、 過氧化物、次氣酸鹽和氧。較佳地，此氧化劑是過氧化物。 更佳地，此氧化劑是過氧化氫。 *較佳地，相對於醛（1)，氧化劑以過量使用。更佳地， 以莫耳计，氧化劑的用量是醛⑴的量的至少2倍。更佳地， 以莫耳计，氧化劑的用量介於醛⑴的量的5和5 〇倍之間。 更佳地，以莫耳計，氧化劑的用量介於醛（I)的量的10和20 倍之間。 較佳地，反應係於鹼存在下進行。較佳的鹼包括鹼和 鹼土金屬過氧化物和碳酸鹽。更佳的鹼是氫氧化鈉和氫氧 化鉀。極佳的鹼是氫氧化鈉。 氧化劑和鹼之極佳的組合是過氧化氫和氫氧化鈉。 較佳地，此氧化反應在適當的溶劑中進行。水為較佳 溶劑。 同樣地，嫻於此技術者將瞭解監測氧化反應過程以判 斷其是否完全之技術。 在本發明的一個具體實例中，醛⑴係在，，單鍋（〇ne p〇t)，， 程序中未經分離盤（I)即直接氧化成缓酸（VI)。 在某些具體實例中，搭（I)之氧化反應可得到羧酸（VI) 的鹽形式，而非自由酸。在這些具體實例中，可以使用以 酸處理的步驟而將鹽形式轉變成自由酸。以氫氣酸為佳。 嫻於此技術者將會明白，可能需要或希望反應混合物 12 200916445 之處理以分離羧酸（νι)。適當的處理程序述於例如 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化羧酸（VI)之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸健和層析法。 腙（II)之製備 腙（II)適當地藉酮（VII)與曱基肼之縮合反應製備

(VI!) 此反應以在溶劑中進行為佳。較佳的溶劑是二曱基曱 醯胺、二甲苯、甲苯、三甲苯、第三丁苯、氯苯、1，2 =二氯 苯和異己烷。最佳的溶劑是二曱基曱醯胺。 較佳地，以莫耳計，相對於酮（VII)的量，曱基肼的用 量是0.5至10當量。更佳地，以莫耳計，相對於酮（VII)的 量，甲基肼的用量是0.7至5當量。更佳地，以莫耳計，相 對於酮（VII)的量，甲基肼的用量是0.8至2當量。更佳地， 以莫耳計，相對於酮（VII)的量，甲基肼的用量是0.9至1.1 當量。 此反應以在酸存在下進行為佳。較佳的酸是有機酸。 13 200916445 更佳的是甲酸、乙酸或丙酸。或者，可以使用無機酸，包 括氫氯酸或硫酸。 相對於酮（νπ)的量，較佳的酸量是〇 〇5至}當量，〇^ 至0.5當量更佳，約〇 2當量最佳。 較佳地，此反應維持於介於〇和】5〇艺之間。更佳地， 此反應維持於介於1〇和3(rc之間。更佳地，此反應維持於 介於20和25 °C之間。 、 同樣地，嫻於此技術者將瞭解監測氧化反應過程以判 斷其疋否完全之技術。此處特別有用者為HPLC。 根據本發明的反應時間以1至48小時為佳，1至丨8小 時更佳。 嫻於此技術者將會明白，若欲分離，則可能需要或希 望反應混合物之處理以分離腙（II)。適當的處理程序述於例 如 Experimental Organic Chemistry standard and L·· M. Hardwood，C. J. Moody，and J. M· Percy，Blackwell Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化腙（II)之純化技術。 適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 在一極佳的具體實例中，腙（Π)未經分離地直接用於與 Vilsmeier試劑之後續反應。然而，有需要時，腙（II)可根據 此技術中已知的技術分離。 鹵素交換 本發明的一個具體實例中’反應序列包括鹵素交換步 14 200916445 驟。 ”鹵素交換’，一詞，當用於本文時，是指一種元素的函素 原子被交換成第二衫同元㈣h原子4佳地，氣原 子交換成氟原子。 齒素交換可以在反應序狀任何”步驟進行。 在一較佳具體實例中，齒素交換在3_二氯甲基小甲基 -m-t坐-4-甲搭（VII)上進行，提供3_二氧甲基小甲基餐 口比唑-4-甲醛（IX)。

在另-具體實例中，函素交換在3_二氯甲基+甲基 -m♦坐酸⑻或其鹽形式上進行，提供3_二氣甲基小 甲基-1H-吡唑-4·甲酸（XI)。

OH

鹵素交換可以在眾多條件下 15 200916445 於F·離子來源存在下進行。較佳的試劑是AgF、KF、HgF2、

Bu4N+HF2-、BrF3、Et3N . 2HF、Et3N . 3HF 和 HF 及 SbF3 〇 極佳的試劑是Et3N · 3HF。 鹵素交換反應視情況而定地在溶劑中進行。或者，且 較佳地，此反應於沒有溶劑的條件下進行。 較佳地，此反應維持於介於〇和2 5 〇 之間。更佳地， 此反應維持於介於50和2〇0。(：之間。更佳地，此反應維持 於介於125和175°C之間。最佳地，此反應維持於約15〇<t。 同樣地，嫻於此技術者將瞭解監測齒素交換反應過程 以判斷其是否完全之技術。此處特別有用者為HpLC。 嫻於此技術者將會明白，若欲分離，則可能需要或希 望反應混合物之處理以分離齒素交換反應之產物。適當的 處理程序述於例如 Experimenfai 〇rganie standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody，and J. M· Percy，Blackwell Scientific，1999。 嫻於此技術者亦將明白適周以純化反應產物之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 較佳的具體實例 在本發明的一個較佳具體實例中，Ri是氫。 在本發明的一個較佳具體實例中，Hal和Hal，是氟。較 佳地，Hal、Hal，是氟而Rl是氫。 在此具體實例中，反應序列示於圖1。1，1 -二氟丙酮（XII) 與甲基耕反應以得到相對應的腙（χπι)。（χπι)與vilsmeier 16 200916445 試劑反應得到3-二氟甲基_丨.甲基-1H-吡唑-4-甲醛（IX)。（IX) 之氧化反應得到3-二I曱基_1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸（XI)或 它們的鹽形式。

在本發明的另一較佳具體實例中，Hal、Hal，和R1是氟。 在此具體實例中’反應序列示於圖2。1，1,1 -三氟丙酮

(xiv)與曱基肼反應得到相對應的腙（χνχχν)與Vilsmeier 。式片彳反應件到3-二氟甲基-1-甲基_ΐΗ->»比嗤_4_甲搭（χνπ)。 (XVII) 之氧化反應得到3_三氟甲基」-甲基_1Η_吡唑_4甲酸 (XVIII) 或它們的鹽形式。 200916445

F (XIV) NH2NHMe

Vilsmaier 試劑

{XVII) (XV)

(XVIII) 在另一較佳具體實例中，Hal、Hal’二者是Cl而R1是 氫。 在此具體實例中，反應序列示於圖3。此具體實例中， 氧化反應和函素交換步驟可以任何順序發生，以得到相同 的產物。 在圖3中’ 1J_-二氯丙酮（ΧΙχ)與甲基肼反應得到相對 應的腙（乂乂)。（乂乂）與乂士1116丨61'試劑反應得到：3-二氯甲基_1_ 甲基-1Η-吡唑-4-甲醛（VIII)。 (VIII)之氧化反應得到3_二氣曱基-1-甲基_lH_n比嗤-4_ 甲酸（X)或其鹽形式。鹵素交換提供3-二氟甲基甲基_1H_ σ比^坐-4-曱酸（XI)。 或者，（VIII)之鹵素交換形成3-二氣曱基-κ甲基_1Η_ 吡唑-4-甲酸（IX)。氧化反應提供3-二氟曱基-1-甲基_1Η_η比 坐-4-甲酸（XI)。 18 200916445

圖3 在一較佳具體實例中，本發明據此係關於製備式XI化 合物之方法， 19 200916445

ΟΗ & 其包含 al)使式XII化合物（1,1-二氯丙酮）

F 0 (XH) 與甲基肼反應而形成式XIII化合物（N-[2,2-二氟-1-曱基-亞 乙基]-Ν’-甲基-肼）：

a2)使式（XIII)化合物與二甲基甲醯胺和活化劑反應而形成 式（IX)化合物（3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛） 20 200916445

ο VI/ ΪΧ a3)在鹼存在下’使用氧化劑將式（Ιχ)化合物氧化成式（χι) 化合物。 方法步驟al): .前文定義的方法步驟&1_以在〇。(：至50°C的溫度範圍内 進行為佳，10°C至25°C更佳。 此反應便利地於惰性溶劑中進行。較佳的惰性溶劑是 例如二甲基甲醯胺、二曱苯、甲苯、三曱苯、第三丁苯、 氯笨、1,2-二氯苯和異己烷；更佳者是二甲基甲醯胺。 在根據本發明之反應中，甲基肼可以相對於式IV化合 物之等莫耳量、次等莫耳量或過量使用，較佳地，曱基肼 以等莫耳量使用。 此反應以在酸存在下進行為佳。適當的酸是有機酸， 如甲酸、乙酸或丙酸，或無機酸，如氫氯酸或硫酸。此酸 以有機酸為佳，更佳地，此酸為乙酸◊相對於式χπ化合物， 較佳的酸量是0.05至1當量，〇_丨至〇·5當量更佳。 根據本發明的反應時間以1至48小時為佳，1至18 士 時更佳，1至5小時又更佳。 根據本發明之反應可於正常、提高或減低壓力進行。 本發明的一具體實例中，此反應於大氣壓進行。較佳， 21 200916445 式ΧΠΙ化合物未經分離，於原處在方法步驟&2)中消耗。 方法步驟？2彳： ^舉例而言，適當的活化劑是氧氣化磷、光氣或亞硫醯 氣，以氧氣化磷為佳。 根據本發明之反應以在❹^至13〇<t的溫度範圍内進行 為佳’特別是75。(：至100°C。 此反應便利地於惰性溶劑中進行。較佳的惰性溶劑是 用於方法步驟al)的溶劑。 衆在根據本發明之反應中，相對於式XIII化合物，活化 劑’較佳為氧氣化鱗的用量通常以過量使用，以過量2倍 至6倍為佳。 根據本發明之反應的反應時間通常由1至48小時，以 至24小時為佳，1至丨8小時更佳。 提高壓力或減低壓 此反應於正常壓力 根據本發明之反應可於正常壓力 力下進打。本發明的一個具體實例中 進行。 法步驟a3) 用於方法步驟a3)之適當的氧化劑是例如過氧 適田量疋例如至少1當量；以10至20當量為佳。 舉例而言，適者的A Β薪# “ 乳化物鹼，如驗或鹼土金屬 广化物’如Na〇H或丽，以為佳 驗的適當量，相對於式ιχ …而二 是2 s s ♦香„ 马1至10當量’特別 至 *量，約4當量特別佳。 此反應便利地於惰性溶 %仃週田的惰性溶劑是例 22 200916445 如水；醇，如，甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子溶 劑，如四氫吱。南、第三丁基甲基鍵、二曙烧或甲苯；和它 們的混合物；水為特別佳者。 溫度通常由吖至120°c，較佳範圍是(TC至赋， 特別佳的範圍是抓至⑽。在—具體實例中，溫度在4Q 至5〇C的範圍内。 此反應可於大氣壓或提高壓力進行。 此反應的反應時間通常由1至60小時，以…小時 為佳。 ’ 本發明的第一個具體實例使得能夠以高產率、高位置 選擇性和低成本製備式I化合物。 式II化合物係製備式！化合物之有價值的中間產物且 為根據本發明之方法特別 那些化合物。 f Μ本發明亦係關於 ^ 2 一個具體實例的其他方面係製備式I化合物之方 法，其包含 :二νπ化合物與甲基甲醯胺在惰性溶劑存在下 ❿成式II化合物；和 a2)以乳氯化嶙和二甲基肼將該化合物轉化為式^化合物。 下亥方面中，方法步驟al)和a2)以前述方式進行。 否則IT非限制實施例詳細說明本發明。除非特别聲明， 的下列％值係（重量/重量）值。 200916445

F

NH2 麵 e O m i，i-二氟丙酮

XIII

Me

POCL

DMF

F

IX 3·二氟甲基]·甲基-1H-吡哩冬甲醛 將3頸的500毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和 氮氣。將1，1_二氟丙酮（式XII化合物）（ι〇·〇克）、二甲基甲 醯胺（227克）和乙酸（1·35克）裝填至反應器。將甲基胼（4 83 克）加至經攪拌的溶液且將反應於周圍溫度授拌隔夜。此得 到所欲的腙中間產物（式XIII化合物）並消耗>99%的起始 物。將反應團塊分成兩等份，一半如下列所述方式處理. 將第二個3頸500毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、冷凝器、 溫度計和氮氣。將二甲基曱醯胺（114克）裝填至反應器並加 熱至5〇°C。氧氣化磷（66.1克）於45-50。(：攪拌時以0 75小時 添加。使反應維持於50t 1小時，之後冷卻至1〇〇c。將前 述製得的腙（式XIII化合物）溶液以4小時排出，其溫度維 持於5-10°C。將反應於8(TC攪拌過夜，然後冷卻至周圍溫 度。將二氯甲烷（500毫升）和冰（330克）裝填至有護套之配備 機械攪拌器的3升反應器。將反應團塊以〇 5小時排至攪拌 中的冰/二氯甲烷混合物中。藉由添加2〇%氫氧化鈉溶液 (220毫升），將pH調整至9.8’使得一些固體沉澱。裝填另 外的二氯甲烷(300毫升)和水(750毫升)並過濾此混合物。將 二氯甲烷層以水清洗，水相以二氣甲烷萃取。將合併的二 氯甲烷層以水清洗，脫水（MgS〇4)及在真空中濃縮[所欲產 24 200916445 物（式IX化合物）產率65%，定量用HPLC]。在Kugelrohr 瘵餾设備中移除DMF(7(TC，3-5毫巴），得到所欲產物（式 IX化合物）’其為暗棕色油[所欲產物產率53%，定量用

159，160 (Μ+) -H NMR.CCDCl^: 4.00 (Sj 3H, NCH3), 6.88 (t, 1H, CHF2), 7.75 (s, 1H, ArH), l〇.〇 1H} CHO) 貫施例2 · 3-一氟甲基·甲基比峻_4_甲醢之製備

將3頸的250毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器和溫度計。 水（130克）、實施例1的產物（式lx化合物）（6·5〇克）和含水 的氫氧化納（8.1 7)裝填至反應器，將所得的溶液加熱至 40-45°C。35%過氧化氫溶液（39克）以1小時添加，之後， 將此混合物於40-45°C攪拌0.5小時[所欲產物（式XI化合物） 產率83°/。，定量用HPLC]。藉由添加36%氫氯酸水溶液， 將反應團塊的pH調整至2.5。所得的沉澱物藉過濾而分離 並以水清洗。乾燥（60°C，1 0毫巴）’得到所欲產物（χι)，其 為淡黃色、自由流動的粉末[所欲產物產率69%，定量用 25 200916445 HPLC]。 —S ' 42; 51，69, 80, 88, 100, 1〇8, 128, 137, 159, 176 (M+) —H N姻“^6-丙 _ ) : 3.98 (s, 3H, NCH3), 7.21 (t, ih CHF2), 8.25 (s, 1H, ArH), 11.2 (br s, 1H, C02H)

NHzNHI\te -HP XIX

XX

3-—氣甲基-1-甲基-1H-批哩-4-甲醒 l’l-二氟丙酮 將5 〇毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和氮氣。將 七甲基甲醯胺（30耄升）和L1-二氣丙鲖（XIX) (3·05克）裝 具王久您窃。肘甲丞肼（i_25克）緩慢地加至經攪拌的溶液， 混合物維持於低於251。將反應於周圍溫度搜拌〇·75小 時’得到所欲的腙中間產物叫將15〇毫升圓底燒瓶配 備磁攪拌器、冷^、溫度計和氮n甲基甲酿胺（6〇 毫升）裝填至反應器並加熱至机。氧氣化鱗（Η』克）經由 注射幫浦添加。僵反應於5〇t授掉}小時，之後冷卻至^ ^將前述製得的腙（式XX化合物）溶液立即裝填，使溫度 門隹持於5·^。將反應於帆授拌5小時，之後冷卻至周 -度。將反應團塊分成兩等份。將二氯甲烷(ι〇〇毫升)、 26 200916445 水（100亳升）和10%碳酸氫鈉水溶液（150毫升）裝填至玻璃 容器。添加第一半的反應團塊並以另外的碳酸氫納溶液將 pH調整至7_8。以第二半的反應圈塊重覆此程序。將合併 的有機層以水（2 X 1〇〇毫升）清洗，脫水（MgS〇4)及在真空中 濃縮。藉MS和NMR分析此式VIII化合物。 MSJ_42, 50, 85, 94, 122, 157, 192 (M+) NMRj[D7-DMF) ： 3.97 (s, 3H, NCHj), 7.20 (t，1H, CHC12), 8.05 (s, 1H, ArH), 10.03 (s, 1H, CHO) 實施例4 . 3-二氟甲基_1_甲基比n坐_4_甲之絮備

使用注射’將3 -.一·氣甲基-1 -甲基-1Η - °比°圭-4 -曱路 (1.94克，式VIII化合物）裝填至Monel 100毫升壓力反應 器，之後裝填20· 1克的參（氟化氫）_三乙胺。封閉此系統並 於將内容物加熱至1 5 0 °C的同時授拌。到達目標溫度之後， 使反應物再維持於此溫度2小時。之後使此反應物靜置過 夜冷卻，然後急速冷卻。急速冷卻是藉由將反應器内容物（黑 27 200916445 色液體）沒入水（50毫升）中進行。德， ^仃。之後，將經急速冷卻的反 應團塊以甲基-第三丁基醚（2 X X睿斗、贫t X 25宅开）卒取。分離有機相之 後，以鹽水清洗且有機層以硫酸錢纟，過遽及於真空下 濃縮，以得到式IX化合物，其為紅/棕色油形式（〇 38克广 產率約40°/。。此產物藉GC和GCMS分析。 〇CMS_L_ 42, 51, 69, 77, 83, 1 12, 13 1, 141, 159, 160 (M+) 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 28

Claims (1)

1. 200916445 十、申請專利範困： 1. 一種製備式（I)化合物之方法， R 乂㈣Q

   N I CH3 (0 其中Hal和Hal’獨立地選自Cl和F，而R1係選自C卜F和 Η， 其包含使式（II)化合物與Vilsmeier試劑反應，

   Half N^vN

   其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 2.根據前述申請專利範圍第1項之方法，其中Hal和 Hal，是 F。 3 .根據前述申請專利'範圍第1項之方法，其中Hai和 Hal，是 C1。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 R1 是 Η。 29 200916445 5 ·根據申睛專利範圍第1至3項中任一項之方法’其中 R1 是 F。 6.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中 包含將式⑴化合物氧化以得到式（VI)的羧酸或其鹽形式的 進一步步驟：

   OH (V【） 其中Hal和Hal’和Ri如申請專利範圍第i項中之定義。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中氧化劑是過氧 化氫。 8. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中氧化反應於鹼 存在下進行。 9. 根據中請專利範圍第3項之方法，其包含_素交換以 將Hal和Hal’自C1轉化成F的步驟。 、 10·根據申請專利範圍第1至3項中任_ 貝之方法，其 中VUsmeier試劑係當場自POCh和二甲基甲醯胺查峰。 11.根據申請專利範圍第1至3項中任_ ’之方法，其 中式（II)化合物係藉式（VII)的酮與甲基肼反應 〜】王成， 200916445

   (Vil) 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項中之定義。 12.—種式（I)化合物，

   £1) 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項之定義。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物，其具有式IX :

   (IX). 14. 一種式（II)化合物， 31 200916445 Hal / /H Har N~N ch3 m 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項之定義。 1 5.根據申請專利範圍第14項之化合物，其具有式XIII:

   32